Cisplatino Fares

INSTRUCCIONES para uso médico del medicamento Cisplatino FaRes (Cisplatin PhaRes)

Composición:

Principio activo: cisplatino;

1 ml de concentrado contiene 0,5 mg de cisplatino;

Excipientes: cloruro de sodio, ácido clorhídrico, agua para inyección.

Forma farmacéutica. Concentrado para solución para perfusión.

Principales características físico-químicas: solución transparente, incolora o casi incolora.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antineoplásicos. Compuestos de platino.

Código ATC L01X A01.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinamia.

El cisplatino (cis-diaminodicloroplatino-II) es un compuesto inorgánico que contiene el metal pesado platino. El cisplatino se une a todas las bases del ADN, especialmente a los átomos N-7 de la guanina y la adenina, e inhibe la síntesis del ADN mediante la formación de enlaces cruzados (puentes) dentro de las cadenas de ADN y entre ellas. También se inhibe la síntesis de proteínas y ARN, aunque en menor grado.

Aunque el efecto antineoplásico del cisplatino está principalmente relacionado con la inhibición de la síntesis del ADN, existen otros mecanismos de su acción antineoplásica. En particular, el cisplatino aumenta la inmunogenicidad de los tumores. La acción oncolítica del cisplatino es comparable a la de los agentes alquilantes. El cisplatino también posee propiedades inmunosupresoras y antibacterianas y aumenta la sensibilidad a la radiación.

La acción del cisplatino sobre las células no depende de la fase del ciclo celular.

Farmacocinética.

Tras la administración intravenosa en dosis de 20-120 mg/m² de superficie corporal, el cisplatino se distribuye rápidamente en todos los tejidos. La concentración más alta de platino se observa en el hígado, la próstata y los riñones, algo más baja en la vejiga urinaria, músculos, testículos, páncreas y bazo, y la más baja en el intestino, glándulas suprarrenales, corazón, pulmones, cerebro, incluyendo el cerebelo. Dos horas después de la administración, más del 90 % de la cantidad total de cisplatino en el plasma sanguíneo se une a proteínas. Esta unión es probablemente irreversible. El cisplatino unido a proteínas no presenta propiedades antineoplásicas. La farmacocinética del cisplatino es no lineal. Sin intervención enzimática, se transforma en uno o varios metabolitos. Tras la administración intravenosa en infusión en dosis de 50-100 mg/m² de superficie corporal, la eliminación del cisplatino del plasma sanguíneo presenta un patrón bifásico. La duración del período de semivida en la primera fase (distribución) es de 10-60 minutos, y en la segunda fase (terminal) de 2-5 días. El período de semivida del cisplatino en el plasma sanguíneo es más prolongado en pacientes con alteraciones de la función renal. Teóricamente, también podría ser más prolongado en pacientes con ascitis debido a la intensa unión del cisplatino a proteínas.

Debido a la marcada unión del platino a las proteínas sanguíneas, se observa una eliminación prolongada o incompleta del cisplatino del organismo. En un período de 84-120 horas, se excreta por orina entre el 27 % y el 45 % de la dosis administrada. En infusiones prolongadas, la cantidad de cisplatino excretado por orina es mayor. La excreción por heces es mínima; se detecta una pequeña cantidad de platino en la vesícula biliar y en el intestino grueso.

Características clínicas.

Indicaciones.

• Cáncer testicular extendido o metastásico;
• Cáncer ovárico extendido o metastásico;
• Cáncer de vejiga extendido o metastásico;
• Cáncer de células escamosas de cabeza y cuello extendido o metastásico;
• Cáncer no microcítico de pulmón extendido o metastásico;
• Cáncer microcítico de pulmón extendido o metastásico;
• Tumores cervicales, empleados en combinación con radioterapia.

El cisplatino puede administrarse tanto como tratamiento monoterápico como en terapia combinada.

Este medicamento se utiliza para el tratamiento de adultos y niños.

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad al cisplatino, a otros medicamentos que contienen platino o a cualquiera de los componentes del medicamento, en la historia clínica;
• Alteración de la función renal (aclaramiento de creatinina < 60 ml/min);
• Deshidratación del organismo (para prevenir alteraciones graves de la función renal, se requiere hidratación previa y posterior);
• Depresión de la médula ósea;
• Alteraciones auditivas;
• Neuropatía provocada por el tratamiento con cisplatino;
• Periodo de embarazo y lactancia;
• Administración conjunta con vacuna contra la fiebre amarilla;
• Administración conjunta con profilaxis con fenitoína.

Precauciones especiales.

Al igual que con cualquier otro medicamento citotóxico, al manipular el medicamento Cisplatino FaRes se deben observar estrictamente las normas de seguridad: es obligatorio el uso de ropa protectora (guantes desechables, mascarillas, gafas, batas, gorros).

Se debe evitar el contacto de las soluciones de cisplatino con la piel y/o membranas mucosas. Si esto ocurre, la zona afectada debe lavarse cuidadosamente con agua y jabón y aplicar crema en caso de irritación (en algunas personas sensibles a la platina pueden presentarse reacciones cutáneas).

Los profesionales sanitarios embarazadas no deben manipular cisplatino.

Las soluciones no utilizadas, instrumentos y materiales empleados en la manipulación del cisplatino deben eliminarse según un procedimiento establecido.

La dosificación (cálculo de la dosis) del cisplatino debe realizarse con especial precaución.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Medicamentos nefrotóxicos/ototóxicos

Los medicamentos nefrotóxicos (por ejemplo, cefalosporinas, aminoglucósidos, anfotericina B o agentes de contraste) y los medicamentos ototóxicos (por ejemplo, aminoglucósidos, diuréticos de asa) potencian el efecto tóxico del cisplatino sobre los riñones/la audición. Durante o después del tratamiento con cisplatino, se debe tener precaución al administrar medicamentos que se eliminan principalmente por los riñones (como bleomicina y metotrexato), ya que el cisplatino puede reducir su eliminación renal.

La administración combinada de ifosfamida y cisplatino incrementa la excreción de proteínas y potencia la nefrototoxicidad. La ifosfamida también potencia el efecto ototóxico del cisplatino, aunque por sí sola no sea ototóxica.

Durante la terapia combinada con cisplatino, bleomicina y etopósido se han descrito varios casos de disminución de la concentración sérica de litio. Por ello, se recomienda controlar los niveles de litio durante el tratamiento.

La acción nefrotóxica del cisplatino puede intensificarse con el tratamiento concomitante con antihipertensivos que contienen furosemida, hidralazina, diazóxido y propranolol.

Durante el tratamiento concomitante con alopurinol, colchicina, probenecido o sulfipirazona, a veces es necesario ajustar las dosis de estos medicamentos, ya que el cisplatino provoca un aumento de la concentración de ácido úrico en sangre.

Excepto en pacientes que reciben cisplatino en dosis superiores a 60 mg/m² de superficie corporal y cuya diuresis no exceda los 1000 ml en 24 horas, no se debe realizar diuresis forzada con diuréticos de asa, ya que esto podría provocar daño renal y aumentar la ototoxicidad.

Vacunas vivas atenuadas

La administración de la vacuna contra la fiebre amarilla está estrictamente contraindicada debido al riesgo de enfermedad sistémica letal. Debido al riesgo de enfermedad sistémica, se recomienda el uso de vacunas inactivadas.

No se debe administrar vacunas vivas durante el tratamiento con cisplatino ni durante los 3 meses posteriores a su finalización.

Anticoagulantes orales

Durante la administración concomitante de anticoagulantes orales, se recomienda realizar controles regulares del valor del cociente internacional normalizado (INR).

Fenotiazinas, antihistamínicos y otros medicamentos

Los síntomas de la acción ototóxica del cisplatino (por ejemplo, mareos, acúfenos) pueden enmascararse con el uso concomitante de antihistamínicos, buclizina, ciclizina, loxapina, meclizina, fenotiazinas, tiocantenos o trimetobenzamidas.

Medicamentos anticonvulsivantes

En pacientes que reciben cisplatino y medicamentos anticonvulsivantes simultáneamente, la concentración sérica de estos últimos puede disminuir hasta niveles subterapéuticos.

El cisplatino puede reducir la absorción de fenitoína y, por tanto, disminuir la eficacia del tratamiento antiepiléptico. Está estrictamente contraindicado iniciar un nuevo tratamiento antiepiléptico con fenitoína durante el periodo de tratamiento con cisplatino.

Piridoxina + altretamina, combinación

Durante un ensayo clínico aleatorizado se observó que en pacientes con cáncer ovárico progresivo la respuesta al tratamiento fue peor cuando se administró conjuntamente piridoxina con altretamina (hexametilmelamina) y cisplatino.

Paclitaxel

Se ha demostrado que cuando el paclitaxel se administra después del cisplatino, el aclaramiento del paclitaxel puede reducirse hasta en un 33 %, lo que puede intensificar la neurotoxicidad.

Otros

El efecto mielosupresor del cisplatino se intensifica con la administración concomitante de otros medicamentos que suprimen la función de la médula ósea o con radioterapia.

La administración de cisplatino en combinación con bleomicina y vinblastina puede provocar el fenómeno de Raynaud.

En pacientes con tumores metastásicos o extensos, docetaxel en combinación con cisplatino provocó un efecto neurotóxico más grave (dependiente de la dosis y sensorial) que cada principio activo por separado en monoterapia con dosis similares.

Los compuestos quelantes, como la penicilamina, pueden reducir la eficacia del tratamiento con cisplatino.

Al administrar conjuntamente cisplatino y ciclosporina, debe considerarse la posibilidad de una supresión inmunitaria excesiva con riesgo de linfoproliferación.

Características de uso.

El cisplatino reacciona con el aluminio formando un precipitado negro de platino, por lo que debe evitarse el uso de instrumentos que contengan aluminio (en particular sistemas para infusión intravenosa, agujas, catéteres, jeringas). Véase más detalles en la sección «Incompatibilidades».

El tratamiento con cisplatino debe realizarse bajo la supervisión de un médico oncólogo calificado.

Antes del tratamiento, durante la terapia y tras la administración de cisplatino, deben controlarse:

• la función renal;
• la función hepática;
• la función del sistema hematopoyético (recuento de eritrocitos, leucocitos y plaquetas);
• el nivel de electrolitos en el suero sanguíneo (concentración de calcio, sodio, potasio y magnesio).

Los análisis deben repetirse semanalmente durante todo el período de tratamiento con cisplatino.

No se debe iniciar el siguiente ciclo de tratamiento hasta que los principales parámetros hayan regresado a valores normales, es decir (en adultos):

• creatinina sérica ≤ 130 µmol/l (1,5 mg/dl);
• urea < 25 mg/dl;
• recuento de leucocitos > 4,0 × 10⁹/l;
• recuento de plaquetas > 100 × 10⁹/l;
• audiograma: resultados dentro de los límites normales.

El cisplatino produce efectos tóxicos acumulativos ototóxicos, nefrotóxicos y neurotóxicos. Su toxicidad puede aumentar cuando se administra en combinación con otros medicamentos que ejercen acción tóxica sobre estos órganos y sistemas.

Nefrotoxicidad

El cisplatino provoca efectos nefrotóxicos graves y acumulativos. Para reducir la nefrotoxicidad, es necesario realizar una hidratación adecuada del paciente antes, durante y después de la administración intravenosa de cisplatino. Un diuresis de 100 ml/hora o más minimiza el efecto nefrotóxico del cisplatino. Un diuresis adecuado puede lograrse mediante una hidratación previa mediante la administración intravenosa de 2 litros de solución adecuada, o una hidratación similar tras la administración de cisplatino (se recomienda la administración de una solución en dosis de 2500 ml/m² durante 24 horas). Si la hidratación activa no es suficiente para mantener un diuresis adecuado, pueden administrarse diuréticos osmóticos (por ejemplo, manitol).

Neuropatía

Se han descrito casos de neuropatía grave. Estas complicaciones pueden ser irreversibles y manifestarse como parestesias, arreflexia, pérdida de la sensibilidad propioceptiva y sensibilidad a la vibración. También se han descrito casos de pérdida de la función motora. Se debe realizar un examen neurológico periódico en los pacientes.

La neurotoxicidad es acumulativa.

Antes de iniciar cada ciclo de tratamiento, debe confirmarse la ausencia de síntomas de neuropatía periférica.

Ototoxicidad

La ototoxicidad se ha observado en el 31 % de los pacientes que recibieron una dosis única de cisplatino de 50 mg/m², manifestándose como acúfenos y/o deterioro de la audición en el rango de frecuencias altas (4000–8000 Hz). En algunos casos puede observarse pérdida auditiva en el rango de frecuencias del habla. La pérdida auditiva puede ser unilateral o bilateral y su frecuencia y gravedad aumentan con la administración repetida del fármaco, aunque en casos aislados se ha descrito sordera tras la primera administración de cisplatino. La radioterapia previa o concomitante en la región craneal incrementa el riesgo de complicaciones ototóxicas, posiblemente relacionado con el pico de concentración de cisplatino en el plasma sanguíneo. No se ha determinado si la ototoxicidad inducida por cisplatino es reversible. Antes de iniciar el tratamiento con cisplatino y antes del comienzo de cada ciclo subsiguiente, debe realizarse un audiograma. También se ha descrito toxicidad vestibular (véase la sección «Reacciones adversas»).

Reacciones alérgicas

Como con otros medicamentos que contienen platino, pueden producirse reacciones de hipersensibilidad, generalmente durante la perfusión. Estas reacciones requieren la interrupción inmediata de la perfusión y el tratamiento sintomático adecuado. Se han descrito reacciones cruzadas, a veces fatales, con todos los compuestos de platino (véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Reacciones adversas»).

Se han observado reacciones anafilácticas con el uso de cisplatino. Estas reacciones pueden controlarse con antihistamínicos, adrenalina y/o glucocorticoides.

Función hepática y fórmula sanguínea

Debe controlarse regularmente la fórmula sanguínea y la función hepática.

Posibilidad de efecto carcinogénico

En raras ocasiones, en humanos se ha observado aparición de leucemia aguda temporalmente relacionada con el uso de cisplatino; estos casos generalmente estaban asociados con el uso de otros agentes leucemogénicos.

El cisplatino es un mutágeno bacteriano y provoca aberraciones cromosómicas en cultivos de células animales. La carcinogenicidad es posible, aunque aún no ha sido demostrada. El cisplatino ejerce efecto teratogénico y embriotóxico en ratones.

Reacciones en el lugar de administración

Durante la administración de cisplatino pueden producirse reacciones en el lugar de inyección. Debido al riesgo de extravasación, debe observarse cuidadosamente el sitio de infusión para detectar posibles infiltraciones. Hasta la fecha no se conoce una terapia específica para tratar las reacciones por extravasación.

En caso de administración paravenosa del fármaco, debe:

• interrumpirse inmediatamente la infusión de cisplatino;
• sin mover la aguja, aspirar el extravasado de los tejidos y lavarlos con solución de cloruro sódico al 0,9 % (especialmente si se utiliza una solución para infusión con una concentración de cisplatino superior a la recomendada).

Se requiere especial precaución en el tratamiento de pacientes con neuropatía periférica no causada por cisplatino, así como en pacientes con infecciones bacterianas y virales agudas.

Advertencias

Este agente citostático tiene una toxicidad más pronunciada que los fármacos convencionales de quimioterapia antineoplásica.

La toxicidad renal, que es principalmente acumulativa, es grave y requiere medidas preventivas especiales durante la administración del fármaco (véanse las secciones «Instrucciones de uso y dosis» y «Reacciones adversas»). Con frecuencia se observan náuseas, vómitos y diarrea tras la administración de cisplatino (véase la sección «Reacciones adversas»). En la mayoría de los pacientes, estos síntomas desaparecen en un plazo de 24 horas. Náuseas y anorexia menos intensas pueden persistir hasta 7 días tras el tratamiento.

Las náuseas y los vómitos pueden ser intensos y requerir tratamiento con agentes antieméticos. La administración profiláctica de antieméticos puede ayudar a prevenir o reducir la intensidad de las náuseas y los vómitos. La pérdida de líquidos debida a vómitos o diarrea debe compensarse.

Debe controlarse cuidadosamente al paciente en busca de ototoxicidad, mielosupresión y reacciones anafilácticas (véase la sección «Reacciones adversas»).

Los pacientes que siguen una dieta con contenido controlado de sodio deben tener precaución, ya que este medicamento contiene:

• vial de 10 mg/20 ml: 3,08 mmol (70,74 mg)/dosis de sodio;
• vial de 25 mg/50 ml: 7,70 mmol (176,85 mg)/dosis de sodio;
• vial de 50 mg/100 ml: 15,40 mmol (353,70 mg)/dosis de sodio.

Fertilidad

Se ha demostrado el efecto mutagénico del cisplatino. Este fármaco también puede afectar negativamente la fertilidad. Se sabe que otros agentes antineoplásicos tienen efecto carcinogénico, por lo que esta posibilidad debe tenerse en cuenta en caso de tratamiento prolongado con cisplatino.

Tanto hombres como mujeres en edad reproductiva deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y al menos durante 6 meses después de finalizarlo. Si tras finalizar el tratamiento el paciente desea tener hijos, debe consultar previamente a un especialista en genética. Dado que el tratamiento con cisplatino puede provocar esterilidad irreversible, los hombres que deseen tener hijos en el futuro deben considerar la criopreservación del esperma antes de iniciar el tratamiento.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

No hay datos suficientes sobre el uso de cisplatino en mujeres embarazadas. Sin embargo, se considera que su uso durante el embarazo puede provocar malformaciones graves en el feto. Por lo tanto, el cisplatino no debe administrarse durante el embarazo.

El cisplatino se excreta en la leche materna, por lo que la lactancia está contraindicada durante el tratamiento con cisplatino.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

No se han realizado estudios sobre el efecto del fármaco en la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria. Sin embargo, las reacciones adversas (por ejemplo, nefrotoxicidad, efectos sobre el sistema nervioso central y órganos sensoriales) pueden afectar negativamente la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria. Los pacientes que presenten tales reacciones adversas (por ejemplo, somnolencia, confusión mental o pérdida de visión) no deben conducir automóviles ni operar maquinaria.

Vía de administración y dosis.

Preparación de la solución para perfusión

El cisplatino debe diluirse en condiciones asépticas antes de su administración. No deben utilizarse instrumentos que contengan aluminio durante la preparación y administración de la solución para perfusión, si estos pueden entrar en contacto con el medicamento (esto incluye sistemas para perfusión intravenosa, agujas, catéteres y jeringas).

La cantidad necesaria del concentrado para solución para perfusión, calculada según las recomendaciones siguientes, debe diluirse en 1-2 litros de solución de cloruro sódico al 0,9 % o en una mezcla de solución de cloruro sódico al 0,9 % y solución de glucosa al 5 % en proporción 1:1 (en esta solución, la concentración de cloruro sódico es del 0,45 % y la de glucosa del 2,5 %).

Si no es posible la hidratación previa a la administración del cisplatino, el concentrado también puede diluirse en una mezcla de solución de cloruro sódico al 0,9 % y solución de manitol al 5 % en proporción 1:1 (en esta solución, la concentración de cloruro sódico es del 0,45 % y la de manitol del 2,5 %).

Solo deben utilizarse soluciones transparentes e incoloras, sin inclusiones mecánicas visibles. Si la solución no es transparente o contiene sedimentos, no debe utilizarse. La solución para perfusión debe administrarse de forma única.

Dosis para adultos y niños

Las dosis de cisplatino se determinan según la patología, la respuesta esperada al tratamiento y el hecho de que el cisplatino se administre como monoterapia o como parte de una quimioterapia combinada. Las dosis indicadas a continuación son recomendadas tanto para adultos como para niños.

En monoterapia, se recomiendan los siguientes esquemas de tratamiento:

• Administración única de 50–120 mg/m² de superficie corporal cada 3–4 semanas;
• Administración diaria de 15-20 mg/m² de superficie corporal durante 5 días, con ciclos repetidos cada 3-4 semanas.

En quimioterapia combinada, las dosis deben ser más bajas. Habitualmente, el cisplatino se administra en dosis de 20 mg/m² de superficie corporal o más, cada 3-4 semanas.

Para el tratamiento de tumores cervicales, el cisplatino debe administrarse en combinación con radioterapia. Generalmente, el cisplatino debe administrarse en dosis de 40 mg/m² de superficie corporal semanalmente durante 6 semanas.

El siguiente ciclo de tratamiento solo puede iniciarse tras una evaluación completa del estado del paciente (véase la sección «Precauciones de uso»).

En caso de alteraciones de la función renal o supresión de la médula ósea, la dosis del medicamento debe reducirse adecuadamente (véase la sección «Contraindicaciones»).

La solución para perfusión solo puede administrarse mediante perfusión intravenosa gota a gota.

La solución para perfusión debe administrarse durante 6-8 horas. Debe realizarse una hidratación adecuada 2-12 horas antes de la administración del medicamento y durante al menos 6 horas tras finalizar la perfusión con cisplatino. Esta hidratación es necesaria para mantener un diuresis suficiente durante y tras la administración del cisplatino. En adultos, la hidratación se realiza mediante infusión intravenosa de solución de cloruro sódico al 0,9 % o de una mezcla de solución de cloruro sódico al 0,9 % y solución de glucosa al 5 % en proporción 1:1.

Preehidratación: infusión intravenosa de una de las soluciones indicadas a una velocidad de 100-200 ml/hora durante 6-12 horas.

Posthidratación: infusión intravenosa de otros 2 litros de una de las soluciones indicadas a una velocidad de 100-200 ml/hora durante 6-12 horas.

Si tras la hidratación la diuresis es inferior a 100-200 ml/hora, puede ser necesario un diuresis forzada. Para ello, se administra al paciente manitol por vía intravenosa en dosis de 37,5 g (375 ml de solución al 10 %) o se utilizan diuréticos (siempre que la función renal sea normal).

El manitol o los diuréticos también deben administrarse cuando la dosis de cisplatino supere los 60 mg/m² de superficie corporal.

Los pacientes deben ingerir grandes cantidades de líquidos durante las 24 horas siguientes a la administración del cisplatino para asegurar una diuresis adecuada.

Después de la dilución

Desde el punto de vista microbiológico, la solución diluida debe administrarse inmediatamente. Si no se administra inmediatamente, el usuario (personal sanitario) será responsable de la duración y condiciones de almacenamiento de la solución lista para su uso. Según las normas, la solución debe almacenarse durante un máximo de 24 horas a una temperatura de 2-8 °C, salvo que la dilución se haya realizado bajo condiciones estrictamente asépticas y bajo control.

Niños

En niños, antes de iniciar el siguiente ciclo de tratamiento con Cisplatino FaRes, los principales parámetros de laboratorio (creatinina sérica, urea, leucocitos, plaquetas, audiograma) deben haber regresado a valores normales para la edad.

Sobredosis

Una sobredosis aguda de cisplatino puede provocar insuficiencia renal, insuficiencia hepática, sordera, toxicidad oftálmica (incluyendo desprendimiento de retina), marcada supresión de la médula ósea, náuseas resistentes al tratamiento, vómitos y/o neuropatía. La sobredosis puede ser letal. Una hidratación adecuada y un diuresis osmótico inmediatos tras la sobredosis pueden reducir el efecto tóxico del cisplatino.

En caso de sobredosis significativa (≥ 200 mg/m² de superficie corporal), debido al paso del cisplatino a través de la barrera hematoencefálica, es posible un efecto directo sobre el centro respiratorio, provocando trastornos respiratorios potencialmente mortales y alteraciones del equilibrio ácido-base.

No existe un antídoto específico para la sobredosis de cisplatino. El efecto de la hemodiálisis realizada dentro de las 4 horas tras la sobredosis es muy limitado, ya que el cisplatino se une rápida y firmemente a las proteínas.

En caso de sobredosis, deben aplicarse medidas de soporte general.

Para el tratamiento de convulsiones, se utilizarán medicamentos anticonvulsivos. Debe realizarse un monitoreo diario de la función renal, del sistema cardiovascular y del análisis sanguíneo para evaluar posibles efectos tóxicos sobre estos sistemas. Debe monitorearse cuidadosamente el nivel sérico de magnesio y calcio en busca de síntomas y signos de irritación muscular esquelética. En caso de desarrollarse tetania, deben administrarse electrolitos. Tras una sobredosis aguda, es necesario un monitoreo diario del nivel sérico de enzimas hepáticas y ácido úrico.

Reacciones adversas.

Los efectos adversos indeseables dependen de las dosis de cisplatino y pueden tener carácter acumulativo.

Entre los efectos adversos notificados se incluyen: alteraciones hematológicas (leucopenia, trombocitopenia y anemia), trastornos gastrointestinales (anorexia, náuseas, vómitos y diarrea), alteraciones auditivas (trastornos de la audición), trastornos renales (insuficiencia renal, nefrotoxicidad, hiperuricemia) y fiebre.

En pacientes que recibieron cisplatino como monoterapia se han notificado graves efectos ototóxicos, nefrotóxicos, mielosupresores y sobre los órganos de la audición; estos fenómenos son generalmente dependientes de la dosis y acumulativos. En niños, la ototoxicidad puede ser más grave.

Infecciones e infestaciones. Se ha observado sepsis e infecciones (las complicaciones infecciosas han conducido al fallecimiento en algunos pacientes).

Trastornos renales y del sistema urinario. Alteraciones leves y reversibles de la función renal pueden observarse tras una administración única de cisplatino en dosis medias (20-50 mg/m² de superficie corporal). Tras la administración de cisplatino en dosis altas (50-120 mg/m² de superficie corporal) o su uso diario, puede desarrollarse insuficiencia renal aguda con necrosis tubular, manifestada como uremia o anuria. La insuficiencia renal puede ser irreversible.

La nefrotoxicidad tiene carácter acumulativo. Puede manifestarse entre los 2-3 días o hasta 2 semanas después de la primera dosis de cisplatino. Pueden aumentar las concentraciones séricas de creatinina y urea. La hidratación antes y después de la administración de cisplatino y un diuresis de 100 ml/hora o superior reducen el riesgo de lesiones nefrotóxicas. Tras una administración única de cisplatino en dosis de 50 mg/m² de superficie corporal sin una hidratación adecuada, se han observado síntomas de nefrotoxicidad. Puede presentarse hiperuricemia (asintomática o con síntomas de gota). La hiperuricemia combinada con lesiones nefrotóxicas se ha notificado en un 25-30 % de los pacientes.

Trastornos sanguíneos y del sistema linfático. El cisplatino provoca leucopenia, trombocitopenia y anemia, dependientes de la dosis y predominantemente reversibles. La mielosupresión tiene carácter acumulativo. Se han notificado casos aislados de anemia hemolítica directa de Coombs positiva (reversible tras la finalización del tratamiento). Se han notificado casos de hemólisis que posiblemente fueron provocados por el cisplatino. Tras la administración de cisplatino en dosis altas puede producirse una grave supresión de la médula ósea (incluyendo agranulocitosis y/o anemia aplásica). Aproximadamente 14 días tras la administración del cisplatino, el número de leucocitos en los pacientes puede disminuir significativamente (hasta 1,5 × 10⁹/l y menos). El número mínimo de plaquetas se observa aproximadamente a los 21 días (en algunos pacientes puede disminuir hasta 50 × 10⁹/l y menos). Los valores se normalizan aproximadamente a los 39 días.

Neoplasias benignas, malignas y no especificadas. Se han observado casos de leucemia aguda.

Trastornos gastrointestinales. Se presentan anorexia, náuseas, vómitos, dolor abdominal y diarrea (generalmente 1-4 horas tras la administración del cisplatino), así como hipo. Estos síntomas desaparecen generalmente en las primeras 24 horas en la mayoría de los pacientes. Náuseas y anorexia menos intensas pueden persistir hasta 7 días tras la administración del medicamento. En casos aislados puede desarrollarse inflamación de las membranas mucosas orales (estomatitis).

Trastornos del oído y del laberinto. Alteraciones auditivas se han notificado en algunos pacientes tratados con cisplatino en dosis de 50 mg/m² de superficie corporal. La ototoxicidad del cisplatino es acumulativa. Las alteraciones auditivas pueden ser irreversibles y, en ocasiones, afectan solo a un oído. Generalmente se observan acúfenos y/o alteraciones auditivas en el rango de frecuencias altas (4000-8000 Hz). También se han notificado alteraciones en el rango auditivo normal (250-2000 Hz). Asimismo, pueden presentarse sordera y alteraciones del aparato vestibular combinadas con vértigo sistémico. La radioterapia en la región craneal antes o simultáneamente con el tratamiento con cisplatino incrementa el riesgo de pérdida auditiva. Sin embargo, solo en casos aislados los pacientes pierden la capacidad de comunicación normal tras el tratamiento con cisplatino. En niños, las complicaciones pueden ser más graves.

Trastornos oculares. En casos aislados, tras quimioterapia combinada con cisplatino y otros fármacos, se ha observado pérdida de la visión. Se han notificado casos de edema del disco óptico con alteraciones visuales, ceguera cortical, alteraciones en la percepción del color, visión borrosa, pigmentación de la retina, pero estos efectos son reversibles y la visión se recupera tras finalizar el tratamiento. Solo se ha registrado un caso de neuritis retrobulbar unilateral con pérdida de agudeza visual tras poliquimioterapia seguida de tratamiento con cisplatino.

Trastornos del sistema nervioso. El tratamiento con cisplatino puede provocar neuropatía periférica (generalmente bilateral y sensorial), en algunos casos pérdida de la función gustativa o táctil, neuritis retrobulbar con pérdida visual y alteraciones de las funciones cerebrales (confusión mental, disartria, en casos aislados ceguera cortical, pérdida de memoria, parálisis), leucoencefalopatía, síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible. Se han notificado casos de fenómeno de Lhermitte, neuropatía autonómica y mielopatía medular. Se han notificado casos graves de afectación cerebral (incluyendo un caso de complicaciones cerebrovasculares agudas, arteritis cerebral, oclusión de la arteria carótida, encefalopatía). También pueden presentarse convulsiones. Si un paciente presenta alguno de los síntomas cerebrales mencionados anteriormente, el tratamiento con cisplatino debe interrumpirse inmediatamente. El efecto neurotóxico del cisplatino puede ser reversible, aunque en algunos pacientes las funciones alteradas no se recuperan incluso tras finalizar el tratamiento. Las manifestaciones neurotóxicas pueden presentarse tanto tras un tratamiento prolongado como tras la primera dosis. No conocidos: accidente cerebrovascular hemorrágico, accidente cerebrovascular isquémico.

Trastornos del metabolismo y nutrición. En casos aislados pueden desarrollarse hipomagnesemia, hipocalcemia, hiponatremia, hiperuricemia, tetania, hipofosfatemia e hipokalemia con espasmos musculares y/o alteraciones del ECG debido al daño renal provocado por el cisplatino (disminuyendo así la reabsorción de estos cationes en los túbulos renales). Deshidratación.

Reacciones de hipersensibilidad. En casos aislados pueden presentarse reacciones anafilácticas (con manifestaciones como erupciones cutáneas, urticaria, eritema, prurito). Se han notificado casos aislados de hipotensión arterial, taquicardia, disnea, broncoespasmo, edema facial y fiebre. En tales casos puede ser necesario el tratamiento con antihistamínicos, epinefrina (adrenalina) y esteroides. Puede presentarse angioedema.

Trastornos del sistema hepatobiliar. En casos aislados pueden presentarse alteraciones de la función hepática con aumento de las transaminasas séricas, aunque estos cambios son reversibles. A veces se observa disminución del nivel de albúmina, posiblemente relacionada con el tratamiento con cisplatino. Puede aumentar el nivel de enzimas hepáticos y bilirrubina en sangre.

Trastornos del sistema cardiocirculatorio. En casos aislados pueden presentarse alteraciones del ritmo cardíaco, como bradicardia, taquicardia y otras arritmias. A veces se observan cambios en el ECG. Se han notificado casos de paro cardíaco durante el tratamiento con cisplatino en combinación con otros citostáticos, aunque esto ocurre extremadamente raro. Puede presentarse enfermedad isquémica cardíaca grave, alteraciones de la función cardíaca, infarto de miocardio, paro cardíaco.

Trastornos vasculares. En casos aislados se han notificado trastornos vasculares (isquemia cerebral o miocárdica, alteraciones de la circulación periférica similares al síndrome de Raynaud). Puede presentarse microangiopatía trombótica (síndrome urémico hemolítico), leucoencefalopatía, embolia de arteria pulmonar, tromboembolismo venoso.

Trastornos del sistema inmunitario. Puede presentarse inmunosupresión, sibilancias.

Trastornos del sistema endocrino. Puede aumentar el nivel de amilasa en suero. En casos aislados se ha observado una secreción inadecuada de la hormona antidiurética.

Otros efectos adversos. Tras la administración intravenosa del medicamento puede presentarse edema local, dolor, eritema, fiebre, astenia, malestar, úlceras cutáneas y flebitis en el lugar de inyección. Debido al riesgo de extravasación (toxicidad local para los tejidos blandos, incluyendo celulitis, fibrosis, necrosis, dolor, edema, eritema), se recomienda controlar cuidadosamente el sitio de infusión para detectar posibles infiltraciones durante la administración del medicamento.

Se ha observado la aparición de depósitos metálicos en las encías, hipo y espasmos musculares.

Pueden presentarse alopecia, alteraciones de la espermatogénesis y ovulación, así como ginecomastia dolorosa.

Se han notificado casos de neumonía e insuficiencia respiratoria.

Se ha notificado una posible relación entre el uso de cisplatino y el desarrollo de leucemia secundaria no linfoblástica.

De acuerdo con información de varias fuentes independientes, existe una posible relación entre la quimioterapia combinada con cisplatino junto con otros fármacos y el desarrollo de trastornos vasculares (isquemia cerebral o coronaria, alteraciones de la circulación periférica similares al síndrome de Raynaud).

Teóricamente, el cisplatino es carcinógeno (debido a su mecanismo de acción), aunque no existen pruebas prácticas de ello. En casos aislados se han observado manifestaciones de leucemia aguda durante el tratamiento con cisplatino, generalmente asociadas también con otros fármacos leucemogénicos.

Durante el tratamiento con cisplatino, en casos aislados también se han notificado hipercolesterolemia, secreción inadecuada de la hormona antidiurética, aumento del nivel de amilasa en suero, microangiopatía trombótica combinada con síndrome urémico hemolítico.

A veces se observa un aumento de la concentración de hierro en sangre.

Período de validez.

3 años.

Condiciones de conservación.

Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 25 °C. No refrigerar ni congelar. Mantener en un lugar inaccesible para los niños.

Incompatibilidades.

El cisplatino reacciona con el aluminio formando un precipitado negro de platino. Por lo tanto, durante la preparación y administración de la solución para infusión no deben utilizarse instrumentos que contengan aluminio si pueden entrar en contacto con el medicamento (esto incluye sistemas para infusión intravenosa, agujas, catéteres, jeringas, etc.).

El cisplatino no debe mezclarse con ningún otro medicamento, salvo los indicados en la sección «Forma de administración y dosis». El cisplatino no debe diluirse con solución glucosada al 5 % ni con solución de manitol al 5 %, sino únicamente con mezclas de estas con solución de cloruro sódico al 0,9 % (ver sección «Forma de administración y dosis»).

Los antioxidantes (por ejemplo, metabisulfito sódico), bicarbonatos (bicarbonato sódico), sulfatos, fluorouracilo y paclitaxel pueden inactivar el cisplatino en los sistemas de infusión.

El medicamento no debe mezclarse con ningún otro fármaco en el mismo recipiente.

Envase.

20 ml, 50 ml o 100 ml de concentrado en un frasco. 1 frasco por caja.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante.

Timoorgan Pharma GmbH.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Schiffgraben 23, Goslar, Baja Sajonia, 38690, Alemania.