Cisplatino Fares

ISTRUZIONE per l'uso medicinale del medicinale Cisplatino Fares (Cisplatin PhaRes)

Composizione:

principio attivo: cisplatino;

1 ml di concentrato contiene 0,5 mg di cisplatino;

eccipienti: sodio cloruro, acido cloridrico, acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Concentrato per soluzione per infusione.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: soluzione limpida, incolore o quasi incolore.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antineoplastici. Composti del platino.

Codice ATC L01X A01.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Il cisplatino (cis-diamminodicloroplatino-II) è un composto inorganico contenente un metallo pesante, il platino. Il cisplatino si lega a tutte le basi del DNA, in particolare agli atomi N-7 della guanina e dell'adenina, e inibisce la sintesi del DNA attraverso la formazione di legami crociati (cross-link) all'interno e tra i filamenti del DNA. Anche la sintesi delle proteine e dell'RNA risulta inibita, sebbene in misura minore.

Sebbene l'azione antineoplastica del cisplatino sia principalmente legata all'inibizione della sintesi del DNA, esistono anche altri meccanismi d'azione. In particolare, il cisplatino aumenta l'immunogenicità delle cellule tumorali. L'azione oncolitica del cisplatino è paragonabile a quella degli agenti alchilanti. Il cisplatino possiede inoltre proprietà immunosoppressive e antibatteriche e aumenta la sensibilità ai trattamenti radioterapici.

L'azione del cisplatino sulle cellule non dipende dalla fase del ciclo cellulare.

Farmacocinetica

Dopo somministrazione endovenosa in dosi da 20 a 120 mg/m2 di superficie corporea, il cisplatino si distribuisce rapidamente in tutti i tessuti. Le concentrazioni più elevate di platino si riscontrano nel fegato, nella prostata e nei reni; concentrazioni leggermente inferiori nella vescica urinaria, nei muscoli, nei testicoli, nel pancreas e nella milza; e quelle più basse nell'intestino, nelle ghiandole surrenali, nel cuore, nei polmoni, nel cervello, compreso il cervelletto. Entro 2 ore dalla somministrazione, oltre il 90% della quantità totale di cisplatino presente nel plasma sanguigno si lega alle proteine. Questo legame è probabilmente irreversibile. Il cisplatino legato alle proteine non manifesta attività antineoplastica. La farmacocinetica del cisplatino è non lineare. Senza l'intervento di enzimi, il farmaco si trasforma in uno o più metaboliti. Dopo somministrazione endovenosa in bolo in dosi da 50 a 100 mg/m2 di superficie corporea, l'eliminazione del cisplatino dal plasma avviene in due fasi. La durata della semivita nella prima fase (di distribuzione) è compresa tra 10 e 60 minuti, mentre nella seconda fase (terminale) è di 2-5 giorni. Il tempo di dimezzamento del cisplatino nel plasma è più lungo nei pazienti con alterazioni della funzionalità renale. Teoricamente, potrebbe essere più prolungato anche nei pazienti con ascite, a causa del marcato legame del cisplatino con le proteine.

A causa del significativo legame del platino con le proteine ematiche, si osserva un'eliminazione prolungata o incompleta del cisplatino dall'organismo. Nell'arco di 84-120 ore, viene escreta con le urine dal 27 al 45% della dose somministrata. Con infusioni prolungate, la quantità di cisplatino escreto con le urine è maggiore. L'escrezione fecale è minima; piccole quantità di platino sono state riscontrate nella cistifellea e nell'intestino crasso.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

• Cancro ai testicoli diffuso o metastatico;
• cancro ovarico diffuso o metastatico;
• cancro della vescica diffuso o metastatico;
• carcinoma a cellule squamose della testa e del collo diffuso o metastatico;
• carcinoma polmonare non a piccole cellule diffuso o metastatico;
• carcinoma polmonare a piccole cellule diffuso o metastatico;
• tumori del collo dell’utero, utilizzati in combinazione con la radioterapia.

Il cisplatino può essere utilizzato sia come monoterapia che in terapia combinata.

Il medicinale è indicato per il trattamento di adulti e bambini.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità al cisplatino, ad altri farmaci contenenti platino o a uno qualsiasi degli eccipienti;
• alterazione della funzionalità renale (clearance della creatinina < 60 ml/min);
• disidratazione (per prevenire gravi alterazioni della funzionalità renale è necessaria un’idratazione pre e post-somministrazione);
• depressione del midollo osseo;
• alterazioni dell’udito;
• neuropatia indotta dal trattamento con cisplatino;
• gravidanza e allattamento;
• somministrazione contemporanea al vaccino contro la febbre gialla;
• somministrazione contemporanea a terapia profilattica con fenitoina.

Precauzioni particolari.

Come per tutti gli altri agenti citotossici, durante la manipolazione del medicinale Cisplatino Fares devono essere seguite le norme di sicurezza: è obbligatorio l’uso di indumenti protettivi (guanti monouso, maschere, occhiali, camici, cuffie), preferibilmente lavorando sotto cappa aspirante.

È necessario evitare il contatto dei preparati di cisplatino con la cute e/o le membrane mucose. In caso di contatto accidentale, lavare accuratamente la zona interessata con acqua e sapone e applicare una crema in caso di irritazione (in soggetti sensibili al platino possono verificarsi reazioni cutanee).

Il personale medico in stato di gravidanza non deve manipolare il cisplatino.

Le soluzioni non utilizzate, gli strumenti e i materiali impiegati nella manipolazione del cisplatino devono essere smaltiti secondo procedure definite.

La determinazione della dose (calcolo della dose) di cisplatino deve essere effettuata con particolare cautela.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Agenti nefrotossici/ototossici

Gli agenti nefrotossici (ad esempio cefalosporine, aminoglicosidi, anfotericina B o mezzi di contrasto) e gli agenti ototossici (ad esempio aminoglicosidi, diuretici dell’ansa) potenziano l’effetto tossico del cisplatino sui reni/l’udito. Durante o dopo il trattamento con cisplatino, si raccomanda cautela nella somministrazione di farmaci eliminati principalmente attraverso i reni (come bleomicina e metotressato), poiché il cisplatino può ridurre l’eliminazione renale.

La somministrazione concomitante di ifosfamide e cisplatino aumenta l’escrezione proteica e potenzia la nefrotossicità. L’ifosfamide potenzia anche l’ototossicità del cisplatino, nonostante non sia ototossico di per sé.

Sono stati riportati alcuni casi di riduzione della concentrazione plasmatica di litio durante la terapia combinata con cisplatino, bleomicina ed etoposide. Pertanto, durante il trattamento si raccomanda il monitoraggio dei livelli di litio.

L’effetto nefrotossico del cisplatino può essere potenziato dal trattamento concomitante con farmaci antipertensivi contenenti furosemide, idralazina, diazossido e propranololo.

Nel caso di somministrazione concomitante di allopurinolo, colchicina, probenecide o sulfipirazone, può essere necessario aggiustare la dose di questi farmaci, poiché il cisplatino determina un aumento della concentrazione ematica di acido urico.

Ad eccezione dei pazienti ai quali viene somministrato cisplatino in dosi superiori a 60 mg/m² di superficie corporea e con diuresi inferiore a 1000 ml nelle 24 ore, non è consigliabile indurre un diuresi forzata con diuretici dell’ansa, poiché ciò potrebbe causare danno renale e aumentare l’ototossicità.

Vaccini vivi attenuati

La somministrazione del vaccino contro la febbre gialla è strettamente controindicata a causa del rischio di malattia sistemica letale. A causa del rischio di malattia sistemica, si raccomandano vaccini inattivati.

Non deve essere effettuata vaccinazione con vaccini vivi durante il trattamento con cisplatino e nei 3 mesi successivi alla sua interruzione.

Anticoagulanti orali

Nel caso di somministrazione concomitante di anticoagulanti orali, si raccomanda un monitoraggio regolare del rapporto normalizzato internazionale (INR).

Fenotiazine, antistaminici e altri farmaci

I sintomi di ototossicità del cisplatino (ad esempio vertigini, acufeni) possono essere mascherati dall’uso concomitante di antistaminici, buclizina, ciclizina, loxapina, meclizina, fenotiazine, tioxanteni o trimetobenzamidi.

Anticonvulsivanti

Nei pazienti che ricevono contemporaneamente cisplatino e anticonvulsivanti, la concentrazione ematica di questi ultimi può ridursi a livelli subterapeutici.

Il cisplatino può ridurre l’assorbimento della fenitoina, riducendo così l’efficacia della terapia antiepilettica. È strettamente controindicato iniziare una nuova terapia antiepilettica con fenitoina durante il trattamento con cisplatino.

Piridossina + altretamina, combinazione

In uno studio clinico randomizzato, si è osservato che in pazienti con cancro ovarico in progressione la risposta alla terapia era peggiore con l’uso concomitante di piridossina con altretamina (esametilmelammina) e cisplatino.

Paclitaxel

È stato dimostrato che la somministrazione di paclitaxel dopo il cisplatino riduce il suo clearance del 33%, potenziando così la neurotossicità.

Altri

L’effetto mielosoppressivo del cisplatino è potenziato dall’uso concomitante di altri farmaci che inibiscono la funzione del midollo osseo o dalla radioterapia.

L’uso del cisplatino in combinazione con bleomicina e vinblastina può indurre il fenomeno di Raynaud.

In pazienti con tumori metastatici o diffusi, il docetaxel in combinazione con cisplatino ha causato un effetto neurotossico più grave (dipendente dalla dose e di tipo sensoriale) rispetto alle singole sostanze attive utilizzate come monoterapia a dosi simili.

Composti chelanti, in particolare penicillamina, possono ridurre l’efficacia del trattamento con cisplatino.

Nel caso di somministrazione concomitante di cisplatino e ciclosporina, si deve considerare un’inibizione eccessiva del sistema immunitario con rischio di linfoproliferazione.

Caratteristiche di impiego.

Il cisplatino reagisce con l'alluminio formando un precipitato nero di platino; pertanto è necessario evitare l'uso di strumenti contenenti alluminio (in particolare sistemi per infusione endovenosa, aghi, cateteri, siringhe). Per ulteriori dettagli, vedere la sezione «Incompatibilità».

Il trattamento con cisplatino deve essere effettuato sotto la supervisione di un medico oncologo qualificato.

Prima, durante e dopo il trattamento con cisplatino è necessario monitorare:

• la funzionalità renale;
• la funzionalità epatica;
• la funzionalità del sistema emopoietico (numero di eritrociti, leucociti e piastrine);
• i livelli di elettroliti nel siero (concentrazione di calcio, sodio, potassio, magnesio).

Gli esami devono essere ripetuti settimanalmente per tutta la durata del trattamento con cisplatino.

Il ciclo successivo di terapia non deve essere iniziato finché non si siano normalizzati i principali parametri, ovvero (negli adulti):

• creatinina sierica ≤ 130 µmol/l (1,5 mg/dl);
• urea < 25 mg/dl;
• numero di leucociti > 4,0 × 10⁹/l;
• numero di piastrine > 100 × 10⁹/l;
• audiogramma – risultati entro i limiti normali.

Il cisplatino determina effetti ototossici, nefrotossici e neurotossici di tipo cumulativo. La sua tossicità può essere potenziata dall'uso concomitante di altri farmaci che esercitano effetti tossici sugli stessi organi e sistemi.

Nefrotossicità

Il cisplatino causa gravi effetti nefrotossici cumulativi. Per ridurre la nefrotossicità è necessario effettuare un'idratazione adeguata del paziente prima, durante e dopo la somministrazione endovenosa del cisplatino. Un diuresi di almeno 100 ml/ora dovrebbe minimizzare l'effetto nefrotossico del cisplatino. Un'adeguata diuresi può essere garantita mediante un'idratazione pre-infusione con 2 litri di soluzione appropriata oppure con un'analoga idratazione post-infusione (si raccomanda la somministrazione di una soluzione in un volume di 2500 ml/m² nell'arco di 24 ore). Se l'idratazione attiva non è sufficiente a mantenere un'adeguata diuresi, possono essere somministrati diuretici osmotici (ad esempio manitolo).

Neuropatia

Sono stati riportati casi di grave neuropatia. Queste complicanze possono essere irreversibili e manifestarsi con pararestesie, areflessia, perdita della sensibilità propriocettiva e della sensibilità alle vibrazioni. Sono stati inoltre riportati casi di perdita della funzione motoria. I pazienti devono essere sottoposti a esami neurologici in modo regolare.

La neurotossicità è di tipo cumulativo.

Prima dell'inizio di ogni ciclo di trattamento deve essere accertata l'assenza di sintomi di neuropatia periferica.

Ototoxicità

L'ototossicità è stata osservata nel 31% dei pazienti trattati con una dose singola di cisplatino di 50 mg/m², manifestandosi con acufeni e/o perdita dell'udito nelle alte frequenze (4000–8000 Hz). In alcuni casi può verificarsi una riduzione dell'udito nel range della parola. La perdita dell'udito può essere unilaterale o bilaterale e si verifica con maggiore frequenza e gravità dopo somministrazioni ripetute del farmaco; tuttavia, in rari casi, è stata riportata sordità anche dopo la prima somministrazione di cisplatino. La radioterapia pregressa o concomitante dell'area cranica aumenta il rischio di complicanze ototossiche, probabilmente correlato al picco di concentrazione plasmatica del cisplatino. Non è chiaro se l'ototossicità indotta dal cisplatino sia reversibile. Prima dell'inizio del trattamento con cisplatino e prima di ogni ciclo successivo è necessario eseguire un audiogramma. È stata inoltre riportata tossicità vestibolare (vedere sezione «Reazioni avverse»).

Reazioni allergiche

Come per altri farmaci a base di platino, possono verificarsi reazioni di ipersensibilità, nella maggior parte dei casi durante la perfusione. Tali reazioni richiedono l'interruzione della perfusione e l'attuazione di un trattamento sintomatico appropriato. Sono state riportate reazioni crociate, talvolta letali, con tutti i composti di platino (vedere sezioni «Controindicazioni» e «Reazioni avverse»).

Sono state osservate reazioni anafilattiche con l'uso di cisplatino. Tali reazioni possono essere controllate con l'uso di antistaminici, adrenalina e/o glucocorticoidi.

Funzionalità epatica e formula ematica

È necessario monitorare regolarmente la formula ematica e la funzionalità epatica.

Possibile effetto cancerogeno

In rari casi, nell'uomo, l'insorgenza di leucemia acuta è stata temporaneamente correlata all'uso di cisplatino; questi casi erano generalmente associati all'uso di altri agenti leucemogeni.

Il cisplatino è un agente mutageno batterico e induce aberrazioni cromosomiche nelle colture cellulari animali. La cancerogenicità è possibile, ma non è ancora stata dimostrata. Il cisplatino ha effetti teratogeni ed embriotossici nei topi.

Reazioni nel sito di somministrazione

Durante la somministrazione di cisplatino possono verificarsi reazioni nel sito di iniezione. Considerata la possibilità di extravasazione, durante la somministrazione del farmaco è necessario osservare attentamente il sito di infusione per eventuali infiltrazioni. Non è ancora noto un trattamento specifico per le reazioni da extravasazione.

In caso di somministrazione paravenosa del farmaco è necessario:

• interrompere immediatamente l'infusione di cisplatino;
• senza muovere l'ago, aspirare l'extravasato dai tessuti e lavarli con soluzione di sodio cloruro 0,9% (in particolare se si utilizza una soluzione per infusione con concentrazione di cisplatino superiore a quella raccomandata).

Particolare cautela è richiesta nel trattamento di pazienti con neuropatia periferica non causata da cisplatino e di pazienti con infezioni batteriche o virali acute.

Avvertenze

Questo agente citostatico ha una tossicità maggiore rispetto ai comuni agenti chemioterapici antitumorali.

La tossicità renale, di tipo principalmente cumulativo, è grave e richiede particolari precauzioni durante la somministrazione del farmaco (vedere sezioni «Modalità di somministrazione e dosi» e «Reazioni avverse»). Dopo la somministrazione di cisplatino, nausea, vomito e diarrea sono spesso osservati (vedere sezione «Reazioni avverse»). Nella maggior parte dei pazienti questi sintomi scompaiono entro 24 ore. Nausea e anoressia di intensità minore possono persistere fino a 7 giorni dopo il trattamento.

Nausea e vomito possono essere intensi e richiedere un trattamento adeguato con agenti antiemetici. L'uso profilattico di antiemetici può aiutare a prevenire nausea e vomito o ridurne l'intensità. La perdita di liquidi dovuta a vomito o diarrea deve essere compensata.

Lo stato del paziente deve essere attentamente monitorato per quanto riguarda ototossicità, mielosoppressione e reazioni anafilattiche (vedere sezione «Reazioni avverse»).

I pazienti che seguono una dieta con contenuto controllato di sodio devono prestare particolare attenzione poiché questo medicinale contiene:

flaconcino da 10 mg/20 ml – 3,08 mmol (70,74 mg)/dose di sodio;

flaconcino da 25 mg/50 ml – 7,70 mmol (176,85 mg)/dose di sodio;

flaconcino da 50 mg/100 ml – 15,40 mmol (353,70 mg)/dose di sodio;

Fertilità

È stato dimostrato l'effetto mutageno del cisplatino. Questo farmaco può inoltre influire negativamente sulla fertilità. È noto che altri agenti antineoplastici hanno effetti cancerogeni; tale possibilità deve essere considerata in caso di trattamento prolungato con cisplatino.

Sia uomini che donne in età fertile devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento e per almeno 6 mesi dopo la fine della terapia con il farmaco. I pazienti che desiderano avere figli dopo la fine della terapia devono consultare preventivamente un genetista specialista. Poiché il trattamento con cisplatino può causare sterilità irreversibile, gli uomini che desiderano diventare padri in futuro devono considerare la possibilità di effettuare la crioconservazione dello sperma prima dell'inizio della terapia.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

I dati sull'uso di cisplatino in donne in gravidanza sono insufficienti. Tuttavia, si ritiene che l'uso di cisplatino durante la gravidanza possa causare gravi malformazioni fetali. Pertanto, il cisplatino non deve essere somministrato durante la gravidanza.

Il cisplatino viene escreto nel latte materno; pertanto l'allattamento al seno durante il trattamento con cisplatino è controindicato.

Capacità di guidare veicoli o usare macchinari.

Non sono stati condotti studi sull'effetto del farmaco sulla capacità di guidare veicoli o usare macchinari. Tuttavia, le reazioni avverse (ad esempio nefrotossicità, effetti sul sistema nervoso centrale e sugli organi di senso) possono influire negativamente sulla capacità di guidare veicoli o usare macchinari. Ai pazienti che sviluppano tali reazioni avverse (ad esempio sonnolenza, confusione mentale o perdita della vista) non deve essere consentito guidare l'auto o lavorare con macchinari.

Modalità e dosi di somministrazione.

Preparazione della soluzione per infusione

Il cisplatino deve essere diluito in condizioni asettiche prima dell'uso. Durante la preparazione e la somministrazione della soluzione per infusione non devono essere utilizzati strumenti contenenti alluminio, qualora possano entrare in contatto con il medicinale (questo vale per i sistemi di infusione endovenosa, aghi, cateteri, siringhe).

La quantità necessaria di concentrato per soluzione per infusione, calcolata secondo le raccomandazioni riportate di seguito, deve essere diluita in 1-2 litri di soluzione fisiologica allo 0,9 % di cloruro di sodio o in una miscela di soluzione fisiologica allo 0,9 % di cloruro di sodio e soluzione glucosata al 5 % nel rapporto 1:1 (in questa soluzione la concentrazione di cloruro di sodio è dello 0,45 % e quella di glucosio del 2,5 %).

Qualora non sia possibile effettuare l'idratazione prima della somministrazione del cisplatino, il concentrato può essere diluito anche in una miscela di soluzione fisiologica allo 0,9 % di cloruro di sodio e soluzione di mannitolo al 5 % nel rapporto 1:1 (in questa soluzione la concentrazione di cloruro di sodio è dello 0,45 % e quella di mannitolo del 2,5 %).

Possono essere utilizzate esclusivamente soluzioni limpide, incolori e prive di inclusioni meccaniche visibili. Se la soluzione non è limpida o contiene sedimenti, non deve essere utilizzata. La soluzione per infusione deve essere somministrata in un'unica somministrazione.

Dosi per adulti e bambini

Le dosi di cisplatino vengono stabilite in base alla patologia, alla risposta attesa alla terapia e al fatto che il cisplatino venga utilizzato come monoterapia o come componente di una chemioterapia combinata. Le dosi riportate di seguito sono raccomandate sia per adulti che per bambini.

Nella monoterapia si raccomandano i seguenti schemi terapeutici:

• somministrazione singola di 50–120 mg/m2 di superficie corporea ogni 3–4 settimane;
• somministrazione giornaliera di 15-20 mg/m2 di superficie corporea per 5 giorni consecutivi, con ripetizione del ciclo ogni 3-4 settimane.

Nella chemioterapia combinata le dosi devono essere più basse. Di solito il cisplatino viene somministrato alla dose di 20 mg/m2 di superficie corporea o superiore ogni 3-4 settimane.

Per il trattamento dei tumori del collo dell'utero il cisplatino deve essere utilizzato in combinazione con la radioterapia. Solitamente il cisplatino deve essere somministrato alla dose di 40 mg/m2 di superficie corporea settimanalmente per 6 settimane.

Il trattamento del ciclo successivo può essere iniziato solo dopo una valutazione completa dello stato del paziente (vedere la sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

In caso di alterazioni della funzionalità renale o di soppressione del midollo osseo, la dose del medicinale deve essere ridotta in modo adeguato (vedere la sezione «Controindicazioni»).

La soluzione per infusione può essere somministrata esclusivamente per via endovenosa in infusione gocciolare.

La soluzione per infusione deve essere somministrata per un periodo di 6-8 ore. Un'idratazione adeguata deve essere effettuata da 2 a 12 ore prima della somministrazione del medicinale e per almeno 6 ore dopo il termine dell'infusione di cisplatino. Tale idratazione è necessaria per mantenere un diuresi sufficiente durante e dopo la somministrazione del cisplatino. L'idratazione negli adulti viene effettuata mediante somministrazione endovenosa di soluzione fisiologica allo 0,9 % di cloruro di sodio o di una miscela di soluzione fisiologica allo 0,9 % di cloruro di sodio e soluzione glucosata al 5 % nel rapporto 1:1.

Preidratazione: infusione endovenosa di una delle soluzioni indicate con velocità di 100-200 ml/ora per 6-12 ore.

Postidratazione: infusione endovenosa di ulteriori 2 litri di una delle soluzioni indicate con velocità di 100-200 ml/ora per 6-12 ore.

Se dopo l'idratazione la diuresi è inferiore a 100-200 ml/ora, potrebbe essere necessario un diuresi forzata. In tal caso al paziente viene somministrato endovena 37,5 g di mannitolo (375 ml di soluzione al 10 %) oppure vengono utilizzati diuretici (a condizione che la funzionalità renale sia normale).

Il mannitolo o i diuretici devono essere somministrati anche nel caso in cui la dose di cisplatino superi i 60 mg/m2 di superficie corporea.

I pazienti devono assumere una grande quantità di liquidi per 24 ore dopo la somministrazione del cisplatino per garantire un'adeguata diuresi.

Post-diluizione

Dal punto di vista microbiologico, la soluzione diluita deve essere somministrata immediatamente. Se la soluzione non viene somministrata immediatamente, la responsabilità riguardo alla durata e alle condizioni di conservazione della soluzione pronta all'uso ricade sull'utilizzatore (personale medico). Secondo le norme, la soluzione deve essere conservata per non più di 24 ore a una temperatura di 2-8 °C, a meno che la diluizione non sia stata effettuata sotto controllo e in condizioni rigorosamente asettiche.

Bambini

Nei bambini, prima dell'inizio del ciclo successivo di trattamento con Cisplatino Fares, i principali parametri di laboratorio (creatinina sierica, urea, leucociti, piastrine, audiogramma) devono essere tornati ai valori normali per l'età.

Sovradosaggio

Un sovradosaggio acuto di cisplatino può causare insufficienza renale, insufficienza epatica, sordità, oftalmotossicità (incluso distacco della retina), marcata soppressione della funzionalità del midollo osseo, nausea incoercibile, vomito e/o neuropatia. Il sovradosaggio può essere fatale. Un'idratazione adeguata e un diuresi osmotico immediatamente dopo il sovradosaggio possono ridurre l'effetto tossico del cisplatino.

In caso di sovradosaggio significativo (≥ 200 mg/m2 di superficie corporea), a causa del passaggio del cisplatino attraverso la barriera ematoencefalica, è possibile un effetto diretto sul centro respiratorio con conseguente insorgenza di disturbi respiratori pericolosi per la vita e squilibrio dell'equilibrio acido-base.

Non esiste un antidoto specifico per il sovradosaggio di cisplatino. L'effetto dell'emodialisi, effettuata entro 4 ore dal sovradosaggio, è molto limitato poiché il cisplatino si lega fortemente e rapidamente alle proteine.

In caso di sovradosaggio sono indicate misure di supporto generale.

Per il controllo delle convulsioni vengono utilizzati farmaci anticonvulsivanti. È necessario effettuare un monitoraggio giornaliero della funzionalità renale, del sistema cardiovascolare e degli esami ematici al fine di valutare l'eventuale tossicità su questi sistemi corporei. È necessario monitorare attentamente il livello sierico di magnesio e calcio per rilevare sintomi e segni di irritabilità muscolare scheletrica. In caso di insorgenza di tetania, devono essere somministrati elettroliti. Dopo un sovradosaggio acuto è necessario un monitoraggio giornaliero del livello sierico degli enzimi epatici e dell'acido urico.

Effetti indesiderati.

Gli effetti indesiderati dipendono dalle dosi di cisplatino e possono avere carattere cumulativo.

Gli effetti avversi riportati comprendono: disturbi ematologici (leucopenia, trombocitopenia e anemia), disturbi gastrointestinali (anoressia, nausea, vomito e diarrea), alterazioni uditive (disturbi dell'udito), disturbi renali (insufficienza renale, nefrotossicità, iperuricemia) e febbre.

Nei pazienti trattati con cisplatino come monoterapia sono stati riportati gravi effetti ototossici, renali, sul midollo osseo e sugli organi dell'udito; questi fenomeni sono generalmente dipendenti dalla dose e cumulativi. Nei bambini l'ototossicità può essere più grave.

Infezioni e infestazioni. È stato osservato sepsi, infezioni (le complicanze infettive hanno portato a esiti letali in alcuni pazienti).

Patologie del rene e del sistema urinario. Alterazioni lievi e reversibili della funzione renale possono verificarsi dopo una singola somministrazione di cisplatino a dosi medie (20-50 mg/m2 di superficie corporea). Quando il cisplatino viene somministrato a dosi elevate (50–120 mg/m2 di superficie corporea) o in somministrazioni giornaliere, può svilupparsi insufficienza renale acuta con necrosi tubulare, manifestata da uremia o anuria. L'insufficienza renale può essere irreversibile.

La nefrotossicità ha carattere cumulativo. Può manifestarsi da 2-3 giorni fino a 2 settimane dopo la prima dose di cisplatino. Possono aumentare i livelli sierici di creatinina e urea. L'idratazione prima e dopo la somministrazione del cisplatino e un diuresi di almeno 100 ml/ora riducono il rischio di lesioni nefrotossiche. Dopo una singola somministrazione di cisplatino a dose di 50 mg/m2 di superficie corporea senza adeguata idratazione sono stati osservati sintomi di nefrotossicità. È possibile iperuricemia (asintomatica o con sintomi di gotta). L'iperuricemia in combinazione con lesioni nefrotossiche è stata osservata nel 25-30% dei pazienti.

Patologie del sistema emopoietico. Il cisplatino causa leucopenia, trombocitopenia e anemia, dipendenti dalla dose e prevalentemente reversibili. La mielosoppressione ha carattere cumulativo. Sono stati osservati casi isolati di anemia emolitica positiva al test di Coombs (reversibile dopo la sospensione della terapia). Sono stati riportati casi di emolisi, potenzialmente indotti dal cisplatino. Dopo somministrazione di cisplatino a dosi elevate è possibile un grave soppressione della funzione del midollo osseo (inclusi agranulocitosi e/o anemia aplastica). Circa 14 giorni dopo la somministrazione del cisplatino, il numero di leucociti nei pazienti può ridursi significativamente (fino a 1,5 × 109/l e meno). Il numero minimo di piastrine si osserva circa dopo 21 giorni (in alcuni pazienti può scendere fino a 50 × 109/l e meno). I valori tornano alla normalità circa dopo 39 giorni.

Neoplasie benigne, maligne e non specificate. Sono stati osservati casi di leucemia acuta.

Patologie gastrointestinali. Si osservano anoressia, nausea, vomito, dolore addominale e diarrea (di solito entro 1-4 ore dalla somministrazione del cisplatino), singhiozzo. Tali sintomi scompaiono nella maggior parte dei pazienti entro 24 ore. Nausea e anoressia di intensità minore possono persistere fino a 7 giorni dopo la somministrazione del farmaco. In casi isolati si può sviluppare infiammazione delle mucose orali (stomatite).

Patologie dell'orecchio e labirinti. Alterazioni uditive sono state osservate in alcuni pazienti trattati con cisplatino a dose di 50 mg/m2 di superficie corporea. L'ototossicità del cisplatino è cumulativa. I disturbi dell'udito possono essere irreversibili, talvolta interessando un solo orecchio. Generalmente si osservano acufeni e/o perdita dell'udito nell'intervallo delle alte frequenze (4000–8000 Hz). Alterazioni uditive sono state osservate anche nell'intervallo udibile normale (250–2000 Hz). Sono possibili sordità e disturbi vestibolari associati a vertigini sistemiche (vertigine). L'irradiazione della regione cranica prima o durante la terapia con cisplatino aumenta il rischio di perdita dell'udito. Tuttavia, solo in casi isolati i pazienti perdono la capacità di comunicare normalmente dopo il trattamento con cisplatino. Nei bambini le complicanze possono essere più gravi.

Patologie dell'occhio. In casi isolati, dopo chemioterapia combinata con cisplatino e altri farmaci, è stata osservata perdita della vista. Sono stati riportati casi di edema del disco ottico con alterazioni visive, cecità corticale, alterazioni della percezione del colore, visione offuscata, pigmentazione della retina, ma tali effetti sono reversibili e la vista si ripristina dopo la fine del trattamento. È stato riportato un solo caso di sviluppo di nevrite retrobulbare unilaterale con perdita dell'acuità visiva dopo polichemioterapia seguita da trattamento con cisplatino.

Patologie del sistema nervoso. Il trattamento con cisplatino può causare neuropatia periferica (generalmente bilaterale e sensoriale), in alcuni casi perdita della funzione gustativa o tattile, nevrite retrobulbare con perdita della vista e alterazioni delle funzioni cerebrali (confusione mentale, disartria, in singoli casi cecità corticale, perdita di memoria, paralisi), leucoencefalopatia, sindrome da leucoencefalopatia posteriore reversibile. Sono stati osservati casi di sintomo di Lhermitte, neuropatia autonoma e mielopatia del midollo spinale. Sono stati riportati gravi danni cerebrali (in particolare un caso di complicanze cerebrovascolari acute, arterite cerebrale, occlusione dell'arteria carotide, encefalopatia). Possono verificarsi anche convulsioni. Se un paziente manifesta uno dei sintomi cerebrali sopra elencati, il trattamento con cisplatino deve essere immediatamente interrotto. L'azione neurotossica del cisplatino può essere reversibile, ma in alcuni pazienti le funzioni alterate non si ripristinano neppure dopo la fine del trattamento. Gli effetti neurotossici del cisplatino possono manifestarsi sia dopo un trattamento prolungato che dopo la prima dose. Non noti: ictus emorragico, ictus ischemico.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione. In casi isolati si possono sviluppare ipomagnesemia, ipocalcemia, iponatriemia, iperuricemia, tetania, ipofosfatemia e ipokaliemia con crampi muscolari e/o alterazioni dell'ECG a causa del danno renale indotto dal cisplatino (con ridotta riassorzione di questi cationi nei tubuli renali). Disidratazione.

Reazioni di ipersensibilità. In casi isolati si possono sviluppare reazioni anafilattiche (con manifestazioni come eruzioni cutanee, orticaria, eritema, prurito). Sono stati riportati singoli casi di ipotensione arteriosa, tachicardia, dispnea, broncospasmo, edema facciale e febbre. In tali casi può essere necessario il trattamento con antistaminici, epinefrina (adrenalina) e steroidi. È possibile lo sviluppo di edema angioneurotico.

Patologie epatobiliari. In casi isolati si possono verificare alterazioni della funzione epatica con aumento dei livelli sierici delle transaminasi, ma tali cambiamenti sono reversibili. Talvolta si osserva riduzione dei livelli di albumina, possibilmente correlata al trattamento con cisplatino. È possibile un aumento dei livelli degli enzimi epatici e della bilirubina nel sangue.

Patologie cardiache. In casi isolati si possono verificare aritmie, in particolare bradicardia, tachicardia e altre aritmie. A volte si osservano alterazioni dell'ECG. È stato riportato arresto cardiaco durante il trattamento con cisplatino in combinazione con altri citostatici, ma si tratta di un evento estremamente raro. È possibile lo sviluppo di grave malattia coronarica ischemica, alterazioni della funzione cardiaca, infarto miocardico, arresto cardiaco.

Patologie vascolari. In casi isolati sono stati riportati disturbi vascolari (ischemia cerebrale o miocardica, alterazioni della circolazione periferica simili al sindrome di Raynaud). È possibile trombotica microangiopatia (sindrome emolitico-uremica), leucoencefalopatia, embolia polmonare, tromboembolia venosa.

Patologie del sistema immunitario. Possibile immunosoppressione, raucedine.

Patologie endocrine. Possibile aumento del livello di amilasi nel siero. In casi isolati è stata osservata inadeguata secrezione dell'ormone antidiuretico.

Altri effetti indesiderati. Dopo somministrazione endovenosa del farmaco è possibile edema locale e dolore, eritema, febbre, astenia, malessere, ulcere cutanee e flebite nel sito di iniezione. A causa della possibile extravasazione (tossicità locale per i tessuti molli, compresi cellulite, fibrosi, necrosi, dolore, edema, eritema) si raccomanda un attento monitoraggio del sito di infusione per possibili infiltrazioni durante la somministrazione del farmaco.

È stata osservata comparsa di depositi metallici sulle gengive, singhiozzo, spasmi muscolari.

Possibile alopecia, alterazioni della spermatogenesi e dell'ovulazione, nonché ginecomastia dolorosa.

Sono stati osservati casi di polmonite, insufficienza respiratoria.

È stato riportato un possibile legame tra l'uso di cisplatino e lo sviluppo di leucemia secondaria non linfoblastica.

Secondo informazioni provenienti da diverse fonti indipendenti, è possibile un legame tra chemioterapia combinata con cisplatino in associazione con altri farmaci e lo sviluppo di disturbi vascolari (ischemia cerebrale o coronarica, alterazioni della circolazione periferica simili al sindrome di Raynaud).

Teoricamente il cisplatino è cancerogeno (a causa del suo meccanismo d'azione), ma non vi sono evidenze pratiche. In casi isolati sono stati osservati segni di leucemia acuta durante il trattamento con cisplatino, generalmente associati anche ad altri farmaci leucemogeni.

Durante il trattamento con cisplatino, in casi isolati sono stati osservati anche ipercolesterolemia, inadeguata secrezione dell'ormone antidiuretico, aumento del livello di amilasi nel siero, trombotica microangiopatia in combinazione con sindrome emolitico-uremica.

Talvolta si osserva aumento della concentrazione di ferro nel sangue.

Periodo di validità.

3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nell’imballaggio originale a temperatura non superiore a 25 °C. Non refrigerare né congelare. Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Incompatibilità.

Il cisplatino reagisce con l’alluminio formando un precipitato nero di platino. Pertanto, durante la preparazione e la somministrazione della soluzione per infusione, non devono essere utilizzati strumenti contenenti alluminio che possano venire a contatto con il farmaco (questo vale per sistemi per infusione endovenosa, aghi, cateteri, siringhe, ecc.).

Il cisplatino non deve essere miscelato con altri medicinali, eccetto quelli indicati nella sezione «Modalità e dosi di somministrazione». Il cisplatino non deve essere diluito con soluzione glucosata al 5% o con soluzione di mannosio al 5%, ma solo con miscele di queste soluzioni con soluzione fisiologica allo 0,9% (vedi sezione «Modalità e dosi di somministrazione»).

Antiossidanti (ad esempio metabisolfito di sodio), bicarbonati (bicarbonato di sodio), solfati, fluorouracile e paclitaxel possono inattivare il cisplatino nei sistemi per infusione.

Il farmaco non deve essere miscelato con altri medicinali nella stessa soluzione.

Confezione.

20 ml, 50 ml o 100 ml di concentrato in flacone. 1 flacone per confezione.

Categoria di prescrivibilità. Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Timoorgan Pharma GmbH.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Schiffgraben 23, Goslar, Bassa Sassonia, 38690, Germania.