Cysplatyna Fares

INSTRUKCJA dot. stosowania leku Cysplatyna Fares (Cisplatin PhaRes)

Skład:

substancja czynna: cisplatyna;

1 ml roztworu koncentratu zawiera 0,5 mg cisplatyny;

substancje pomocnicze: natrium chloridum, kwas chlorowodorowy, woda do wstrzykiwań.

Postać leku. Koncentrat do sporządzenia roztworu do wlewania.

Główne właściwości fizykochemiczne: przezroczysty, bezbarwny lub prawie bezbarwny roztwór.

Grupa farmakoterapeutyczna. Środki przeciwnowotworowe. Związki platyny.

Kod ATX L01X A01.

Właściwości farmakodynamiczne.

Farmakodynamika.

Cysplatyna (cis-dwuchloroamminoplatyna-II) jest nieorganicznym związkiem zawierającym ciężki metal – platynę. Cysplatyna wiąże się ze wszystkimi zasadami DNA, szczególnie z atomami N-7 guaniny i adeniny, oraz hamuje syntezę DNA poprzez tworzenie wiązań poprzecznych (mostków) wewnątrz i między niciami DNA. Synteza białek i RNA jest również hamowana, jednak w mniejszym stopniu.

Chociaż działanie przeciwnowotworowe cysplatyny wiąże się głównie z hamowaniem syntezy DNA, istnieją również inne mechanizmy jej działania antyneoplastycznego. W szczególności cysplatyna zwiększa immunogenność nowotworów. Działanie onkolityczne cysplatyny jest porównywalne z działaniem substancji alkilujących. Cysplatyna wykazuje również działanie immunosupresyjne i antybakteryjne oraz zwiększa wrażliwość na napromienianie.

Działanie cysplatyny na komórki nie zależy od fazy cyklu komórkowego.

Farmakokinetyka.

Po podaniu dożylnym w dawkach 20–120 mg/m² powierzchni ciała cysplatyna szybko rozkłada się we wszystkich tkankach. Najwyższe stężenie platyny obserwuje się w wątrobie, gruczołach przedstawczych i nerkach, nieco niższe – w pęcherzu moczowym, mięśniach, jądrach, trzustce i śledzionie, a najniższe – w jelitach, nadnerczach, sercu, płucach, mózgu, w tym w móżdżku. Dwa godziny po podaniu ponad 90% całkowitej ilości cysplatyny w osoczu wiąże się z białkami. To wiązanie jest najprawdopodobniej nieodwracalne. Cysplatyna związana z białkami nie wykazuje właściwości przeciwnowotworowych. Farmakokinetyka cysplatyny jest nieliniowa. Bez udziału enzymów ulega ona przekształceniu w jeden lub kilka metabolitów. Po dożylnej infuzji bolusowej w dawce 50–100 mg/m² powierzchni ciała eliminacja cysplatyny z osocza ma charakter dwufazowy. Okres półtrwania w pierwszej fazie (rozkładu) wynosi 10–60 minut, a w drugiej (końcowej) fazie – 2–5 dni. Okres półtrwania cysplatyny w osoczu jest dłuższy u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek. Teoretycznie może być on również dłuższy u chorych z wodobrzuszem z powodu intensywnego wiązania cysplatyny z białkami.

Ze względu na znaczne wiązanie platyny z białkami krwi obserwuje się długotrwałe lub niepełne wydalanie cysplatyny z organizmu. W ciągu 84–120 godzin z moczem wydala się 27–45% podanej dawki. Przy długotrwałych infuzjach ilość cysplatyny wydalonej z moczem jest większa. Wydalanie z kałem jest minimalne, niewielkie ilości platyny stwierdza się w pęcherzu żółciowym i okrężnicy.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

• Rozsiany lub przerzutowy rak jąder;
• rozsiany lub przerzutowy rak jajnika;
• rozsiany lub przerzutowy rak pęcherza moczowego;
• rozsiany lub przerzutowy rak płaskokomórkowy głowy i szyi;
• rozsiany lub przerzutowy rak niemałokomórkowy płuc;
• rozsiany lub przerzutowy rak małokomórkowy płuc;
• nowotwory szyjki macicy, stosowane w połączeniu z radioterapią.

Cysplatyna Fares może być stosowana zarówno samodzielnie, jak i w terapii skojarzonej.

Lek stosuje się w leczeniu dorosłych i dzieci.

Przeciwwskazania.

• Podwyższona wrażliwość na cysplatynę lub inne leki zawierające platynę lub którykolwiek składnik leku w wywiadzie;
• zaburzenia funkcji nerek (klirens kreatyniny < 60 ml/min);
• odwodnienie organizmu (do zapobiegania poważnym zaburzeniom funkcji nerek konieczna jest hiperhydratacja przed i po podaniu leku);
• osłabienie szpiku kostnego;
• zaburzenia słuchu;
• neuropatia spowodowana leczeniem cysplatyną;
• okres ciąży i karmienia piersią;
• stosowanie razem z szczepionką przeciw żółtej gorączce;
• stosowanie razem z profilaktycznym leczeniem fenytoiną.

Szczególne środki ostrożności.

Tak jak w przypadku pracy z dowolnymi innymi lekami cytotoksycznymi, przy manipulowaniu lekiem Cysplatyna Fares należy przestrzegać zasad bezpieczeństwa: obowiązkowo należy używać odzieży ochronnej (jednorazowych rękawiczek, masek, okularów, fartuchów, czapek), w miarę możliwości pracować pod wyciągiem.

Należy unikać kontaktu roztworów cysplatyny z skórą i/lub błonami śluzowymi. Jeśli mimo to dojdzie do kontaktu, miejsce dotknięte należy dokładnie przemyć wodą z mydłem i posmarować kremem w przypadku podrażnienia (u niektórych osób wrażliwych na platynę mogą występować reakcje skórne).

Ciężarne pracownice medyczne nie powinny pracować z cysplatyną.

Nie wykorzystane roztwory, narzędzia oraz materiały używane podczas manipulowania cysplatyną należy zniszczyć zgodnie z ustaloną procedurą.

Dawkowanie (obliczanie dawki) cysplatyny należy przeprowadzać z szczególną ostrożnością.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Leki nefrotoksyczne/ototoksyczne

Leki nefrotoksyczne (np. cefalosporyny, aminoglikozydy, amfoterycyna B lub środki kontrastowe) oraz leki ototoksyczne (np. aminoglikozydy, diuretyki pętlowe) nasilają toksyczne działanie cysplatyny na nerki/słuch. Podczas lub po leczeniu cysplatyną należy ostrożnie przepisywać leki wydalane głównie przez nerki (takie jak bleomycyna i metotreksat), ponieważ cysplatyna może obniżać wydalanie nerkowe.

W połączeniu ifosfamidu i cysplatyny zwiększa się wydalenie białka i nasila się nefrotoksyczność. Ifosfamid nasila również działanie ototoksyczne cysplatyny, choć sam ifosfamid nie jest ototoksyczny.

Zarejestrowano kilka przypadków obniżenia stężenia litu we krwi podczas terapii skojarzonej cysplatyną, bleomycyną i etopozydem. Dlatego podczas leczenia zaleca się kontrolowanie poziomu litu.

Działanie nefrotoksyczne cysplatyny może nasilać się podczas współistniejącego leczenia lekami przeciwnadciśnieniowymi zawierającymi furosemid, hydralazynę, diazoksyd i propranolol.

Podczas współistniejącego stosowania allopurinolu, kolkochiny, probenecydu lub sulfinpirazonu dawki tych leków czasem trzeba dostosować, ponieważ cysplatyna powoduje wzrost stężenia kwasu moczowego we krwi.

Z wyjątkiem pacjentów, którym cysplatynę podaje się w dawkach powyżej 60 mg/m² powierzchni ciała i u których diureza nie przekracza 1000 ml w ciągu 24 godzin, chorym nie należy przeprowadzać wymuszonego diurezy z użyciem diuretyków pętlowych, ponieważ może to prowadzić do uszkodzenia nerek i nasilenia ototoksyczności.

Oszczepionki żywe osłabione

Stosowanie szczepionki przeciw żółtej gorączce jest surowo przeciwwskazane ze względu na ryzyko rozwoju śmiertelnego choroby systemowego. Ze względu na ryzyko choroby systemowej zaleca się stosowanie szczepionek inaktywowanych.

W trakcie i przez 3 miesiące po zakończeniu leczenia cysplatyną nie należy przeprowadzać szczepień szczepionkami żywymi.

Leki przeciwpłytkowe doustne

Podczas jednoczesnego stosowania leków przeciwpłytkowych doustnych zaleca się regularne sprawdzanie poziomu wskaźnika międzynarodowego znormalizowanego stosunku (INR).

Fenotiazyny, leki przeciwhistaminowe i inne środki

Objawy działania ototoksycznego cysplatyny (np. zawroty głowy, szumy w uszach) mogą być maskowane podczas współistniejącego stosowania leków przeciwhistaminowych, buklizyny, cyklicyny, loxapiny, meklizyny, fenotiazyn, tioksanthenów lub trimetobenzamidów.

Leki przeciwpadaczkowe

U pacjentów otrzymujących jednocześnie cysplatynę i leki przeciwpadaczkowe stężenie tych ostatnich we krwi może obniżać się do poziomów subterapeutycznych.

Cysplatyna może zmniejszać wchłanianie fenytoiny i w ten sposób obniżać skuteczność terapii przeciwepileptycznej. W okresie leczenia cysplatyną surowo przeciwwskazane jest rozpoczynanie nowej terapii przeciwepileptycznej fenytoiną.

Pirydoxyna + altretamina, kombinacja

Podczas jednego randomizowanego badania klinicznego zauważono, że u pacjentek z postępującym rakiem jajnika odpowiedź na terapię była gorsza przy współistniejącym stosowaniu pirydoksyny z altretaminą (heksametylo-melaminą) i cysplatyną.

Paklitaksel

Stwierdzono, że przy podawaniu paklitakselu po cysplatynie klirens paklitakselu może obniżać się o 33% i w ten sposób może nasilać się neurotoksyczność.

Inne

Działanie mielosupresyjne cysplatyny nasila się przy współistniejącym stosowaniu innych leków hamujących funkcję szpiku kostnego lub radioterapii.

Stosowanie cysplatyny w połączeniu z bleomycyną i winblastyną może prowadzić do rozwoju zjawiska Raynauda.

U pacjentów z przerzutowymi lub rozsianymi nowotworami doksorubycyna w połączeniu z cysplatyną powodowała cięższy efekt neurotoksyczny (zależny od dawki i czuciowy) niż obie substancje czynne w monoterapii w podobnych dawkach.

Związki chelatujące, w szczególności penicylamina, mogą zmniejszać skuteczność leczenia cysplatyną.

Podczas jednoczesnego stosowania cysplatyny i cyklosporyny należy wziąć pod uwagę nadmierne przygnębienie układu odpornościowego z ryzykiem rozwoju limfoproliferacji.

Szczególności stosowania.

Cysplatyna reaguje z aluminium tworząc czarny osad platyny, dlatego należy unikać stosowania narzędzi zawierających aluminium (w szczególności systemów do wlewu dożylnego, igieł, kaniuli, strzykawek). Szczegóły patrz w punkcie „Niezgodność”.

Leczenie cysplatyną powinno być prowadzone pod nadzorem wykwalifikowanego lekarza onkologa.

Przed leczeniem, w trakcie terapii oraz po zakończeniu leczenia cysplatyną należy kontrolować:

• funkcję nerek;
• funkcję wątroby;
• funkcję układu krwiotwórczego (liczbę erytrocytów, leukocytów i płytek krwi);
• poziom elektrolitów surowicy krwi (stężenie wapnia, sodu, potasu, magnezu).

Badania należy powtarzać co tydzień przez cały okres leczenia cysplatyną.

Kolejny cykl terapii nie może być rozpoczęty, zanim nie zostaną znormalizowane główne parametry, a mianowicie (u dorosłych):

• kreatynina surowicy ≤ 130 µmol/l (1,5 mg/dl);
• mocznik < 25 mg/dl;
• liczba leukocytów > 4,0 × 10⁹/l;
• liczba płytek krwi > 100 × 10⁹/l;
• audiogram – wyniki w granicach normy.

Cysplatyna charakteryzuje się kumulatywnym działaniem ototoksycznym, nefrotoksycznym i neurotoksycznym. Jej toksyczność może nasilać się przy stosowaniu łącznie z innymi lekami wywierającymi działanie toksyczne na wymienione narządy i układy.

Nefrotoksyczność

Cysplatyna powoduje ciężkie kumulatywne efekty nefrotoksyczne. Aby zmniejszyć nefrotoksyczność, należy przeprowadzić odpowiednią hiperhydratację pacjentów przed, podczas i po wstrzyknięciu cysplatyny dożylnie. Diureza na poziomie 100 ml/godzinę lub więcej powinna minimalizować nefrotoksyczne działanie cysplatyny. Odpowiednią diurezę można zapewnić poprzez wcześniejszą hiperhydratację za pomocą wlewu dożylnego 2 l odpowiedniego roztworu lub podobną hiperhydratację po podaniu cysplatyny (zaleca się podanie roztworu w dawce 2500 ml/m² w ciągu 24 godzin). Jeśli aktywna hiperhydratacja nie wystarcza do utrzymania odpowiedniej diurezy, mogą być stosowane diuretyki osmotyczne (np. manitol).

Neuropatia

Zgłaszano przypadki ciężkiej neuropatii. Te powiknienia mogą być nieodwracalne i mogą objawiać się parestezjami, arefleksją, utratą czucia proprioceptywnego i wibracyjnego. Zgłaszano również przypadki utraty funkcji ruchowych. Badania neurologiczne pacjentów należy przeprowadzać regularnie.

Neurotoksyczność ma charakter kumulatywny.

Przed rozpoczęciem każdego cyklu leczenia należy upewnić się o braku objawów neuropatii obwodowej.

Ototoksyczność

Ototoksyczność obserwowano u 31% pacjentów, którym podawano pojedynczą dawkę cysplatyny 50 mg/m², objawiającą się szumem w uszach i/lub pogorszeniem słuchu w zakresie wysokich częstotliwości (4000–8000 Hz). W niektórych przypadkach może występować obniżenie słuchu w zakresie mowy. Utrata słuchu może być jednostronna lub obustronna i występuje częściej oraz w cięższej formie po ponownym podaniu leku, choć pojedyncze przypadki głuchoty zgłaszano również po pierwszym podaniu cysplatyny. Poprzednie lub jednoczesne napromienianie obszaru głowy zwiększa ryzyko powikłań ototoksycznych, co może być związane z szczytowym stężeniem cysplatyny w osoczu krwi. Nie ustalono, czy wywołana cysplatyną ototoksyczność jest odwracalna. Przed rozpoczęciem leczenia cysplatyną oraz przed rozpoczęciem każdego kolejnego cyklu terapii należy wykonać audiogramy. Zgłaszano również toksyczność przedsionkową (patrz punkt „Działania niepożądane”).

Reakcje alergiczne

Tak jak przy stosowaniu innych leków zawierających platynę, mogą wystąpić reakcje nadwrażliwości, najczęściej podczas perfuzji. Wymagają one przerwania perfuzji i odpowiedniego leczenia objawowego. Zgłaszano reakcje krzyżowe, czasem śmiertelne, ze wszystkimi związkami platyny (patrz punkty „Przeciwwskazania” i „Działania niepożądane”).

Podczas stosowania cysplatyny obserwowano reakcje anafilaktyczne. Reakcje te można kontrolować za pomocą leków przeciwhistaminowych, adrenaliny i/lub glikokortykosteroidów.

Funkcja wątroby i morfologia krwi

Należy regularnie kontrolować morfologię krwi oraz funkcję wątroby.

Możliwość działania kancerogennego

W rzadkich przypadkach u ludzi wystąpiła białaczka ostra, powiązana czasowo ze stosowaniem cysplatyny; te przypadki były zazwyczaj związane ze stosowaniem innych leków leukemogennych.

Cysplatyna jest mutagenem bakteryjnym i powoduje aberracje chromosomowe w hodowlach komórek zwierzęcych. Działanie kancerogenne jest możliwe, ale dotychczas nie zostało udowodnione. Cysplatyna wykazuje działanie teratogenne i embriotoksyczne u myszy.

Reakcje w miejscu podania

Podczas podawania cysplatyny mogą występować reakcje w miejscu wstrzyknięcia. Ze względu na możliwość ekstrawazacji, należy uważnie obserwować miejsce infuzji pod kątem możliwego wycieku. Specyficzna terapia w przypadku reakcji ekstrawazacyjnych nie jest obecnie znana.

W przypadku podania paraweinowego leku należy:

• natychmiast przerwać infuzję cysplatyny;
• bez przesuwania igły, wykonać aspirację ekstrawazatu z tkanek i wypłukać je 0,9% roztworem chlorku sodu (szczególnie w przypadku stosowania roztworu do infuzji o stężeniu cysplatyny wyższym niż zalecane).

Szczególna ostrożność jest wymagana przy leczeniu pacjentów z neuropatią obwodową nie spowodowaną cysplatyną, a także pacjentów z ostrymi infekcjami bakteryjnymi i wirusowymi.

Ostrzeżenia

Ten środek cytotostatyczny charakteryzuje się większą toksycznością niż standardowe środki chemioterapii przeciwnowotworowej.

Toksykość nerek, która jest przede wszystkim kumulatywna, jest ciężka i wymaga szczególnych środków ostrożności podczas podawania leku (patrz punkty „Sposób stosowania i dawki” i „Działania niepożądane”). Po podaniu cysplatyny często występują nudności, wymioty i biegunka (patrz punkt „Działania niepożądane”). U większości pacjentów objawy te ustępują w ciągu 24 godzin. Lżejsze nudności i anoreksja mogą trwać do 7 dni po leczeniu.

Nudności i wymioty mogą być nasilone i wymagać odpowiedniego leczenia lekami przeciwymiotnymi. Zastosowanie zapobiegawcze leków przeciwymiotnych może pomóc w zapobieganiu nudnościom i wymiotom lub zmniejszeniu ich nasilenia. Utratę płynów spowodowaną wymiotami lub biegunką należy uzupełnić.

Stan pacjenta należy dokładnie kontrolować pod kątem ototoksyczności, mielosupresji i reakcji anafilaktycznych (patrz punkt „Działania niepożądane”).

Pacjenci przestrzegający diety z kontrolowaną zawartością sodu powinni zachować ostrożność, ponieważ lek zawiera:

fiolka 10 mg/20 ml – 3,08 mmol (70,74 mg)/dawkę sodu;

fiolka 25 mg/50 ml – 7,70 mmol (176,85 mg)/dawkę sodu;

fiolka 50 mg/100 ml – 15,40 mmol (353,70 mg)/dawkę sodu;

Plodność

Wykazano mutagenne działanie cysplatyny. Lek ten może również negatywnie wpływać na płodność. Wiadomo, że inne środki antyneoplastyczne wykazują działanie kancerogenne; tę możliwość należy brać pod uwagę przy długotrwałym stosowaniu cysplatyny.

Kobietom i mężczyznom w wieku rozrodczym należy stosować skuteczne środki antykoncepcyjne w trakcie leczenia i co najmniej przez 6 miesięcy po zakończeniu terapii lekiem. Jeśli po zakończeniu terapii pacjent chce mieć dzieci, powinien wcześniej skonsultować się z genetykiem. Ponieważ leczenie cysplatyną może spowodować nieodwracalne bezpłodzie, mężczyźni, którzy w przyszłości chcą zostać ojcami, powinni zadbać o kriokonserwację nasienia przed rozpoczęciem terapii.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Dane dotyczące stosowania cysplatyny u ciężarnych są niewystarczające. Uważa się jednak, że w przypadku zastosowania w czasie ciąży cysplatyna może powodować poważne wady rozwojowe płodu. Dlatego cysplatynę nie należy stosować ciężarnym.

Cysplatyna wydostaje się z mlekiem matki, dlatego karmienie piersią w czasie terapii cysplatyną jest przeciwwskazane.

Możliwość wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługi innych mechanizmów.

Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi innych mechanizmów. Jednak działania niepożądane (np. nefrotoksyczność, wpływ na ośrodkowy układ nerwowy i narządy zmysłów) mogą negatywnie wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi innych mechanizmów. Pacjentom, u których występują takie działania niepożądane (np. senność, dezorientacja lub utrata wzroku), nie należy prowadzić samochodu ani pracować z mechanizmami.

Sposób stosowania i dawki.

Przygotowanie roztworu do wlewania

Cysplatynę Fares należy rozpuścić w warunkach bezpylnych przed zastosowaniem. Nie wolno używać narzędzi zawierających glin, które mogą mieć kontakt z lekiem (dotyczy to systemów do wlewania dożylnego, igieł, cewników, strzykawek).

Należy rozpuścić odpowiednią ilość koncentratu do roztworu do wlewania, obliczoną zgodnie z poniższymi zaleceniami, w 1–2 l 0,9 % roztworu chlorku sodu lub mieszaninie 0,9 % roztworu chlorku sodu i 5 % roztworu glukozy w stosunku 1:1 (w takim roztworze stężenie chlorku sodu wynosi 0,45 %, a glukozy – 2,5 %).

Jeśli nie można przeprowadzić hiperhydratacji przed podaniem cysplatyny, koncentrat może być również rozcieńczony mieszaniną 0,9 % roztworu chlorku sodu i 5 % roztworu manitolu w stosunku 1:1 (w takim roztworze stężenie chlorku sodu wynosi 0,45 %, a manitolu – 2,5 %).

Można stosować wyłącznie przezroczyste i bezbarwne roztwory bez widocznych zanieczyszczeń mechanicznych. Jeśli roztwór nie jest przezroczysty lub zawiera osad, nie należy go stosować. Przygotowany roztwór do wlewania należy podać jednorazowo.

Dawki dla dorosłych i dzieci

Dawkowanie cysplatyny zależy od wskazań, oczekiwanej odpowiedzi na terapię oraz od tego, czy cysplatyna stosowana jest jako monoterapia czy jako część skojarzonej chemioterapii. Poniższe dawki zalecane są zarówno dla dorosłych, jak i dla dzieci.

W przypadku monoterapii zalecane są następujące schematy leczenia:

• pojedyncze podanie dawki 50–120 mg/m² powierzchni ciała co 3–4 tygodnie;
• dzienne podawanie dawek 15–20 mg/m² powierzchni ciała przez 5 dni z powtórzeniem cyklu co 3–4 tygodnie.

W przypadku skojarzonej chemioterapii dawki powinny być niższe. Zazwyczaj cysplatynę stosuje się w dawce 20 mg/m² powierzchni ciała lub więcej co 3–4 tygodnie.

W leczeniu nowotworów szyjki macicy cysplatynę należy stosować w połączeniu z terapią promieniowaniem. Zazwyczaj cysplatynę należy podawać w dawce 40 mg/m² powierzchni ciała co tydzień przez 6 tygodni.

Kolejny cykl leczenia można rozpocząć dopiero po kompleksowej ocenie stanu pacjenta (patrz dział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

W przypadku zaburzeń czynności nerek lub supresji szpiku kostnego dawkę leku należy odpowiednio zmniejszyć (patrz dział „Przeciwwskazania”).

Roztworu do wlewania nie wolno podawać inaczej niż dożylne kroplowo.

Roztwór do wlewania należy podawać przez 6–8 godzin. W ciągu 2–12 godzin przed podaniem leku i nie krócej niż 6 godzin po zakończeniu wlewu cysplatyny należy zapewnić odpowiednią hiperhydratację organizmu. Jest ona konieczna do utrzymania wystarczającego diurezy podczas i po podaniu cysplatyny. Hiperhydratacja u dorosłych polega na dożylnej infuzji 0,9 % roztworu chlorku sodu lub mieszaniny 0,9 % roztworu chlorku sodu i 5 % roztworu glukozy w stosunku 1:1.

Przedhydratacja: dożylne wlewanie jednego z wymienionych roztworów z prędkością 100–200 ml/godz. przez 6–12 godzin.

Pohydratacja: dożylne wlewanie dodatkowych 2 l jednego z wymienionych roztworów z prędkością 100–200 ml/godz. przez 6–12 godzin.

Jeśli po hiperhydratacji wydzielanie moczu jest mniejsze niż 100–200 ml/godz., może być konieczne wymuszone moczowanie. W tym celu pacjentowi podaje się dożylne 37,5 g manitolu (375 ml 10 % roztworu) lub stosuje diuretyki (pod warunkiem prawidłowej czynności nerek).

Manitol lub diuretyki należy również stosować, gdy dawka cysplatyny przekracza 60 mg/m² powierzchni ciała.

Pacjenci powinni spożywać dużą ilość płynów przez 24 godziny po podaniu cysplatyny w celu zapewnienia wystarczającego wydzielania moczu.

Po rozcieńczeniu

Z mikrobiologicznego punktu widzenia rozcieńczony roztwór należy podać natychmiast. Jeśli roztwór nie zostanie podany natychmiast, odpowiedzialność za czas i warunki przechowywania gotowego do użycia roztworu ponosi użytkownik (personel medyczny). Zgodnie z zasadami roztwór należy przechowywać nie dłużej niż 24 godziny w temperaturze 2–8 °C, chyba że rozcieńczenie odbywa się pod kontrolą w warunkach ściśle bezpylnych.

Dzieci.

U dzieci przed rozpoczęciem kolejnego cyklu leczenia lekiem Cysplatyna Fares główne parametry laboratoryjne (kreatynina osocza, mocznik, leukocyty, płytki krwi, audiogram) muszą powrócić do wartości odpowiadających normom wiekowym.

Nadawka.

Ostra nadawka cysplatyny może prowadzić do niewydolności nerek, niewydolności wątroby, głuchoty, toksyczności ocznej (w tym odwarstwienia siatkówki), znacznego zahamowania czynności szpiku kostnego, nudności opornej na leczenie, wymiotów i/lub neuropatii. Nadawka może być śmiertelna. Właściwa hiperhydratacja i diureza osmotyczna natychmiast po nadawce mogą zmniejszyć toksyczne działanie cysplatyny.

W przypadku znacznej nadawki (≥ 200 mg/m² powierzchni ciała) ze względu na przechodzenie cysplatyny przez barierę krew-mózg możliwe jest bezpośrednie działanie na ośrodek oddechowy, prowadzące do zagrożenia życia zaburzeń oddechowych i zaburzeń równowagi kwasowo-zasadowej.

Nie istnieje specyficzny antydotum w przypadku nadawki cysplatyny. Efekt hemodializy przeprowadzonej w ciągu 4 godzin po nadawce jest bardzo niewielki, ponieważ cysplatyna silnie i szybko wiąże się z białkami.

W przypadku nadawki wskazane są ogólne środki wspomagające.

W celu wyeliminowania drgawek stosuje się leki przeciwdrgawkowe. Należy prowadzić codzienny monitoring czynności nerek, układu sercowo-naczyniowego i morfologii krwi w celu oceny potencjalnego działania toksycznego na te układy organizmu. Należy dokładnie monitorować stężenie magnezu i wapnia w osoczu pod kątem objawów i oznak podrażnienia mięśni szkieletowych. W przypadku wystąpienia tężyczki należy podać elektrolity. Po ostrych nadawkach konieczny jest codzienny monitoring stężenia enzymów wątrobowych i kwasu moczowego w osoczu.

Efekty uboczne.

Niepożądane działania uboczne zależą od dawki cisplatyny i mogą mieć charakter kumulacyjny.

Zgłoszone działania niepożądane to: zaburzenia hematologiczne (leukopenia, trombocytopenia i anemia), zaburzenia przewodu pokarmowego (anoreksja, nudności, wymioty i biegunka), zaburzenia słuchu (uszkodzenia słuchu), zaburzenia nerek (niewydolność nerek, nefrotoksyczność, hiperurykemia) oraz gorączka.

U pacjentów leczonych cisplatyną w monoterapii obserwowano poważne działanie ototoksyczne, uszkodzenia nerek, szpiku kostnego i narządów słuchu; zjawiska te są zazwyczaj zależne od dawki i mają charakter kumulacyjny. U dzieci ototoksyczność może być cięższa.

Infekcje i inwazje. Obserwowano sepsę oraz infekcje (powikłania infekcyjne prowadzące do zgonu u niektórych pacjentów).

Zaburzenia nerek i układu moczowego. Pojedyncze podanie cisplatyny w dawkach średnich (20–50 mg/m² powierzchni ciała) może powodować niewielkie, odwracalne zaburzenia funkcji nerek. Po podaniu cisplatyny w wysokich dawkach (50–120 mg/m² powierzchni ciała) lub codziennym stosowaniu może rozwinąć się ostra niewydolność nerek z martwicą kanalików, objawiająca się uremią lub anurią. Niewydolność nerek może być nieodwracalna.

Nefrotoksyczność ma charakter kumulacyjny. Może się objawiać zarówno 2–3 dni, jak i po 2 tygodniach od podania pierwszej dawki cisplatyny. Może dochodzić do podwyższenia stężenia kreatyniny i mocznika we krwi. Hidratacja przed i po podaniu cisplatyny oraz diureza na poziomie 100 ml/godzinę lub więcej zmniejszają ryzyko uszkodzeń nefrotoksycznych. Po pojedynczym podaniu cisplatyny w dawce 50 mg/m² powierzchni ciała bez odpowiedniej hidratacji obserwowano objawy nefrotoksyczności. Możliwa jest hiperurykemia (bezobjawowa lub z objawami podagry). Hiperurykemia w połączeniu z uszkodzeniami nefrotoksycznymi odnotowano u 25–30 % pacjentów.

Zaburzenia układu krwiotwórczego. Cisplatyna powoduje zależną od dawki i głównie odwracalną leukopenię, trombocytopenię i anemię. Mielosupresja ma charakter kumulacyjny. Zanotowano pojedyncze przypadki wystąpienia Kumbs-pozytywnej anemii hemolitycznej (odwracalnej po zakończeniu terapii). Opisywano hemolizę, która mogła być spowodowana przez cisplatynę. Po podaniu cisplatyny w wysokich dawkach możliwe jest ciężkie zahamowanie funkcji szpiku kostnego (w tym agranulocytoza i/lub anemia aplastyczna). Około 14 dnia po podaniu cisplatyny liczba leukocytów u pacjentów może znacząco spadać (do 1,5 × 10⁹/l i mniej). Minimalna liczba płytek krwi obserwowana jest około 21 dnia (u niektórych pacjentów może spadać do 50 × 10⁹/l i mniej). Wartości normalizują się około 39 dnia.

Zaburzenia nowotworowe, łagodne i nieokreślone. Obserwowano przypadki ostrej białaczki.

Zaburzenia przewodu pokarmowego. Obserwuje się anoreksję, nudności, wymioty, ból brzucha i biegunkę (zazwyczaj 1–4 godziny po podaniu cisplatyny), oraz hicki. Te objawy u większości pacjentów ustępują w ciągu 24 godzin. Mniej nasilone nudności i anoreksja mogą trwać do 7 dni po podaniu leku. W pojedynczych przypadkach może rozwijać się zapalenie błon śluzowych jamy ustnej (stomatyt).

Zaburzenia narządu słuchu. Zaburzenia słuchu odnotowano u niektórych pacjentów, którym podawano cisplatynę w dawce 50 mg/m² powierzchni ciała. Ototoksyczność cisplatyny ma charakter kumulacyjny. Zaburzenia słuchu mogą być nieodwracalne, czasem dotyczy to tylko jednego ucha. Zazwyczaj obserwuje się szumy w uszach i/lub zaburzenia słuchu w zakresie wysokich częstotliwości (4000–8000 Hz). Zaburzenia słuchu odnotowano również w zakresie normalnego słuchu (250–2000 Hz). Możliwe są również głuchota i zaburzenia pracy aparatu przedsionkowego w połączeniu z zawrotami głowy (vertigo). Napromienianie obszaru głowy przed lub w trakcie terapii cisplatyną zwiększa ryzyko utraty słuchu. Jednak tylko w pojedynczych przypadkach pacjenci tracą zdolność do normalnej komunikacji po leczeniu cisplatyną. U dzieci powikłania mogą być cięższe.

Zaburzenia narządu wzroku. W pojedynczych przypadkach po kombinowanej chemioterapii z udziałem cisplatyny i innych leków obserwowano utratę wzroku. Zanotowano przypadki obrzęku tarczy nerwu wzrokowego z zaburzeniami widzenia, ślepotę korową, zaburzenia postrzegania barw, rozmyte widzenie, pigmentację siatkówki, jednak są one odwracalne i po zakończeniu leczenia wzrok wraca do normy. Zarejestrowano tylko jeden przypadek rozwoju jednostronnego zapalenia nerwu wzrokowego z utratą ostrości widzenia po polichemioterapii z późniejszym leczeniem cisplatyną.

Zaburzenia układu nerwowego. Leczenie cisplatyną może powodować neuropatię obwodową (zazwyczaj obustronną i czuciową), w niektórych przypadkach – utratę węchu lub dotyku, zapalenie nerwu wzrokowego z utratą wzroku i zaburzeniami funkcji mózgu (zamroczenie, niejasna mowa, w pojedynczych przypadkach – ślepotę korową, utratę pamięci, porażenie), leukoencefalopatię, zespół odwracalnej tylnej leukoencefalopatii. Zanotowano przypadki wystąpienia objawu Lhermitte’a, neuropatii autonomicznej i mielopatii rdzenia kręgowego. Opisywano ciężkie uszkodzenia mózgu (w tym jeden przypadek ostrych powikłań naczyniowych mózgu, arteriitę mózgową, okluzję tętnicy szyjnej, encefalopatię). Możliwe są również napady drgawek. Jeśli u pacjenta wystąpi którykolwiek z wymienionych wyżej objawów mózgowych, leczenie cisplatyną należy natychmiast przerwać. Działanie neurotoksyczne cisplatyny może być odwracalne, jednak u niektórych pacjentów zaburzone funkcje nie wracają nawet po zakończeniu leczenia. Objawy neurotoksyczności cisplatyny mogą wystąpić zarówno po długotrwałym leczeniu, jak i po podaniu pierwszej dawki. Nieznane: udar mózgu krwotoczny, udar mózgu niedokrwienny.

Zaburzenia przemiany materii i metabolizmu. W pojedynczych przypadkach może rozwijać się hipomagnezemia, hipokalcemia, hiponatremia, hiperurykemia, tężyczka, hipofosfatemia i hipokaliemia z skurczami mięśni i/lub zmianami EKG w wyniku uszkodzenia układu nerkowego przez cisplatynę (wówczas zmniejsza się reabsorpcja tych kationów w kanalikach nerkowych). Odwodnienie.

Reakcje alergiczne. W pojedynczych przypadkach mogą występować reakcje anafilaktyczne (z objawami takimi jak wysypka, pokrzywka, rumień, swędzenie). Były pojedyncze doniesienia o hipotensji tętniczej, tachykardii, duszności, skurczach oskrzeli, obrzęku twarzy i gorączce. W takich przypadkach może być konieczne leczenie lekami przeciwhistaminowymi, adrenalina (epinefryna) i steroidami. Możliwy jest obrzęk naczynioruchowy.

Zaburzenia układu wątrobowo-żółciowego. W pojedynczych przypadkach mogą występować zaburzenia funkcji wątroby z podwyższeniem stężenia transaminaz surowicy, jednak te zmiany są odwracalne. Czasem obserwuje się obniżenie stężenia albuminy, co może być związane z leczeniem cisplatyną. Możliwe jest podwyższenie stężenia enzymów wątrobowych i bilirubiny we krwi.

Zaburzenia układu sercowo-naczyniowego. W pojedynczych przypadkach mogą występować zaburzenia rytmu serca, w szczególności bradykardia, tachykardia i inne arytmie. Czasem obserwuje się zmiany na EKG. Opisywano zatrzymanie akcji serca podczas leczenia cisplatyną w połączeniu z innymi cytostatykami, jednak zdarza się to rzadko. Możliwy jest rozwój ciężkiej choroby niedokrwiennego serca, zaburzeń czynności serca, zawału mięśnia sercowego, zatrzymania akcji serca.

Zaburzenia układu naczyniowego. W pojedynczych przypadkach opisywano zaburzenia naczyniowe (ischemia mózgu lub mięśnia sercowego, zaburzenia krążenia obwodowego przypominające zespół Raynauda). Możliwa jest mikroangiopatia zakrzepowa (zespół hemolityczno-uremiczny), leukoencefalopatia, zakrzepica płucna, zakrzepica żył głębokich.

Zaburzenia układu odpornościowego. Możliwa jest immunosupresja, chrypka.

Zaburzenia układu endokrynnego. Możliwe jest podwyższenie stężenia amylazy we krwi. W pojedynczych przypadkach obserwowano niewłaściwą sekrecję hormonu antydiuretycznego.

Inne działania niepożądane. Po wstrzyknięciu dożylnym możliwe są lokalny obrzęk i ból, rumień, gorączka, osłabienie, niedobój, owrzodzenia skóry i zapalenie żyły (flebita) w miejscu wstrzyknięcia. Z uwagi na możliwość ekstrawazacji (toksyczność lokalna dla tkanek miękkich, w tym celulit, włóknienie, martwica, ból, obrzęk, rumień) zaleca się dokładne monitorowanie miejsca infuzji pod kątem możliwego wycieku podczas podawania leku.

Obserwowano występowanie metalicznych osadów na dziąsłach, hicki, skurcze mięśni.

Możliwe są łysienie, zaburzenia spermatogenezy i owulacji, a także bolesna ginekomastia.

Zanotowano przypadki zapalenia płuc, niewydolności oddechowej.

Opisywano możliwy związek między stosowaniem cisplatyny a rozwojem wtórnego białaczki nie-limfoblastycznej.

Zgodnie z danymi z kilku niezależnych źródeł, możliwy jest związek między kombinowaną chemioterapią z udziałem cisplatyny i innymi lekami a rozwojem zaburzeń naczyniowych (ischemia mózgu lub wieńcowa, zaburzenia krążenia obwodowego przypominające zespół Raynauda).

Teoretycznie cisplatyna może mieć działanie rakotwórcze (ze względu na mechanizm działania), jednak brak potwierdzeń praktycznych. W pojedynczych przypadkach obserwowano objawy ostrej białaczki podczas terapii cisplatyną, które są ogólnie związane również z innymi lekami leukomogennymi.

Podczas leczenia cisplatyną w pojedynczych przypadkach obserwowano również hipercholesterolemię, niewłaściwą sekrecję hormonu antydiuretycznego, podwyższenie stężenia amylazy we krwi, mikroangiopatię zakrzepową w połączeniu z zespołem hemolityczno-uremicznym.

Czasem obserwuje się podwyższenie stężenia żelaza we krwi.

Okres ważności.

3 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie wyższej niż 25 °C. Nie chłodzić ani nie zamrażać. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Niezgodność.

Cisplatyna reaguje z aluminium, tworząc czarny osad platyny. Dlatego podczas przygotowywania i podawania roztworu do infuzji nie wolno używać narzędzi zawierających aluminium, jeśli mogą one mieć kontakt z lekiem (dotyczy to systemów do infuzji dożylnej, igieł, kaniuli, strzykawek itp.).

Cisplatyny nie wolno mieszać z żadnymi lekami, z wyjątkiem tych wymienionych w sekcji „Sposób stosowania i dawki”. Cisplatyny nie wolno rozpuszczać w 5 % roztworze glukozy ani w 5 % roztworze manitolu, można jedynie ich mieszaniny z 0,9 % roztworem chlorku sodu (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Antyoksydanty (np. metabisulfit sodu), węglany (soda oczyszczona), siarczany, fluorouracyl i paklitaksel mogą inaktywować cisplatynę w systemach infuzyjnych.

Nie wolno mieszać leku z żadnymi innymi lekami w jednym pojemniku.

Opakowanie.

20 ml, 50 ml lub 100 ml koncentratu w fiolce. Po 1 fiolce w pudełku.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent.

Timoorgan Pharma GmbH.

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności.

Schiffgraben 23, Goslar, Dolna Saksonia, 38690, Niemcy.