Цимевен®

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ЦИМЕВЕН® (CYMEVENE®)

Состав:

действующее вещество: ганцикловир;

1 флакон содержит ганцикловира 500 мг (в виде натриевой соли ганцикловира 543 мг).

Лекарственная форма. Лиофилизат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: лиофилизат (твердое вещество) от белого до почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа. Противовирусные средства для системного применения. Нуклеозиды и нуклеотиды, за исключением ингибиторов обратной транскриптазы. Ганцикловир.

Код АТХ J05A B06.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Ганцикловир — синтетический нуклеозидный аналог 2’-дезоксигуанозина, подавляющий репликацию вирусов герпеса как in vitro, так и in vivo. К ганцикловиру чувствительны следующие вирусы человека: цитомегаловирус (ЦМВ), вирусы простого герпеса типов 1 и 2 (HSV-1 и HSV-2), вирус герпеса человека типов 6, 7 и 8 (HHV-6, HHV-7, HHV-8), вирус Эпштейна — Барр (ВЭБ), вирус ветряной оспы (Varicella zoster), вирус гепатита В. Клинические исследования ограничивались оценкой эффективности препарата у пациентов с цитомегаловирусной инфекцией.

В инфицированных ЦМВ клетках ганцикловир сначала фосфорилируется вирусной протеинкиназой UL97 до ганцикловира монофосфата. Последующая фосфорилировка осуществляется с помощью нескольких клеточных киназ с образованием ганцикловира трифосфата, который затем подвергается медленному внутриклеточному метаболизму. Показано, что этот метаболизм происходит в клетках, инфицированных цитомегаловирусом человека и вирусом простого герпеса, причем после исчезновения ганцикловира из внеклеточной жидкости период внутриклеточного полувыведения препарата составляет соответственно 18 и 6–24 часа. Поскольку фосфорилирование ганцикловира в значительной степени зависит от действия вирусной киназы, оно происходит преимущественно в инфицированных клетках.

Противовирусное действие ганцикловира обусловлено подавлением синтеза вирусной ДНК путем: (1) конкурентного ингибирования встраивания дезоксигуанозинтрифосфата в ДНК под действием ДНК-полимеразы; (2) включения трифосфата ганцикловира в вирусную ДНК, что приводит к прекращению удлинения вирусной ДНК или крайне ограниченного удлинения.

Противовирусная активность

Противовирусная активность ИК50 ганцикловира в отношении цитомегаловируса, определенная in vitro, находится в диапазоне от 0,08 мкМ (0,02 мкг/мл) до 14 мкМ (3,5 мкг/мл).

Клиническая эффективность и безопасность

Вирусная резистентность. Возможность развития вирусной резистентности следует учитывать у пациентов, которые повторно демонстрируют плохой клинический ответ или у которых сохраняется стойкое выделение вирусов в течение терапии. Устойчивость цитомегаловируса к ганцикловиру может развиться после длительного лечения или профилактики ганцикловиром при селективной мутации гена вирусной киназы (UL97), отвечающего за монофосфорилирование ганцикловира, и/или реже — гена вирусной полимеразы (UL54). Вирусы, содержащие мутации в гене UL97, устойчивы только к ганцикловиру, тогда как вирусы с мутацией в UL54 устойчивы к ганцикловиру, но могут демонстрировать перекрестную резистентность к другим противовирусным средствам, действие которых направлена на вирусную полимеразу.

Дети

В проспективном исследовании 36 пациентов детского возраста (от 6 месяцев до 16 лет) с тяжелым иммунодефицитом (ВИЧ-инфицированные и ЦМВ-инфекция) получали ганцикловир внутривенно в дозе 5 мг/кг в сутки в течение 2 дней, после чего принимали ганцикловир перорально в среднем в течение 32 недель. Ганцикловир был эффективен, при этом профиль токсичности был схожим с таковым у взрослых. Снижение выявления ЦМВ методом посева или полимеразной цепной реакции было связано с применением ганцикловира. Нейтропения была единственной серьезной побочной реакцией на препарат, наблюдавшейся в ходе исследования; и хотя ни одному ребенку не требовалось прекращение лечения, 4 из них нуждались в лечении гранулоцитарным колониестимулирующим фактором (Г-КСФ) для поддержания абсолютного числа нейтрофилов на уровне > 400 клеток/мм³.

В ретроспективном исследовании 122 детей (возрастом от 16 дней до 18 лет, средний возраст — 2,5 года), перенесших трансплантацию печени, получали не менее 14 дней ганцикловир в дозе 5 мг/кг внутривенно дважды в сутки, после чего проводился превентивный мониторинг ЦМВ с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР). У 43 пациентов риск развития ЦМВ считался высоким, а у 79 — обычным. Бессимптомная ЦМВ-инфекция была выявлена с помощью ПЦР у 34,4 % пациентов и чаще наблюдалась у лиц с высоким риском, чем у реципиентов с обычным риском (58,1 % против 21,8 %, р = 0,0001). У 12 пациентов (9,8 %) развилась ЦМВ-инфекция (у 8 из группы высокого риска по сравнению с 4 из группы обычного риска, р = 0,03). У 3 пациентов наблюдалось острое отторжение в течение 6 месяцев после выявления ЦМВ, но у 13 пациентов отторжение предшествовало ЦМВ-инфекции. Случаев смерти, вызванной ЦМВ-инфекцией, не было. В целом 38,5 % пациентов не получали противовирусные препараты после проведения начальной послеоперационной профилактики.

В ретроспективном анализе безопасность и эффективность ганцикловира сравнивали с соответствующими характеристиками валганцикловира у 92 детей (возрастом от 7 месяцев до 18 лет, средний возраст — 9 лет), перенесших трансплантацию почки и/или печени. Все дети получали ганцикловир по 5 мг/кг внутривенно дважды в сутки в течение 2 недель после трансплантации. Дети, лечившиеся до 2004 года, получали ганцикловир перорально от 30 мг/кг/доза до 1 г/доза три раза в сутки (n = 41), тогда как дети, лечившиеся после 2004 года, получали валганцикловир в дозе до 900 мг один раз в сутки (n = 51). Общая частота ЦМВ составила 16 % (15 из 92 пациентов). Время до возникновения ЦМВ-инфекции было сопоставимым в обеих группах.

В рандомизированном контролируемом исследовании 100 новорожденных (возрастом ≤ 1 месяц) с симптоматической врожденной ЦМВ-инфекцией с поражением центральной нервной системы (ЦНС) в течение 6 недель получали ганцикловир 6 мг/кг внутривенно каждые 12 часов или не получали лечения. Из 100 пациентов, включенных в исследование, 42 соответствовали всем критериям исследования и имели результаты аудиометрического обследования как на исходном уровне, так и через 6 месяцев последующего наблюдения. Из них 25 получали ганцикловир и 17 не получали лечения. У 21 из 25 пациентов, получавших ганцикловир, слух по сравнению с исходным уровнем к 6 месяцам улучшился или остался на нормальном уровне по сравнению с 10 из 17 пациентов контрольной группы (84 % и 59 % соответственно, p = 0,06). Ни у одного из пациентов, получавших ганцикловир, слух по сравнению с исходным уровнем к 6 месяцам не ухудшился по сравнению с 7 пациентами в контрольной группе (р < 0,01). Через год у 5 из 24 пациентов, получавших ганцикловир, и у 13 из 19 пациентов контрольной группы слух по сравнению с исходным уровнем ухудшился (p < 0,01). В ходе исследования у 29 из 46 пациентов, получавших ганцикловир, наблюдалась нейтропения по сравнению с 9 из 43 пациентов контрольной группы (р < 0,1). В ходе исследования было 9 случаев смерти: 3 — в группе применения ганцикловира и 6 — в контрольной группе. Ни одна смерть не была связана с исследуемым препаратом.

В рандомизированном контролируемом исследовании III фазы 100 новорожденных (возрастом от 3 до 33 дней, средний возраст — 12 дней) с тяжелой симптоматической врожденной ЦМВ-инфекцией с поражением ЦНС получали ганцикловир по 6 мг/кг внутривенно дважды в день в течение 6 недель (n = 48) или не получали противовирусного лечения (n = 52). У младенцев, получавших ганцикловир, на 6 и 12 месяцах улучшились показатели развития нервной системы по сравнению с теми, кто не получал противовирусного лечения. Хотя пациенты, получавшие ганцикловир, имели меньшую задержку и больше нормальных неврологических показателей, большинство из них все же отставали от показателей нормального развития в возрасте 6 недель, 6 месяцев или 12 месяцев. В этом исследовании безопасность не оценивали.

В ретроспективном исследовании изучали влияние противовирусной терапии на отсроченную тугоухость у младенцев с врожденной ЦМВ-инфекцией (в возрасте 4–34 месяца, средний возраст 10,3 ± 7,8 месяца, медиана возраста — 8 месяцев). В исследовании с участием 21 младенца со слухом, нормальным при рождении, у всех участников развилась отсроченная тугоухость. Противовирусная терапия включала:

• внутривенное применение ганцикловира в дозе 5 мг/кг ежедневно в течение 6 недель с последующим пероральным применением валганцикловира в дозе 17 мг/кг дважды в сутки в течение 6 недель, а затем один раз в сутки до достижения возраста 1 год

или

• пероральное применение валганцикловира в дозе 17 мг/кг дважды в сутки в течение 12 недель, а затем один раз в сутки в течение 9 месяцев.

Ни одному ребенку не потребовалось установление кохлеарного импланта, а слух улучшился в 83 % случаев тугоухости, присутствовавшей на исходном уровне. Нейтропения была единственным побочным эффектом, о котором сообщали, и ни у одного пациента не было необходимости в прекращении лечения.

Фармакокинетика.

Системная экспозиция (AUC0–∞), наблюдавшаяся у взрослых пациентов с пересаженной печенью, после однократной внутривенной инфузии ганцикловира в дозе 5 мг/кг в течение 1 часа, составляла в среднем 50,6 мкг×ч/мл (CV% 40). У пациентов этой популяции максимальная концентрация в плазме (Cmax) составляла в среднем 12,2 мкг/мл (CV% 24).

Распределение

Объем распределения ганцикловира после внутривенного введения коррелирует с массой тела. Равновесный объем распределения находится в пределах 0,54–0,87 л/кг. Связывание с белками плазмы крови составляло 1–2 % при концентрации ганцикловира 0,5 и 51 мкг/мл. Ганцикловир проникает в спинномозговую жидкость, где может достигать концентрации 24–67 % от плазменной.

Биотрансформация

Ганцикловир в значительной степени не метаболизируется.

Выведение

Ганцикловир выводится преимущественно путем почечной экскреции через клубочковую фильтрацию и активную канальцевую секрецию в неизмененном виде. У пациентов с нормальной функцией почек более 90 % внутривенно введенной дозы ганцикловира выделяется с мочой в неизмененном виде в течение 24 часов. Средний системный клиренс находится в диапазоне от 2,64 ± 0,38 мл/мин/кг (n = 15) до 4,52 ± 2,79 мл/мин/кг (n = 6), а почечный клиренс — от 2,57 ± 0,69 мл/мин/кг (n = 15) до 3,48 ± 0,68 мл/мин/кг (n = 20), что соответствует 90–101 % введенного ганцикловира. Период полувыведения у лиц без почечной недостаточности колеблется от 2,73 ± 1,29 (n = 6) до 3,98 ± 1,78 (n = 8) ч.

Линейность/нелинейность

Ганцикловир, введенный внутривенно, демонстрирует линейную фармакокинетику в диапазоне доз 1,6–5,0 мг/кг.

Пациенты с почечной недостаточностью

Общий клиренс ганцикловира линейно коррелирует с клиренсом креатинина. У пациентов с нарушением функции почек легкой, средней и тяжелой степени наблюдался средний системный клиренс 2,1, 1 и 0,3 мл/мин/кг. У пациентов с нарушением функции почек увеличен период полувыведения. У пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени период полувыведения увеличивался до 10 раз (информацию о коррекции дозы, необходимой для пациентов с нарушением функции почек, см. в разделе «Способ применения и дозы»).

Пациенты на гемодиализе

Гемодиализ продолжительностью 4 часа снижает концентрацию ганцикловира в плазме крови после внутривенного и перорального применения примерно на 50 %.

При применении прерывистой схемы гемодиализа показатели клиренса ганцикловира составляют от 42 до 92 мл/мин, период полувыведения препарата во время диализа — 3,3–4,5 часа. Доля ганцикловира, выводимая за один сеанс гемодиализа, составляет от 50 до 63 %. Показатели клиренса ганцикловира во время непрерывного диализа были ниже (4,0–29,6 мл/мин), но в период до следующего приема препарата из организма выводится больший процент принятой дозы.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Безопасность и эффективность применения лекарственного средства Цимевен® не изучались у пациентов с нарушением функции печени. Не ожидается, что нарушение функции печени будет влиять на фармакокинетику ганцикловира, поскольку он выводится почками. Поэтому особые рекомендации по изменению дозировки отсутствуют (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Дети

Фармакокинетику ганцикловира, вводимого внутривенно в дозе 200 мг/м², изучали в двух исследованиях с участием пациентов в возрасте от 3 месяцев до 16 лет после трансплантации печени (n = 18) и почки (n = 25) и оценивали с использованием популяционной фармакокинетической модели.

Клиренс креатинина (КлКр) был идентифицирован как статистически значимая независимая переменная (ковариата) для клиренса ганцикловира, а рост пациента — как статистически значимая независимая переменная для клиренса ганцикловира, объема распределения в равновесном состоянии и периферического объема распределения. Когда такие ковариаты, как КлКр и рост, были добавлены в модель, были выявлены очевидные различия в фармакокинетике ганцикловира между различными возрастными группами, а возраст, пол и типы трансплантации органа не были значимыми ковариатами в этих популяциях. В таблице 1 приведены расчетные фармакокинетические показатели по возрастным группам.

Таблица 1. Фармакокинетические показатели ганцикловира после внутривенного введения с расчетом дозы по ППТ [площадь поверхности тела] (200 мг/м²) у пациентов с пересаженной печенью или почкой, представленные как медианы (минимальное–максимальное значение).

Кроме того, фармакокинетические показатели ганцикловира при внутривенном применении по режиму дозирования, одобренному для взрослых (5 мг/кг внутривенной инфузии в течение 1 часа), изучались в небольшой группе новорождённых и детей в возрасте от 9 месяцев до 12 лет с нормальной функцией почек (n = 10, средний возраст 3,1 года). Экспозиция, определяемая как среднее значение AUC_0–∞ в день 1 (n = 10) и AUC_0–12 в день 14 (n = 7), составляла 19,4 ± 7,1 и 24,1 ± 14,6 мкг×ч/мл соответственно, со значениями C_max 7,59 ± 3,21 мкг/мл (день 1) и 8,31 ± 4,9 мкг/мл (день 14). При применении дозирования, рассчитанного по массе тела, в данном исследовании наблюдалась тенденция к более низкой экспозиции у детей младшего возраста. У детей в возрасте до 5 лет средние значения AUC_0–∞ в день 1 (n = 7) и AUC_0–12ч в день 14 (n = 4) составляли 17,7 ± 5,5 и 17,1 ± 7,5 мкг×ч/мл соответственно.

Режим дозирования ганцикловира для внутривенного применения, рассчитываемый по показателю ОВП и функции почек (3 × ОВП × КлКр), является производным от режима дозирования для детей валганцикловира и обеспечивает сопоставимые уровни экспозиции ганцикловира у детей от рождения до 16 лет (см. таблицу 2).

Таблица 2. Смоделированные* показатели AUC_0–24ч (мкг × ч/мл) ганцикловира у детей, получавших лечение ганцикловиром в дозе, рассчитанной по формуле 3 × ОВП × КлКр, применяемой в виде инфузии в течение 1 часа.

Пожилые пациенты

Исследования с участием лиц в возрасте от 65 лет не проводились.

Клинические характеристики.

Показания.

Препарат Цимевен® показан взрослым и подросткам в возрасте ≥ 12 лет для:

• лечения цитомегаловирусной (ЦМВ) инфекции у пациентов с иммунодефицитом;
• профилактики цитомегаловирусной инфекции путем превентивной терапии у пациентов с медикаментозной иммуносупрессией (например, после трансплантации органа или химиотерапии рака).

Препарат Цимевен® также показан детям с момента рождения для:

• профилактики цитомегаловирусной инфекции путем универсальной профилактики у пациентов с медикаментозной иммуносупрессией (например, после трансплантации органа или химиотерапии рака).

Следует руководствоваться официальными рекомендациями по надлежащему применению противовирусных средств.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующему веществу лекарственного средства Цимевен**®**, валганцикловиру или к любому вспомогательному веществу препарата.

Грудное вскармливание.

Особые меры предосторожности.

Предупреждение относительно приготовления раствора ганцикловира

Поскольку Цимевен**®** считается потенциально тератогенным и канцерогенным для человека, с препаратом следует обращаться осторожно.

Необходимо избегать вдыхания или прямого контакта с порошком, содержащимся во флаконах, а также прямого контакта восстановленного раствора с кожей или слизистыми оболочками. Раствор Цимевена**®** является щелочным (рН около 11). Приготовление раствора рекомендуется проводить в полиэтиленовых перчатках и защитных очках.

При попадании ганцикловира на кожу или слизистые оболочки место необходимо тщательно промыть водой с мылом; глаза следует промывать стерильной водой или проточной, если стерильной воды нет.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Фармакокинетические взаимодействия

Пробенецид: одновременное применение пробенецида с пероральным ганцикловиром приводило к статистически значимому снижению почечного клиренса ганцикловира, что, в свою очередь, приводило к статистически значимому увеличению экспозиции. Подобные эффекты ожидаемы также при одновременном внутривенном применении ганцикловира и пробенецида. Таким образом, за состоянием пациентов, получающих пробенецид и Цимевен**®**, следует тщательно наблюдать на предмет проявлений токсичности ганцикловира.

Диданозин: установлено, что при одновременном применении диданозина и ганцикловира концентрации диданозина в плазме крови стабильно повышаются. При внутривенном введении ганцикловира в дозах 5–10 мг/кг в сутки AUC диданозина увеличивается на 38–67 %. Клинически значимых изменений концентраций ганцикловира при этом не наблюдалось. Однако в связи с повышением плазменных концентраций диданозина в присутствии ганцикловира за состоянием пациентов необходимо тщательно наблюдать на предмет проявлений токсичности диданозина (см. раздел «Особенности применения»).

Другие антиретровирусные средства: изоферменты цитохрома P450 не участвуют в метаболизме ганцикловира. Вследствие этого фармакокинетические взаимодействия с ингибиторами протеазы и ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы не ожидаются.

Фармакодинамические взаимодействия

Имипенем/циластатин: у пациентов, одновременно получавших ганцикловир и имипенем/циластатин, наблюдались судороги. Эти средства следует назначать в комбинации с Цимевеном**®** только в том случае, если возможные преимущества превышают риск (см. раздел «Особенности применения»).

Зидовудин: зидовудин и ганцикловир могут вызывать нейтропению и анемию. Фармакодинамическое взаимодействие может возникнуть при совместном применении этих лекарственных средств. Некоторые пациенты могут плохо переносить совместное лечение полными дозами этих препаратов (см. раздел «Особенности применения»).

Другие возможные взаимодействия

Возможно усиление токсичности при одновременном назначении ганцикловира с другими лекарственными средствами, которые могут оказывать миелосупрессивное действие или приводить к развитию почечной недостаточности. К ним относятся: антибактериальные средства (например, дапсон, пентамидин, флуцитозин, амфотерицин В, триметоприм/сульфаметоксазол); иммуносупрессанты (циклоспорин, такролимус, микофенолата мофетил); противоопухолевые средства (например, винкристин, винбластин, доксорубицин и гидроксикарбамид); нуклеозиды (в частности, зидовудин, ставудин и диданозин), аналоги нуклеотидов (в частности, тенофовир, адефовир). Поэтому указанные лекарственные средства следует назначать одновременно с ганцикловиром только в том случае, если ожидаемая польза от лечения превышает этот риск (см. раздел «Особенности применения»).

Дети

Исследования взаимодействия проводились исключительно с участием взрослых.

Особенности применения.

Перекрестная повышенная чувствительность

В связи со схожестью химической структуры ганцикловира, ацикловира и пенцикловира между этими лекарственными средствами возможны реакции перекрестной повышенной чувствительности. Поэтому при назначении лекарственного средства Цимевен® пациентам с известной повышенной чувствительностью к ацикловиру или пенцикловиру (или к их неактивным формам (пролекарствам) валганцикловиру или фамцикловиру соответственно) следует соблюдать осторожность.

Мутагенность, тератогенность, канцерогенность, фертильность и контрацепция

Перед началом лечения ганцикловиром пациентов следует предупредить о возможном риске для плода. В исследованиях на животных ганцикловир проявлял мутагенное, тератогенное и канцерогенное действие, а также угнетал фертильность. С учетом результатов клинических и доклинических исследований считается вероятным, что ганцикловир может вызывать временное или постоянное ингибирование сперматогенеза (см. разделы «Применение в период беременности или лактации», «Побочные реакции»).

Ганцикловир потенциально оказывает тератогенное и канцерогенное действие и может вызывать врожденные пороки развития и злокачественные новообразования. Во время лечения ганцикловиром и в течение 30 дней после его окончания женщинам репродуктивного возраста следует рекомендовать использовать надежные методы контрацепции. Мужчинам рекомендуется применять барьерные методы контрацепции во время лечения и не менее чем в течение 90 дней после его завершения, если только не доказано, что женщина-партнер не подвержена риску беременности (см. разделы «Применение в период беременности или лактации» и «Побочные реакции»).

Применение ганцикловира, особенно детям, требует особой осторожности из-за возможного отдаленного канцерогенного действия и токсического влияния на репродуктивную функцию. Необходимо тщательно оценивать преимущества лечения в каждом отдельном случае и четко взвешивать риски. Следует руководствоваться соответствующими рекомендациями по лечению.

Миелосупрессия

Цимевен**®** следует применять с осторожностью у пациентов с имеющейся гематологической цитопенией или гематологической цитопенией в анамнезе, связанной с применением лекарственных средств, а также у пациентов, получающих лучевую терапию.

У пациентов, получавших лечение ганцикловиром, отмечались случаи тяжелой лейкопении, нейтропении, анемии, тромбоцитопении, панцитопении и угнетения функции костного мозга. Цимевен**®** не следует назначать, если абсолютное число нейтрофилов менее 500 клеток в 1 мкл или число тромбоцитов менее 25 000 в 1 мкл, или уровень гемоглобина менее 8 г/дл (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»).

В ходе лечения рекомендуется проводить мониторинг развернутой формулы крови, включая число тромбоцитов. Усиленный гематологический мониторинг может быть необходим у пациентов с нарушением функции почек, а также у новорожденных и младенцев (см. раздел «Побочные реакции»). В течение первых 14 дней применения рекомендуется проводить исследование количества лейкоцитов (желательно с дифференцированным подсчетом) через день; у пациентов с низким исходным уровнем нейтрофилов (< 1000 нейтрофилов/мкл), у пациентов, у которых наблюдалась лейкопения во время предыдущей терапии другими миелотоксичными средствами, а также у пациентов с нарушениями функции почек этот мониторинг следует проводить ежедневно.

Пациентам, у которых развивается тяжелая лейкопения, нейтропения, анемия и/или тромбоцитопения, рекомендуется лечение гематопоэтическими факторами роста и/или прерывание лечения (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»).

Нарушения функции почек

Пациенты с нарушением функции почек имеют повышенный риск развития токсичности (особенно гематологической токсичности). Необходимо проводить коррекцию дозы препарата (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика в особых группах пациентов»).

Применение с другими лекарственными средствами

У пациентов, получающих имипенем/циластатин и ганцикловир, описано развитие судорог, поэтому ганцикловир не следует назначать одновременно с имипенемом/циластатином, если только потенциальные преимущества терапии не превышают возможного риска (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Одновременный прием ганцикловира и диданозина или препаратов, оказывающих миелосупрессивное или нефротоксическое действие, следует тщательно контролировать, поскольку одновременное применение может привести к развитию аддитивной токсичности (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Вспомогательные вещества

Данное лекарственное средство в дозировке 500 мг содержит 2 ммоль (43 мг) натрия. Это следует учитывать, если пациенту необходимо контролировать уровень натрия.

Применение в период беременности или лактации.

Фертильность

В небольшом клиническом исследовании с участием пациентов после трансплантации почки, получавших валганцикловир для профилактики ЦМВ-инфекции в течение периода до 200 дней, было продемонстрировано влияние валганцикловира/ганцикловира на сперматогенез с уменьшением концентрации спермы и подвижности сперматозоидов, определявшихся после завершения лечения. Этот эффект был обратимым, и примерно через шесть месяцев после прекращения применения валганцикловира средняя концентрация спермы и подвижность восстановились до уровней, сопоставимых с таковыми в контрольных группах, не получавших лечение.

В исследованиях на животных ганцикловир вызывал нарушения фертильности у самцов и самок мышей, а также угнетал сперматогенез и вызывал атрофию яичек у мышей, крыс и собак при применении в дозах, которые считались клинически значимыми.

С учетом результатов клинических и доклинических исследований считается вероятным, что ганцикловир может вызывать временное или постоянное угнетение сперматогенеза у человека (см. раздел «Особенности применения»).

Беременность

Нет данных о безопасности применения ганцикловира у беременных. Однако ганцикловир быстро проникает через плацентарный барьер. В исследованиях на животных применение ганцикловира ассоциировалось с развитием репродуктивной токсичности и тератогенности. Поэтому ганцикловир не следует применять беременным, за исключением случаев клинической необходимости, когда польза от лечения для женщины превышает возможный тератогенный риск для плода.

Контрацепция у мужчин и женщин

Женщинам репродуктивного возраста следует рекомендовать использовать эффективные методы контрацепции во время лечения и не менее чем в течение 30 дней после его окончания, поскольку возможно развитие репродуктивной токсичности и тератогенности. Пациентам-мужчинам необходимо рекомендовать применять барьерные методы контрацепции во время лечения и не менее чем в течение 90 дней после его окончания, если только не доказано, что женщина-партнер не подвержена риску беременности.

Лактация

Неизвестно, проникает ли ганцикловир в грудное молоко у людей, однако нельзя исключить, что ганцикловир может проникать в грудное молоко и вызывать серьезные нежелательные реакции у ребенка. Данные, полученные в ходе исследований на животных, показывают, что ганцикловир экскретируется с молоком в период лактации у крыс. Поэтому грудное вскармливание следует прекратить во время лечения ганцикловиром.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Применение ганцикловира может существенно влиять на способность управлять автотранспортом и работать с другими механизмами (см. раздел «Побочные реакции»).

Способ применения и дозы.

Раствор, полученный путем разведения стерильного лиофилизата Цимевен**®, предназначен только для внутривенного введения, предпочтительно с использованием пластиковой канюли, в вену с адекватным кровотоком. Не следует применять быстрые или болюсные внутривенные инъекции! Токсичность лекарственного средства Цимевен®** может возрастать вследствие чрезмерных концентраций в плазме крови. Внутримышечные и подкожные инъекции препарата могут вызвать тяжелое раздражение тканей из-за высокого рН (9–11) раствора Цимевен**®**.

Лечение ЦМВ-инфекции.

Взрослые и подростки в возрасте от 12 лет с нормальной функцией почек.

• Индукционная терапия: 5 мг/кг путем внутривенной инфузии в течение 1 часа каждые 12 часов (10 мг/кг/сутки) в течение 14–21 дня.
• Поддерживающая терапия: пациентам, у которых не восстановилась иммунная система и сохраняется риск рецидива, может быть назначена поддерживающая терапия — 5 мг/кг путем внутривенной инфузии в течение 1 часа однократно ежедневно в течение 7 дней или 6 мг/кг однократно ежедневно в течение 5 дней в неделю. Длительность поддерживающей терапии определяет врач индивидуально. Следует учитывать действующие руководства по лечению.
• Лечение прогрессирующего заболевания: любому пациенту с прогрессированием ЦМВ-инфекции как во время поддерживающей терапии, так и после отмены ганцикловира, лечение может быть возобновлено по схеме индукционной терапии.

Дети от рождения до 12 лет.

Существующая на сегодня информация о применении препарата детям изложена в разделе «Фармакологические свойства», однако никаких рекомендаций по дозировке предоставить нельзя.

Профилактика ЦМВ-инфекции посредством превентивной терапии.

Взрослые и подростки в возрасте ≥ 12 лет с нормальной функцией почек.

• Индукционная терапия: 5 мг/кг путем внутривенной инфузии в течение 1 часа каждые 12 часов в течение 7–14 дней.
• Поддерживающая терапия: 5 мг/кг путем внутривенной инфузии в течение 1 часа однократно ежедневно в течение 7 дней или 6 мг/кг однократно ежедневно в течение 5 дней в неделю. Длительность профилактики определяется на основе риска ЦМВ-инфекции; следует учитывать действующие руководства по лечению.

Дети от рождения до 12 лет.

Существующие на сегодня данные о применении препарата детям приведены в разделе «Фармакологические свойства», однако никакие рекомендации по дозировке не могут быть предоставлены.

Профилактика ЦМВ-инфекции посредством универсальной профилактики.

Взрослые и подростки в возрасте от 16 лет: 5 мг/кг путем внутривенной инфузии в течение 1 часа однократно ежедневно в течение 7 дней или 6 мг/кг однократно ежедневно в течение 5 дней в неделю. Длительность профилактики определяют на основе риска ЦМВ-инфекции; следует учитывать действующие руководства по лечению.

Дети от рождения до ≤ 16 лет.

Существующая на сегодня информация о применении препарата детям изложена в разделе «Фармакологические свойства», однако никаких рекомендаций по дозировке предоставить нельзя.

Рекомендуемую однократную суточную дозу ганцикловира, вводимую путем внутривенной инфузии в течение одного часа, рассчитывают на основе площади поверхности тела (ППТ), определенной по формуле Мостеллера (Mosteller), и клиренса креатинина (КлКр), определенного по формуле Шварца (Schwartz). Ниже приведены формулы расчета. Длительность универсальной профилактики следует определять индивидуально с учетом риска развития ЦМВ-инфекции.

Доза для детей (мг) = 3 × ППТ × КлКр (см. ниже формулу ППТ Мостеллера и формулу КлКр Шварца).

Если рассчитанный по формуле Шварца КлКр превышает 150 мл/мин/1,73 м², то максимальная величина, которую следует использовать в формуле, составляет 150 мл/мин/1,73 м².

где k = 0,33 для пациентов в возрасте < 1 года с низкой массой тела после рождения, 0,45 для пациентов в возрасте < 2 лет, 0,55 для мальчиков в возрасте от 2 до < 13 лет и девочек в возрасте от 2 до 16 лет, и 0,7 для мальчиков в возрасте от 13 до 16 лет. Пациентам в возрасте от 16 лет следует применять дозировку, рекомендованную для взрослых.

Указанные значения k основаны на определении креатинина сыворотки по методу Яффе (Jaffe) и могут требовать корректировки при использовании ферментативных методов.

Рекомендуется регулярно пересматривать уровни креатинина сыворотки, рост и массу тела пациента и при необходимости корректировать дозу.

Пациенты с нарушением функции почек.

Дети (от рождения до 16 лет) с нарушением функции почек, получающие профилактическую дозу ганцикловира, рассчитанную по формуле 3 × ППТ × КлКр, не нуждаются в дополнительной коррекции дозы, поскольку эта доза уже скорректирована с учетом клиренса креатинина.

Пациентам в возрасте от 12 лет с нарушением функции почек, получающим превентивную терапию и лечение ЦМВ-инфекции в дозе, рассчитанной на основе массы тела, дозу ганцикловира следует корректировать с учетом клиренса креатинина, как указано в таблице ниже.

Коррекция дозы для пациентов с нарушением функции почек

Клиренс креатинина (мл/мин) можно рассчитывать по креатинину сыворотки крови по следующей формуле:

(140 – возраст [лет]) × (масса тела [кг])

Для мужчин = 72 × 0,011 × креатинин сыворотки крови [мкмоль/л]

Для женщин = 0,85 × показатель для мужчин.

Поскольку пациентам с нарушением функции почек рекомендуется проводить коррекцию дозы, следует контролировать уровни креатинина сыворотки крови или рассчитываемый клиренс креатинина.

Пациенты с нарушением функции печени.

Безопасность и эффективность применения лекарственного средства Цимевен® не изучались у пациентов с нарушением функции печени (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Больные с тяжелой лейкопенией, нейтропенией, анемией, тромбоцитопенией и панцитопенией (см. раздел «Особенности применения» до начала терапии).

Если во время лечения Цимевеном**®** наблюдается значительное снижение количества клеток крови, следует рассмотреть возможность лечения гематопоэтическими факторами роста и/или прерывания лечения (см. «Особенности применения» и «Побочные реакции»).

Пациенты пожилого возраста.

Эффективность и безопасность Цимевена**®** у лиц пожилого возраста не изучались. Поскольку у лиц пожилого возраста функция почек часто снижена, ганцикловир им следует назначать с учетом функции почек (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Дети.

Опыт лечения детей в возрасте до 12 лет ограничен (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»). Сообщаемые побочные реакции были подобны тем, что наблюдались у взрослых. Однако применение Цимевена**®** детям требует особой осторожности в связи с возможным длительным канцерогенным действием и репродуктивной токсичностью. Польза от лечения должна превышать риски. Цимевен**®** не показан для лечения врожденной и неонатальной ЦМВ-инфекции.

Способ применения.

Внимание!

Ганцикловир следует вводить путем внутривенной инфузии в течение 1 часа в концентрации, не превышающей 10 мг/мл. Нельзя вводить путем быстрой или болюсной внутривенной инъекции, поскольку токсичность ганцикловира может возрастать из-за его чрезмерных уровней в плазме крови.

Нельзя вводить путем внутримышечной или подкожной инъекции, поскольку это может привести к тяжелому раздражению тканей из-за высокого рН (~11) раствора ганцикловира (см. раздел «Побочные реакции»).

Нельзя превышать рекомендуемые дозы, частоту или скорость инфузии.

Цимевен® — это лиофилизат (порошок) для раствора для инфузий. После восстановления лекарственное средство Цимевен® представляет собой раствор от бесцветного до светло-желтого цвета практически без видимых частиц.

Инфузию следует проводить во вну́треннюю вену с соответствующим потоком крови, желательно через пластиковую канюлю.

Приготовление восстановленного концентрата

Приготовление концентрата следует проводить в асептических условиях.

1. Снять колпачок, чтобы получить доступ к центральной части резиновой пробки. 10 мл воды для инъекций набирают в шприц и медленно переносят во флакон через центр резиновой пробки. Нельзя использовать бактериостатическую воду для инъекций, содержащую парабены (парагидроксибензоаты), поскольку они несовместимы с лекарственным средством Цимевен®.
2. Флакон мягко встряхивают, чтобы обеспечить полное увлажнение лиофилизата.
3. Мягко вращают флакон круговыми движениями в течение нескольких минут, чтобы получить полностью восстановленный раствор.
4. Восстановленный раствор тщательно осматривают на наличие механических примесей перед разведением совместимым растворителем. Цвет восстановленного раствора лекарственного средства Цимевен® может быть от бесцветного до светло-желтого.

Приготовление конечного разведенного раствора для инфузий.

Из флакона отбирается необходимый объем, рассчитанный по массе тела больного, и далее разводится в 100 мл соответствующего инфузионного растворителя. Не рекомендуется применять инфузионные растворы с концентрацией выше 10 мг/мл. Совместимыми с лекарственным средством Цимевен® являются следующие инфузионные растворы: 0,9 % раствор натрия хлорида; 5 % раствор декстрозы; раствор Рингера и раствор Рингера лактатный. Не следует смешивать Цимевен**®** с другими продуктами для внутривенного применения.

Разведенный раствор не следует вводить внутривенно дольше 1 часа, как указано в разделе «Способ применения и дозы».

Раствор, восстановленный водой для инъекций, продемонстрировал химическую и физическую стабильность в течение 12 часов при хранении при температуре 25 °C. Восстановленный раствор не следует хранить в холодильнике или замораживать.

С микробиологической точки зрения восстановленный раствор следует использовать немедленно. В противном случае срок и условия хранения перед применением являются ответственностью пользователя.

Разведенный раствор для инфузий продемонстрировал химическую и физическую стабильность в течение 24 часов при температуре 2–8 °C. Готовый раствор для инфузий не следует замораживать. С микробиологической точки зрения готовый раствор для инфузий лекарственного средства Цимевен® следует использовать немедленно. В противном случае срок и условия хранения перед применением являются ответственностью пользователя. При этом срок хранения не должен превышать 24 часа при температуре 2–8 °C, если восстановление и разведение проводилось в контролируемых и валидированных асептических условиях.

Любые неиспользованные препараты или отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Дети.

Опыт лечения детей в возрасте до 12 лет ограничен — см. разделы «Фармакологические свойства», «Показания», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», «Особенности применения», «Способ применения и дозы», «Передозировка», «Побочные реакции».

Передозировка.

Симптомы

О случаях передозировки ганцикловиром, некоторые из которых имели летальный исход, сообщалось во время проведения клинических исследований и во время пострегистрационного применения препарата. В указанных случаях либо не возникало никаких побочных реакций, либо возникала по крайней мере одна побочная реакция из перечисленного ниже списка:

• гематологическая токсичность: миелосупрессия, в частности панцитопения, лейкопения, нейтропения, гранулоцитопения, аплазия костного мозга;
• гепатотоксичность: гепатит, нарушение функции печени;
• нефротоксичность: усиление гематурии у больных с уже существующими нарушениями функции почек, острая почечная недостаточность, повышение уровня креатинина;
• желудочно-кишечная токсичность: абдоминальная боль, диарея, рвота;
• нейротоксичность: генерализованный тремор, судороги.

Лечение

Ганцикловир выводится во время гемодиализа; таким образом, для снижения его уровня в плазме крови пациентов, которым введено избыточное количество препарата, можно применять гемодиализ (см. раздел «Фармакокинетика»).

Пациенты с почечной недостаточностью: ожидается, что передозировка ганцикловира может привести к повышению нефротоксичности у пациентов с почечной недостаточностью (см. раздел «Особенности применения»).

Дети: конкретная информация отсутствует.

Побочные реакции.

Примечание: валганцикловир является неактивной формой (пролекарством) ганцикловира, и побочные реакции, связанные с применением валганцикловира, можно ожидать при применении ганцикловира. Ганцикловир для перорального применения больше не производится, однако побочные реакции, о которых сообщалось при его применении, также можно ожидать у пациентов, получающих ганцикловир внутривенно. Поэтому в перечень включены побочные реакции, наблюдавшиеся при внутривенном или пероральном применении ганцикловира или валганцикловира.

У пациентов, получавших ганцикловир/валганцикловир, наиболее серьезными и частыми побочными реакциями были нейтропения, анемия и тромбоцитопения. Другие побочные реакции приведены ниже.

Частота побочных реакций определялась на основе объединенных данных группы ВИЧ-инфицированных пациентов (n = 1704), получавших поддерживающую терапию ганцикловиром или валганцикловиром. Исключение составляют агранулоцитоз, гранулоцитопения и анафилактическая реакция; данные о их частоте получены в постмаркетинговый период. Побочные реакции перечислены по системам органов в соответствии с MedDRA [Медицинский словарь для регуляторной деятельности]. Частота определена по следующим категориям: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, < 1/100), редко (≥ 1/10 000, < 1/1000).

Общий профиль безопасности ганцикловира/валганцикловира сопоставим в популяциях ВИЧ-инфицированных пациентов и пациентов, перенесших трансплантацию органов, за исключением того, что отслойка сетчатки наблюдалась только у ВИЧ-инфицированных пациентов с ЦМВ-ретинитом. Однако имеются определенные различия в частоте некоторых реакций. Внутривенное применение ганцикловира связано с меньшим риском развития диареи по сравнению с пероральным применением валганцикловира. Повышение температуры тела, кандидозные инфекции, депрессия, тяжелая нейтропения (АКН [абсолютное количество нейтрофилов] < 500/мкл) и кожные реакции возникали чаще у ВИЧ-инфицированных пациентов. Почки и печеночную дисфункцию чаще наблюдали у пациентов, перенесших трансплантацию органов.

Инфекции и инвазии: очень часто — кандидозные инфекции, включая кандидоз полости рта, инфекции верхних дыхательных путей; часто — сепсис, грипп, флегмона (целлюлит), инфекция мочевыводящих путей.

Нарушения крови и лимфатической системы: очень часто — нейтропения, анемия; часто — тромбоцитопения, лейкопения, панцитопения; нечасто — недостаточность костного мозга; редко — агранулоцитоз*, апластическая анемия, гранулоцитопения*.

Нарушения иммунной системы: часто — повышенная чувствительность; нечасто — анафилактические реакции*.

Нарушения обмена веществ, метаболизма: очень часто — снижение аппетита; часто — снижение массы тела.

Психические расстройства: часто — депрессия, спутанность сознания, тревожность; нечасто — возбуждение, психотические расстройства, нарушения мышления, галлюцинации.

Нарушения со стороны нервной системы: очень часто — головная боль; часто — бессонница, дисгевзия (нарушение вкусовых ощущений), гипестезия, парестезия, периферическая нейропатия, судороги, головокружение; нечасто — тремор.

Нарушения со стороны органов зрения: часто — отек роговицы, отслойка сетчатки, «плавающие помутнения» стекловидного тела, боль в глазах, нарушение зрения, конъюнктивит.

Нарушения со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата: часто — боль в ушах; нечасто — глухота.

Кардиальные нарушения: нечасто — аритмия.

Сосудистые расстройства: часто — гипотензия.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто — одышка, кашель.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто — диарея, тошнота, рвота, боли в животе; часто — боли в верхней части живота, запор, метеоризм, дисфагия, диспепсия, ощущение вздутия живота, язвы в полости рта, панкреатит.

Расстройства гепатобилиарной системы: часто — повышение уровня щелочной фосфатазы в крови и АСТ [аспартатаминотрансфераза], нарушение функции печени, повышение уровня АЛТ [аланинаминотрансфераза].

Изменения со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто — дерматит; часто — ночное потоотделение, зуд, сыпь, алопеция; нечасто — сухость кожи, крапивница.

Нарушения со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: часто — боль в мышцах, боль в суставах, боль в спине, судороги в мышцах.

Расстройства со стороны почек и мочевыделительной системы: часто — снижение почечного клиренса креатинина, нарушение функции почек, повышение уровня креатинина в крови; нечасто — гематурия, почечная недостаточность.

Расстройства со стороны репродуктивной системы и молочных желез: нечасто — мужское бесплодие.

Общие расстройства и состояние места введения: очень часто — озноб, слабость; часто — боль, озноб, недомогание, астения, реакции в месте инъекции; нечасто — боль в груди.

* Информация о частоте возникновения побочных реакций получена в постмаркетинговый период; частота всех остальных побочных реакций определялась по данным клинических исследований.

Описание отдельных побочных реакций

Нейтропения. Риск развития нейтропении невозможно предсказать на основании количества нейтрофилов до начала лечения. Нейтропения обычно возникает в течение первой или второй недели индукционной терапии и после применения кумулятивной дозы ≤ 200 мг/кг. Количество клеток обычно нормализуется в течение 2–5 дней после прекращения применения препарата или снижения дозы (см. раздел «Особенности применения»).

Тяжелая нейтропения. Тяжелая нейтропения возникала чаще у ВИЧ-инфицированных пациентов (14 %), получавших поддерживающую терапию валганцикловиром, ганцикловиром перорально или внутривенно (n = 1704), чем у пациентов после трансплантации органов, получавших валганцикловир или ганцикловир для перорального применения. У пациентов, получавших валганцикловир или ганцикловир для перорального применения до 100-го дня после трансплантации, частота тяжелой нейтропении составляла 5 % и 3 % соответственно, тогда как у пациентов, получавших валганцикловир до 200-го дня после трансплантации, частота тяжелой нейтропении составляла 10 %.

Тромбоцитопения. Пациенты с низким исходным количеством тромбоцитов (< 100 000/мкл) имеют повышенный риск развития тромбоцитопении. Пациенты с ятрогенной иммуносупрессией вследствие лечения иммуносупрессивными лекарственными средствами имеют больший риск возникновения тромбоцитопении, чем пациенты со СПИДом (см. раздел «Особенности применения»). Тяжелая тромбоцитопения может быть связана с угрожающим жизни кровотечением.

Судороги. У пациентов, одновременно принимавших имипенем-циластатин и ганцикловир, наблюдались судороги (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Отслойка сетчатки. О данной побочной реакции сообщалось только в ходе исследований с участием ВИЧ-инфицированных пациентов, получавших Цимевен® для лечения ЦМВ-ретинита.

Реакции в месте инъекции. У пациентов, которым применяют ганцикловир, часто возникают реакции в месте инъекции. Цимевен® следует применять в соответствии с рекомендациями, изложенными в разделе «Способ применения и дозы», с целью снижения риска местного раздражения тканей.

Дети

Официальные исследования безопасности применения ганцикловира детям в возрасте ≤ 12 лет не проводились, однако с учетом опыта применения валганцикловира, неактивной формы (пролекарства) ганцикловира, общий профиль безопасности активной формы у детей и взрослых пациентов схож. Нейтропения возникает чаще у детей, однако корреляции между развитием нейтропении и инфекциями у детей нет. Более высокий риск развития цитопений у новорожденных и младенцев требует тщательного контроля числа клеток крови в этих возрастных группах.

Имеются лишь ограниченные данные о применении валганцикловира или ганцикловира новорожденным или младенцам с ВИЧ/СПИДом или симптоматической врожденной ЦМВ-инфекцией, однако профиль безопасности соответствует известному профилю безопасности валганцикловира/ганцикловира.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет большое значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua

Срок годности.

3 года.

Условия хранения.

Хранить в недоступном для детей месте. Хранить при температуре не выше 30 °С.

Несовместимость.

Ганцикловир нельзя смешивать с другими препаратами, вводимыми внутривенно. Ганцикловир выпадает в осадок в растворах, содержащих парабены.

Упаковка.

По 500 мг лиофилизата в бесцветном стеклянном флаконе объемом 10 мл. По 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

1. ЧЕПЛАФАРМ Арцнаймиттель ГмбХ
2. Престиж Промоушен Феркауфсфёрдерунг унд Вербесервис ГмбХ

Местонахождение производителя и адрес места осуществления деятельности.

1. Цигельхоф 23-24, Грайфсвальд, Мекленбург-Передняя Померания, 17489, Германия
2. Борсигштрассе 2, Альзенау, Бавария, 63755, Германия