Cymevene®

ISTRUZIONE per l'uso medico del medicinale Cymevene® (CYMEVENE®)

Composizione:

Principio attivo: ganciclovir;

1 flaconcino contiene 500 mg di ganciclovir (come sale sodico di ganciclovir 543 mg).

Forma farmaceutica. Liofilizzato per soluzione per infusione.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: liofilizzato (sostanza solida) di colore bianco o quasi bianco.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antivirali per uso sistemico. Nucleosidi e nucleotidi, esclusi gli inibitori della transcriptasi inversa. Ganciclovir.

Codice ATC J05A B06.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione

Ganciclovir è un analogo nucleosidico sintetico della 2’-desossiguanosina che inibisce la replicazione dei virus dell'herpes sia in vitro che in vivo. I virus umani sensibili al ganciclovir comprendono il citomegalovirus (CMV), i virus dell'herpes simplex di tipo 1 e 2 (HSV-1 e HSV-2), i virus dell'herpes umano di tipo 6, 7 e 8 (HHV-6, HHV-7, HHV-8), il virus di Epstein-Barr (EBV), il virus della varicella (Varicella zoster) e il virus dell'epatite B. Gli studi clinici si sono limitati alla valutazione dell'efficacia del farmaco nei pazienti con infezione da citomegalovirus.

Nelle cellule infette da CMV, il ganciclovir viene inizialmente fosforilato dalla proteina chinasi virale UL97 a ganciclovir monofosfato. La successiva fosforilazione avviene grazie a diverse chinasi cellulari, formando il ganciclovir trifosfato, che subisce quindi un lento metabolismo intracellulare. È stato dimostrato che questo metabolismo avviene nelle cellule infette dal citomegalovirus umano e dal virus dell'herpes simplex; dopo la scomparsa del ganciclovir dal liquido extracellulare, il tempo di dimezzamento intracellulare del farmaco è rispettivamente di 18 e da 6 a 24 ore. Poiché la fosforilazione del ganciclovir dipende principalmente dall'azione della chinasi virale, essa avviene soprattutto nelle cellule infette.

L'effetto antivirale del ganciclovir è dovuto all'inibizione della sintesi del DNA virale tramite: (1) inibizione competitiva dell'incorporazione del desossiguanosina trifosfato nel DNA mediata dalla DNA polimerasi; (2) incorporazione del trifosfato di ganciclovir nel DNA virale, che porta all'arresto dell'allungamento del DNA virale o a un allungamento molto limitato.

Attività antivirale

L'attività antivirale (IC50) del ganciclovir nei confronti del citomegalovirus, determinata in vitro, varia da 0,08 µM (0,02 µg/ml) a 14 µM (3,5 µg/ml).

Efficacia clinica e sicurezza

Resistenza virale. La possibilità di sviluppo di resistenza virale deve essere considerata nei pazienti che mostrano ripetutamente una scarsa risposta clinica o nei quali persiste l'eliminazione virale durante il trattamento. La resistenza del citomegalovirus al ganciclovir può svilupparsi dopo un trattamento o una profilassi prolungata con ganciclovir a causa di mutazioni selettive nel gene della chinasi virale (UL97), responsabile della monofosforilazione del ganciclovir, e/o, meno frequentemente, nel gene della polimerasi virale (UL54). I virus che presentano mutazioni nel gene UL97 sono resistenti solo al ganciclovir, mentre i virus con mutazione in UL54 sono resistenti al ganciclovir ma possono mostrare resistenza crociata ad altri agenti antivirali il cui meccanismo d'azione è diretto contro la polimerasi virale.

Pediatrici

In uno studio prospettico, 36 pazienti pediatrici (da 6 mesi a 16 anni) con grave immunodeficienza (pazienti con HIV e infezione da CMV) hanno ricevuto ganciclovir per via endovenosa alla dose di 5 mg/kg/die per 2 giorni, seguito da somministrazione orale di ganciclovir per un periodo medio di 32 settimane. Il ganciclovir si è dimostrato efficace e il profilo di tossicità era simile a quello osservato negli adulti. La riduzione del rilievo di CMV mediante coltura o reazione a catena della polimerasi (PCR) è stata associata all'uso di ganciclovir. La neutropenia è stata l'unica reazione avversa grave osservata durante lo studio; sebbene nessun bambino abbia richiesto l'interruzione del trattamento, a 4 di essi è stato necessario somministrare fattore stimolante le colonie di granulociti (G-CSF) per mantenere il numero assoluto di neutrofili > 400 cellule/mm³.

In uno studio retrospettivo, 122 bambini (età da 16 giorni a 18 anni, età media 2,5 anni) sottoposti a trapianto epatico hanno ricevuto almeno 14 giorni di ganciclovir per via endovenosa alla dose di 5 mg/kg due volte al giorno, seguiti da un monitoraggio preventivo per CMV mediante reazione a catena della polimerasi (PCR). Il rischio di sviluppare infezione da CMV è stato considerato elevato in 43 pazienti e normale in 79. Un'infezione asintomatica da CMV è stata rilevata mediante PCR nel 34,4% dei pazienti ed è stata più frequente nei pazienti ad alto rischio rispetto ai riceventi a rischio normale (58,1% vs 21,8%, p = 0,0001). L'infezione da CMV si è verificata in 12 pazienti (9,8%) (8 nel gruppo ad alto rischio rispetto a 4 nel gruppo a rischio normale, p = 0,03). In 3 pazienti si è verificato un rigetto acuto entro 6 mesi dal rilevamento di CMV, ma in 13 pazienti il rigetto è preceduto l'infezione da CMV. Non sono stati registrati decessi dovuti all'infezione da CMV. Nel complesso, il 38,5% dei pazienti non ha ricevuto farmaci antivirali dopo la profilassi postoperatoria iniziale.

In un'analisi retrospettiva, la sicurezza e l'efficacia del ganciclovir sono state confrontate con quelle del valganciclovir in 92 bambini (età da 7 mesi a 18 anni, età media 9 anni) sottoposti a trapianto renale e/o epatico. Tutti i bambini hanno ricevuto ganciclovir per via endovenosa alla dose di 5 mg/kg due volte al giorno per 2 settimane dopo il trapianto. I bambini trattati fino al 2004 hanno ricevuto ganciclovir per via orale da 30 mg/kg/dose a 1 g/dose tre volte al giorno (n = 41), mentre i bambini trattati dopo il 2004 hanno ricevuto valganciclovir alla dose massima di 900 mg una volta al giorno (n = 51). L'incidenza complessiva di CMV è stata del 16% (15 su 92 pazienti). Il tempo fino all'insorgenza dell'infezione da CMV è stato comparabile nei due gruppi.

In uno studio randomizzato controllato, 100 neonati (età ≤ 1 mese) con infezione congenita sintomatica da CMV con coinvolgimento del sistema nervoso centrale (SNC) hanno ricevuto ganciclovir 6 mg/kg per via endovenosa ogni 12 ore per 6 settimane oppure non hanno ricevuto trattamento. Dei 100 pazienti inclusi nello studio, 42 soddisfacevano tutti i criteri dello studio e avevano risultati audiometrici sia al basale che a 6 mesi di follow-up. Di questi, 25 hanno ricevuto ganciclovir e 17 non hanno ricevuto trattamento. In 21 dei 25 pazienti trattati con ganciclovir, l'udito si è mantenuto normale o è migliorato rispetto al livello iniziale entro i 6 mesi, rispetto a 10 dei 17 pazienti del gruppo di controllo (84% e 59% rispettivamente, p = 0,06). In nessun paziente trattato con ganciclovir l'udito si è aggravato entro i 6 mesi rispetto al livello iniziale, mentre ciò si è verificato in 7 pazienti del gruppo di controllo (p < 0,01). Dopo un anno, l'udito si è aggravato rispetto al livello iniziale in 5 dei 24 pazienti trattati con ganciclovir e in 13 dei 19 pazienti del gruppo di controllo (p < 0,01). Durante lo studio, la neutropenia è stata osservata in 29 dei 46 pazienti trattati con ganciclovir rispetto a 9 dei 43 pazienti del gruppo di controllo (p < 0,1). Durante lo studio si sono verificati 9 decessi: 3 nel gruppo trattato con ganciclovir e 6 nel gruppo di controllo. Nessun decesso è stato correlato al farmaco in studio.

In uno studio randomizzato controllato di Fase III, 100 neonati (età da 3 a 33 giorni, età media 12 giorni) con grave infezione congenita sintomatica da CMV con coinvolgimento del SNC hanno ricevuto ganciclovir alla dose di 6 mg/kg per via endovenosa due volte al giorno per 6 settimane (n = 48) oppure non hanno ricevuto trattamento antivirale (n = 52). Nei neonati trattati con ganciclovir, ai 6 e ai 12 mesi si sono osservati miglioramenti nei risultati dello sviluppo neurologico rispetto ai pazienti non trattati con farmaci antivirali. Sebbene i pazienti trattati con ganciclovir mostrassero un ritardo minore e più parametri neurologici normali, la maggior parte di loro presentava comunque un ritardo rispetto ai parametri di sviluppo normale a 6 settimane, 6 mesi o 12 mesi di età. In questo studio la sicurezza non è stata valutata.

In uno studio retrospettivo è stato studiato l'effetto della terapia antivirale sulla sordità tardiva in neonati con infezione congenita da CMV (età da 4 a 34 mesi, età media 10,3 ± 7,8 mesi, mediana dell'età 8 mesi). In uno studio su 21 neonati con udito normale alla nascita, in tutti i partecipanti si è sviluppata sordità tardiva. Il trattamento antivirale consisteva in:

• somministrazione endovenosa di ganciclovir alla dose di 5 mg/kg al giorno per 6 settimane, seguita da somministrazione orale di valganciclovir alla dose di 17 mg/kg due volte al giorno per 6 settimane, poi una volta al giorno fino al raggiungimento dell'età di 1 anno

oppure

• somministrazione orale di valganciclovir alla dose di 17 mg/kg due volte al giorno per 12 settimane, poi una volta al giorno per 9 mesi.

In nessun bambino è stato necessario l'impianto cocleare e l'udito è migliorato nell'83% dei casi di sordità presente al basale. La neutropenia è stata l'unico effetto avverso riportato e in nessun paziente è stato necessario interrompere il trattamento.

Farmacocinetica.

L'esposizione sistemica (AUC0–∞) osservata in pazienti adulti sottoposti a trapianto epatico dopo una singola infusione endovenosa di ganciclovir alla dose di 5 mg/kg per 1 ora è stata mediamente di 50,6 µg×h/ml (CV% 40). In questa popolazione di pazienti, la concentrazione massima nel plasma (Cmax) è stata mediamente di 12,2 µg/ml (CV% 24).

Distribuzione

Il volume di distribuzione del ganciclovir dopo somministrazione endovenosa è correlato al peso corporeo. Il volume di distribuzione allo stato stazionario varia tra 0,54 e 0,87 l/kg. Il legame con le proteine plasmatiche è stato dell'1–2% alle concentrazioni di ganciclovir di 0,5 e 51 µg/ml. Il ganciclovir penetra nel liquido cerebrospinale, dove può raggiungere concentrazioni pari al 24–67% di quelle plasmatiche.

Biotrasformazione

Il ganciclovir è in gran parte non metabolizzato.

Eliminazione

Il ganciclovir viene eliminato principalmente per escrezione renale attraverso filtrazione glomerulare e secrezione tubulare attiva in forma invariata. In pazienti con funzionalità renale normale, oltre il 90% della dose endovenosa di ganciclovir viene escreta nelle urine in forma invariata entro 24 ore. Il clearance sistemico medio varia da 2,64 ± 0,38 ml/min/kg (n = 15) a 4,52 ± 2,79 ml/min/kg (n = 6), mentre il clearance renale varia da 2,57 ± 0,69 ml/min/kg (n = 15) a 3,48 ± 0,68 ml/min/kg (n = 20), corrispondente al 90–101% del ganciclovir somministrato. Il tempo di dimezzamento in soggetti senza insufficienza renale varia da 2,73 ± 1,29 (n = 6) a 3,98 ± 1,78 (n = 8) ore.

Linearità/non linearità

Il ganciclovir somministrato per via endovenosa mostra una farmacocinetica lineare nell'intervallo di dosi da 1,6 a 5,0 mg/kg.

Pazienti con insufficienza renale

Il clearance totale del ganciclovir è linearmente correlato al clearance della creatinina. In pazienti con compromissione renale di grado lieve, moderato e grave, il clearance sistemico medio è stato rispettivamente di 2,1, 1 e 0,3 ml/min/kg. In pazienti con compromissione renale si osserva un prolungamento del tempo di dimezzamento. In pazienti con insufficienza renale grave, il tempo di dimezzamento aumenta fino a 10 volte (per informazioni sulla correzione della dose necessaria in pazienti con compromissione renale, vedere la sezione «Modalità e dosi di somministrazione»).

Pazienti in emodialisi

Un'emodialisi della durata di 4 ore riduce la concentrazione plasmatica di ganciclovir dopo somministrazione endovenosa e orale di circa il 50%.

Con l'uso di emodialisi intermittente, i valori di clearance del ganciclovir variano da 42 a 92 ml/min, mentre il tempo di dimezzamento del farmaco durante la dialisi è di 3,3–4,5 ore. La frazione di ganciclovir eliminata in una singola sessione di emodialisi varia dal 50 al 63%. I valori di clearance del ganciclovir durante dialisi continua sono più bassi (4,0–29,6 ml/min), ma nel periodo tra un trattamento e l'altro viene eliminata una percentuale maggiore della dose assunta.

Pazienti con insufficienza epatica

La sicurezza e l'efficacia del medicinale Cymevene® non sono state studiate in pazienti con compromissione della funzionalità epatica. Non si prevede che la compromissione epatica influenzi la farmacocinetica del ganciclovir, poiché questo viene eliminato dai reni. Pertanto non sono necessarie raccomandazioni specifiche per la modifica della dose (vedere la sezione «Modalità e dosi di somministrazione»).

Pediatrici

La farmacocinetica del ganciclovir somministrato per via endovenosa alla dose di 200 mg/m² è stata studiata in due studi su pazienti di età compresa tra 3 mesi e 16 anni dopo trapianto epatico (n = 18) e renale (n = 25) e valutata mediante un modello farmacocinetico di popolazione.

Il clearance della creatinina (ClCr) è stato identificato come variabile indipendente statisticamente significativa (covariata) per il clearance del ganciclovir, mentre l'altezza del paziente è risultata una variabile indipendente statisticamente significativa per il clearance del ganciclovir, il volume di distribuzione allo stato stazionario e il volume di distribuzione periferico. Quando covariate come ClCr e altezza sono state aggiunte al modello, sono emerse differenze evidenti nella farmacocinetica del ganciclovir tra diverse fasce d'età, mentre età, sesso e tipo di trapianto d'organo non sono risultati covariate significative in queste popolazioni. Nella Tabella 1 sono riportati i parametri farmacocinetici calcolati per fasce d'età.

Tabella 1. Parametri farmacocinetici del ganciclovir dopo somministrazione endovenosa calcolati in base alla SCA [superficie corporea] (200 mg/m²) in pazienti sottoposti a trapianto epatico o renale, espressi come mediane (valore minimo–massimo).

Inoltre, i parametri farmacocinetici del ganciclovir durante somministrazione endovenosa secondo lo schema posologico approvato per adulti (5 mg/kg per infusione endovenosa nell’arco di 1 ora) sono stati studiati in un piccolo gruppo di neonati e bambini di età compresa tra 9 mesi e 12 anni con funzionalità renale normale (n = 10, età media 3,1 anni). L’esposizione, definita come valore medio dell’AUC0–∞ al giorno 1 (n = 10) e AUC0–12 al giorno 14 (n = 7), è risultata rispettivamente di 19,4 ± 7,1 e 24,1 ± 14,6 μg×h/mL, con valori di Cmax pari a 7,59 ± 3,21 μg/mL (giorno 1) e 8,31 ± 4,9 μg/mL (giorno 14). Con lo schema posologico basato sul peso corporeo utilizzato in questo studio, si è osservata una tendenza a un’esposizione inferiore nei bambini più piccoli. Nei bambini di età inferiore a 5 anni, i valori medi di AUC0–∞ al giorno 1 (n = 7) e di AUC0–12h al giorno 14 (n = 4) sono stati rispettivamente di 17,7 ± 5,5 e 17,1 ± 7,5 μg×h/mL.

Lo schema posologico del ganciclovir per somministrazione endovenosa, calcolato in base all’area superficiale corporea (BSA) e alla funzionalità renale (3 × BSA × clearance della creatinina), deriva dallo schema posologico pediatrico del valganciclovir e garantisce livelli di esposizione al ganciclovir simili nei bambini dalla nascita fino a 16 anni di età (vedere tabella 2).

Tabella 2. Parametri modellizzati* di AUC0–24h (μg × h/mL) del ganciclovir nei bambini trattati con ganciclovir a dosi calcolate secondo la formula 3 × BSA × clearance della creatinina, somministrato per infusione nell’arco di 1 ora.

Pazienti anziani

Non sono stati condotti studi su soggetti di età pari o superiore a 65 anni.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Il medicinale Cymevene® è indicato negli adulti e negli adolescenti di età ≥ 12 anni per:

• il trattamento delle infezioni da citomegalovirus (CMV) nei pazienti con immunodeficienza;
• la prevenzione dell'infezione da citomegalovirus mediante terapia preventiva nei pazienti sottoposti a immunosoppressione farmacologica (ad esempio dopo trapianto d'organo o chemioterapia per il cancro).

Cymevene® è inoltre indicato nei bambini dalla nascita per:

• la prevenzione dell'infezione da citomegalovirus mediante profilassi universale nei pazienti sottoposti a immunosoppressione farmacologica (ad esempio dopo trapianto d'organo o chemioterapia per il cancro).

Si raccomanda di seguire le linee guida ufficiali per l'uso appropriato degli agenti antivirali.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al principio attivo del medicinale Cymevene® o al valganciclovir o a uno qualsiasi degli eccipienti.

Allattamento al seno.

Precauzioni particolari di sicurezza.

Avvertenze relative alla preparazione della soluzione di ganciclovir

Poiché Cymevene® è considerato potenzialmente teratogeno e cancerogeno per l'uomo, il medicinale deve essere maneggiato con cautela.

È necessario evitare l'inalazione o il contatto diretto con la polvere contenuta nei flaconcini, nonché il contatto diretto della soluzione ricostituita con la pelle o le membrane mucose. La soluzione di Cymevene® è alcalina (pH circa 11). Si raccomanda di preparare la soluzione indossando guanti in polietilene e occhiali protettivi.

In caso di contatto del ganciclovir con la pelle o le membrane mucose, la zona interessata deve essere accuratamente lavata con acqua e sapone; gli occhi devono essere sciacquati con acqua sterile o corrente, qualora non sia disponibile acqua sterile.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Interazioni farmacocinetiche

Probenecid: la somministrazione concomitante di probenecid e ganciclovir orale determina una riduzione statisticamente significativa della clearance renale del ganciclovir, con conseguente aumento statisticamente significativo dell'esposizione. Effetti simili sono attesi anche in caso di somministrazione concomitante endovenosa di ganciclovir e probenecid. Pertanto, i pazienti che assumono probenecid e Cymevene® devono essere attentamente monitorati per la comparsa di tossicità da ganciclovir.

Didanosina: è stato dimostrato che la somministrazione concomitante di didanosina e ganciclovir determina un aumento costante delle concentrazioni plasmatiche di didanosina. Con la somministrazione endovenosa di ganciclovir alle dosi di 5–10 mg/kg al giorno, l'AUC della didanosina aumenta del 38–67%. Non sono state osservate variazioni clinicamente significative delle concentrazioni di ganciclovir. Tuttavia, a causa dell'aumento delle concentrazioni plasmatiche di didanosina in presenza di ganciclovir, i pazienti devono essere attentamente monitorati per la comparsa di tossicità da didanosina (vedere sezione «Precauzioni per l'uso»).

Altri agenti antiretrovirali: gli isoenzimi del citocromo P450 non sono coinvolti nel metabolismo del ganciclovir. Di conseguenza, non sono attese interazioni farmacocinetiche con inibitori della proteasi e inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa.

Interazioni farmacodinamiche

Imipenem/cilastatina: nei pazienti che ricevono contemporaneamente ganciclovir e imipenem/cilastatina sono state osservate convulsioni. Questi medicinali devono essere somministrati in combinazione con Cymevene® solo se i potenziali benefici superano il rischio (vedere sezione «Precauzioni per l'uso»).

Zidovudina: sia la zidovudina che il ganciclovir possono causare neutropenia e anemia. Un'interazione farmacodinamica può verificarsi durante la somministrazione concomitante di questi medicinali. Alcuni pazienti possono tollerare male il trattamento concomitante alle dosi complete di questi medicinali (vedere sezione «Precauzioni per l'uso»).

Altre possibili interazioni

È possibile un aumento della tossicità quando il ganciclovir viene somministrato contemporaneamente ad altri medicinali che possono esercitare un effetto mielosoppressivo o causare insufficienza renale. Tra questi: agenti antibatterici (ad esempio dapsona, pentamidina, flucitosina, anfotericina B, trimetoprim/sulfametossazolo); immunosoppressori (ciclosporina, tacrolimus, micofenolato mofetile); agenti antineoplastici (ad esempio vincristina, vinblastina, doxorubicina e idrossiurea); nucleosidi (in particolare zidovudina, stavudina e didanosina), analoghi di nucleotidi (in particolare tenofovir, adefovir). Pertanto, questi medicinali devono essere somministrati contemporaneamente al ganciclovir solo se il beneficio atteso supera tale rischio (vedere sezione «Precauzioni per l'uso»).

Bambini

Gli studi sull'interazione sono stati condotti esclusivamente su adulti.

Caratteristiche particolari di utilizzo.

Ipersensibilità crociata

A causa della similitudine della struttura chimica di ganciclovir, aciclovir e penciclovir, tra questi medicinali è possibile il verificarsi di reazioni di ipersensibilità crociata. Pertanto, nel caso di somministrazione del medicinale Cymevene® a pazienti con nota ipersensibilità all’aciclovir o al penciclovir (o alle rispettive forme inattive (profarmaci) valganciclovir o famciclovir), si deve procedere con cautela.

Mutagenicità, teratogenicità, cancerogenicità, fertilità e contraccezione

Prima di iniziare il trattamento con ganciclovir, i pazienti devono essere informati del possibile rischio per il feto. Negli studi sugli animali, il ganciclovir ha mostrato effetti mutageni, teratogeni e cancerogeni, nonché inibizione della fertilità. Alla luce dei risultati degli studi clinici e preclinici, si ritiene probabile che il ganciclovir possa causare inibizione temporanea o permanente della spermatogenesi (vedi sezioni «Uso durante la gravidanza o l’allattamento», «Effetti indesiderati»).

Il ganciclovir ha un potenziale effetto teratogeno e cancerogeno e può causare malformazioni congenite e neoplasie maligne. Durante il trattamento con ganciclovir e per 30 giorni dopo il termine della terapia, si raccomanda alle donne in età fertile l’uso di metodi contraccettivi affidabili. Gli uomini devono utilizzare metodi contraccettivi di barriera durante il trattamento e per almeno 90 giorni dopo la sua conclusione, a meno che non sia dimostrato che la partner non corre rischi di gravidanza (vedi sezioni «Uso durante la gravidanza o l’allattamento» e «Effetti indesiderati»).

L’uso di ganciclovir, specialmente nei bambini, richiede particolare cautela a causa della possibile cancerogenicità a lungo termine e del tossico effetto sulla funzione riproduttiva. I vantaggi del trattamento devono essere attentamente valutati caso per caso e i rischi devono essere chiaramente considerati. Si deve seguire le linee guida appropriate per il trattamento.

Mielsoppressione

Cymevene® deve essere somministrato con cautela ai pazienti con citopenia ematologica in atto o in anamnesi correlata all’uso di medicinali, nonché ai pazienti sottoposti a radioterapia.

Nei pazienti trattati con ganciclovir sono stati osservati casi di grave leucopenia, neutropenia, anemia, trombocitopenia, pancitopenia e soppressione della funzione del midollo osseo. Cymevene® non deve essere somministrato se il numero assoluto di neutrofili è inferiore a 500 cellule/1 µL, o se il numero di piastrine è inferiore a 25.000/1 µL o il livello di emoglobina è inferiore a 8 g/dL (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e dosi» e «Effetti indesiderati»).

Durante il trattamento si raccomanda il monitoraggio dell’emocromo completo, compreso il numero di piastrine. Un monitoraggio ematologico più frequente potrebbe essere necessario nei pazienti con compromissione della funzionalità renale, nonché nei neonati e nei lattanti (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Nei primi 14 giorni di trattamento si raccomanda di effettuare analisi del numero di leucociti (preferibilmente con formula leucocitaria differenziata) ogni due giorni; nei pazienti con livelli basali di neutrofili bassi (< 1.000 neutrofili/µL), nei pazienti con precedente leucopenia durante terapie con altri agenti mielotossici e nei pazienti con compromissione della funzionalità renale, il monitoraggio deve essere effettuato giornalmente.

Ai pazienti che sviluppano grave leucopenia, neutropenia, anemia e/o trombocitopenia si raccomanda il trattamento con fattori ematopoietici di crescita e/o l’interruzione della terapia (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e dosi» e «Effetti indesiderati»).

Compromissione della funzionalità renale

I pazienti con compromissione della funzionalità renale hanno un rischio aumentato di sviluppare tossicità (in particolare tossicità ematologica). È necessario effettuare un’adeguata correzione della dose del farmaco (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e dosi» e «Farmacocinetica in gruppi particolari di pazienti»).

Uso con altri medicinali

Nei pazienti che ricevono imipenem/cilastatina e ganciclovir è stato descritto lo sviluppo di convulsioni; pertanto, il ganciclovir non deve essere somministrato contemporaneamente all’imipenem/cilastatina, a meno che i potenziali benefici della terapia non superino il possibile rischio (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

L’assunzione contemporanea di ganciclovir e didanosina o di farmaci con effetto mielosoppressivo o nefrotossico deve essere attentamente monitorata, poiché l’uso concomitante può portare allo sviluppo di tossicità additiva (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Sostanze ausiliarie

Questo medicinale nella formulazione da 500 mg contiene 2 mmol (43 mg) di sodio. Tale quantità deve essere tenuta in considerazione nei pazienti che devono controllare l’assunzione di sodio.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Fertilità

In uno studio clinico limitato su pazienti sottoposti a trapianto renale, che avevano ricevuto valganciclovir per la prevenzione dell’infezione da CMV per un periodo fino a 200 giorni, è stato dimostrato un effetto della valganciclovir/ganciclovir sulla spermatogenesi, con riduzione della concentrazione e della motilità degli spermatozoi, rilevati dopo la fine del trattamento. Questo effetto era reversibile e circa sei mesi dopo l’interruzione della valganciclovir la concentrazione media degli spermatozoi e la motilità si erano ripristinate a livelli paragonabili a quelli osservati nei gruppi di controllo non trattati.

Negli studi sugli animali, il ganciclovir ha causato alterazioni della fertilità in topi maschi e femmine e ha inoltre inibito la spermatogenesi e causato atrofia dei testicoli in topi, ratti e cani, quando somministrato a dosi considerate clinicamente rilevanti.

Alla luce dei risultati degli studi clinici e preclinici, si ritiene probabile che il ganciclovir possa causare inibizione temporanea o permanente della spermatogenesi nell’uomo (vedi sezione «Caratteristiche particolari di utilizzo»).

Gravidanza

Non sono disponibili dati sulla sicurezza dell’uso di ganciclovir in donne in gravidanza. Tuttavia, il ganciclovir attraversa rapidamente la barriera placentare. Negli studi sugli animali, l’uso di ganciclovir è stato associato a tossicità riproduttiva e teratogenicità. Pertanto, il ganciclovir non deve essere somministrato durante la gravidanza, eccetto nei casi di necessità clinica in cui il beneficio terapeutico per la donna superi il potenziale rischio teratogeno per il feto.

Contraccezione negli uomini e nelle donne

Alle donne in età fertile si raccomanda di utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento e per almeno 30 giorni dopo il termine della terapia, poiché è possibile lo sviluppo di tossicità riproduttiva e teratogenicità. Ai pazienti di sesso maschile si deve raccomandare l’uso di metodi contraccettivi di barriera durante il trattamento e per almeno 90 giorni dopo la fine della terapia con ganciclovir, a meno che non sia dimostrato che la partner non corre rischi di gravidanza.

Allattamento

Non è noto se il ganciclovir passi nel latte materno nell’uomo, tuttavia non si può escludere che possa essere escreto nel latte materno e causare reazioni avverse gravi nel neonato. I dati ottenuti negli studi sugli animali indicano che il ganciclovir viene escreto nel latte durante l’allattamento nei ratti. Pertanto, l’allattamento al seno deve essere interrotto durante il trattamento con ganciclovir.

Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

L’uso di ganciclovir può influire in modo significativo sulla capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Modalità e posologia

La soluzione ottenuta diluendo il liofilizzato sterile Cymevene® è destinata esclusivamente all'uso endovenoso, preferibilmente mediante cannula in plastica, in una vena con adeguato flusso ematico. Non devono essere utilizzate somministrazioni endovenose rapide o per via bolus! La tossicità del medicinale Cymevene® può aumentare a causa di livelli eccessivi nel plasma. Le iniezioni intramuscolari e sottocutanee del farmaco possono causare grave irritazione dei tessuti a causa dell'elevato pH (9–11) della soluzione Cymevene®.

Trattamento dell'infezione da CMV.

Adulti e adolescenti di età pari o superiore a 12 anni con funzionalità renale normale.

• Terapia induttiva: 5 mg/kg mediante infusione endovenosa per 1 ora ogni 12 ore (10 mg/kg/die) per 14–21 giorni.
• Terapia di mantenimento: ai pazienti nei quali non si è verificata la ripresa del sistema immunitario e che quindi mantengono un rischio di recidiva, può essere somministrata una terapia di mantenimento: 5 mg/kg mediante infusione endovenosa per 1 ora una volta al giorno per 7 giorni oppure 6 mg/kg una volta al giorno per 5 giorni a settimana. La durata della terapia di mantenimento deve essere stabilita dal medico in modo individuale. Si devono considerare le linee guida vigenti per il trattamento.
• Trattamento di infezione in fase di progressione: a qualsiasi paziente con progressione dell'infezione da CMV, sia durante la terapia di mantenimento che dopo l'interruzione del trattamento con ganciclovir, si può riprendere il trattamento secondo lo schema della terapia induttiva.

Bambini dalla nascita fino a 12 anni.

Le informazioni attualmente disponibili sull'uso del medicinale nei bambini sono riportate nella sezione «Proprietà farmacologiche», tuttavia non possono essere fornite raccomandazioni relative alla posologia.

Prevenzione dell'infezione da CMV mediante terapia preventiva.

Adulti e adolescenti di età ≥ 12 anni con funzionalità renale normale.

• Terapia induttiva: 5 mg/kg mediante infusione endovenosa per 1 ora ogni 12 ore per 7–14 giorni.
• Terapia di mantenimento: 5 mg/kg mediante infusione endovenosa per 1 ora una volta al giorno per 7 giorni oppure 6 mg/kg una volta al giorno per 5 giorni a settimana. La durata della profilassi dipende dal rischio di infezione da CMV; si devono considerare le linee guida vigenti per il trattamento.

Bambini dalla nascita fino a 12 anni.

I dati attualmente disponibili sull'uso del medicinale nei bambini sono riportati nella sezione «Proprietà farmacologiche», tuttavia non possono essere fornite raccomandazioni relative alla posologia.

Prevenzione dell'infezione da CMV mediante profilassi universale.

Adulti e adolescenti di età pari o superiore a 16 anni: 5 mg/kg mediante infusione endovenosa per 1 ora una volta al giorno per 7 giorni oppure 6 mg/kg una volta al giorno per 5 giorni a settimana. La durata della profilassi dipende dal rischio di infezione da CMV; si devono considerare le linee guida vigenti per il trattamento.

Bambini dalla nascita fino a ≤ 16 anni.

Le informazioni attualmente disponibili sull'uso del medicinale nei bambini sono riportate nella sezione «Proprietà farmacologiche», tuttavia non possono essere fornite raccomandazioni relative alla posologia.

La dose giornaliera raccomandata di ganciclovir, somministrata mediante infusione endovenosa per un'ora, deve essere calcolata in base alla superficie corporea (BSA), determinata secondo la formula di Mosteller, e alla clearance della creatinina (CrCl), calcolata secondo la formula di Schwartz. Le formule di calcolo sono riportate di seguito. La durata della profilassi universale deve essere stabilita individualmente, tenendo conto del rischio di sviluppo dell'infezione da CMV.

Dose pediatrica (mg) = 3 × BSA × CrCl (vedere le formule di BSA di Mosteller e CrCl di Schwartz riportate di seguito).

Se la clearance della creatinina calcolata secondo la formula di Schwartz supera i 150 ml/min/1,73 m², allora il valore massimo da utilizzare nella formula è 150 ml/min/1,73 m².

dove k = 0,33 per pazienti di età < 1 anno con basso peso corporeo alla nascita, 0,45 per pazienti di età < 2 anni, 0,55 per ragazzi di età compresa tra 2 e < 13 anni e ragazze di età compresa tra 2 e 16 anni, e 0,7 per ragazzi di età compresa tra 13 e 16 anni. Ai pazienti di età pari o superiore a 16 anni deve essere applicata la posologia raccomandata per gli adulti.

I valori di k indicati si basano sulla determinazione della creatinina sierica con il metodo di Jaffe e potrebbero richiedere aggiustamenti qualora si utilizzino metodi enzimatici.

Si raccomanda di monitorare regolarmente i livelli sierici di creatinina, l'altezza e il peso corporeo del paziente e di modificare la dose se necessario.

Pazienti con compromissione della funzionalità renale.

I bambini (dalla nascita fino a 16 anni) con compromissione della funzionalità renale che ricevono una dose profilattica di ganciclovir calcolata con la formula 3 × BSA × CrCl non necessitano di ulteriore aggiustamento della dose, poiché questa dose è già corretta in base alla clearance della creatinina.

Nei pazienti di età pari o superiore a 12 anni con compromissione della funzionalità renale che ricevono terapia preventiva o trattamento dell'infezione da CMV con dosi calcolate in base al peso corporeo, la dose di ganciclovir deve essere aggiustata in base alla clearance della creatinina, come indicato nella tabella seguente.

Aggiustamento della dose per pazienti con compromissione della funzionalità renale

La clearance della creatinina (ml/min) può essere calcolata sulla base della creatinina sierica con la seguente formula:

(140 – età [anni]) × (peso corporeo [kg])

Negli uomini = 72 × 0,011 × creatinina sierica [µmol/l]

Nelle donne = 0,85 × valore calcolato per gli uomini.

Poiché nei pazienti con compromissione della funzionalità renale è raccomandata una correzione della dose, è necessario monitorare i livelli di creatinina sierica o la clearance della creatinina calcolata.

Pazienti con compromissione della funzionalità epatica.

La sicurezza ed efficacia del medicinale Cymevene® non sono state studiate nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica (vedere il paragrafo «Proprietà farmacologiche»).

Pazienti con grave leucopenia, neutropenia, anemia, trombocitopenia e pancitopenia (vedere il paragrafo «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego» prima dell’inizio della terapia).

Se durante il trattamento con Cymevene**®** si osserva una marcata riduzione delle cellule ematiche, si dovrà considerare la possibilità di un trattamento con fattori di crescita ematopoietici e/o l’interruzione della terapia (vedere «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego» e «Effetti indesiderati»).

Pazienti anziani.

L’efficacia e la sicurezza di Cymevene**®** negli anziani non sono state studiate. Poiché negli anziani la funzionalità renale è spesso ridotta, il ganciclovir deve essere somministrato tenendo conto della funzionalità renale (vedere il paragrafo «Proprietà farmacologiche»).

Bambini.

L’esperienza nel trattamento dei bambini di età inferiore ai 12 anni è limitata (vedere i paragrafi «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego» e «Farmacocinetica»). Gli effetti indesiderati riportati sono stati simili a quelli osservati negli adulti. Tuttavia, l’uso di Cymevene**®** nei bambini richiede particolare cautela a causa della possibile azione cancerogena a lungo termine e della tossicità riproduttiva. Il beneficio terapeutico deve superare i rischi. Cymevene**®** non è indicato per il trattamento delle infezioni congenite e neonatali da CMV.

Modalità di somministrazione.

Attenzione!

Il ganciclovir deve essere somministrato per infusione endovenosa nell’arco di 1 ora, in una concentrazione non superiore a 10 mg/ml. Non deve essere somministrato per iniezione endovenosa rapida o bolus, poiché la tossicità del ganciclovir può aumentare a causa di livelli eccessivi nel plasma.

Non deve essere somministrato per iniezione intramuscolare o sottocutanea, poiché ciò potrebbe causare un grave irritazione dei tessuti a causa del pH elevato (~11) della soluzione di ganciclovir (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»).

Non devono essere superate la dose raccomandata, la frequenza o la velocità di infusione.

Cymevene® è un liofilizzato (polvere) per soluzione per infusione. Dopo il ricostituito, il medicinale Cymevene® è una soluzione incolore fino a giallo chiaro, praticamente priva di particelle visibili.

L’infusione deve essere effettuata in una vena con adeguato flusso ematico, preferibilmente attraverso un catetere in plastica.

Preparazione del concentrato ricostituito

La ricostituzione deve essere effettuata in condizioni asettiche.

1. Rimuovere il tappo per accedere alla parte centrale del tappo di gomma. Prelevare 10 ml di acqua per preparazioni iniettabili in una siringa e trasferirli lentamente nel flaconcino attraverso il centro del tappo di gomma. Non utilizzare acqua per preparazioni iniettabili con conservanti contenenti parabeni (paraidrossibenzoati), poiché sono incompatibili con il medicinale Cymevene®.
2. Agitare delicatamente il flaconcino per assicurare un completo bagnamento del liofilizzato.
3. Ruotare delicatamente il flaconcino con movimenti circolari per alcuni minuti, fino a ottenere una soluzione completamente ricostituita.
4. Esaminare attentamente la soluzione ricostituita per verificare la presenza di particelle meccaniche prima della diluizione con un diluente compatibile. Il colore della soluzione ricostituita del medicinale Cymevene® può variare da incolore a giallo chiaro.

Preparazione della soluzione finale diluita per infusione.

Dal flaconcino si preleva il volume necessario, calcolato in base al peso corporeo del paziente, e si diluisce in 100 ml di un appropriato diluente per infusione. Non è raccomandato l’uso di soluzioni per infusione con concentrazioni superiori a 10 mg/ml. I seguenti diluenti per infusione sono compatibili con il medicinale Cymevene®: soluzione di sodio cloruro 0,9 %; soluzione di destrosio 5 %; soluzione di Ringer; soluzione di Ringer lattato. Non mescolare Cymevene**®** con altri prodotti per somministrazione endovenosa.

La soluzione diluita non deve essere somministrata per infusione endovenosa oltre 1 ora, come indicato nel paragrafo «Modalità e posologia».

La soluzione ricostituita con acqua per preparazioni iniettabili ha dimostrato stabilità chimica e fisica per 12 ore se conservata a 25 °C. La soluzione ricostituita non deve essere conservata in frigorifero né congelata.

Dal punto di vista microbiologico, la soluzione ricostituita deve essere utilizzata immediatamente. In caso contrario, il tempo e le condizioni di conservazione prima dell’uso sono sotto la responsabilità dell’utilizzatore.

La soluzione diluita per infusione ha dimostrato stabilità chimica e fisica per 24 ore a una temperatura di 2–8 °C. La soluzione pronta per infusione non deve essere congelata. Dal punto di vista microbiologico, la soluzione pronta per infusione del medicinale Cymevene® deve essere utilizzata immediatamente. In caso contrario, il tempo e le condizioni di conservazione prima dell’uso sono sotto la responsabilità dell’utilizzatore. In ogni caso, il periodo di conservazione non deve superare le 24 ore a una temperatura di 2–8 °C, se la ricostituzione e la diluizione sono state effettuate in condizioni asettiche controllate e validate.

Qualsiasi farmaco non utilizzato o rifiuti devono essere smaltiti in conformità con i requisiti locali.

Bambini.

L’esperienza nel trattamento dei bambini di età inferiore ai 12 anni è limitata — vedere i paragrafi «Proprietà farmacologiche», «Indicazioni», «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione», «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego», «Modalità e posologia», «Sovradosaggio», «Effetti indesiderati».

Sovradosaggio.

Sintomi

Sono stati riportati casi di sovradosaggio di ganciclovir, alcuni dei quali con esito fatale, durante studi clinici e nell’uso post-commercializzazione. In tali casi, non si sono verificati effetti indesiderati oppure si è verificato almeno uno degli effetti indesiderati elencati di seguito:

• tossicità ematologica: mielosoppressione, in particolare pancitopenia, leucopenia, neutropenia, granulocitopenia, aplasia del midollo osseo;
• epatotossicità: epatite, alterazioni della funzionalità epatica;
• tossicità renale: peggioramento dell’ematuria in pazienti con preesistenti alterazioni della funzionalità renale, insufficienza renale acuta, aumento dei livelli di creatinina;
• tossicità gastrointestinale: dolore addominale, diarrea, vomito;
• neurotossicità: tremore generalizzato, convulsioni.

Trattamento

Il ganciclovir viene eliminato durante l’emodialisi; pertanto, l’emodialisi può essere utilizzata per ridurre i livelli plasmatici del farmaco nei pazienti ai quali è stata somministrata una dose eccessiva (vedere il paragrafo «Farmacocinetica»).

Pazienti con insufficienza renale: si prevede che il sovradosaggio di ganciclovir possa aumentare la tossicità renale nei pazienti con insufficienza renale (vedere il paragrafo «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Bambini: non sono disponibili informazioni specifiche.

Effetti indesiderati.

Nota: il valganciclovir è una forma inattiva (profarmaco) del ganciclovir, e gli effetti indesiderati associati al valganciclovir sono quelli attesi con il ganciclovir. Il ganciclovir per uso orale non è più commercializzato, ma gli effetti indesiderati riportati durante il suo utilizzo possono essere osservati anche nei pazienti che ricevono ganciclovir per via endovenosa. Pertanto, l'elenco include effetti indesiderati osservati con l'uso endovenoso o orale di ganciclovir o valganciclovir.

Nei pazienti trattati con ganciclovir/valganciclovir, gli effetti indesiderati più gravi e comuni sono stati neutropenia, anemia e trombocitopenia. Altri effetti indesiderati sono riportati di seguito.

La frequenza degli effetti indesiderati è stata determinata sulla base di dati aggregati del gruppo di pazienti con HIV (n = 1704) che ricevevano terapia di mantenimento con ganciclovir o valganciclovir. Fanno eccezione agranulocitosi, granulocitopenia e reazione anafilattica; i dati sulla loro frequenza sono stati ottenuti durante il periodo post-marketing. Gli effetti indesiderati sono elencati per sistemi e organi secondo il MedDRA [Dizionario Medico per l'Attività Regolatoria]. La frequenza è definita secondo le seguenti categorie: molto frequente (≥ 1/10), frequente (≥ 1/100, < 1/10), non frequente (≥ 1/1000, < 1/100), raro (≥ 1/10 000, < 1/1000).

Il profilo di sicurezza generale di ganciclovir/valganciclovir è comparabile nelle popolazioni di pazienti con HIV e nei pazienti trapiantati, ad eccezione del distacco della retina, osservato solo nei pazienti con HIV con retinite da CMV. Tuttavia, vi sono alcune differenze nella frequenza di alcuni effetti. L'uso endovenoso di ganciclovir è associato a un rischio minore di diarrea rispetto all'assunzione orale di valganciclovir. Aumento della temperatura corporea, infezioni da Candida, depressione, neutropenia grave (ANC [conteggio assoluto di neutrofili] < 500/µL) e reazioni cutanee si verificano più frequentemente nei pazienti con HIV. Disfunzione renale e epatica si osservano più spesso nei pazienti trapiantati.

Infezioni e infestazioni: molto frequente — infezioni da Candida, in particolare candidosi orale, infezioni delle vie respiratorie superiori; frequente — sepsi, influenza, cellulite, infezione delle vie urinarie.

Disturbi del sangue e del sistema linfatico: molto frequente — neutropenia, anemia; frequente — trombocitopenia, leucopenia, pancitopenia; non frequente — insufficienza del midollo osseo; raro — agranulocitosi*, anemia aplastica, granulocitopenia*.

Disturbi del sistema immunitario: frequente — ipersensibilità; non frequente — reazioni anafilattiche*.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione: molto frequente — riduzione dell'appetito; frequente — perdita di peso.

Disturbi psichici: frequente — depressione, confusione mentale, ansia; non frequente — eccitamento, disturbi psicotici, alterazione del pensiero, allucinazioni.

Disturbi del sistema nervoso: molto frequente — cefalea; frequente — insonnia, disgeusia (alterazione del gusto), ipoestesia, parestesia, neuropatia periferica, convulsioni, vertigini; non frequente — tremore.

Disturbi della vista: frequente — edema della cornea, distacco della retina, vitrei mobili, dolore oculare, alterazione della vista, congiuntivite.

Disturbi dell'orecchio e del labirinto: frequente — dolore all'orecchio; non frequente — sordità.

Disturbi cardiaci: non frequente — aritmia.

Disturbi vascolari: frequente — ipotensione.

Disturbi del sistema respiratorio, toracico e mediastinico: molto frequente — dispnea, tosse.

Disturbi gastrointestinali: molto frequente — diarrea, nausea, vomito, dolore addominale; frequente — dolore addominale superiore, costipazione, meteorismo, disfagia, dispepsia, sensazione di distensione addominale, ulcere orali, pancreatite.

Disturbi epatobiliari: frequente — aumento dei livelli ematici di fosfatasi alcalina e AST [aspartato aminotransferasi], alterazione della funzionalità epatica, aumento dei livelli ematici di ALT [alanina aminotransferasi].

Cambiamenti della cute e del tessuto sottocutaneo: molto frequente — dermatite; frequente — sudorazione notturna, prurito, eruzione cutanea, alopecia; non frequente — secchezza cutanea, orticaria.

Disturbi del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: frequente — dolore muscolare, dolore articolare, dolore alla schiena, crampi muscolari.

Disturbi renali e urinari: frequente — riduzione della clearance renale della creatinina, alterazione della funzionalità renale, aumento dei livelli ematici di creatinina; non frequente — ematuria, insufficienza renale.

Disturbi del sistema riproduttivo e delle ghiandole mammarie: non frequente — infertilità maschile.

Disturbi generali e condizioni al sito di somministrazione: molto frequente — astenia, debolezza; frequente — dolore, brividi, malessere, astenia, reazioni al sito di iniezione; non frequente — dolore al torace.

* Le informazioni sulla frequenza degli effetti indesiderati sono state ottenute durante l'uso post-marketing; la frequenza di tutti gli altri effetti indesiderati è stata determinata dai dati degli studi clinici.

Descrizione di effetti indesiderati specifici

Neutropenia. Il rischio di sviluppare neutropenia non può essere previsto sulla base del conteggio dei neutrofili prima del trattamento. L'insorgenza della neutropenia si verifica generalmente durante la prima o seconda settimana di terapia induttiva e dopo un dosaggio cumulativo ≤ 200 mg/kg. Il conteggio dei globuli torna generalmente alla normalità entro 2-5 giorni dall'interruzione del farmaco o dalla riduzione della dose (vedere sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso»).

Neutropenia grave. La neutropenia grave si è verificata più frequentemente nei pazienti con HIV (14%) in trattamento di mantenimento con valganciclovir, ganciclovir orale o endovenoso (n = 1704), rispetto ai pazienti trapiantati che ricevevano valganciclovir o ganciclovir orale. Nei pazienti che hanno ricevuto valganciclovir o ganciclovir orale entro il giorno 100 dopo il trapianto, la frequenza di neutropenia grave è stata rispettivamente del 5% e del 3%, mentre nei pazienti che hanno ricevuto valganciclovir entro il giorno 200 dopo il trapianto, la frequenza di neutropenia grave è stata del 10%.

Trombocitopenia. I pazienti con un conteggio iniziale di piastrine basso (< 100 000/µL) hanno un rischio aumentato di sviluppare trombocitopenia. I pazienti con immunosoppressione iatrogena dovuta al trattamento con farmaci immunosoppressori hanno un rischio maggiore di trombocitopenia rispetto ai pazienti con AIDS (vedere sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso»). La trombocitopenia grave può essere associata a emorragie potenzialmente letali.

Convulsioni. Convulsioni sono state osservate in pazienti che assumevano contemporaneamente imipenem-cilastatina e ganciclovir (vedere sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Distacco della retina. Questo effetto indesiderato è stato riportato solo negli studi condotti su pazienti con HIV che ricevevano Cymevene® per il trattamento della retinite da CMV.

Reazioni al sito di iniezione. Nei pazienti che ricevono ganciclovir si verificano frequentemente reazioni al sito di iniezione. Cymevene® deve essere somministrato secondo le raccomandazioni riportate nella sezione «Modalità di somministrazione e dosaggio» per ridurre il rischio di irritazione locale dei tessuti.

Pediatria

Non sono stati condotti studi ufficiali sulla sicurezza dell'uso di ganciclovir nei bambini di età ≤ 12 anni, tuttavia, considerata l'esperienza con valganciclovir, forma inattiva (profarmaco) di ganciclovir, il profilo di sicurezza della forma attiva è simile nei bambini e negli adulti. La neutropenia si verifica più frequentemente nei bambini, ma non vi è correlazione tra l'insorgenza di neutropenia e infezioni nei bambini. Il rischio più elevato di sviluppare citopenie nei neonati e nei lattanti richiede un attento monitoraggio del conteggio ematico in queste fasce d'età.

I dati sull'uso di valganciclovir o ganciclovir nei neonati o nei lattanti con HIV/AIDS o infezione congenita sintomatica da CMV sono limitati, tuttavia il profilo di sicurezza corrisponde al noto profilo di sicurezza di valganciclovir/ganciclovir.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l'autorizzazione del medicinale è di grande importanza. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Il personale medico e farmaceutico, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informativo Automatizzato di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua

Periodo di validità.

3 anni.

Condizioni di conservazione.

Tenere fuori dalla portata dei bambini. Conservare a temperatura non superiore a 30 °C.

Incompatibilità.

Il ganciclovir non deve essere mescolato con altri farmaci somministrati per via endovenosa. Il ganciclovir precipita in soluzioni contenenti parabeni.

Confezione.

500 mg di liofilizzato in flacone di vetro incolore da 10 ml. 1 flacone in una confezione di cartone.

Categoria di prescrizione.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

1. CHEPLAPHARM Arzneimittel GmbH
2. Prestige Promotion Verkaufsförderung und Verbeservice GmbH

Sede del produttore e indirizzo del luogo di attività.

1. Ziegelhof 23-24, Greifswald, Meclemburgo-Pomerania Anteriore, 17489, Germania
2. Borsigstraße 2, Alzenau, Baviera, 63755, Germania