Cysplatyna-Mili

INSTRUKCJA dot. stosowania leku CYSPLATYNA-MILI (CISPLATIN-MILI)

Skład:

substancja czynna: cisplatyna;

1 ml roztworu zawiera 0,5 mg cyplatyny;

substancje pomocnicze: natrium chloridum, aqua pro injectione.

Postać leku. Stężony roztwór do sporządzenia roztworu do wlewania.

Główne właściwości fizyko-chemiczne: przezroczysty, bezbarwny roztwór.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwnowotworowe. Związki platyny. Środek przeciwnowotworowy. Kod ATC L01X A01.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Cysplatyna (cis-dwuchloroamminoplatyna-II) jest nieorganicznym związkiem zawierającym ciężki metal – platynę. Cysplatyna wiąże się z wszystkimi zasadami DNA, szczególnie z atomami N-7 guaniny i adeniny, oraz hamuje syntezę DNA w wyniku tworzenia wiązań poprzecznych (mostków) wewnątrz nici DNA i między nimi. Synteza białka i RNA jest również hamowana, jednak w mniejszym stopniu.

Chociaż działanie przeciwnowotworowe cysplatyny wiąże się głównie z hamowaniem syntezy DNA, istnieją również inne mechanizmy jej działania antyneoplastycznego. W szczególności cysplatyna zwiększa immunogenność nowotworów. Działanie onkolityczne cysplatyny jest porównywalne z działaniem substancji alkilujących. Cysplatyna wykazuje również działanie immunosupresyjne i właściwości przeciwbakteryjne oraz zwiększa wrażliwość na napromienianie.

Działanie cysplatyny na komórki nie zależy od fazy cyklu komórkowego.

Farmakokinetyka. Po wstrzyknięciu dożylnym w dawkach 20–120 mg/m² powierzchni ciała cysplatyna szybko rozkłada się we wszystkich tkankach. Najwyższe stężenie platyny obserwuje się w wątrobie, gruczole prostaty i nerkach, nieco niższe – w pęcherzu moczowym, mięśniach, jądrach, trzustce i śledzionie, a najniższe – w jelitach, nadnerczach, sercu, płucach, mózgu, w tym w móżdżku. W ciągu 2 godzin po podaniu ponad 90 % całkowitej ilości cysplatyny w osoczu krwi wiąże się z białkami. To wiązanie jest najprawdopodobniej nieodwracalne. Cysplatyna związana z białkami nie wykazuje właściwości przeciwnowotworowych. Farmakokinetyka cysplatyny ma charakter nieliniowy. Bez udziału enzymów ulega ona przekształceniu w jeden lub kilka metabolitów. Po dożylnej infuzji w dawce 50–100 mg/m² powierzchni ciała proces eliminacji cysplatyny z osocza krwi ma charakter dwufazowy. Czas półwyprowadzenia w pierwszej fazie (rozkładu) wynosi 10–60 minut, a w drugiej (końcowej) fazie – 2–5 dni. Czas półwyprowadzenia cysplatyny z osocza krwi jest dłuższy u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek. Teoretycznie może on być również dłuższy u chorych z wodobrzuszem z powodu intensywnego wiązania cysplatyny z białkami.

W wyniku znacznego wiązania platyny z białkami krwi obserwuje się długotrwałe lub niepełne wydalanie cysplatyny z organizmu. W ciągu 84–120 godzin z moczem wydala się 27–45 % podanej dawki. Przy długotrwałych infuzjach ilość cysplatyny wydalonej z moczem jest większa. Wydalanie z kałem jest minimalne, niewielkie ilości platyny stwierdza się w pęcherzu żółciowym i jelicie grubym.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

• Zaawansowany lub przerzutowy rak jąder;
• zaawansowany lub przerzutowy rak jajnika;
• zaawansowany lub przerzutowy rak pęcherza moczowego;
• zaawansowany lub przerzutowy nowotwór płaskokomórkowy głowy i szyi;
• zaawansowany lub przerzutowy nieziarniczy rak płuca;
• zaawansowany lub przerzutowy drobnokomórkowy rak płuca;
• leczenie nowotworów szyjki macicy w połączeniu z radioterapią.

Cysplatyna-Mili może być stosowana samodzielnie lub w ramach terapii skojarzonej.

Lek wskazany jest w leczeniu dorosłych oraz dzieci.

Przeciwwskazania.

• Podwyższona wrażliwość na cysplatynę, inne leki zawierające platynę lub którykolwiek składnik leku w wywiadzie.
• Upośledzenie funkcji nerek (klirens kreatyniny < 60 ml/min).
• Odwodnienie organizmu (w celu zapobiegania poważnym zaburzeniom funkcji nerek konieczne jest nawodnienie przed i po podaniu leku).
• Uciśnienie szpiku kostnego.
• Zaburzenia słuchu.
• Neuropatia spowodowana leczeniem cysplatyną.
• Okres ciąży i karmienia piersią.
• Stosowanie razem z szczepionką przeciw żółtej gorączce oraz prowadzenie profilaktycznego leczenia fenitoiną.

Środki ostrożności.

Podobnie jak w przypadku innych leków cytotoksycznych, przy pracy z cysplatyną należy przestrzegać zasad bezpieczeństwa: obowiązkowo stosować odzież ochronną (jednorazowe rękawiczki, maseczki, okulary, fartuchy, czepeczki), najlepiej pracować pod wyciągiem.

Należy unikać kontaktu roztworów cysplatyny z skórą i/lub błonami śluzowymi. W przypadku takiego kontaktu miejsce należy dokładnie przemyć dużą ilością wody i posmarować kremem w przypadku podrażnień (u niektórych osób wrażliwych na platynę mogą występować reakcje skórne).

Ciężarne pracownice medyczne nie powinny mieć kontaktu z cysplatyną.

Nie wykorzystane roztwory, narzędzia oraz materiały używane podczas manipulacji cysplatyną należy zniszczyć zgodnie z ustalonymi procedurami.

Dawkowanie (obliczanie dawki) cysplatyny należy przeprowadzać z szczególną ostrożnością.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Działanie mielosupresyjne cysplatyny może się nasilać przy jednoczesnym stosowaniu innych leków hamujących funkcję szpiku kostnego lub radioterapii.

Działanie nefrotoksyczne cysplatyny może się nasilać przy jednoczesnym leczeniu lekami przeciwnadciśnieniowymi zawierającymi furozemyd, hydralazynę, diazoksyd i propranolol.

Przy jednoczesnym stosowaniu alopurynolu, kolchicyny, probenecydu lub sulfinpirazonu dawki tych leków czasem wymagają korekty, ponieważ cysplatyna powoduje wzrost stężenia kwasu moczowego we krwi.

Z wyjątkiem pacjentów, u których cysplatynę podaje się w dawkach powyżej 60 mg/m² powierzchni ciała i u których wydalenie moczu nie przekracza 1000 ml w ciągu 24 godzin, nie należy przeprowadzać wymuszonego diurezy z użyciem moczogoniów kanalikowych, ponieważ może to prowadzić do uszkodzenia nerek i nasilenia ototoksyczności.

Objawy działania ototoksycznego cysplatyny (np. zawroty głowy, szumy w uszach) mogą być maskowane przy jednoczesnym stosowaniu preparatów tiaminowych, buklizyny, cyklicyny, loxapiny, meklizyny, fenotiazyn, tioksyntyn lub trimebotamidów.

Leki nefrotoksyczne (np. cefalosporyny, aminoglikozydy) oraz leki ototoksyczne (np. aminoglikozydy) nasilają toksyczne działanie cysplatyny na odpowiednie narządy. Podczas lub po leczeniu cysplatyną należy ostrożnie przepisywać leki wydzielane głównie przez nerki (np. bleomycyna i metotreksat), ponieważ cysplatyna może obniżać wydalanie nerkowe.

Przy skojarzonym stosowaniu cysplatyny i ifosfamidu obserwowano nasilenie wydalenia białka i nasilenie nefrotoksyczności. Ifosfamid nasila również działanie ototoksyczne cysplatyny, mimo że sam ifosfamid nie jest ototoksyczny.

Zauważono, że odpowiedź na terapię cysplatyną u pacjentek z postępującym rakiem jajnika była gorsza przy jednoczesnym stosowaniu pirydoksyny i heksametylo-melaminy.

Stwierdzono, że podanie paklitakselu po cysplatynie może obniżyć klirens paklitakselu o 33% i w ten sposób nasilić neurotoksyczność.

Przy skojarzonej terapii cysplatyną, bleomycyną i etopozydem w kilku przypadkach zaobserwowano obniżenie stężenia litu we krwi. Dlatego w czasie leczenia zaleca się kontrolowanie stężenia litu.

U pacjentów z przerzutowymi lub zaawansowanymi nowotworami docetaksel w połączeniu z cysplatyną powodował cięższy efekt neurotoksyczny (zależny od dawki i czuciowy) niż oba składniki stosowane oddzielnie w podobnych dawkach.

Przy jednoczesnym stosowaniu cysplatyny i cyklosporyny należy uwzględnić nadmierne uciśnienie układu odpornościowego z ryzykiem rozwoju limfoproliferacji.

Cysplatyna może zmniejszać wchłanianie fenitoiny i w ten sposób obniżać skuteczność terapii przeciwpadaczkowej.

Związki chelatujące, w szczególności penicylamina, mogą obniżać skuteczność leczenia cysplatyną.

W trakcie i przez trzy miesiące po zakończeniu leczenia cysplatyną nie należy przeprowadzać szczepień szczepionkami żywymi. Stosowanie szczepionki przeciw żółtej gorączce jest surowo przeciwwskazane ze względu na ryzyko rozwoju śmiertelnego choroby systemowej. Z uwagi na ryzyko choroby systemowej zaleca się stosowanie szczepionek inaktywowanych.

Przy jednoczesnym stosowaniu doustnych leków przeciwkrzepnących zaleca się regularne sprawdzanie poziomu wskaźnika międzynarodowego znormalizowanego stosunku (INR).

U pacjentów otrzymujących jednocześnie cysplatynę i leki przeciwdrgawkowe stężenie tych ostatnich we krwi może obniżać się do poziomów subterapeutycznych.

Szczególności stosowania.

Cysplatyna reaguje z aluminium, tworząc czarny osad platyny. Dlatego należy unikać stosowania narzędzi zawierających aluminium (np. systemów do wlewu dożylnego, igieł, kaniuli, strzykawek). Szczegóły patrz sekcja „Niezgodność”.

Leczenie cysplatyną powinno odbywać się pod nadzorem wykwalifikowanego lekarza onkologa.

Cysplatyna charakteryzuje się kumulatywnym działaniem ototoksycznym, nefrotoksycznym i neurotoksycznym. Jej toksyczność może nasilać się przy stosowaniu w połączeniu z innymi lekami, które wywierają działanie toksyczne na wymienione narządy i układy.

Nefrotoksyczność.

Cysplatyna powoduje ciężkie, kumulatywne efekty nefrotoksyczne. Kumulatywna i zależna od dawki niewydolność nerek jest głównym czynnikiem toksyczności, który ogranicza dawkę cysplatyny. Najczęściej obserwuje się spadek filtracji kłębuszkowej, który objawia się wzrostem stężenia kreatyniny w surowicy i obniżeniem efektywnego przepływu osocza przez nerki. Hiperurikemia i hiperalbuminemia mogą sprzyjać rozwojowi nefrotoksyczności. Przed podaniem kolejnej dawki należy upewnić się o normalizacji funkcji nerek. W celu zmniejszenia nefrotoksyczności konieczne jest odpowiednie nawadnianie pacjenta przed, podczas i po wstrzyknięciu cysplatyny dożylnie. Diureza na poziomie 100 ml/godz lub więcej powinna minimalizować nefrotoksyczne działanie cysplatyny. Właściwą diurezę można zapewnić poprzez wcześniejsze nawadnianie za pomocą wlewu dożylnego 2 l odpowiedniego roztworu lub podobne nawadnianie po podaniu cysplatyny (zaleca się podanie roztworu w objętości 2500 ml/m² w ciągu 24 godzin). Jeśli aktywne nawadnianie nie wystarcza do utrzymania odpowiedniej diurezy, mogą być stosowane diuretyki osmotyczne (np. manitol).

Neuropatia.

Zgłaszano przypadki ciężkiej neuropatii. Te powikłania mogą być nieodwracalne i objawiać się parestezjami, arefleksją, utratą czucia proprioceptywnego i wibracyjnego. Zgłaszano również przypadki utraty funkcji ruchowych. Pacjentów należy regularnie poddawać badaniom neurologicznym.

Ototoksyczność.

Objawami ototoksyczności mogą być szumy w uszach i/lub zaburzenia słuchu w zakresie wysokich częstotliwości (4000 do 8000 Hz). W niektórych przypadkach może występować zaburzenie słuchu w normalnym zakresie słyszenia (250–2000 Hz). Utrata słuchu może być jednostronna lub obustronna i występuje częściej oraz w cięższej formie po ponownym podaniu leku, ale pojedyncze przypadki głuchoty zgłaszano również po pierwszym podaniu cysplatyny. Możliwe są również głuchota i zaburzenia pracy aparatu przedsionkowego w połączeniu z zawrotami głowy (wiry). Poprzednie lub jednoczesne napromienianie obszaru głowy zwiększa ryzyko powikłań ototoksycznych, co może być związane z szczytowym stężeniem cysplatyny w osoczu. Jednak tylko w pojedynczych przypadkach pacjenci tracą zdolność do normalnej komunikacji po leczeniu cysplatyną. U dzieci powikłania mogą być poważniejsze. Nie ustalono, czy ototoksyczność wywołana cysplatyną jest odwracalna. Przed rozpoczęciem leczenia cysplatyną i przed rozpoczęciem każdej kolejnej terapii należy wykonać audiogramy.

Przed leczeniem, w trakcie terapii i po leczeniu cysplatyną należy kontrolować:

• funkcję nerek;
• funkcję wątroby;
• funkcję układu krwiotwórczego (liczbę erytrocytów, leukocytów i płytek krwi);
• poziom elektrolitów w surowicy (stężenia wapnia, sodu, potasu, magnezu).

Badania należy powtarzać co tydzień przez cały okres leczenia cysplatyną.

Kolejny cykl terapii nie może być rozpoczęty do czasu normalizacji głównych parametrów, a mianowicie (u dorosłych):

• kreatynina surowicy: ≤ 130 µmol/l (1,5 mg/dl);
• mocznik: < 25 mg/dl;
• liczba leukocytów: > 4,0 × 10⁹/l;
• liczba płytek krwi: > 100 × 10⁹/l;
• audiogram: wyniki w granicach normy.

Szczególną ostrożność należy zachować przy leczeniu pacjentów z neuropatią obwodową nie spowodowaną cysplatyną, a także pacjentów z ostrymi infekcjami bakteryjnymi i wirusowymi.

Reakcje w miejscu podania.

Ze względu na możliwość ekstrawazacji, podczas podawania leku zaleca się dokładne monitorowanie miejsc infuzji pod kątem możliwych infiltrowań.

W przypadku ekstrawazacji należy:

• natychmiast przerwać infuzję cysplatyny;
• nie poruszając igłą, wykonać aspirację ekstrawazatu z tkanek i przemyć je 0,9 % roztworem chlorku sodu (szczególnie w przypadku stosowania roztworu do infuzji o stężeniu cysplatyny wyższym niż zalecane).

Światłógłowo i wymioty.

Po podaniu cysplatyny często obserwuje się nudności, wymioty, biegunkę (zazwyczaj 1–4 godziny po podaniu). Te objawy u większości pacjentów ustępują w ciągu 24 godzin. Mniej nasilone nudności i anoreksja mogą trwać do 7 dni po podaniu leku. Profilaktyczne stosowanie leków przeciwwymiotnych może pomóc w zapobieganiu nudnościom i wymiotom lub zmniejszeniu ich nasilenia. Utraty płynów spowodowane wymiotami lub biegunką należy uzupełnić.

Zespół mielosupresyjny i zaburzenia krwi.

Cysplatyna powoduje zależną od dawki i głównie odwracalną leukopenię, trombocytopenię i anemię. Mięsakostopniowanie ma charakter kumulatywny. Zanotowano pojedyncze przypadki rozwoju anemii hemolitycznej Coombs-dodatniej (odwracalnej po zakończeniu terapii). Zgłaszano hemolizę, która mogła być spowodowana cysplatyną. Po podaniu cysplatyny w wysokich dawkach możliwe jest ciężkie zahamowanie funkcji szpiku kostnego (w tym agranulocytoza i/lub anemia aplastyczna). Około 14 dni po podaniu cysplatyny liczba leukocytów u pacjentów może znacząco spadać (do 1,5 × 10⁹/l i niżej). Minimalna liczba płytek krwi obserwowana jest około 21 dnia (u niektórych pacjentów może spadać do 50 × 10⁹/l i niżej). Wartości normalizują się około 39 dnia.

Zaburzenia elektrolitowe.

W wyniku uszkodzenia układu nerkowego przez cysplatynę w kanalikach nerkowych zmniejsza się resorpcja niektórych kationów i mogą wystąpić zaburzenia elektrolitowe (hipomagnezemia, hipokalcemia, hipozemia, hipofosfatemie, hipokaliemia). Kontrola poziomu elektrolitów jest ważna.

Reakcje alergiczne.

Tak jak przy stosowaniu innych leków zawierających platynę, w większości przypadków podczas perfuzji mogą pojawiać się objawy reakcji nadwrażliwości (reakcje anafilaktyczne). W takim przypadku należy przerwać perfuzję i rozpocząć odpowiednie leczenie objawowe (antyhistaminowe, adrenalina i/lub glikokortykosteroidy). Zgłaszano reakcje krzyżowe, czasem śmiertelne, ze wszystkimi związkami platyny.

Potencjalna kancerogenność.

Teoretycznie cysplatyna jest kancerogenna (na podstawie mechanizmu działania), jednak nie ma praktycznych dowodów na to. W pojedynczych przypadkach obserwowano objawy ostrej białaczki w trakcie terapii cysplatyną, które ogólnie wiąże się również z innymi lekami leukomogennymi.

Mutagenność, teratogenność, embrionotoksyczność.

Cysplatyna jest mutagenem bakteryjnym i powoduje aberracje chromosomowe w kulturach komórek zwierząt. Cysplatyna wywiera działanie teratogenne i embrionotoksyczne u myszy.

Infekcje.

Szczególną ostrożność należy zachować przy leczeniu pacjentów z ostrymi infekcjami bakteryjnymi i wirusowymi.

Plodność.

Cysplatyna może powodować bezpłodzieństwo tymczasowe lub trwałe. Dlatego mężczyźni, którzy w przyszłości chcą zostać ojcami, powinni rozważyć kriokonserwację nasienia przed rozpoczęciem terapii.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża. Brakuje wystarczającej ilości informacji dotyczących stosowania cysplatyny u ciężarnych kobiet. Cysplatyna może wywierać toksyczny wpływ na płód i, na podstawie właściwości farmakologicznych, może powodować poważne wady rozwojowe płodu. Badania na zwierzętach wykazały toksyczność reprodukcyjną i transplacentarną kancerogenność. Dlatego cysplatyny nie należy stosować ciężarnym, chyba że istnieją wskazania życiowe.

Zarówno mężczyźni, jak i kobiety w wieku rozrodczym, którzy przyjmują cysplatynę, powinni stosować środki antykoncepcyjne w celu zapobiegania zapłodnieniu podczas i co najmniej przez 6 miesięcy po zakończeniu leczenia. Jeśli po zakończeniu terapii pacjent chce mieć dzieci, powinien wcześniej skonsultować się z genetykiem.

Karmienie piersią. Cysplatyna została wykryta w mleku matki, dlatego karmienie piersią w czasie terapii cysplatyną jest przeciwwskazane.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwanie maszyn.

Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwanie maszyn. Jednak profil działań niepożądanych (np. nefrotoksyczność) może negatywnie wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwanie maszyn. Pacjentom, u których pojawiają się te objawy (np. senność lub wymioty), nie należy prowadzić samochodu ani pracować z maszynami.

Sposób stosowania i dawki.

Cysplatyna-Mili, stężony roztwór do sporządzenia roztworu do wlewów, należy rozcieńczyć przed zastosowaniem.

Przygotowanie roztworu do wlewów.

Cysplatynę-Mili należy rozcieńczyć w warunkach bezpyłowych. Podczas przygotowywania i podawania roztworu do wlewów nie wolno stosować wyrobów medycznych, których części zawierają aluminium, jeśli mogą one mieć kontakt z lekiem (dotyczy to systemów do wlewów dożylnych, igieł, kaniuli, strzykawek).

Należy rozcieńczyć wymaganą ilość stężonego roztworu do wlewów, obliczoną zgodnie z podanymi zaleceniami, w 1–2 l 0,9 % roztworu sodu chloridum lub mieszaninie 0,9 % roztworu sodu chloridum i 5 % roztworu glukozy w stosunku 1 : 1 (w takim roztworze stężenie sodu chloridum wynosi 0,45 %, a glukozy – 2,5 %).

W przypadku niemożności przeprowadzenia hiperhydratacji przed podaniem cisplatyny, stężony roztwór można również rozcieńczyć mieszaniną 0,9 % roztworu sodu chloridum i 5 % roztworu manitolu w stosunku 1 : 1 (w takim roztworze stężenie sodu chloridum wynosi 0,45 %, a manitolu – 2,5 %).

Roztwory do wlewów o stężeniu cisplatyny 0,1 mg/ml, przygotowane przez rozcieńczenie Cysplatyny-Mili 0,9 % roztworem sodu chloridum, mieszaniną 0,9 % roztworu sodu chloridum i 5 % roztworu glukozy w stosunku 1 : 1 są fizycznie i chemicznie stabilne przez 28 dni, a rozcieńczone mieszaniną 0,9 % roztworu sodu chloridum i 5 % roztworu manitolu w stosunku 1 : 1 – przez 48 godzin, pod warunkiem przechowywania w miejscu zabezpieczonym przed światłem w temperaturze 2–8°C. Z mikrobiologicznego punktu widzenia roztwór do wlewów należy podawać natychmiast po przygotowaniu. Jeżeli roztwór nie jest stosowany natychmiast, należy zadbać o odpowiednie warunki i czas przechowywania pod nadzorem personelu medycznego lub lekarza. Zwykle czas przechowywania nie powinien przekraczać 24 godzin w temperaturze 2–8°C, chyba że roztwór został przygotowany w kontrolowanych i certyfikowanych warunkach bezpyłowych.

Można stosować wyłącznie klarowne, bezbarwne roztwory bez widocznych zanieczyszczeń mechanicznych. Roztwór do wlewów przeznaczony jest wyłącznie do jednorazowego użycia.

Rozcieńczony roztwór można podawać wyłącznie drogą dożylną kroplową.

Dawki dla dorosłych i dzieci

Dawkę cisplatyny należy ustalać w zależności od nosologii, oczekiwanej reakcji pacjenta na terapię oraz od tego, czy cisplatyna stosowana jest jako monoterapia czy jako część skojarzonej chemioterapii. Poniżej podane dawki zalecane są zarówno dla dorosłych, jak i dla dzieci.

W monoterapii zalecane są następujące schematy leczenia:

• pojedyncze podanie dawki 50–120 mg/m2 powierzchni ciała co 3–4 tygodnie;
• codzienne podawanie dawek 15–20 mg/m2 powierzchni ciała przez 5 dni z powtarzaniem cykli co 3–4 tygodnie.

W skojarzonej chemioterapii dawki powinny być niższe. Standardowa dawka to 20 mg/m2 lub więcej pojedynczo co 3–4 tygodnie.

Kolejny cykl leczenia można rozpoczynać dopiero po kompleksowej ocenie stanu pacjenta (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Pacjenci z zaburzoną funkcją nerek lub zahamowaną funkcją szpiku kostnego

W przypadku wystąpienia zaburzeń funkcji nerek lub zahamowania funkcji szpiku kostnego dawki leku należy odpowiednio zmniejszyć.

Sposób stosowania

Dla wlewu dożylnego kroplowego.

Roztwór do wlewów można podawać wyłącznie drogą dożylną kroplową przez 6–8 godzin. W ciągu 2–12 godzin przed podaniem leku i nie mniej niż 6 godzin po zakończeniu wlewu cisplatyny należy przeprowadzić odpowiednią hiperhydratację organizmu, konieczną do utrzymania wystarczającego diurezy w trakcie i po podaniu cisplatyny. Hiperhydratację przeprowadza się poprzez dożylne wlewanie jednego z następujących roztworów: 0,9 % roztworu sodu chloridum lub mieszaniny 0,9 % roztworu sodu chloridum i 5 % roztworu glukozy w stosunku 1 : 1.

Hiperhydratacja przed leczeniem cisplatyną: dożylne wlewanie jednego z wymienionych roztworów z prędkością 100–200 ml/godz. przez 6–12 godzin, przy całkowitej objętości co najmniej 1 l.

Hiperhydratacja po podaniu leku: dożylne wlewanie kolejnych 2 l jednego z wymienionych roztworów z prędkością 100–200 ml/godz. przez 6–12 godzin. Jeśli po hiperhydratacji wydalenie moczu jest mniejsze niż 100–200 ml/godz., może być konieczny wymuszony diureza. W tym celu pacjentowi podaje się dożylnie 37,5 mg manitolu w postaci 10 % roztworu (375 ml 10 % roztworu manitolu) lub stosuje się moczopędy, pod warunkiem prawidłowej funkcji nerek. Manitol lub moczopędy należy również stosować w przypadkach, gdy dawka cisplatyny przekracza 60 mg/m2 powierzchni ciała. Pacjent powinien spożywać dużą ilość płynów przez 24 godziny po podaniu cisplatyny w celu zapewnienia wystarczającego wydalenia moczu.

Dzieci.

U dzieci przed rozpoczęciem kolejnego cyklu leczenia należy sprawdzić, czy główne parametry (kreatynina osocza, mocznik, leukocyty, trombocyty, audiogram) wróciły do odpowiednich norm wiekowych.

Przedawkowanie.

Ostre przedawkowanie cisplatyny może prowadzić do niewydolności nerek, niewydolności wątroby, głuchoty, toksyczności ocznej (w tym odwarstwienia siatkówki), znacznego zahamowania funkcji szpiku kostnego, nudności opornej na leczenie, wymiotów i/lub neuropatii. Przedawkowanie może być śmiertelne. Efektywna hiperhydratacja i osmotyczna diureza natychmiast po przedawkowaniu mogą zmniejszyć toksyczne działanie cisplatyny.

W przypadku znacznego przedawkowania (≥ 200 mg/m2 powierzchni ciała) ze względu na przechodzenie cisplatyny przez barierę krew–mózg może wystąpić bezpośredni wpływ na ośrodek oddechowy, prowadzący do groźnych dla życia zaburzeń oddechowych i zaburzeń równowagi kwasowo-zasadowej.

Nie istnieje specyficzny antydotum w przypadku przedawkowania cisplatyny. Nawet jeśli przeprowadzi się hemodializę w ciągu 4 godzin po przedawkowaniu, efekt wydalania cisplatyny z organizmu będzie bardzo niewielki, ponieważ cisplatyna silnie i szybko wiąże się z białkami.

W przypadku przedawkowania wskazane są ogólne środki wspomagające.

Efekty uboczne.

Niepożądane działania niepożądane zależą od dawek cysplatyny i mogą mieć charakter kumulacyjny.

Zakażenia i inwazje: zespół sepsy, infekcje (czasem powikłania infekcyjne zakończone śmiercią).

Ze strony nerek i układu moczowego: nefrotoksyczność (ma charakter kumulacyjny); zaburzenia czynności nerek; ostra niewydolność nerek z martwicą kanalików, przejawiająca się stanem uremicznym lub anurią; niewydolność nerek (może być odwracalna lub nieodwracalna), hiperurykemia (bezobjawowa lub z objawami podagry); podwyższenie stężenia kreatyniny i mocznika w surowicy krwi. Hidratacja przed i po podaniu cysplatyny oraz diureza 100 ml/godz. lub więcej zmniejszają ryzyko uszkodzeń nefrotoksycznych. (patrz sekcje „Szczególne wskazania dotyczące stosowania” oraz „Sposób i dawka stosowania”).

Ze strony układu krwiotwórczego i układu limfatycznego: leukopenia, trombocytopenia, anemia, mielosupresja (ma charakter kumulacyjny), ciężkie zahamowanie funkcji szpiku kostnego, w tym agranulocytoza i/lub anemia aplastyczna (po podaniu cysplatyny w wysokich dawkach); anemia hemolityczna typu Coombs-dodatniego (odwracalna po zakończeniu terapii), hemoliza (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Złośliwe, dobre i niemaligne nowotwory: ostra białaczka, wtórna białaczka nielinfoblastyczna. Teoretycznie cysplatyna może mieć działanie rakotwórcze (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Ze strony przewodu pokarmowego: anoreksja, nudności, wymioty, ból w okolicy żołądka, zaparcia, biegunka, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, odkładanie się metali na dziąsłach, dudnienie (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Ze strony układu wątrobowo-żółciowego: wątrobowość, zaburzenia czynności wątroby (z podwyższeniem poziomu transaminaz w surowicy), podwyższenie poziomu enzymów wątrobowych i bilirubiny we krwi.

Zaburzenia metaboliczne: hipomagnezemia, hipokalcemia, hiponatremia, hipofosfatemie, hipokaliemia (z skurczami mięśni i/lub zmianami EKG), podwyższenie stężenia żelaza we krwi, obniżenie poziomu albuminy, hipercholesterolemia. Odwodnienie.

Ze strony narządów słuchu i układu przedsionkowego: ototoksyczność (ma charakter kumulacyjny), zaburzenia słuchu w zakresie wysokich częstotliwości (4000–8000 Hz) lub w zwykłym zakresie słuchowym (250–2000 Hz); szumy w uszach, głuchota, zaburzenia funkcji układu przedsionkowego w połączeniu z zawrotami głowy (vertigo) (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Ze strony narządów wzroku: zaburzenia widzenia, zaburzenia percepcji barw, utrata wzroku, zapalenie nerwu wzrokowego, rozmyte widzenie, pigmentacja siatkówki, jednostronne zapalenie nerwu wzrokowego z tyłu gałki ocznej z utratą ostrości wzroku, obrzęk tarczy nerwu wzrokowego z zaburzeniami widzenia, ślepota korowa. Efekty uboczne ze strony wzroku mogą być odwracalne i po zakończeniu leczenia wzrok może wrócić do normy.

Ze strony układu nerwowego: neurotoksyczność, neuropatia obwodowa (zazwyczaj obustronna i czuciowa), neuropatia (parestezje, arefleksja, utrata wrażliwości na wibracje i wrażliwości proprioceptywnej), utrata smaku, utrata czucia dotykowego, zapalenie nerwu wzrokowego z tyłu gałki ocznej z utratą wzroku i zaburzeniami funkcji mózgu (dezorientacja, niejasna mowa, ślepota korowa, utrata pamięci, paraliż), objaw Lhermitte’a, neuropatia autonomiczna i mielopatia rdzenia kręgowego, ciężkie uszkodzenia mózgu (ostra powikłania naczyniowe mózgu, tętniak mózgu, zamknięcie tętnicy szyjnej, encefalopatia, udar mózgu krwotoczny, udar niedokrwienny), drgawki. Jeśli u pacjenta wystąpi którykolwiek z powyższych objawów mózgowych, leczenie cysplatyną należy natychmiast przerwać. Działanie neurotoksyczne cysplatyny może być odwracalne, jednak u niektórych pacjentów zaburzone funkcje nie wracają nawet po zakończeniu leczenia cysplatyną. Objawy neurotoksycznego działania cysplatyny mogą wystąpić zarówno po długotrwałej terapii, jak i po podaniu pierwszej dawki (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Ze strony układu odpornościowego: immunosupresja, reakcje alergiczne, reakcje anafilaktyczne (z objawami takimi jak wysypka, pokrzywka, rumień, swędzenie), obrzęk naczynioruchowy, hipotensja tętnicza, tachykardia, duszność, skurcz oskrzeli, obrzęk twarzy, omdlenie. W takich przypadkach może być konieczne leczenie lekami przeciwhistaminowymi, adrenalina (epinefryna) i steroidami (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Ze strony skóry i tkanki podskórnej: wysypka skórna, rumień, swędzenie, łysienie.

Ze strony układu oddechowego: duszność, skurcz oskrzeli, chrypka, świsty w płucach, zapalenie płuc, niewydolność oddechowa.

Ze strony układu sercowo-naczyniowego: zaburzenia rytmu serca (bradykardia, tachykardia i inne arytmie), zmiany na EKG, zatrzymanie krążenia (bardzo rzadko przy leczeniu cysplatyną w połączeniu z innymi cytostatykami), ciężka choroba niedokrwienna serca, zaburzenia czynności serca, zawał mięśnia sercowego.

Ze strony układu naczyniowego: hipotensja tętnicza, zaburzenia naczyniowe (ischemia mózgowa lub wieńcowa, zaburzenia krążenia obwodowego przypominające zespół Raynauda), mikroangiopatia zakrzepowa (zespołu hemolityczno-uremicznego), leukoencefalopatia, zator tętnicy płucnej, mikroangiopatia zakrzepowa w połączeniu z zespołem hemolityczno-uremicznym.

Ze strony układu endokrynnego: podwyższenie poziomu amylazy w surowicy krwi, niedostateczna sekrecja hormonu antydiuretycznego.

Zaburzenia ogólne i zmiany w miejscu podania: osłabienie, dreszcze, hipertermia, astenia, zwiększona zmęczliwość. Po wstrzyknięciu dożylnym możliwe są lokalne obrzęki i ból, rumień, owrzodzenia skóry oraz zapalenie żył w miejscu wstrzyknięcia. Ze względu na możliwość ekstrawazacji zaleca się dokładne monitorowanie miejsca infuzji pod kątem możliwego wycieku podczas podawania leku (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Zaburzenia rozrodcze: zaburzenia spermatogenezy, zaburzenia owulacji; bolesna gujowatość piersi, amenoreja, azoospermia.

Okres ważności. 2 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 25 °C w oryginalnym opakowaniu, w miejscu niedostępnym dla dzieci. Nie zamrażać.

Niezgodność.

Cysplatyna reaguje z aluminium, tworząc czarny osad platyny. Dlatego podczas przygotowywania i podawania roztworu do infuzji nie wolno używać narzędzi z elementami zawierającymi aluminium, jeśli mogą one mieć kontakt z lekiem (dotyczy to zestawów do infuzji dożylnej, igieł, cewników, strzykawek itp.).

Cysplatyny nie wolno mieszać z żadnymi innymi lekami, z wyjątkiem tych wymienionych w sekcji „Sposób i dawka stosowania”.

Cysplatyna-Mili nie może być rozpuszczana w 5 % roztworze glukozy ani w 5 % roztworze manitolu, a jedynie w ich mieszaninach z 0,9 % roztworem chlorku sodu.

Antyoksydanty (np. metabisulfit sodu), wodorowęglany (wodorowęglan sodu), siarczany, fluorouracyl i paklitaksel mogą inaktywować cysplatynę w systemach infuzyjnych.

Opakowanie. Po 1 fiolce w opakowaniu kartonowym.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent. Venus Remedies Limited.

Miejsce produkcji i adres siedziby producenta.

Hill Top Industrial Estate, Jarmandhri, ERIPR Phase-I (Ext.), Baddi, Solan District, Himachal Pradesh 173205, Indie.

Wniosek składający. Mili Healthcare Limited.

Adres siedziby wnioskodawcy.

Piętro 2, pomieszczenie biurowe, 4 Chartfield House, Castle Street, Taunton, Somerset, Anglia, TA1 4AS, Wielka Brytania.