Цисплатин фарес

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства Цисплатин ФаРес (Cisplatin PhaRes)

Состав:

действующее вещество: цисплатин;

1 мл концентрата содержит 0,5 мг цисплатина;

вспомогательные вещества: натрия хлорид, кислота соляная, вода для инъекций.

Лекарственная форма. Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачный, бесцветный или почти бесцветный раствор.

Фармакотерапевтическая группа. Противоопухолевые средства. Соединения платины.

Код АТХ L01X A01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Цисплатин (цис-дихлордиамминплатина-II) — это неорганическое соединение, содержащее тяжёлый металл — платину. Цисплатин связывается со всеми основаниями ДНК, особенно с атомами N-7 гуанина и аденина, и ингибирует синтез ДНК за счёт образования внутри- и межнитевых поперечных связей (сшивок). Синтез белка и РНК также подавляется, однако в меньшей степени.

Хотя противоопухолевое действие цисплатина в основном связано с ингибированием синтеза ДНК, существуют и другие механизмы его антинеопластического действия. В частности, цисплатин повышает иммуногенность опухолей. Онколитическое действие цисплатина сопоставимо с действием алкилирующих средств. Цисплатин также обладает иммуносупрессивными и антибактериальными свойствами и повышает чувствительность к лучевой терапии.

Действие цисплатина на клетки не зависит от фазы цикла.

Фармакокинетика.

После внутривенного введения в дозах 20–120 мг/м² поверхности тела цисплатин быстро распределяется во всех тканях. Наибольшая концентрация платины наблюдается в печени, предстательной железе и почках, несколько ниже — в мочевом пузыре, мышцах, яичках, поджелудочной железе и селезёнке, и наименьшая — в кишечнике, надпочечниках, сердце, лёгких, головном мозге, включая мозжечок. Через 2 часа после введения более 90 % общего количества цисплатина в плазме крови связывается с белками. Этот процесс, вероятно, является необратимым. Связанный с белками цисплатин не проявляет противоопухолевых свойств. Фармакокинетика цисплатина носит нелинейный характер. Без участия ферментов он трансформируется в один или несколько метаболитов. После струйного внутривенного введения в дозе 50–100 мг/м² поверхности тела элиминация цисплатина из плазмы крови имеет двухфазный характер. Продолжительность периода полувыведения в первой фазе (распределения) составляет 10–60 минут, а во второй (терминальной) фазе — 2–5 суток. Период полувыведения цисплатина из плазмы крови удлиняется у пациентов с нарушениями функции почек. Теоретически он также может быть более продолжительным у больных с асцитом из-за интенсивного связывания цисплатина с белками.

Вследствие значительного связывания платины с белками крови наблюдается длительное или неполное выведение цисплатина из организма. За период 84–120 часов с мочой выводится 27–45 % введённой дозы. При длительных инфузиях количество цисплатина, экскретируемого с мочой, больше. Экскреция с калом минимальна, небольшое количество платины обнаруживается в желчном пузыре и толстом кишечнике.

Клинические характеристики.

Показания.

• Распространенный или метастатический рак яичка;
• распространенный или метастатический рак яичника;
• распространенный или метастатический рак мочевого пузыря;
• распространенный или метастатический плоскоклеточный рак головы и шеи;
• распространенный или метастатический недробно-клеточный рак легкого;
• распространенный или метастатический мелкоклеточный рак легкого;
• цервикальные опухоли, применяют в комбинации с лучевой терапией.

Цисплатин можно применять как самостоятельно, так и в составе комбинированной терапии.

Препарат применяют для лечения взрослых и детей.

Противопоказания.

• Повышенная чувствительность к цисплатину или другим препаратам, содержащим платину, либо к любому компоненту препарата в анамнезе;
• нарушение функции почек (клиренс креатинина < 60 мл/мин);
• дегидратация организма (для предотвращения развития серьезных нарушений функции почек необходима пре- и постгидратация);
• угнетение функции костного мозга;
• нарушение слуха;
• нейропатия, вызванная лечением цисплатином;
• период беременности и лактации;
• одновременное применение с вакциной против желтой лихорадки;
• одновременное применение с профилактической терапией фенилэтиноном.

Особые меры безопасности.

Как и при работе с любыми другими цитотоксическими препаратами, при манипуляциях с препаратом Цисплатин ФаРес необходимо соблюдать правила безопасности: обязательно использовать защитную одежду (одноразовые перчатки, маски, очки, халаты, колпаки), по возможности работать под вытяжкой.

Следует избегать попадания растворов цисплатина на кожу и/или слизистые оболочки. В случае попадания пораженный участок тщательно промыть водой с мылом и при появлении раздражения смазать кремом (у некоторых лиц, чувствительных к платине, могут наблюдаться кожные реакции).

Беременные медицинские работники не должны работать с цисплатином.

Неиспользованные растворы, инструменты и материалы, использованные при манипуляциях с цисплатином, должны быть уничтожены в соответствии с установленной процедурой.

Дозирование (расчет дозы) цисплатина следует проводить особенно осторожно.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Нефротоксичные/ототоксичные препараты

Нефротоксичные препараты (например, цефалоспорины, аминогликозиды, амфотерицин В или контрастные средства) и ототоксичные лекарственные средства (например, аминогликозиды, петлевые диуретики) усиливают токсическое действие цисплатина на почки/слух. Во время или после лечения цисплатином следует с осторожностью назначать препараты, выводящиеся преимущественно почками (такие как блеомицин и метотрексат), поскольку цисплатин может снижать почечную элиминацию.

При комбинированном применении ифосфамида и цисплатина увеличивается экскреция белка и усиливается нефротоксичность. Ифосфамид также потенцирует ототоксическое действие цисплатина, хотя сам по себе ифосфамид не является ототоксичным.

При комбинированной терапии цисплатином, блеомицином и этопозидом зафиксировано несколько случаев снижения концентрации лития в крови. Поэтому во время лечения рекомендуется контролировать уровень лития.

Нефротоксическое действие цисплатина может усиливаться при сопутствующем лечении гипотензивными средствами, содержащими фуросемид, гидразалин, диазоксид и пропранолол.

При сопутствующем применении аллопуринола, колхицина, пробенецида или сульфинпиразона дозы этих препаратов иногда приходится корректировать, поскольку цисплатин вызывает повышение концентрации мочевой кислоты в крови.

За исключением пациентов, которым цисплатин вводят в дозах более 60 мг/м² поверхности тела и у которых диурез не превышает 1000 мл за 24 часа, больным не следует проводить форсированный диурез с использованием петлевых диуретиков, поскольку это может привести к поражению почек и усилению ототоксичности.

Ослабленные живые вакцины

Применение вакцины против желтой лихорадки строго противопоказано из-за риска развития летального системного заболевания. В связи с риском развития системного заболевания рекомендуется применять инактивированные вакцины.

Во время и в течение 3 месяцев после окончания лечения цисплатином не следует проводить вакцинацию живыми вакцинами.

Пероральные антикоагулянты

При одновременном применении пероральных антикоагулянтов рекомендуется регулярно проверять уровень международного нормализованного отношения (INR).

Фенотиазины, антигистаминные и другие средства

Симптомы ототоксического действия цисплатина (например, головокружение, шум в ушах) могут маскироваться при сопутствующем применении антигистаминных препаратов, букизина, циклизина, локсапина, меклозина, фенотиазинов, тиоксантенов или триметобензамидов.

Противосудорожные препараты

У пациентов, получающих одновременно цисплатин и противосудорожные препараты, концентрация последних в сыворотке крови может снижаться до субтерапевтических уровней.

Цисплатин может снижать абсорбцию фенилэтиноина и, таким образом, снижать эффективность противосудорожной терапии. В течение периода лечения цисплатином строго противопоказано начинать новую противосудорожную терапию фенилэтиноином.

Пиридоксин + альтретамин, комбинация

Во время одного рандомизированного клинического исследования было отмечено, что у пациенток с прогрессирующим раком яичника ответ на терапию хуже при сопутствующем применении пиридоксина с альтретамином (гексаметилмеламином) и цисплатином.

Паклитаксел

Было установлено, что при введении паклитаксела после цисплатина клиренс паклитаксела может снижаться на 33 % и, таким образом, может усиливаться нейротоксичность.

Другие

Миелосупрессивное действие цисплатина усиливается при сопутствующем применении других препаратов, угнетающих функцию костного мозга, или лучевой терапии.

Применение цисплатина в комбинации с блеомицином и винбластином может привести к развитию феномена Рейно.

У пациентов с метастатическими или распространенными опухолями доцетаксел в комбинации с цисплатином вызывал более тяжелый нейротоксический эффект (зависимый от дозы и сенсорный), чем обе действующие вещества в виде монотерапии при сопоставимых дозах.

Хелатирующие соединения, в частности пеницилламин, могут снижать эффективность лечения цисплатином.

При одновременном применении цисплатина и циклоспорина следует учитывать чрезмерное угнетение иммунной системы с риском развития лимфопролиферации.

Особенности применения.

Цисплатин реагирует с алюминием с образованием чёрного осадка платины, поэтому следует избегать использования инструментов, содержащих алюминий (в частности, систем для внутривенных инфузий, игл, катетеров, шприцев). Подробнее см. в разделе «Несовместимость».

Лечение цисплатином должно проводиться под наблюдением квалифицированного онколога.

Перед лечением, в процессе терапии и после лечения цисплатином необходимо контролировать:

• функцию почек;
• функцию печени;
• функцию кроветворной системы (количество эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов);
• уровень электролитов сыворотки крови (концентрацию кальция, натрия, калия, магния).

Анализы необходимо повторять еженедельно на протяжении всего периода лечения цисплатином.

Следующий курс терапии нельзя начинать до нормализации основных показателей, а именно (у взрослых):

• креатинин сыворотки ≤ 130 мкмоль/л (1,5 мг/дл);
• мочевина < 25 мг/дл;
• количество лейкоцитов > 4,0 × 10⁹/л;
• количество тромбоцитов > 100 × 10⁹/л;
• аудиограмма — результаты в пределах нормальных показателей.

Для цисплатина характерны кумулятивные ототоксическое, нефротоксическое и нейротоксическое действия. Его токсичность может усиливаться при комбинированном применении с другими препаратами, оказывающими токсическое действие на указанные органы и системы.

Нефротоксичность

Цисплатин вызывает тяжёлые кумулятивные нефротоксические эффекты. Для снижения нефротоксичности необходимо проводить адекватную гидратацию больных до, во время и после внутривенного введения цисплатина. Диурез 100 мл/час или более должен минимизировать нефротоксическое действие цисплатина. Достаточный диурез может быть обеспечен за счёт предварительной гидратации путём внутривенного введения 2 л соответствующего раствора или аналогичной гидратации после введения цисплатина (рекомендуется введение раствора в объёме 2500 мл/м² в течение 24 часов). Если активная гидратация недостаточна для поддержания достаточного диуреза, могут быть назначены осмотические диуретики (например, маннитол).

Нейропатия

Сообщалось о случаях тяжёлой нейропатии. Эти осложнения могут быть необратимыми и проявляться в виде парестезии, арефлексии, потери проприоцептивной чувствительности и вибрационной чувствительности. Также сообщалось о случаях потери двигательной функции. Неврологическое обследование пациентов следует проводить на регулярной основе.

Нейротоксичность является кумулятивной.

Перед началом каждого курса лечения необходимо убедиться в отсутствии симптомов периферической нейропатии.

Ототоксичность

Ототоксичность наблюдалась у 31 % пациентов, которым применяли однократную дозу цисплатина 50 мг/м², и проявлялась шумом в ушах и/или ухудшением слуха в диапазоне высоких частот (4000–8000 Гц). В отдельных случаях может наблюдаться снижение слуха в речевом диапазоне. Потеря слуха может быть односторонней или двусторонней и чаще встречается и более выражена при повторном введении препарата, однако в редких случаях сообщалось о развитии глухоты после первого введения цисплатина. Предшествующее или одновременное облучение области черепа увеличивает риск ототоксических осложнений, что может быть связано с пиком концентрации цисплатина в плазме крови. Не установлено, является ли индуцированная цисплатином ототоксичность обратимой. Перед началом лечения цисплатином и перед началом каждого последующего курса терапии необходимо проводить аудиограммы. Также сообщалось о вестибулярной токсичности (см. раздел «Побочные реакции»).

Аллергические реакции

Как и при применении других платиносодержащих лекарственных средств, могут возникать реакции гиперчувствительности, чаще всего во время инфузии. Они требуют прекращения инфузии и проведения соответствующей симптоматической терапии. Сообщалось о перекрёстных реакциях, иногда летальных, со всеми соединениями платины (см. разделы «Противопоказания» и «Побочные реакции»).

При применении цисплатина наблюдались анафилактические реакции. Эти реакции можно контролировать с помощью антигистаминных препаратов, адреналина и/или глюкокортикостероидов.

Функция печени и формула крови

Необходимо регулярно контролировать формулу крови и функцию печени.

Возможность канцерогенного действия

В редких случаях у людей возникновение острой лейкемии совпадало по времени с применением цисплатина; эти случаи обычно были связаны с применением других лейкемогенных средств.

Цисплатин является бактериальным мутагеном и вызывает хромосомные аберрации в культурах клеток животных. Канцерогенность возможна, но до сих пор не доказана. Цисплатин оказывает тератогенное и эмбриотоксическое действие на мышей.

Реакции в месте введения

При введении цисплатина могут возникать реакции в месте введения. Учитывая возможность экстравазации, при введении препарата необходимо внимательно наблюдать за местом инфузии на предмет возможной инфильтрации. Специфическая терапия при возникновении реакций экстравазации до настоящего времени неизвестна.

При паравенозном введении препарата необходимо:

• немедленно прекратить инфузию цисплатина;
• не извлекая иглу, выполнить аспирацию экстравазата из тканей и промыть их 0,9 % раствором натрия хлорида (особенно при использовании раствора для инфузий с концентрацией цисплатина выше рекомендованной).

Особая осторожность необходима при лечении пациентов с периферической нейропатией, не вызванной цисплатином, а также пациентов с острыми бактериальными и вирусными инфекциями.

Предупреждения

Этот цитостатический препарат обладает более выраженной токсичностью, чем обычные средства противоопухолевой химиотерапии.

Почечная токсичность, которая является преимущественно кумулятивной, тяжёлая и требует особых профилактических мер при введении препарата (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»). После введения цисплатина часто наблюдаются тошнота, рвота и диарея (см. раздел «Побочные реакции»). У большинства пациентов эти симптомы исчезают в течение 24 часов. Менее выраженные тошнота и анорексия могут сохраняться до 7 дней после лечения.

Тошнота и рвота могут быть интенсивными и требовать соответствующего лечения противорвотными средствами. Профилактическое применение противорвотных препаратов может помочь предотвратить тошноту и рвоту или уменьшить их интенсивность. Потерю жидкости вследствие рвоты или диареи необходимо компенсировать.

Необходимо тщательно контролировать состояние пациента на предмет ототоксичности, миелосупрессии и анафилактических реакций (см. раздел «Побочные реакции»).

Пациентам, соблюдающим диету с контролируемым содержанием натрия, следует быть осторожными, поскольку данный лекарственный препарат содержит:

флакон 10 мг/20 мл — 3,08 ммоль (70,74 мг)/дозу натрия;

флакон 25 мг/50 мл — 7,70 ммоль (176,85 мг)/дозу натрия;

флакон 50 мг/100 мл — 15,40 ммоль (353,70 мг)/дозу натрия;

Фертильность

Доказан мутагенный эффект цисплатина. Этот препарат также может негативно влиять на фертильность. Известно, что другие антинеопластические средства обладают канцерогенным эффектом; эту возможность следует учитывать при длительном применении цисплатина.

И мужчинам, и женщинам репродуктивного возраста необходимо использовать эффективные контрацептивные средства в период лечения и по крайней мере в течение 6 месяцев после завершения терапии препаратом. Если после окончания терапии пациент желает иметь детей, ему следует заранее проконсультироваться у специалиста-генетика. Поскольку лечение цисплатином может вызвать необратимое бесплодие, мужчинам, которые в будущем планируют стать отцами, необходимо позаботиться о криоконсервации спермы до начала терапии.

Применение в период беременности или грудного вскармливания.

Данных о применении цисплатина у беременных недостаточно. Однако считается, что при применении в период беременности цисплатин может вызывать серьёзные пороки развития плода. Поэтому цисплатин не следует применять беременным.

Цисплатин выделяется в грудное молоко, поэтому кормление грудью во время терапии цисплатином противопоказано.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследований по влиянию на способность управлять транспортными средствами и другими механизмами не проводилось. Однако побочные реакции (например, нефротоксичность, влияние на центральную нервную систему и органы чувств) могут негативно влиять на способность управлять транспортными средствами и другими механизмами. Пациентам, у которых возникают такие побочные реакции (например, сонливость, спутанность сознания или потеря зрения), не следует управлять автомобилем или работать с механизмами.

Способ применения и дозы.

Приготовление раствора для инфузий

Цисплатин перед применением необходимо развести в асептических условиях. При приготовлении и введении раствора для инфузий нельзя использовать инструменты, содержащие алюминий, если они могут контактировать с препаратом (это касается систем для внутривенных инфузий, игл, катетеров, шприцов).

Необходимое количество концентрата для раствора для инфузий, рассчитанное согласно приведённым ниже рекомендациям, разводят в 1–2 л 0,9 % раствора натрия хлорида или смесью 0,9 % раствора натрия хлорида и 5 % раствора глюкозы в соотношении 1:1 (в таком растворе концентрация натрия хлорида составляет 0,45 %, а глюкозы — 2,5 %).

В случае невозможности гидратации перед введением цисплатина концентрат также может быть разведён смесью 0,9 % раствора натрия хлорида и 5 % раствора маннитола в соотношении 1:1 (в таком растворе концентрация натрия хлорида составляет 0,45 %, а маннитола — 2,5 %).

Можно применять только прозрачные и бесцветные растворы без видимых механических включений. Если раствор не прозрачен или содержит осадок, его использовать нельзя. Раствор для инфузий следует вводить однократно.

Дозы для взрослых и детей

Дозы цисплатина определяют в зависимости от нозологии, ожидаемой реакции на терапию, а также с учётом того, применяется цисплатин в виде монотерапии или как компонент комбинированной химиотерапии. Ниже приведённые дозы рекомендованы как для взрослых, так и для детей.

При монотерапии рекомендуются следующие схемы лечения:

• однократное введение дозы 50–120 мг/м² поверхности тела каждые 3–4 недели;
• ежедневное введение доз 15–20 мг/м² поверхности тела в течение 5 дней с повторением курса каждые 3–4 недели.

При комбинированной химиотерапии дозы должны быть ниже. Обычно цисплатин назначают в дозе 20 мг/м² поверхности тела или более каждые 3–4 недели.

Для лечения цервикальных опухолей цисплатин необходимо применять в комбинации с лучевой терапией. Обычно цисплатин следует назначать в дозе 40 мг/м² поверхности тела еженедельно в течение 6 недель.

Начинать следующий курс лечения можно только после комплексной оценки состояния пациента (см. раздел «Особенности применения»).

При развитии нарушений функции почек или угнетении функции костного мозга дозы препарата необходимо соответствующим образом снижать (см. раздел «Противопоказания»).

Раствор для инфузий можно вводить только путём внутривенной капельной инфузии.

Раствор для инфузий следует вводить в течение 6–8 часов. В течение 2–12 часов до введения препарата и не менее 6 часов после окончания инфузии цисплатина необходимо проводить адекватную гидратацию организма. Она необходима для поддержания достаточного диуреза в процессе и после введения цисплатина. Гидратация у взрослых осуществляется путём внутривенного вливания 0,9 % раствора натрия хлорида или смеси 0,9 % раствора натрия хлорида и 5 % раствора глюкозы в соотношении 1:1.

Прегидратация: внутривенная инфузия одного из указанных растворов со скоростью 100–200 мл/час в течение 6–12 часов.

Постгидратация: внутривенная инфузия ещё 2 л одного из указанных растворов со скоростью 100–200 мл/час в течение 6–12 часов.

Если после гидратации диурез составляет менее 100–200 мл/час, может потребоваться форсированный диурез. Для этого пациенту внутривенно вводят 37,5 г маннитола (375 мл 10 % раствора) или применяют диуретики (при условии нормальной функции почек).

Маннитол или диуретики также необходимо назначать в случае, если доза цисплатина превышает 60 мг/м² поверхности тела.

Пациенты должны употреблять большое количество жидкости в течение 24 часов после введения цисплатина для обеспечения достаточного диуреза.

После разведения

С микробиологической точки зрения разведённый раствор следует вводить немедленно. Если раствор не вводится немедленно, ответственность за продолжительность и условия хранения готового к применению раствора несёт пользователь (медицинский персонал). По правилам раствор необходимо хранить не более 24 часов при температуре 2–8 °С, если разведение раствора не проводилось под контролем в строго асептических условиях.

Дети.

У детей перед началом следующего курса лечения препаратом Цисплатин ФаРес основные лабораторные показатели (креатинин сыворотки, мочевина, лейкоциты, тромбоциты, аудиограмма) должны возвращаться к соответствующим возрастным нормам.

Передозировка.

Острая передозировка цисплатина может привести к почечной недостаточности, печеночной недостаточности, глухоте, офтальмотоксичности (включая отслоение сетчатки), значительному угнетению функции костного мозга, неукротимой тошноте, рвоте и/или невриту. Передозировка может быть летальной. Эффективная гидратация и осмотический диурез сразу же после передозировки могут уменьшить токсическое действие цисплатина.

При значительной передозировке (≥ 200 мг/м² поверхности тела) вследствие прохождения цисплатина через гематоэнцефалический барьер возможен непосредственный эффект на дыхательный центр с развитием угрожающих жизни нарушений дыхания и нарушения кислотно-щелочного равновесия.

Специфического антидота при передозировке цисплатином не существует. Эффект гемодиализа, проведённого в течение 4 часов после передозировки, очень незначителен, поскольку цисплатин прочно и быстро связывается с белками.

При передозировке показаны общие поддерживающие мероприятия.

Для устранения судорог применяют противосудорожные лекарственные средства. Необходимо проводить ежедневный мониторинг функций почек, сердечно-сосудистой системы и анализ крови с целью оценки потенциального токсического действия на эти системы организма. Следует тщательно мониторить сывороточный уровень магния и кальция на предмет наличия симптомов и признаков раздражения скелетных мышц. При развитии тетании необходимо применять электролиты. После острой передозировки необходим ежедневный мониторинг сывороточного уровня печеночных ферментов и мочевой кислоты.

Побочные реакции.

Нежелательные побочные эффекты зависят от доз цисплатина и могут иметь кумулятивный характер.

Сообщалось о следующих побочных явлениях: гематологические нарушения (лейкопения, тромбоцитопения и анемия), желудочно-кишечные расстройства (анорексия, тошнота, рвота и диарея), нарушения слуха (слуховые расстройства), нарушения со стороны почек (почечная недостаточность, нефротоксичность, гиперурикемия) и лихорадка.

У пациентов, получавших цисплатин в качестве монотерапии, отмечались серьезные ототоксические эффекты, влияние на почки, костный мозг и органы слуха; эти явления, как правило, дозозависимы и кумулятивны. У детей ототоксичность может быть более выраженной.

Инфекции и инвазии. Отмечался сепсис, инфекции (осложнения инфекции привели к летальному исходу у некоторых пациентов).

Со стороны почек и мочевыделительной системы. Незначительные обратимые нарушения функции почек могут наблюдаться после однократного применения цисплатина в средних дозах (20–50 мг/м² поверхности тела). При введении цисплатина в высоких дозах (50–120 мг/м² поверхности тела) или ежедневном применении может развиться острая почечная недостаточность с некрозом канальцев, проявляющаяся уремией или анурией. Почечная недостаточность может быть необратимой.

Нефротоксичность имеет кумулятивный характер. Она может проявляться как через 2–3 дня, так и через 2 недели после введения первой дозы цисплатина. Возможны повышения концентраций креатинина и мочевины в сыворотке крови. Гидратация до и после введения цисплатина и диурез 100 мл/час или более снижают риск нефротоксических поражений. После однократного введения цисплатина в дозе 50 мг/м² поверхности тела без адекватной гидратации наблюдались симптомы нефротоксичности. Возможна гиперурикемия (бессимптомная или с симптомами подагры). Гиперурикемия в сочетании с нефротоксическими поражениями отмечалась у 25–30 % пациентов.

Со стороны кроветворной системы. Цисплатин вызывает дозозависимую и преимущественно обратимую лейкопению, тромбоцитопению и анемию. Миелосупрессия имеет кумулятивный характер. Отмечены единичные случаи развития Кумбс-положительной гемолитической анемии (обратимой после окончания терапии). Сообщалось о гемолизе, который, возможно, был вызван цисплатином. После введения цисплатина в высоких дозах возможно тяжелое угнетение функции костного мозга (включая агранулоцитоз и/или апластическую анемию). Примерно через 14 дней после введения цисплатина количество лейкоцитов у пациентов может значительно снижаться (до 1,5 × 10⁹/л и ниже). Минимальное количество тромбоцитов наблюдается примерно через 21 день (у некоторых пациентов оно может снижаться до 50 × 10⁹/л и ниже). Показатели нормализуются примерно через 39 дней.

Доброкачественные, злокачественные, неспецифические новообразования. Наблюдались случаи острой лейкемии.

Со стороны желудочно-кишечного тракта. Отмечаются анорексия, тошнота, рвота, боль в области желудка и диарея (обычно через 1–4 часа после введения цисплатина), икота. Указанные симптомы у большинства пациентов проходят в течение 24 часов. Менее выраженные тошнота и анорексия могут сохраняться до 7 дней после введения препарата. В отдельных случаях развивается воспаление слизистых оболочек полости рта (стоматит).

Со стороны органов слуха. Нарушения слуха отмечались у некоторых пациентов, которым цисплатин вводился в дозе 50 мг/м² поверхности тела. Ототоксичность цисплатина является кумулятивной. Нарушения слуха могут быть необратимыми, иногда поражается только одно ухо. Обычно наблюдаются шум в ушах и/или нарушения слуха в диапазоне высоких частот (4000–8000 Гц). Нарушения слуха отмечались также в обычном слуховом диапазоне (250–2000 Гц). Также возможны глухота и нарушения функции вестибулярного аппарата в сочетании с системным головокружением (вертиго). Облучение области черепа до терапии цисплатином или одновременно с ней увеличивает риск потери слуха. Однако только в отдельных случаях пациенты теряют способность к нормальному общению после лечения цисплатином. У детей осложнения могут быть более тяжелыми.

Со стороны органов зрения. В отдельных случаях после комбинированной химиотерапии цисплатином и другими препаратами наблюдалась потеря зрения. Отмечались случаи развития отека диска зрительного нерва с нарушениями зрения, корковая слепота, нарушения цветовосприятия, нечеткость зрения, пигментация сетчатки, однако они являются обратимыми, и после окончания лечения зрение восстанавливается. Зафиксирован только один случай развития одностороннего ретробульбарного неврита с потерей остроты зрения после полихимиотерапии с последующим лечением цисплатином.

Со стороны нервной системы. Лечение цисплатином может вызвать периферическую нейропатию (обычно двустороннюю и сенсорную), в некоторых случаях — потерю вкусовой или тактильной функции, ретробульбарный неврит с потерей зрения и нарушениями церебральных функций (спутанность сознания, невнятная речь, в отдельных случаях — корковая слепота, потеря памяти, паралич), лейкоэнцефалопатию, синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии. Отмечены случаи развития симптома Лермитта, автономной нейропатии и миелопатии спинного мозга. Сообщалось о тяжелых поражениях головного мозга (в частности, об одном случае острых цереброваскулярных осложнений, церебральный артериит, окклюзия сонной артерии, энцефалопатия). Также могут возникать судороги. Если у пациента отмечается один из указанных выше церебральных симптомов, лечение цисплатином необходимо немедленно прекратить. Нейротоксическое действие цисплатина может быть обратимым, однако у некоторых пациентов нарушенные функции не восстанавливаются даже после окончания лечения цисплатином. Проявления нейротоксического действия цисплатина могут отмечаться как после длительной терапии, так и после введения первой дозы. Неизвестно: геморрагический инсульт, ишемический инсульт.

Нарушения обмена веществ, метаболизма. В отдельных случаях развиваются гипомагниемия, гипокальциемия, гипонатриемия, гиперурикемия, тетания, гипофосфатемия и гипокалиемия с мышечными спазмами и/или изменениями ЭКГ вследствие повреждения почечной системы цисплатином (при этом реабсорбция указанных катионов в почечных канальцах снижается). Обезвоживание.

Аллергические реакции. В отдельных случаях развиваются анафилактические реакции (с такими проявлениями, как сыпь, крапивница, эритема, зуд). Были единичные сообщения об артериальной гипотензии, тахикардии, одышке, бронхоспазме, отеке лица и лихорадке. В таких случаях может потребоваться лечение антигистаминными препаратами, эпинефрином (адреналином) и стероидами. Возможна генерализованная ангионевротическая отек.

Со стороны гепатобилиарной системы. В отдельных случаях развиваются нарушения функции печени с повышением уровней сывороточных трансаминаз, однако эти изменения являются обратимыми. Иногда отмечается снижение уровня альбумина, возможно связанное с лечением цисплатином. Возможны повышение уровней печеночных ферментов и билирубина крови.

Со стороны сердечно-сосудистой системы. В отдельных случаях развиваются нарушения сердечного ритма, в частности брадикардия, тахикардия и другие аритмии. Иногда отмечаются изменения ЭКГ. Сообщалось о остановке сердца при лечении цисплатином в комбинации с другими цитостатиками, однако это происходит чрезвычайно редко. Возможны развитие тяжелой ишемической болезни сердца, нарушения сердечной деятельности, инфаркт миокарда, остановка сердца.

Со стороны сосудистой системы. В отдельных случаях сообщалось о развитии сосудистых нарушений (церебральная или миокардиальная ишемия, нарушения периферической циркуляции крови, подобные синдрому Рейно). Возможны тромботическая микроангиопатия (гемолитический уремический синдром), лейкоэнцефалопатия, эмболия легочной артерии, венозная тромбоэмболия.

Со стороны иммунной системы. Возможна иммунносупрессия, хрипы.

Со стороны эндокринной системы. Возможное повышение уровня амилазы в сыворотке крови. В отдельных случаях отмечалась неадекватная секреция антидиуретического гормона.

Другие побочные эффекты. После внутривенного введения препарата возможны локальный отек и боль, эритема, лихорадка, астения, недомогание, язвы на коже и флебит в месте инъекции. В связи с возможностью экстравазации (локальная токсичность для мягких тканей, включая целлюлит, фиброз, некроз, боль, отек, эритему, являющиеся результатом экстравазации) рекомендуется тщательно контролировать состояние места инфузии на предмет возможной инфильтрации во время введения препарата.

Наблюдалось появление металлических отложений на деснах, икота, спазм мышц.

Возможны алопеция, нарушения сперматогенеза и овуляции, а также болезненная гинекомастия.

Отмечались случаи пневмонии, дыхательной недостаточности.

Сообщалось о возможной связи между применением цисплатина и развитием вторичного нелимфобластного лейкоза.

Согласно информации из нескольких независимых источников, возможна связь между комбинированной химиотерапией цисплатином в сочетании с другими препаратами и развитием сосудистых нарушений (церебральной или коронарной ишемией, нарушениями периферической циркуляции крови, подобными синдрому Рейно).

Теоретически цисплатин является канцерогенным (в связи с механизмом его действия), однако практических доказательств этого нет. В отдельных случаях наблюдались проявления острого лейкоза на фоне терапии цисплатином, которые в целом ассоциируются и с другими лейкозогенными препаратами.

При лечении цисплатином в отдельных случаях также отмечались гиперхолестеринемия, неадекватная секреция антидиуретического гормона, повышение уровня амилазы в сыворотке крови, тромботическая микроангиопатия в сочетании с гемолитическим уремическим синдромом.

Иногда наблюдается повышение концентрации железа в крови.

Срок годности.

3 года.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °C. Не охлаждать и не замораживать. Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость.

Цисплатин вступает в реакцию с алюминием с образованием черного платинового осадка. Поэтому при приготовлении и введении раствора для инфузий нельзя использовать инструменты, содержащие алюминий, если они могут контактировать с препаратом (это касается систем для внутривенных инфузий, игл, катетеров, шприцев и т.д.).

Цисплатин нельзя смешивать с какими-либо лекарственными средствами, за исключением указанных в разделе «Способ применения и дозы». Цисплатин нельзя разводить 5 % раствором глюкозы или 5 % раствором маннитола, а можно только их смесями с 0,9 % раствором натрия хлорида (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Антиоксиданты (например, натрия метабисульфит), бикарбонаты (натрия бикарбонат), сульфаты, фторурацил и паклитаксел могут инактивировать цисплатин в инфузионных системах.

Препарат нельзя смешивать с какими-либо другими лекарственными средствами в одной емкости.

Упаковка.

По 20 мл, 50 мл или 100 мл концентрата в флаконе. По 1 флакону в коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Тимоорган Фармаце ГмбХ.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Шиффграбен 23, Гослар, Нижняя Саксония, 38690, Германия.