Cimevene®

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO CYMEVENE® (CYMEVENE®)

Composición:

Principio activo: ganciclovir;

1 frasco contiene 500 mg de ganciclovir (en forma de sal sódica de ganciclovir 543 mg).

Forma farmacéutica. Liofilizado para solución para perfusión.

Propiedades físicas y químicas principales: liofilizado (sólido) de color blanco a casi blanco.

**Grupo farmacoterapéut游戏副本

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinámica.

Mecanismo de acción

El ganiciclovir es un análogo sintético de nucleósido de la 2’-desoxiguanosina que inhibe la replicación de los virus del herpes tanto in vitro como in vivo. Los virus humanos sensibles al ganiciclovir incluyen el citomegalovirus (CMV), los virus del herpes simple tipos 1 y 2 (HSV-1 y HSV-2), los virus del herpes humano tipos 6, 7 y 8 (VHH-6, VHH-7, VHH-8), el virus de Epstein-Barr (VEB), el virus de la varicela (Varicella zoster) y el virus de la hepatitis B. Los estudios clínicos se han centrado principalmente en la evaluación de la eficacia del medicamento en pacientes con infección por citomegalovirus.

En las células infectadas por CMV, el ganiciclovir se fosforila inicialmente mediante la proteína quinasa viral UL97 hasta formar ganiciclovir monofosfato. La fosforilación subsiguiente se lleva a cabo mediante varias quinasas celulares, formando ganiciclovir trifosfato, que posteriormente sufre un metabolismo intracelular lento. Se ha demostrado que este metabolismo ocurre en células infectadas por citomegalovirus humano y por el virus del herpes simple, y tras la desaparición del ganiciclovir del líquido extracelular, el período de semivida intracelular del fármaco es de aproximadamente 18 horas y de 6–24 horas, respectivamente. Dado que la fosforilación del ganiciclovir depende principalmente de la acción de la quinasa viral, este proceso ocurre predominantemente en células infectadas.

La acción antiviral del ganiciclovir se debe a la inhibición de la síntesis del ADN viral mediante: (1) la inhibición competitiva de la incorporación del trifosfato de desoxiguanosina en el ADN, mediada por la ADN polimerasa; (2) la incorporación del trifosfato de ganiciclovir en el ADN viral, lo que provoca la terminación o una extensión muy limitada del ADN viral.

Actividad antiviral

La actividad antiviral (IC50) del ganiciclovir frente al citomegalovirus, determinada in vitro, oscila entre 0,08 µM (0,02 µg/ml) y 14 µM (3,5 µg/ml).

Eficacia clínica y seguridad

Resistencia viral. La posibilidad de desarrollo de resistencia viral debe considerarse en pacientes que presentan nuevamente una respuesta clínica deficiente o en los que persiste la excreción viral durante el tratamiento. La resistencia al ganiciclovir puede desarrollarse tras un tratamiento o profilaxis prolongada con ganiciclovir, debido a mutaciones selectivas en el gen de la quinasa viral (UL97), responsable de la monofosforilación del ganiciclovir, y/o, con menor frecuencia, en el gen de la polimerasa viral (UL54). Los virus que contienen mutaciones en el gen UL97 son resistentes únicamente al ganiciclovir, mientras que los virus con mutaciones en UL54 son resistentes al ganiciclovir y pueden presentar resistencia cruzada a otros agentes antivirales cuyo mecanismo de acción se dirige contra la polimerasa viral.

Pacientes pediátricos

En un estudio prospectivo, 36 pacientes pediátricos (de 6 meses a 16 años) con inmunodeficiencia grave (pacientes con VIH e infección por CMV) recibieron ganiciclovir por vía intravenosa a una dosis de 5 mg/kg/día durante 2 días, seguido de ganiciclovir por vía oral durante un período medio de 32 semanas. El ganiciclovir fue eficaz y el perfil de toxicidad fue similar al observado en adultos. La reducción en la detección del CMV mediante cultivo o reacción en cadena de la polimerasa (PCR) se asoció con el uso de ganiciclovir. La neutropenia fue la única reacción adversa grave observada durante el estudio; aunque ningún niño requirió la interrupción del tratamiento, 4 de ellos necesitaron tratamiento con factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) para mantener el recuento absoluto de neutrófilos por encima de 400 células/mm³.

En un estudio retrospectivo de 122 niños (de 16 días a 18 años, edad media de 2,5 años) que habían recibido trasplante hepático, se administró ganiciclovir a una dosis de 5 mg/kg por vía intravenosa dos veces al día durante al menos 14 días, seguido de monitoreo preventivo del CMV mediante reacción en cadena de la polimerasa (PCR). El riesgo de infección por CMV se consideró alto en 43 pacientes y habitual en 79. La infección asintomática por CMV detectada mediante PCR se observó en el 34,4 % de los pacientes, siendo más frecuente en aquellos con alto riesgo que en los receptores con riesgo habitual (58,1 % frente a 21,8 %, p = 0,0001). La infección por CMV ocurrió en 12 pacientes (9,8 %; 8 en el grupo de alto riesgo frente a 4 en el grupo de riesgo habitual, p = 0,03). La reacción aguda ocurrió en 3 pacientes durante los 6 meses posteriores a la detección del CMV, pero en 13 pacientes la infección por CMV precedió a la reacción. No hubo casos de muerte atribuibles a la infección por CMV. En general, el 38,5 % de los pacientes no recibieron antivirales tras la profilaxis postoperatoria inicial.

En un análisis retrospectivo, se compararon la seguridad y eficacia del ganiciclovir con las del valganciclovir en 92 niños (de 7 meses a 18 años, edad media de 9 años) que habían recibido trasplante renal y/o hepático. Todos los niños recibieron ganiciclovir a una dosis de 5 mg/kg por vía intravenosa dos veces al día durante las 2 primeras semanas tras el trasplante. Los niños tratados antes de 2004 recibieron ganiciclovir por vía oral, desde 30 mg/kg/dosis hasta 1 g/dosis tres veces al día (n = 41), mientras que los tratados después de 2004 recibieron valganciclovir hasta 900 mg una vez al día (n = 51). La frecuencia total de CMV fue del 16 % (15 de 92 pacientes). El tiempo hasta la aparición de la infección por CMV fue comparable en ambos grupos.

En un estudio aleatorizado y controlado, 100 recién nacidos (≤ 1 mes de edad) con infección congénita sintomática por CMV con afectación del sistema nervioso central (SNC) recibieron ganiciclovir 6 mg/kg por vía intravenosa cada 12 horas durante 6 semanas o no recibieron tratamiento. De los 100 pacientes incluidos en el estudio, 42 cumplían todos los criterios y tenían resultados de audiometría tanto al inicio como a los 6 meses de seguimiento. De ellos, 25 recibieron ganiciclovir y 17 no recibieron tratamiento. En 21 de los 25 pacientes que recibieron ganiciclovir, la audición mejoró o se mantuvo normal en comparación con el nivel inicial a los 6 meses, frente a 10 de 17 pacientes del grupo control (84 % y 59 %, respectivamente, p = 0,06). Ninguno de los pacientes que recibieron ganiciclovir presentó deterioro auditivo en comparación con el nivel inicial a los 6 meses, frente a 7 pacientes en el grupo control (p < 0,01). A los 12 meses, el deterioro auditivo se observó en 5 de 24 pacientes que recibieron ganiciclovir y en 13 de 19 pacientes del grupo control (p < 0,01). Durante el estudio, la neutropenia se observó en 29 de 46 pacientes que recibieron ganiciclovir frente a 9 de 43 del grupo control (p < 0,1). Hubo 9 muertes durante el estudio: 3 en el grupo de ganiciclovir y 6 en el grupo control. Ninguna muerte estuvo relacionada con el fármaco en estudio.

En un estudio aleatorizado y controlado de Fase III, 100 recién nacidos (de 3 a 33 días, edad media de 12 días) con infección congénita grave y sintomática por CMV con afectación del SNC recibieron ganiciclovir 6 mg/kg por vía intravenosa dos veces al día durante 6 semanas (n = 48) o no recibieron tratamiento antiviral (n = 52). En los lactantes que recibieron ganiciclovir, los resultados del desarrollo neurológico mejoraron a los 6 y 12 meses en comparación con los que no recibieron tratamiento antiviral. Aunque los pacientes que recibieron ganiciclovir presentaron menos retrasos y más indicadores neurológicos normales, la mayoría aún mostraron retraso respecto a los parámetros normales de desarrollo a las 6 semanas, 6 meses o 12 meses. En este estudio, la seguridad no fue evaluada.

En un estudio retrospectivo se investigó el impacto del tratamiento antiviral sobre la hipoacusia tardía en lactantes con infección congénita por CMV (de 4 a 34 meses, edad media de 10,3 ± 7,8 meses, mediana de edad de 8 meses). En un estudio con 21 lactantes con audición normal al nacer, todos desarrollaron hipoacusia tardía. El tratamiento antiviral consistió en:

• administración intravenosa de ganiciclovir a una dosis de 5 mg/kg diarios durante 6 semanas, seguido de valganciclovir por vía oral a una dosis de 17 mg/kg dos veces al día durante 6 semanas, y luego una vez al día hasta alcanzar 1 año de edad

o bien

• administración oral de valganciclovir a una dosis de 17 mg/kg dos veces al día durante 12 semanas, seguido de una dosis diaria durante 9 meses.

En ningún niño fue necesario un implante coclear y la audición mejoró en el 83 % de los casos de hipoacusia presente al inicio. La neutropenia fue el único efecto adverso notificado, y ningún paciente requirió la interrupción del tratamiento.

Farmacocinética.

La exposición sistémica (AUC0–∞) observada en pacientes adultos tras un trasplante hepático, tras una infusión intravenosa única de ganiciclovir a una dosis de 5 mg/kg durante 1 hora, fue en promedio de 50,6 µg×h/mL (CV% 40). En esta población de pacientes, la concentración máxima en plasma (Cmax) fue en promedio de 12,2 µg/mL (CV% 24).

Distribución

El volumen de distribución del ganiciclovir tras la administración intravenosa se correlaciona con el peso corporal. El volumen de distribución en estado de equilibrio oscila entre 0,54 y 0,87 L/kg. La unión a las proteínas plasmáticas fue del 1–2 % a concentraciones de ganiciclovir de 0,5 y 51 µg/mL. El ganiciclovir penetra en el líquido cefalorraquídeo, donde puede alcanzar concentraciones del 24–67 % de las plasmáticas.

Biotransformación

El ganiciclovir no se metaboliza significativamente.

Eliminación

El ganiciclovir se elimina principalmente por excreción renal mediante filtración glomerular y secreción tubular activa, sin cambios. En pacientes con función renal normal, más del 90 % de la dosis intravenosa administrada se excreta en la orina sin cambios en 24 horas. El aclaramiento sistémico medio oscila entre 2,64 ± 0,38 mL/min/kg (n = 15) y 4,52 ± 2,79 mL/min/kg (n = 6), y el aclaramiento renal entre 2,57 ± 0,69 mL/min/kg (n = 15) y 3,48 ± 0,68 mL/min/kg (n = 20), lo que representa el 90–101 % del ganiciclovir administrado. El período de semivida en personas sin insuficiencia renal oscila entre 2,73 ± 1,29 (n = 6) y 3,98 ± 1,78 (n = 8) horas.

Linealidad/no linealidad

El ganiciclovir administrado por vía intravenosa muestra farmacocinética lineal en el rango de dosis de 1,6–5,0 mg/kg.

Pacientes con insuficiencia renal

El aclaramiento total del ganiciclovir se correlaciona linealmente con el aclaramiento de creatinina. En pacientes con disfunción renal leve, moderada y grave, el aclaramiento sistémico medio fue de 2,1, 1 y 0,3 mL/min/kg, respectivamente. En pacientes con disfunción renal se observa un aumento del período de semivida. En pacientes con disfunción renal grave, el período de semivida puede aumentar hasta 10 veces (para información sobre ajuste de dosis en pacientes con disfunción renal, véase la sección «Modo de administración y dosis»).

Pacientes en hemodiálisis

La hemodiálisis de 4 horas reduce la concentración plasmática de ganiciclovir tras la administración intravenosa y oral en aproximadamente un 50 %.

Con el uso de hemodiálisis intermitente, el aclaramiento del ganiciclovir oscila entre 42 y 92 mL/min, y el período de semivida durante la diálisis es de 3,3–4,5 horas. La fracción de ganiciclovir eliminada en una sesión de hemodiálisis es del 50–63 %. Los valores de aclaramiento durante la diálisis continua son más bajos (4,0–29,6 mL/min), pero durante el intervalo hasta la siguiente dosis se elimina un mayor porcentaje de la dosis administrada.

Pacientes con insuficiencia hepática

La seguridad y eficacia del medicamento Cymevene® no han sido estudiadas en pacientes con disfunción hepática. No se espera que la disfunción hepática afecte la farmacocinética del ganiciclovir, ya que este se elimina por vía renal. Por lo tanto, no existen recomendaciones especiales para modificar la dosis (véase la sección «Modo de administración y dosis»).

Pacientes pediátricos

La farmacocinética del ganiciclovir administrado por vía intravenosa a una dosis de 200 mg/m² fue estudiada en dos estudios con pacientes de 3 meses a 16 años tras trasplante hepático (n = 18) y renal (n = 25), evaluándose mediante un modelo farmacocinético poblacional.

El aclaramiento de creatinina (ClCr) fue identificado como una covariable estadísticamente significativa e independiente para el aclaramiento del ganiciclovir, y la altura del paciente como covariable estadísticamente significativa para el aclaramiento del ganiciclovir, el volumen de distribución en estado de equilibrio y el volumen de distribución periférico. Cuando covariables como ClCr y altura se incluyeron en el modelo, se observaron diferencias evidentes en la farmacocinética del ganiciclovir entre diferentes grupos de edad, mientras que la edad, el sexo y el tipo de trasplante no fueron covariables significativas en estas poblaciones. En la Tabla 1 se muestran los parámetros farmacocinéticos calculados por grupos de edad.

Tabla 1. Parámetros farmacocinéticos del ganiciclovir tras administración intravenosa ajustada por superficie corporal (200 mg/m²) en pacientes con trasplante hepático o renal, presentados como medianas (valor mínimo–máximo).

Además, los parámetros farmacocinéticos del ganciclovir tras la administración intravenosa según el esquema de dosificación aprobado para adultos (5 mg/kg mediante infusión intravenosa durante 1 hora) se han estudiado en un pequeño grupo de recién nacidos y niños de entre 9 meses y 12 años con función renal normal (n = 10, edad media de 3,1 años). La exposición, definida como el valor medio del AUC0–∞ el día 1 (n = 10) y del AUC0–12 el día 14 (n = 7), fue de 19,4 ± 7,1 y 24,1 ± 14,6 mcg×h/mL, con valores de Cmax de 7,59 ± 3,21 mcg/mL (día 1) y 8,31 ± 4,9 mcg/mL (día 14), respectivamente. Al utilizar una dosificación basada en el peso corporal en este estudio, se observó una tendencia hacia una exposición más baja en niños más pequeños. En niños menores de 5 años, los valores medios del AUC0–∞ el día 1 (n = 7) y del AUC0–12h el día 14 (n = 4) fueron de 17,7 ± 5,5 y 17,1 ± 7,5 mcg×h/mL.

El régimen de dosificación del ganciclovir para administración intravenosa, calculado según el PPM y la función renal (3 × PPM × ClCr), deriva del régimen de dosificación pediátrico del valganciclovir y proporciona valores de exposición al ganciclovir similares en niños desde el nacimiento hasta los 16 años de edad (ver tabla 2).

Tabla 2. Parámetros de AUC0–24h (mcg × h/mL) del ganciclovir modelizados* en niños que reciben tratamiento con ganciclovir a una dosis calculada mediante la fórmula 3 × PPM × ClCr, administrada mediante infusión durante 1 hora.

Pacientes de edad avanzada

No se han realizado estudios con participación de personas de 65 años o más.

Características clínicas.

Indicaciones.

El medicamento Cymeven® está indicado en adultos y adolescentes a partir de 12 años para:

• el tratamiento de la infección por citomegalovirus (CMV) en pacientes con inmunodeficiencia;
• la prevención de la infección por citomegalovirus mediante terapia preventiva en pacientes con inmunosupresión medicamentosa (por ejemplo, tras un trasplante de órgano o quimioterapia para el cáncer).

El medicamento Cymeven® también está indicado en niños desde el nacimiento para:

• la prevención de la infección por citomegalovirus mediante profilaxis universal en pacientes con inmunosupresión medicamentosa (por ejemplo, tras un trasplante de órgano o quimioterapia para el cáncer).

Se debe seguir las recomendaciones oficiales sobre el uso adecuado de los agentes antivirales.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al principio activo del medicamento Cymeven**®**, valganciclovir, o a cualquiera de los excipientes del preparado.

Lactancia.

Precauciones especiales.

Advertencias sobre la preparación de la solución de ganciclovir

Dado que Cymeven**®** se considera potencialmente teratogénico y carcinogénico para el ser humano, se debe manipular el medicamento con precaución.

Se debe evitar la inhalación o el contacto directo con el polvo contenido en los frascos, así como el contacto directo de la solución reconstituida con la piel o las membranas mucosas. La solución de Cymeven**®** es alcalina (pH aproximadamente 11). Se recomienda preparar la solución utilizando guantes de polietileno y gafas de protección.

En caso de contacto del ganciclovir con la piel o las membranas mucosas, la zona afectada debe lavarse cuidadosamente con agua y jabón; los ojos deben lavarse con agua estéril o agua corriente si no se dispone de agua estéril.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Interacciones farmacocinéticas

Probenecid: la administración conjunta de probenecid con ganciclovir oral provocó una reducción estadísticamente significativa del aclaramiento renal de ganciclovir, lo que a su vez provocó un aumento estadísticamente significativo en la exposición. Se esperan efectos similares cuando se administren conjuntamente ganciclovir intravenoso y probenecid. Por lo tanto, se debe observar cuidadosamente el estado de los pacientes que toman probenecid y Cymeven**®** en busca de signos de toxicidad por ganciclovir.

Didanosina: se ha demostrado que la administración conjunta de didanosina y ganciclovir provoca un aumento sostenido de las concentraciones plasmáticas de didanosina. Tras la administración intravenosa de ganciclovir en dosis de 5–10 mg/kg/día, el AUC de didanosina aumenta entre un 38–67 %. No se observaron cambios clínicamente significativos en las concentraciones de ganciclovir. Sin embargo, debido al aumento de las concentraciones plasmáticas de didanosina en presencia de ganciclovir, se debe observar cuidadosamente el estado de los pacientes en busca de signos de toxicidad por didanosina (ver sección «Instrucciones de uso»).

Otros antirretrovirales: los isoenzimas del citocromo P450 no participan en el metabolismo del ganciclovir. Como consecuencia, no se esperan interacciones farmacocinéticas con inhibidores de proteasas e inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa.

Interacciones farmacodinámicas

Imipenem/cilastatina: en pacientes que recibieron simultáneamente ganciclovir e imipenem/cilastatina, se han observado convulsiones. Estos medicamentos deben administrarse en combinación con Cymeven**®** únicamente si los beneficios potenciales superan el riesgo (ver sección «Instrucciones de uso»).

Zidovudina: tanto la zidovudina como el ganciclovir pueden provocar neutropenia y anemia. Puede producirse una interacción farmacodinámica durante la administración conjunta de estos medicamentos. Algunos pacientes pueden tolerar mal el tratamiento combinado con dosis completas de ambos fármacos (ver sección «Instrucciones de uso»).

Otras interacciones posibles

Puede producirse un aumento de la toxicidad si se administra ganciclovir simultáneamente con otros medicamentos que puedan tener efecto mielosupresor o provocar insuficiencia renal. Entre ellos se incluyen: antibióticos (por ejemplo dapsona, pentamidina, flucitosina, anfotericina B, trimetoprim/sulfametoxazol); inmunosupresores (ciclosporina, tacrolimus, micofenolato mofetilo); agentes antineoplásicos (por ejemplo vincristina, vinblastina, doxorrubicina e hidroxiurea); nucleósidos (especialmente zidovudina, estavudina y didanosina); análogos de nucleótidos (especialmente tenofovir, adéfovir). Por lo tanto, estos medicamentos deben administrarse conjuntamente con ganciclovir únicamente si el beneficio esperado del tratamiento supera este riesgo (ver sección «Instrucciones de uso»).

niños

Los estudios de interacción se realizaron exclusivamente con adultos.

Características de uso.

Hipersensibilidad cruzada

Debido a la similitud de la estructura química entre el ganciclovir, el aciclovir y el penciclovir, es posible que se produzcan reacciones de hipersensibilidad cruzada entre estos medicamentos. Por lo tanto, se debe tener precaución al administrar el medicamento Cymevene® a pacientes con hipersensibilidad conocida al aciclovir o al penciclovir (o a sus profármacos, valaciclovir o famciclovir, respectivamente).

Mutagenicidad, teratogenicidad, carcinogenicidad, fertilidad y anticoncepción

Antes de iniciar el tratamiento con ganciclovir, se debe advertir a los pacientes sobre el posible riesgo para el feto. En estudios en animales, el ganciclovir ha demostrado tener efectos mutagénicos, teratogénicos y carcinogénicos, así como también ha mostrado supresión de la fertilidad. Debido a los resultados de los estudios clínicos y preclínicos, se considera probable que el ganciclovir pueda causar inhibición temporal o permanente de la espermatogénesis (véase la sección «Uso durante el embarazo o la lactancia» y «Reacciones adversas»).

El ganciclovir tiene potencial teratogénico y carcinogénico y puede provocar malformaciones congénitas y neoplasias malignas. Durante el tratamiento con ganciclovir y hasta 30 días después de finalizarlo, se debe recomendar a las mujeres en edad fértil el uso de métodos anticonceptivos eficaces. A los hombres se les recomienda utilizar métodos anticonceptivos de barrera durante el tratamiento y al menos 90 días después de su finalización, a menos que se haya demostrado que la pareja femenina no tiene riesgo de embarazo (véanse las secciones «Uso durante el embarazo o la lactancia» y «Reacciones adversas»).

El uso de ganciclovir, especialmente en niños, requiere extrema precaución debido al posible riesgo de carcinogenicidad tardía y al efecto tóxico sobre la función reproductiva. Se debe evaluar cuidadosamente la conveniencia del tratamiento en cada caso individual y sopesar claramente los riesgos. Se debe seguir las directrices clínicas pertinentes sobre el tratamiento.

Mielsupresión

Cymevene**®** debe administrarse con precaución a pacientes con citopenia hematológica presente o en antecedentes relacionada con el uso de medicamentos, así como a pacientes que reciben radioterapia.

En pacientes que han recibido tratamiento con ganciclovir se han observado casos de leucopenia grave, neutropenia, anemia, trombocitopenia, pancitopenia y supresión de la médula ósea. Cymevene**®** no debe administrarse si el número absoluto de neutrófilos es inferior a 500 células/µL, si el número de plaquetas es inferior a 25.000/µL o si el nivel de hemoglobina es inferior a 8 g/dL (véanse las secciones «Posología y forma de administración» y «Reacciones adversas»).

Durante el tratamiento se recomienda realizar un seguimiento hematológico completo, incluyendo el recuento de plaquetas. Un monitoreo hematológico más frecuente puede ser necesario en pacientes con disfunción renal, así como en recién nacidos y lactantes (véase la sección «Reacciones adversas»). Durante las primeras 14 días de tratamiento, se recomienda realizar análisis del recuento de leucocitos (preferiblemente con diferencial) cada 48 horas; en pacientes con niveles basales bajos de neutrófilos (< 1000 neutrófilos/µL), en aquellos con antecedentes de leucopenia durante tratamientos previos con agentes mielotóxicos, y en pacientes con disfunción renal, este monitoreo debe realizarse diariamente.

A los pacientes que desarrollen leucopenia grave, neutropenia, anemia y/o trombocitopenia se les recomienda tratamiento con factores de crecimiento hematopoyéticos y/o suspensión del tratamiento (véanse las secciones «Posología y forma de administración» y «Reacciones adversas»).

Alteraciones de la función renal

Los pacientes con alteraciones de la función renal tienen un mayor riesgo de desarrollar toxicidad (especialmente toxicidad hematológica). Se debe ajustar la dosis del medicamento (véanse las secciones «Posología y forma de administración» y «Farmacocinética en grupos especiales de pacientes»).

Uso con otros medicamentos

Se ha descrito el desarrollo de convulsiones en pacientes que reciben imipenem/cilastatina y ganciclovir. Por lo tanto, el ganciclovir no debe administrarse simultáneamente con imipenem/cilastatina, salvo que los beneficios potenciales del tratamiento superen el riesgo posible (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

El uso simultáneo de ganciclovir y didanosina o de medicamentos con efecto mielosupresor o nefrotóxico debe vigilarse cuidadosamente, ya que la administración concomitante puede provocar toxicidad aditiva (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Sustancias auxiliares

Este medicamento en la presentación de 500 mg contiene 2 mmol (43 mg) de sodio. Esto debe tenerse en cuenta si el paciente debe controlar su ingesta de sodio.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Fertilidad

En un pequeño estudio clínico con pacientes trasplantados de riñón que recibieron valganciclovir para la prevención de infección por CMV durante un período de hasta 200 días, se demostró un efecto del valganciclovir/ganciclovir sobre la espermatogénesis, con reducción de la concentración y movilidad espermática, detectado tras finalizar el tratamiento. Este efecto fue reversible, y aproximadamente seis meses después de la suspensión del valganciclovir, la concentración y movilidad espermática media se recuperaron hasta niveles comparables a los observados en los grupos de control que no recibieron tratamiento.

En estudios en animales, el ganciclovir provocó alteraciones de la fertilidad en ratones machos y hembras, además de suprimir la espermatogénesis y causar atrofia testicular en ratones, ratas y perros con dosis consideradas clínicamente relevantes.

Debido a los resultados de los estudios clínicos y preclínicos, se considera probable que el ganciclovir pueda causar supresión temporal o permanente de la espermatogénesis en humanos (véase la sección «Características de uso»).

Embarazo

No existen datos sobre la seguridad del uso de ganciclovir en mujeres embarazadas. Sin embargo, el ganciclovir atraviesa rápidamente la barrera placentaria. En estudios en animales, la administración de ganciclovir se asoció con toxicidad reproductiva y teratogenicidad. Por lo tanto, el ganciclovir no debe usarse durante el embarazo, salvo en casos de necesidad clínica justificada, cuando el beneficio del tratamiento para la mujer supere el posible riesgo teratogénico para el feto.

Anticoncepción en hombres y mujeres

A las mujeres en edad fértil se les debe recomendar el uso de métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y al menos durante 30 días después de finalizarlo, debido al posible riesgo de toxicidad reproductiva y teratogenicidad. A los pacientes hombres se les debe recomendar el uso de métodos anticonceptivos de barrera durante el tratamiento y al menos durante 90 días después del tratamiento con ganciclovir, a menos que se haya demostrado que la pareja femenina no tiene riesgo de embarazo.

Lactancia

No se sabe si el ganciclovir se excreta en la leche materna en humanos, pero no puede descartarse que pueda pasar a la leche y provocar reacciones adversas graves en el lactante. Los datos obtenidos en estudios en animales indican que el ganciclovir se excreta en la leche durante la lactancia en ratas. Por lo tanto, se debe suspender la lactancia durante el tratamiento con ganciclovir.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

El uso de ganciclovir puede afectar significativamente la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria (véase la sección «Reacciones adversas»).

Vía de administración y dosis.

La solución obtenida mediante la dilución del liofilizado estéril Cymevene® está indicada únicamente para administración intravenosa, preferiblemente mediante catéter plástico, en una vena con flujo sanguíneo adecuado. ¡No deben administrarse inyecciones intravenosas rápidas ni en bolo! La toxicidad del medicamento Cymevene® puede aumentar debido a niveles excesivos en el plasma sanguíneo. Las inyecciones intramusculares y subcutáneas del medicamento pueden provocar una irritación tisular grave debido al elevado pH (9–11) de la solución de Cymevene®.

Tratamiento de la infección por CMV.

Adultos y adolescentes a partir de 12 años con función renal normal.

• Tratamiento de inducción: 5 mg/kg mediante infusión intravenosa durante 1 hora cada 12 horas (10 mg/kg/día) durante 14–21 días.
• Tratamiento de mantenimiento: en pacientes cuyo sistema inmunitario no se ha recuperado y que, por tanto, siguen con riesgo de recaída, puede administrarse un tratamiento de mantenimiento: 5 mg/kg mediante infusión intravenosa durante 1 hora, una vez al día durante 7 días, o 6 mg/kg una vez al día durante 5 días por semana. La duración del tratamiento de mantenimiento debe determinarse individualmente por el médico. Se deben tener en cuenta las guías terapéuticas vigentes.
• Tratamiento de la enfermedad progresiva: en cualquier paciente con progresión de la infección por CMV, tanto durante el tratamiento de mantenimiento como tras la interrupción del tratamiento con ganciclovir, puede reiniciarse el tratamiento siguiendo el esquema de inducción.

Niños desde el nacimiento hasta los 12 años.

La información disponible actualmente sobre el uso del medicamento en niños se describe en la sección «Propiedades farmacológicas», sin embargo, no pueden darse recomendaciones sobre la dosificación.

Prevención de la infección por CMV mediante terapia profiláctica.

Adultos y adolescentes a partir de 12 años con función renal normal.

• Tratamiento de inducción: 5 mg/kg mediante infusión intravenosa durante 1 hora cada 12 horas durante 7–14 días.
• Tratamiento de mantenimiento: 5 mg/kg mediante infusión intravenosa durante 1 hora, una vez al día durante 7 días, o 6 mg/kg una vez al día durante 5 días por semana. La duración de la profilaxis se determina según el riesgo de infección por CMV; se deben tener en cuenta las guías terapéuticas vigentes.

Niños desde el nacimiento hasta los 12 años.

Los datos actuales sobre el uso del medicamento en niños se presentan en la sección «Propiedades farmacológicas», sin embargo, no pueden darse recomendaciones sobre la dosificación.

Prevención de la infección por CMV mediante profilaxis universal.

Adultos y adolescentes a partir de 16 años: 5 mg/kg mediante infusión intravenosa durante 1 hora, una vez al día durante 7 días, o 6 mg/kg una vez al día durante 5 días por semana. La duración de la profilaxis se determina según el riesgo de infección por CMV; se deben tener en cuenta las guías terapéuticas vigentes.

Niños desde el nacimiento hasta ≤ 16 años.

La información disponible actualmente sobre el uso del medicamento en niños se describe en la sección «Propiedades farmacológicas», sin embargo, no pueden darse recomendaciones sobre la dosificación.

La dosis única diaria recomendada de ganciclovir, administrada mediante infusión intravenosa durante una hora, debe calcularse en función de la superficie corporal (SC) determinada mediante la fórmula de Mosteller y del aclaramiento de creatinina (ACr) calculado mediante la fórmula de Schwartz. Las fórmulas de cálculo se indican a continuación. La duración de la profilaxis universal debe determinarse individualmente, considerando el riesgo de desarrollar infección por CMV.

Dosis para niños (mg) = 3 × SC × ACr (ver fórmulas de SC de Mosteller y ACr de Schwartz a continuación).

Si el ACr calculado mediante la fórmula de Schwartz supera los 150 ml/min/1,73 m², el valor máximo que debe utilizarse en la fórmula es 150 ml/min/1,73 m².

donde k = 0,33 para pacientes menores de 1 año con bajo peso corporal tras el nacimiento, 0,45 para pacientes menores de 2 años, 0,55 para niños de 2 a menos de 13 años y niñas de 2 a 16 años, y 0,7 para niños de 13 a 16 años. Para pacientes a partir de 16 años debe aplicarse la dosificación recomendada para adultos.

Los valores de k indicados se basan en la determinación del creatinino sérico mediante el método de Jaffe y podrían requerir ajustes si se utilizan métodos enzimáticos.

Se recomienda revisar regularmente los niveles séricos de creatinina, la altura y el peso del paciente y ajustar la dosis según sea necesario.

Pacientes con disfunción renal.

Los niños (desde el nacimiento hasta los 16 años) con disfunción renal que reciben una dosis profiláctica de ganciclovir calculada mediante la fórmula 3 × SC × ACr no requieren una corrección adicional de la dosis, ya que esta dosis ya está ajustada según el aclaramiento de creatinina.

En pacientes a partir de 12 años con disfunción renal que reciben terapia profiláctica o tratamiento de la infección por CMV con una dosis basada en el peso corporal, la dosis de ganciclovir debe ajustarse según el aclaramiento de creatinina, tal como se muestra en la tabla siguiente.

Ajuste de la dosis para pacientes con disfunción renal

El aclaramiento de creatinina (ml/min) puede calcularse a partir de la creatinina sérica mediante la siguiente fórmula:

(140 – edad [años]) × (peso corporal [kg])

Para hombres = 72 × 0,011 × creatinina sérica [µmol/l]

Para mujeres = 0,85 × el valor obtenido para hombres.

Dado que se recomienda ajustar la dosis en pacientes con alteración de la función renal, debe controlarse el nivel de creatinina sérica o calcularse el aclaramiento de creatinina.

Pacientes con alteración de la función hepática.

No se han estudiado la seguridad y eficacia del medicamento Cymeven® en pacientes con alteración de la función hepática (ver sección «Propiedades farmacológicas»).

Pacientes con leucopenia grave, neutropenia, anemia, trombocitopenia y pancitopenia (ver sección «Precauciones de uso» antes del inicio del tratamiento).

Si durante el tratamiento con Cymeven**®** se observa una disminución significativa en el recuento de células sanguíneas, debe considerarse la posibilidad de tratamiento con factores de crecimiento hematopoyéticos y/o la interrupción del tratamiento (ver secciones «Precauciones de uso» y «Reacciones adversas»).

Pacientes de edad avanzada.

No se han estudiado la eficacia y seguridad de Cymeven**®** en personas de edad avanzada. Dado que en estos pacientes la función renal suele estar disminuida, el ganciclovir debe administrarse teniendo en cuenta la función renal (ver sección «Propiedades farmacológ游戏副本).

Niños.

La experiencia en el tratamiento de niños menores de 12 años es limitada (ver secciones «Precauciones de uso» y «Farmacocinética»). Las reacciones adversas notificadas fueron similares a las observadas en adultos. Sin embargo, el uso de Cymeven**®** en niños requiere extrema precaución debido al posible efecto carcinogénico prolongado y a la toxicidad reproductiva. El beneficio del tratamiento debe superar los riesgos. Cymeven**®** no está indicado para el tratamiento de infecciones congénitas o neonatales por CMV.

Vía de administración.

¡Atención!

El ganciclovir debe administrarse mediante infusión intravenosa durante 1 hora, en una concentración que no exceda los 10 mg/ml. No debe administrarse mediante inyección intravenosa rápida o en bolo, ya que la toxicidad del ganciclovir puede aumentar debido a niveles excesivos del fármaco en el plasma sanguíneo.

No debe administrarse mediante inyección intramuscular o subcutánea, ya que podría provocar una irritación tisular grave debido al alto pH (~11) de la solución de ganciclovir (ver sección «Reacciones adversas»).

No deben superarse las dosis, frecuencia o velocidad de infusión recomendadas.

Cymeven® es un liofilizado (polvo) para solución para infusión. Tras la reconstitución, el medicamento Cymeven® es una solución incolora a amarillo pálido, prácticamente sin partículas visibles.

La infusión debe administrarse en una vena con adecuado flujo sanguíneo, preferiblemente mediante una cánula plástica.

Preparación del concentrado reconstituido

La preparación del concentrado debe realizarse en condiciones asépticas.

1. Retire el tapón para acceder a la parte central del tapón de goma. Con una jeringa, aspire 10 ml de agua para inyección y transfiéralos lentamente al frasco a través del centro del tapón de goma. No debe utilizarse agua bacteriostática para inyección que contenga parabenos (parahidroxibenzoatos), ya que son incompatibles con el medicamento Cymeven®.
2. Agite suavemente el frasco para asegurar la humectación completa del liofilizado.
3. Gire suavemente el frasco en movimientos circulares durante varios minutos hasta obtener una solución completamente reconstituida.
4. Examine cuidadosamente la solución reconstituida antes de su dilución con un diluyente compatible, para detectar la presencia de partículas mecánicas. El color de la solución reconstituida del medicamento Cymeven® puede variar de incoloro a amarillo pálido.

Preparación de la solución final diluida para infusión.

Se extrae del frasco el volumen necesario, calculado según el peso corporal del paciente, y se diluye en 100 ml de un diluyente para infusión adecuado. No se recomienda utilizar soluciones para infusión con concentraciones superiores a 10 mg/ml. Los siguientes diluyentes para infusión son compatibles con el medicamento Cymeven®: solución de cloruro de sodio al 0,9 %; solución de dextrosa al 5 %; solución de Ringer; solución de Ringer lactato. No debe mezclarse Cymeven**®** con otros productos para administración intravenosa.

La solución diluida no debe administrarse por vía intravenosa durante más de 1 hora, según se indica en la sección «Vía de administración y dosis».

La solución reconstituida con agua para inyección ha demostrado estabilidad química y física durante 12 horas si se conserva a una temperatura de 25 °C. No debe refrigerarse ni congelarse la solución reconstituida.

Desde el punto de vista microbiológico, la solución reconstituida debe utilizarse inmediatamente. En caso contrario, el tiempo y las condiciones de almacenamiento antes de su uso son responsabilidad del usuario.

La solución diluida para infusión ha demostrado estabilidad química y física durante 24 horas a una temperatura de 2–8 °C. La solución preparada para infusión no debe congelarse. Desde el punto de vista microbiológico, la solución preparada para infusión del medicamento Cymeven® debe utilizarse inmediatamente. En caso contrario, el tiempo y las condiciones de almacenamiento antes de su uso son responsabilidad del usuario. En cualquier caso, el período de almacenamiento no debe exceder las 24 horas a una temperatura de 2–8 °C, si la reconstitución y dilución se han realizado en condiciones asépticas controladas y validadas.

Cualquier medicamento no utilizado o residuos deben eliminarse de acuerdo con los requisitos locales.

Niños.

La experiencia en el tratamiento de niños menores de 12 años es limitada — ver secciones «Propiedades farmacológicas», «Indicaciones», «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción», «Precauciones de uso», «Vía de administración y dosis», «Sobredosificación», «Reacciones adversas».

Sobredosificación.

Síntomas

Se han notificado casos de sobredosificación de ganciclovir, algunos con desenlace fatal, durante estudios clínicos y tras la comercialización del medicamento. En estos casos, o bien no se produjeron reacciones adversas, o bien se presentó al menos una de las siguientes reacciones adversas:

• Toxicidad hematológica: mielosupresión, incluyendo pancitopenia, leucopenia, neutropenia, granulocitopenia, aplasia de médula ósea;
• Hepatotoxicidad: hepatitis, alteración de la función hepática;
• Nefrotoxicidad: empeoramiento de la hematuria en pacientes con alteración previa de la función renal, insuficiencia renal aguda, aumento de los niveles de creatinina;
• Toxicidad gastrointestinal: dolor abdominal, diarrea, vómitos;
• Neurotoxicidad: temblor generalizado, convulsiones.

Tratamiento

El ganciclovir se elimina mediante hemodiálisis; por lo tanto, la hemodiálisis puede utilizarse para reducir su concentración en el plasma sanguíneo en pacientes que hayan recibido una dosis excesiva (ver sección «Farmacocinética»).

Pacientes con insuficiencia renal: se espera que la sobredosificación de ganciclovir aumente la toxicidad renal en pacientes con insuficiencia renal (ver sección «Precauciones de uso»).

Niños: no existe información específica.

Reacciones adversas.

Nota: El valganciclovir es una forma inactiva (profármaco) del ganciclovir, y las reacciones adversas asociadas con el uso de valganciclovir se pueden esperar cuando se administra ganciclovir. El ganciclovir para administración oral ya no se fabrica, pero las reacciones adversas notificadas durante su uso también pueden esperarse en pacientes que reciben ganciclovir por vía intravenosa. Por lo tanto, la lista incluye reacciones adversas observadas durante la administración intravenosa u oral de ganciclovir o valganciclovir.

En pacientes tratados con ganciclovir/valganciclovir, las reacciones adversas más graves y frecuentes fueron neutropenia, anemia y trombocitopenia. Otras reacciones adversas se indican a continuación.

La frecuencia de reacciones adversas se determinó basándose en datos combinados de un grupo de pacientes con VIH (n = 1704) que recibieron terapia de mantenimiento con ganciclovir o valganciclovir. A excepción de agranulocitosis, granulocitopenia y reacción anafiláctica; los datos sobre su frecuencia se obtuvieron durante el período poscomercialización. Las reacciones adversas se presentan por sistemas orgánicos según el diccionario MedDRA [Diccionario Médico para Actividades Regulatorias]. La frecuencia se define en las siguientes categorías: muy frecuente (≥ 1/10), frecuente (≥ 1/100, < 1/10), poco frecuente (≥ 1/1000, < 1/100), raro (≥ 1/10 000, < 1/1000).

El perfil general de seguridad del ganciclovir/valganciclovir es comparable en las poblaciones de pacientes con VIH y en pacientes trasplantados de órganos, excepto por el desprendimiento de retina, que solo se observó en pacientes con VIH con retinitis por CMV. Sin embargo, existen ciertas diferencias en la frecuencia de algunas reacciones. La administración intravenosa de ganciclovir se asocia con un menor riesgo de diarrea en comparación con la administración oral de valganciclovir. La fiebre, infecciones por Candida, depresión, neutropenia grave (ANC [recuento absoluto de neutrófilos] < 500/µL) y reacciones cutáneas ocurren con mayor frecuencia en pacientes con VIH. La disfunción renal y hepática se observa más frecuentemente en pacientes trasplantados de órganos.

Infecciones e infestaciones: muy frecuente — infecciones por Candida, incluyendo candidiasis oral, infecciones del tracto respiratorio superior; frecuente — sepsis, gripe, celulitis, infección del tracto urinario.

Alteraciones de la sangre y del sistema linfático: muy frecuente — neutropenia, anemia; frecuente — trombocitopenia, leucopenia, pancitopenia; poco frecuente — insuficiencia de médula ósea; raro — agranulocitosis*, anemia aplásica, granulocitopenia*.

Alteraciones del sistema inmunitario: frecuente — hipersensibilidad; poco frecuente — reacciones anafilácticas*.

Alteraciones del metabolismo y de la nutrición: muy frecuente — disminución del apetito; frecuente — pérdida de peso.

Trastornos psiquiátricos: frecuente — depresión, confusión, ansiedad; poco frecuente — excitación, trastornos psicóticos, alteración del pensamiento, alucinaciones.

Alteraciones del sistema nervioso: muy frecuente — cefalea; frecuente — insomnio, disgeusia (alteración del gusto), hipoestesia, parestesia, neuropatía periférica, convulsiones, vértigo; poco frecuente — temblor.

Alteraciones del ojo: frecuente — edema corneal, desprendimiento de retina, cuerpos flotantes en el vítreo, dolor ocular, alteración de la visión, conjuntivitis.

Alteraciones del oído y del laberinto: frecuente — dolor de oído; poco frecuente — hipoacusia.

Alteraciones cardíacas: poco frecuente — arritmia.

Trastornos vasculares: frecuente — hipotensión.

Alteraciones del aparato respiratorio, del tórax y del mediastino: muy frecuente — disnea, tos.

Alteraciones gastrointestinales: muy frecuente — diarrea, náuseas, vómitos, dolor abdominal; frecuente — dolor abdominal superior, estreñimiento, flatulencia, disfagia, dispepsia, sensación de distensión abdominal, úlceras orales, pancreatitis.

Alteraciones hepatobiliares: frecuente — aumento de fosfatasa alcalina en sangre y AST [aspartato aminotransferasa], alteración de la función hepática, aumento de ALT [alanina aminotransferasa].

Alteraciones de la piel y del tejido subcutáneo: muy frecuente — dermatitis; frecuente — sudoración nocturna, prurito, erupción cutánea, alopecia; poco frecuente — sequedad de la piel, urticaria.

Alteraciones del sistema musculoesquelético y del tejido conectivo: frecuente — mialgia, artralgia, dolor de espalda, calambres musculares.

Alteraciones renales y urinarias: frecuente — disminución del aclaramiento renal de creatinina, alteración de la función renal, aumento de creatinina en sangre; poco frecuente — hematuria, insuficiencia renal.

Alteraciones del sistema reproductivo y de las glándulas mamarias: poco frecuente — infertilidad masculina.

Trastornos generales y en el sitio de administración: muy frecuente — fiebre, astenia; frecuente — dolor, escalofríos, malestar general, astenia, reacciones en el sitio de inyección; poco frecuente — dolor torácico.

* La información sobre la frecuencia de estas reacciones adversas se obtuvo durante el período poscomercialización; la frecuencia de todas las demás reacciones adversas se determinó a partir de datos de estudios clínicos.

Descripción de reacciones adversas individuales

Neutropenia. El riesgo de neutropenia no puede predecirse a partir del recuento de neutrófilos previo al tratamiento. La neutropenia suele aparecer durante la primera o segunda semana del tratamiento de inducción y tras la administración de una dosis acumulada ≤ 200 mg/kg. El recuento celular generalmente se normaliza entre 2 y 5 días tras la interrupción del fármaco o la reducción de la dosis (ver sección «Instrucciones de uso»).

Neutropenia grave. La neutropenia grave ocurrió con mayor frecuencia en pacientes con VIH (14 %) que recibieron terapia de mantenimiento con valganciclovir, ganciclovir oral o intravenoso (n = 1704), en comparación con pacientes trasplantados de órganos que recibieron valganciclovir o ganciclovir por vía oral. En pacientes que recibieron valganciclovir o ganciclovir oral hasta el día 100 tras el trasplante, la frecuencia de neutropenia grave fue del 5 % y del 3 %, respectivamente, mientras que en pacientes que recibieron valganciclovir hasta el día 200 tras el trasplante, la frecuencia de neutropenia grave fue del 10 %.

Trombocitopenia. Los pacientes con un recuento basal bajo de plaquetas (< 100 000/µL) tienen un riesgo aumentado de desarrollar trombocitopenia. Los pacientes con inmunosupresión inducida por fármacos inmunosupresores tienen un mayor riesgo de trombocitopenia que los pacientes con SIDA (ver sección «Instrucciones de uso»). La trombocitopenia grave puede asociarse con hemorragias potencialmente mortales.

Convulsiones. Se han observado convulsiones en pacientes que recibieron simultáneamente imipenem-cilastatina y ganciclovir (ver secciones «Instrucciones de uso» e «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Desprendimiento de retina. Esta reacción adversa solo se notificó en estudios con pacientes con VIH que recibieron Cymeven® para el tratamiento de la retinitis por CMV.

Reacciones en el sitio de inyección. Los pacientes que reciben ganciclovir experimentan con frecuencia reacciones en el sitio de inyección. Cymeven® debe administrarse de acuerdo con las recomendaciones descritas en la sección «Instrucciones de uso y dosis» para reducir el riesgo de irritación local de los tejidos.

Población pediátrica

No se han realizado estudios oficiales sobre la seguridad del ganciclovir en niños menores o iguales a 12 años. Sin embargo, dada la experiencia con el valganciclovir, forma inactiva (profármaco) del ganciclovir, el perfil general de seguridad de la forma activa es similar en niños y adultos. La neutropenia ocurre con mayor frecuencia en niños, aunque no existe correlación entre la aparición de neutropenia e infecciones en niños. El mayor riesgo de desarrollar citopenias en recién nacidos y lactantes requiere un control cuidadoso del recuento sanguíneo en estos grupos de edad.

Existen datos limitados sobre el uso de valganciclovir o ganciclovir en recién nacidos o lactantes con VIH/SIDA o infección congénita sintomática por CMV, aunque el perfil de seguridad corresponde al perfil de seguridad conocido del valganciclovir/ganciclovir.

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas tras la comercialización del medicamento es de gran importancia. Permite realizar un seguimiento continuo de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar sobre todos los casos sospechosos de reacciones adversas y falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua

Período de validez.

3 años.

Condiciones de almacenamiento.

Mantener fuera del alcance de los niños. Conservar a una temperatura no superior a 30 °C.

Incompatibilidades.

El ganciclovir no debe mezclarse con otros medicamentos que se administren por vía intravenosa. El ganciclovir precipita en soluciones que contienen parabenos.

Envase.

500 mg de liofilizado en un frasco de vidrio incoloro de 10 ml. Un frasco por caja de cartón.

Categoría de dispensación.

Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante.

1. CHEPLAPHARM Arzneimittel GmbH
2. PRESTIGE Promotion Verkaufsförderung und Werbeservice GmbH

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

1. Ziegelhof 23-24, Greifswald, Mecklemburgo-Pomerania Occidental, 17489, Alemania
2. Borsigstraße 2, Alzenau, Baviera, 63755, Alemania