Cymevene®

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU Cymevene® (CYMEVENE®)

Skład:

substancja czynna: gancyklowir;

1 fiolka zawiera 500 mg gancyklowiru (w postaci soli sodowej gancyklowiru – 543 mg).

Postać farmaceutyczna. Liofilizat do sporządzenia roztworu do wlewania.

Główne właściwości fizykochemiczne: liofilizat (substancja stała) od białego do prawie białego koloru.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwwirusowe do stosowania systemowego. Nukleozydy i nukleotydy, z wyjątkiem inhibitorów odwrotnej transkryptazy. Gancyklowir.

Kod ATC J05A B06.

Właściwości farmakodynamiczne.

Farmakodynamika .

Mechanizm działania

Gancyklowir — syntetyczny analog nukleozydowy 2’-deoksyguanozyny, który hamuje replikację wirusów z rodziny Herpesviridae zarówno in vitro, jak i in vivo. Wirusy ludzkie wrażliwe na gancyklowir to: wirus ospy wietrznej (CMV), wirusy Herpes simplex typu 1 i 2 (HSV-1 i HSV-2), wirusy ludzkiego wirusa potwornicy typu 6, 7 i 8 (HHV-6, HHV-7, HHV-8), wirus Epsteina-Barr (EBV), wirus ospy wietrznej (Varicella zoster), wirus zapalenia wątroby typu B. Badania kliniczne ograniczały się do oceny skuteczności leku u pacjentów z infekcją CMV.

W komórkach zainfekowanych CMV gancyklowir najpierw fosforyluje się pod wpływem wirusowej kinazy białkowej UL97 do gancyklowiru monofosforanu. Kolejne fosforylowanie odbywa się przy udziale kilku kinaz komórkowych, w wyniku czego powstaje gancyklowiru trifosforan, który następnie podlega powolnemu metabolizmowi wewnątrzkomórkowemu. Wykazano, że ten metabolizm zachodzi w komórkach zainfekowanych ludzkim wirusem cytomegalii (CMV) i wirusem Herpes simplex, a czas półtrwania wewnątrzkomórkowego leku po zniknięciu gancyklowiru z płynu pozakomórkowego wynosi odpowiednio 18 godzin oraz 6–24 godziny. Ponieważ fosforylowanie gancyklowiru zależy głównie od działania wirusowej kinazy, zachodzi ono przede wszystkim w komórkach zainfekowanych.

Działanie wirusostatyczne gancyklowiru wynika z hamowania syntezy wirusowego DNA poprzez: (1) konkurencyjne hamowanie włączania trifosforanu deoksyguanozyny do DNA pod wpływem polimerazy DNA; (2) włączanie trifosforanu gancyklowiru do wirusowego DNA, co prowadzi do zahamowania wydłużania się wirusowego DNA lub bardzo ograniczonego jego wydłużania.

Aktywność przeciwwirusowa

Aktywność przeciwwirusowa gancyklowiru (IC50) w stosunku do wirusa cytomegalii, określona in vitro, mieści się w zakresie od 0,08 µM (0,02 µg/ml) do 14 µM (3,5 µg/ml).

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo

Odporność wirusów. Należy brać pod uwagę możliwość rozwoju oporności wirusów u pacjentów, którzy ponownie wykazują słabe odpowiedzi kliniczne lub u których trwale stwierdza się wydzielanie wirusów podczas terapii. Odporność wirusa cytomegalii na gancyklowir może rozwinąć się po długotrwałym leczeniu lub profilaktyce gancyklowirem w wyniku mutacji selektywnej genu wirusowej kinazy (UL97), odpowiedzialnej za monofosforylowanie gancyklowiru i/lub rzadziej — genu wirusowej polimerazy (UL54). Wirusy zawierające mutacje w genie UL97 są oporne wyłącznie na gancyklowir, natomiast wirusy z mutacją w UL54 są oporne na gancyklowir, ale mogą wykazywać oporność krzyżową na inne leki przeciwwirusowe działające na wirusową polimerazę.

Dzieci

W badaniu prospektywnym 36 pacjentów w wieku dziecięcym (od 6 miesięcy do 16 lat) z ciężkim niedoborem odporności (chorzy na HIV i infekcję CMV) otrzymywało gancyklowir dożylnie w dawce 5 mg/kg na dobę przez 2 dni, po czym przyjmowano gancyklowir doustnie średnio przez 32 tygodnie. Gancyklowir okazał się skuteczny, a profil toksyczności był podobny do obserwowanego u dorosłych. Zmniejszenie wykrywalności CMV metodą posiewu lub reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR) było związane z zastosowaniem gancyklowiru. Neutropenia była jedyną ciężką reakcją niepożądaną obserwowaną w trakcie badania; mimo że żadne dziecko nie wymagało przerwania leczenia, u 4 dzieci konieczne było leczenie czynnikiem stymulującym kolonie granulocytów (G-CSF) w celu utrzymania bezwzględnej liczby neutrofili powyżej 400 komórek/mm³.

W badaniu retrospektywnym 122 dzieci (w wieku od 16 dni do 18 lat, średni wiek — 2,5 roku), które przeszły przeszczepienie wątroby, otrzymywało co najmniej 14 dni gancyklowiru w dawce 5 mg/kg dożylnie dwa razy na dobę, po czym prowadzono profilaktyczne monitorowanie CMV metodą reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR). U 43 pacjentów ryzyko rozwoju infekcji CMV uznano za wysokie, a u 79 — za typowe. Bezobjawowa infekcja CMV została wykryta metodą PCR u 34,4% pacjentów i występowała częściej u osób z wysokim ryzykiem niż u biorców z typowym ryzykiem (58,1% vs 21,8%, p = 0,0001). U 12 pacjentów (9,8%) wystąpiła infekcja CMV (u 8 z grupy wysokiego ryzyka vs 4 z grupy typowego ryzyka, p = 0,03). U 3 pacjentów stwierdzono ostry odrzut w ciągu 6 miesięcy po wykryciu CMV, ale u 13 pacjentów odrzut poprzedzał infekcję CMV. Nie odnotowano przypadków śmierci spowodowanej infekcją CMV. Ogółem 38,5% pacjentów nie otrzymało leków przeciwwirusowych po zakończeniu pierwotnej profilaktyki pooperacyjnej.

W retrospektywnym analizie porównano bezpieczeństwo i skuteczność gancyklowiru z odpowiednimi parametrami walgancyklowiru u 92 dzieci (w wieku od 7 miesięcy do 18 lat, średni wiek — 9 lat), które przeszły przeszczepienie nerki i/lub wątroby. Wszystkie dzieci otrzymywały gancyklowir w dawce 5 mg/kg dożylnie dwa razy na dobę przez 2 tygodnie po przeszczepieniu. Dzieci leczone do 2004 roku otrzymywały gancyklowir doustnie w dawkach od 30 mg/kg/dozy do 1 g/dozę trzy razy dziennie (n = 41), natomiast dzieci leczone po 2004 roku otrzymywały walgancyklowir w dawce do 900 mg raz dziennie (n = 51). Ogólna częstość występowania CMV wyniosła 16% (15 z 92 pacjentów). Czas do wystąpienia infekcji CMV był porównywalny w obu grupach.

W randomizowanym, kontrolowanym badaniu 100 noworodków (w wieku ≤ 1 miesiąc) z objawową wrodzoną infekcją CMV z zaangażowaniem ośrodkowego układu nerwowego (OUN) otrzymywało przez 6 tygodni gancyklowir 6 mg/kg dożylnie co 12 godzin albo nie otrzymywało leczenia. Ze 100 pacjentów włączonych do badania, 42 spełniało wszystkie kryteria badania i posiadało wyniki badania audiometrycznego zarówno na poziomie wyjściowym, jak i po 6 miesiącach obserwacji. Spośród nich 25 otrzymywało gancyklowir, a 17 nie otrzymywało leczenia. U 21 z 25 pacjentów, którzy otrzymywali gancyklowir, słuch poprawił się lub pozostał na poziomie normalnym w porównaniu z poziomem wyjściowym do 6 miesięcy, w porównaniu z 10 z 17 pacjentów z grupy kontrolnej (84% i 59% odpowiednio, p = 0,06). U żadnego z pacjentów, którzy otrzymywali gancyklowir, słuch nie pogorszył się w porównaniu z poziomem wyjściowym do 6 miesięcy, podczas gdy u 7 pacjentów z grupy kontrolnej doszło do pogorszenia (p < 0,01). Po roku u 5 z 24 pacjentów, którzy otrzymywali gancyklowir, i u 13 z 19 pacjentów z grupy kontrolnej doszło do pogorszenia słuchu w porównaniu z poziomem wyjściowym (p < 0,01). W trakcie badania neutropenia wystąpiła u 29 z 46 pacjentów, którzy otrzymywali gancyklowir, w porównaniu z 9 z 43 pacjentów z grupy kontrolnej (p < 0,1). W trakcie badania odnotowano 9 przypadków śmierci: 3 w grupie leczonej gancyklowirem i 6 w grupie kontrolnej. Żadna śmierć nie była związana z badanym lekiem.

W randomizowanym, kontrolowanym badaniu III fazy 100 noworodków (w wieku od 3 do 33 dni, średni wiek — 12 dni) z ciężką objawową wrodzoną infekcją CMV z zaangażowaniem OUN otrzymywało gancyklowir w dawce 6 mg/kg dożylnie dwa razy dziennie przez 6 tygodni (n = 48) albo nie otrzymywało leczenia przeciwwirusowego (n = 52). U niemowląt, które otrzymywały gancyklowir, zaobserwowano poprawę wyników rozwoju układu nerwowego po 6 i 12 miesiącach w porównaniu z tymi, którzy nie otrzymywali leczenia przeciwwirusowego. Choć pacjenci, którzy otrzymywali gancyklowir, wykazywali mniejsze opóźnienia i lepsze wyniki neurologiczne, większość z nich nadal odstawała od normy rozwojowych w wieku 6 tygodni, 6 miesięcy lub 12 miesięcy. W tym badaniu nie oceniano bezpieczeństwa.

W retrospektywnym badaniu analizowano wpływ terapii przeciwwirusowej na późną głuchotę u niemowląt z wrodzoną infekcją CMV (w wieku 4–34 miesiące, średni wiek 10,3 ± 7,8 miesiąca, mediana wieku — 8 miesięcy). W badaniu z udziałem 21 niemowląt z normalnym słuchem przy porodzie u wszystkich uczestników rozwinęła się późna głuchota. Leczenie przeciwwirusowe obejmowało:

• dożylne podawanie gancyklowiru w dawce 5 mg/kg dziennie przez 6 tygodni, po czym doustne podawanie walgancyklowiru w dawce 17 mg/kg dwa razy dziennie przez 6 tygodni, a następnie raz dziennie do ukończenia 1 roku życia

lub

• doustne podawanie walgancyklowiru w dawce 17 mg/kg dwa razy dziennie przez 12 tygodni, a następnie raz dziennie przez 9 miesięcy.

U żadnego z dzieci nie było potrzeby wszczepienia implantu ślimakowego, a słuch poprawił się w 83% przypadków głuchoty obecnej na poziomie wyjściowym. Neutropenia była jedynym zgłoszonym efektem niepożądanym i u żadnego pacjenta nie było potrzeby przerwania leczenia.

Farmakokinetyka.

Ekspozycja systemowa (AUC0–∞) obserwowana u dorosłych pacjentów po przeszczepieniu wątroby po jednorazowej dożylnej infuzji gancyklowiru w dawce 5 mg/kg przez 1 godzinę wynosiła średnio 50,6 µg×godz/ml (CV% 40). U pacjentów tej populacji średnie stężenie maksymalne w osoczu (Cmax) wynosiło 12,2 µg/ml (CV% 24).

Rozkład

Objętość rozkładu gancyklowiru po dożylnej podaniu koreluje z masą ciała. Objętość rozkładu w stanie równowagi mieści się w zakresie 0,54–0,87 l/kg. Wiązanie z białkami osocza wynosi 1–2% przy stężeniu gancyklowiru 0,5 i 51 µg/ml. Gancyklowir przenika do płynu mózgowo-rdzeniowego, gdzie może osiągać stężenie na poziomie 24–67% stężenia w osoczu.

Biotransformacja

Gancyklowir w znacznym stopniu nie ulega metabolizmowi.

Wydalanie

Gancyklowir wydzielany jest głównie przez nerki poprzez filtrację kłębuszkową i aktywną sekrecję kanalikową w niezmienionej postaci. U chorych z prawidłową funkcją nerek ponad 90% dożylnej dawki gancyklowiru wydzielane jest z moczem w niezmienionej postaci w ciągu 24 godzin. Średni klirens systemowy mieści się w zakresie od 2,64 ± 0,38 ml/min/kg (n = 15) do 4,52 ± 2,79 ml/min/kg (n = 6), a klirens nerkowy — od 2,57 ± 0,69 ml/min/kg (n = 15) do 3,48 ± 0,68 ml/min/kg (n = 20), co odpowiada 90–101% podanego gancyklowiru. Okres półtrwania u osób bez niewydolności nerek waha się od 2,73 ± 1,29 (n = 6) do 3,98 ± 1,78 (n = 8) godz.

Liniowość/nieliniowość

Gancyklowir podany dożylnie wykazuje kinetykę liniową w zakresie dawek 1,6–5,0 mg/kg.

Pacjenci z niewydolnością nerek

Ogólny klirens gancyklowiru koreluje liniowo z klirencem kreatyniny. U pacjentów z łagodnym, umiarkowanym i ciężkim zaburzeniem funkcji nerek zaobserwowano średni klirens systemowy wynoszący odpowiednio 2,1, 1 i 0,3 ml/min/kg. U pacjentów z zaburzeniem funkcji nerek obserwuje się wydłużony okres półtrwania. U pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji nerek okres półtrwania wydłuża się nawet 10-krotnie (informacje dotyczące dostosowania dawki u pacjentów z zaburzeniem funkcji nerek znajdują się w sekcji „Sposób stosowania i dawki”).

Pacjenci na hemodializie

Czterogodzinna hemodializa obniża stężenie gancyklowiru w osoczu krwi po podaniu dożylnym i doustnym o około 50%.

Przy stosowaniu przerywanej hemodializy klirens gancyklowiru wynosi od 42 do 92 ml/min, a okres półtrwania leku podczas dializy — 3,3–4,5 godziny. Frakcja gancyklowiru usuwana w jednym cyklu hemodializy wynosi od 50 do 63%. Wartości klirensu gancyklowiru podczas ciągłej dializy są niższe (4,0–29,6 ml/min), ale w okresie do następnego podania leku z organizmu usuwana jest większa część dawki.

Pacjenci z niewydolnością wątroby

Bezpieczeństwo i skuteczność leku Cymevene® nie były badane u pacjentów z zaburzeniem funkcji wątroby. Nie oczekuje się, że zaburzenie funkcji wątroby będzie miało wpływ na farmakokinetykę gancyklowiru, ponieważ jest on wydalany przez nerki. Dlatego specjalne zalecenia dotyczące zmiany dawkowania nie są wymagane (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Dzieci

Farmakokinetykę gancyklowiru podawanego dożylnie w dawce 200 mg/m² badano w dwóch badaniach u pacjentów w wieku od 3 miesięcy do 16 lat po przeszczepieniu wątroby (n = 18) i nerki (n = 25), oceniając ją za pomocą populacyjnego modelu farmakokinetycznego.

Klirens kreatyniny (ClCr) został zidentyfikowany jako statystycznie istotna zmienna niezależna (kowariata) dla klirensu gancyklowiru, a wzrost pacjenta — jako statystycznie istotna zmienna niezależna dla klirensu gancyklowiru, objętości rozkładu w stanie równowagi i objętości rozkładu obwodowego. Gdy do modelu dodano takie kowariaty jak ClCr i wzrost, zaobserwowano wyraźne różnice w farmakokinetyce gancyklowiru między różnymi grupami wiekowymi, podczas gdy wiek, płeć i typ przeszczepionego organu nie były istotnymi kowariatami w tych populacjach. W tabeli 1 przedstawiono obliczone parametry farmakokinetyczne według grup wiekowych.

Tabela 1. Parametry farmakokinetyczne gancyklowiru po dożylnej podaniu z dawkowaniem według PPT [powierzchnia ciała] (200 mg/m²) u pacjentów po przeszczepieniu wątroby lub nerki, podane jako mediany (wartość minimalna–maksymalna).

Ponadto farmakokinetyczne parametry gancyklowiru po wstrzymaniu dożylnym zgodnie ze schematem dawkowania zatwierdzonym dla dorosłych (5 mg/kg w formie jednogodzinnej infuzji dożylnej) badano w niewielkiej grupie noworodków i dzieci w wieku od 9 miesięcy do 12 lat z prawidłową funkcją nerek (n = 10, średni wiek 3,1 roku). Ekspozycja, wyznaczona jako średnia wartość AUC0–∞ w dniu 1 (n = 10) oraz AUC0–12 w dniu 14 (n = 7), wynosiła odpowiednio 19,4 ± 7,1 oraz 24,1 ± 14,6 μg×godz/ml, przy wartościach Cmax równych 7,59 ± 3,21 μg/ml (dzień 1) i 8,31 ± 4,9 μg/ml (dzień 14). W przypadku dawkowania opartego na masie ciała obserwowano tendencję do niższej ekspozycji u młodszych dzieci. U dzieci poniżej 5. roku życia średnie wartości AUC0–∞ w dniu 1 (n = 7) oraz AUC0–12h w dniu 14 (n = 4) wynosiły odpowiednio 17,7 ± 5,5 i 17,1 ± 7,5 μg×godz/ml.

Schemat dawkowania gancyklowiru do stosowania dożylnego, obliczany na podstawie masy ciała i funkcji nerek (3 × masa ciała × ClCr), pochodzi od schematu dawkowania walgancyklowiru u dzieci i zapewnia podobne poziomy ekspozycji na gancyklowir u dzieci od urodzenia do 16. roku życia (patrz tabela 2).

Tabela 2. Zamodelowane* parametry AUC0–24h (μg × godz/ml) gancyklowiru u dzieci leczonych gancyklowirem w dawce obliczonej według wzoru 3 × masa ciała × ClCr, podawanym w formie jednogodzinnej infuzji.

Pacjenci w wieku podeszłym

Nie przeprowadzono badań z udziałem osób w wieku od 65 lat.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Preparat Cymevene® wskazany jest u dorosłych i u dzieci od 12. roku życia do:

• leczenia infekcji wirusem cytomegalii (CMV) u pacjentów z niedoborem odporności;
• zapobiegania infekcji wirusem cytomegalii poprzez terapię profilaktyczną u pacjentów z immunosupresją wywołaną lekami (np. po przeszczepieniu narządu lub chemioterapii nowotworu).

Preparat Cymevene® wskazany jest również u dzieci od urodzenia do:

• zapobiegania infekcji wirusem cytomegalii poprzez profilaktykę ogólną u pacjentów z immunosupresją wywołaną lekami (np. po przeszczepieniu narządu lub chemioterapii nowotworu).

Należy kierować się oficjalnymi zaleceniami dotyczącymi właściwego stosowania leków przeciwwirusowych.

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na substancję czynną leku Cymevene® – wanacyklowir, wanacyklowir lub dowolny składnik pomocniczy preparatu.

Karmienie piersią.

Szczególne środki ostrożności.

Ostrzeżenie dotyczące przygotowania roztworu akancyklowiru

Ponieważ Cymevene® uważa się za potencjalnie teratogenny i rakotwórczy dla człowieka, należy obchodzić się z preparatem ostrożnie.

Należy unikać wdychania lub bezpośredniego kontaktu z proszkiem zawartym w fiolkach, a także bezpośredniego kontaktu odtworzonego roztworu z skórą lub błonami śluzowymi. Roztwór Cymevene® ma odczyn zasadowy (pH ok. 11). Przygotowanie roztworu należy przeprowadzać w rękawiczkach polietylenowych i z zabezpieczeniem oczu.

W przypadku kontaktu akancyklowiru ze skórą lub błonami śluzowymi miejsce to należy dokładnie przemyć wodą z mydłem; oczy należy przemywać wodą sterylną lub bieżącą, jeśli nie ma wody sterylnej.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Interakcje farmakokinetyczne

Probenecyd: stosowanie probenecydu z akancyklowirem doustnie prowadziło do statystycznie istotnego zmniejszenia klirensu nerkowego akancyklowiru, co z kolei prowadziło do statystycznie istotnego wzrostu ekspozycji. Podobne efekty należy oczekiwać również w przypadku jednoczesnego podania dożylnego akancyklowiru i probenecydu. Dlatego należy dokładnie obserwować stan pacjentów przyjmujących probenecyd i Cymevene®, pod kątem objawów toksyczności akancyklowiru.

Didanozyna: stwierdzono, że jednoczesne stosowanie didanozyny i akancyklowiru prowadzi do trwałego wzrostu stężenia didanozyny we krwi. Przy dożylnej aplikacji akancyklowiru w dawkach 5–10 mg/kg na dobę AUC didanozyny wzrasta o 38–67%. Nie zaobserwowano klinicznie istotnych zmian stężenia akancyklowiru. Jednak ze względu na wzrost stężenia didanozyny we krwi w obecności akancyklowiru należy dokładnie obserwować pacjentów pod kątem objawów toksyczności didanozyny (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”).

Inne leki przeciwwirusowe: izoenzymy cytochromu P450 nie biorą udziału w metabolizmie akancyklowiru. W związku z tym nie przewiduje się interakcji farmakokinetycznych z inhibitorami proteazy i nienukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy.

Interakcje farmakodynamiczne

Imipenem/cyklasatyna: u pacjentów otrzymujących jednocześnie akancyklowir i imipenem/cyklasatynę obserwowano napady padaczkowe. Te leki należy stosować w połączeniu z Cymevene® tylko wtedy, gdy możliwe korzyści przewyższają ryzyko (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”).

Zydowidyna: zydowidyna i akancyklowir mogą powodować neutropenię i anemię. Podczas jednoczesnego stosowania tych leków może wystąpić interakcja farmakodynamiczna. Niektórzy pacjenci mogą źle tolerować jednoczesne leczenie pełnymi dawkami tych leków (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”).

Inne możliwe interakcje

Możliwe jest nasilenie toksyczności w przypadku jednoczesnego stosowania akancyklowiru z innymi lekami, które mogą wywierać działanie mielosupresyjne lub prowadzić do niewydolności nerek. Do takich leków należą: środki przeciwbakteryjne (np. dapson, pentamidyna, flucytozyna, amfoterycyna B, trimetoprim/sulfametoksazol); immunosupresanty (cyklosporyna, takrolimus, mykofenolanu mofetylu); środki przeciwnowotworowe (np. winchrystyna, winblastyna, doksorubicyna i hydroksykarbamid); nukleozydy (w szczególności zydowidyna, stawudyryna i didanozyna), analogi nukleotydów (w szczególności tenofawir, adefovir). Dlatego należy stosować te leki jednoczesnie z akancyklowirem tylko wtedy, gdy oczekiwana korzyść z leczenia przewyższa to ryzyko (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”).

Dzieci

Badania interakcji przeprowadzono wyłącznie na dorosłych.

Szczególne środki ostrożności.

Reakcje krzyżowej nadwrażliwości

Ze względu na podobieństwo struktury chemicznej gancyklowiru, akycyklowiru i pencyklowiru możliwe są reakcje krzyżowej nadwrażliwości między tymi lekami. Dlatego należy zachować ostrożność podczas przepisywania leku Cymevene® pacjentom znanym z nadwrażliwości na akycyklowir lub pencyklowir (lub ich nieaktywne formy (proleki) – odpowiednio walgancyklowir lub famcyklowir).

Mutagenność, teratogenność, kancerogenność, płodność i antykoncepcja

Przed rozpoczęciem leczenia gancyklowirem pacjentów należy poinformować o możliwym ryzyku dla płodu. W badaniach na zwierzętach gancyklowir wykazywał działanie mutagenne, teratogenne i kancerogenne oraz hamował płodność. Na podstawie wyników badań klinicznych i przedklinicznych uważa się za prawdopodobne, że gancyklowir może powodować tymczasowe lub trwałe hamowanie spermatogenezy (patrz sekcje „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”, „Działania niepożądane”).

Gancyklowir potencjalnie wykazuje działanie teratogenne i kancerogenne i może powodować wady wrodzone oraz nowotwory. Podczas leczenia gancyklowirem oraz przez 30 dni po jego zakończeniu należy zalecać kobietom w wieku rozrodczym stosowanie skutecznych metod antykoncepcji. Mężczyźni powinni stosować barieryjne metody antykoncepcji podczas leczenia oraz przez co najmniej 90 dni po jego zakończeniu, chyba że potwierdzono, że partnerka nie ryzykuje zajścia w ciążę (patrz sekcje „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią” oraz „Działania niepożądane”).

Stosowanie gancyklowiru, szczególnie u dzieci, wymaga szczególnej ostrożności ze względu na możliwość długotrwałej kancerogenności i toksycznego wpływu na funkcję rozrodczą. Należy dokładnie rozważyć korzyści z leczenia w każdym przypadku i dokładnie ocenić ryzyko. Należy kierować się odpowiednimi wytycznymi dotyczącymi leczenia.

Zespół mielosupresyjny

Cymevene**®** należy stosować z ostrożnością u pacjentów z istniejącą lub w wywiadzie cytopenią hematologiczną związaną z wcześniejszym stosowaniem leków, a także u pacjentów otrzymujących radioterapię.

U chorych leczonych gancyklowirem obserwowano przypadki ciężkiej leukopenii, neutropenii, anemii, trombocytopenii, pancytopenii oraz hamowania funkcji szpiku kostnego. Cymevene**®** nie należy stosować, jeśli bezwzględna liczba neutrofili jest mniejsza niż 500 komórek w 1 μl, liczba płytek krwi mniejsza niż 25 000 w 1 μl lub poziom hemoglobiny niższy niż 8 g/dl (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Działania niepożądane”).

W trakcie leczenia zaleca się monitorowanie rozwiniętego wzoru krwi, w tym liczby płytek krwi. U pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek, a także u noworodków i niemowląt może być konieczny częstszy monitoring hematologiczny (patrz sekcja „Działania niepożądane”). W pierwszych 14 dniach leczenia zaleca się badanie liczby leukocytów (najlepiej z różnicowaniem) co drugi dzień; u pacjentów z niskim wyjściowym poziomem neutrofili (< 1000 neutrofili/μl), u pacjentów z leukopenią w trakcie poprzedniej terapii lekami mielotoksycznymi oraz u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek monitoring ten powinien być wykonywany codziennie.

Pacjentom, u których rozwija się ciężka leukopenia, neutropenia, anemia i/lub trombocytopenia, zaleca się leczenie czynnikami wzrostu hematopoetycznych i/lub przerwanie leczenia (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Działania niepożądane”).

Zaburzenia funkcji nerek

Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek są narażeni na zwiększone ryzyko toksyczności (szczególnie toksyczności hematologicznej). Należy dostosować dawkę leku (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Farmakokinetyka w specjalnych grupach pacjentów”).

Stosowanie z innymi lekami

U pacjentów otrzymujących imipenem/cyklazatynę i gancyklowir opisano wystąpienie drgawek, dlatego gancyklowiru nie należy stosować jednocześnie z imipenemem/cyklazatyną, chyba że potencjalne korzyści z leczenia przewyższają możliwe ryzyko (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Jednoczesne stosowanie gancyklowiru i didanosyny lub leków o działaniu mielosupresyjnym lub nefrotoksycznym należy dokładnie monitorować, ponieważ może prowadzić do rozwoju toksyczności addytywnej (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Substancje pomocnicze

Ten lek w dawce 500 mg zawiera 2 mmol (43 mg) sodu. Należy to uwzględnić u pacjentów wymagających kontroli spożycia sodu.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Płodność

W małym badaniu klinicznym z udziałem pacjentów po przeszczepie nerki, którzy otrzymywali walgancyklowir w celu zapobiegania zakażeniu CMV przez okres do 200 dni, wykazano wpływ walgancyklowiru/gancyklowiru na spermatogenezę, w postaci zmniejszenia gęstości nasienia i ruchliwości plemników, stwierdzonych po zakończeniu leczenia. Ten efekt był odwracalny i około sześć miesięcy po zakończeniu stosowania walgancyklowiru średnia gęstość nasienia i ruchliwość odzyskały poziom porównywalny z grupami kontrolnymi nieleczonymi.

W badaniach na zwierzętach gancyklowir powodował zaburzenia płodności u samców i samic myszy oraz hamował spermatogenezę i powodował atrofię jąder u myszy, szczurów i psów przy dawkach uznanych za klinicznie istotne.

Na podstawie wyników badań klinicznych i przedklinicznych uważa się za prawdopodobne, że gancyklowir może powodować tymczasowe lub trwałe hamowanie spermatogenezy u ludzi (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”).

Ciąża

Brak danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania gancyklowiru u ciężarnych. Jednak gancyklowir szybko przenika przez barierę łożyskową. W badaniach na zwierzętach stosowanie gancyklowiru wiązało się z wystąpieniem toksyczności rozrodczej i teratogenności. Dlatego gancyklowiru nie należy stosować ciężarnym, z wyjątkiem przypadków klinicznej konieczności, gdy korzyści z leczenia dla kobiety przewyższają potencjalne ryzyko teratogenne dla płodu.

Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet

Kobietom w wieku rozrodczym należy zalecać stosowanie skutecznych metod antykoncepcji podczas leczenia i przez co najmniej 30 dni po jego zakończeniu, ze względu na możliwość wystąpienia toksyczności rozrodczej i teratogenności. Pacjentom – mężczyznom należy zalecać stosowanie barierowych metod antykoncepcji podczas leczenia i przez co najmniej 90 dni po zakończeniu leczenia gancyklowirem, chyba że potwierdzono, że partnerka nie ryzykuje zajścia w ciążę.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy gancyklowir przenika do mleka matki u ludzi, jednak nie można wykluczyć, że może przenikać do mleka i powodować poważne działania niepożądane u dziecka. Dane z badań na zwierzętach wskazują, że gancyklowir wydzielany jest z mlekiem w okresie laktacji u szczurów. Dlatego należy przerwać karmienie piersią podczas leczenia gancyklowirem.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Stosowanie gancyklowiru może znacząco wpływać na zdolność prowadzenia samochodu i obsługiwanie innych maszyn (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Sposób stosowania i dawki.

Roztwór uzyskany przez rozcieńczenie sterylnej liofilizatu Cymevene® przeznaczony jest wyłącznie do wstrzykiwania dożylnego, najlepiej za pomocą plastikowej kanulki, do żyły o odpowiednim przepływie krwi. Nie należy stosować szybkich lub bolusowych wstrzyknięć dożylnych! Toksyczność leku Cymevene® może wzrastać w wyniku nadmiernych stężeń we krwi. Wstrzykiwania domięśniowe i podskórne mogą prowadzić do ciężkiego podrażnienia tkanek z powodu wysokiego pH (9–11) roztworu Cymevene®.

Leczenie infekcji CMV.

Dorośli i młodzież w wieku od 12 lat z prawidłową funkcją nerek.

• Leczenie indukcyjne: 5 mg/kg masy ciała w formie dożylnej infuzji przez 1 godzinę co 12 godzin (10 mg/kg/dobę) przez 14–21 dni.
• Leczenie podtrzymujące: pacjentom, u których nie doszło do odbudowy układu odpornościowego i istnieje ryzyko nawrotu, można podać leczenie podtrzymujące – 5 mg/kg masy ciała w formie dożylnej infuzji przez 1 godzinę raz dziennie przez 7 dni lub 6 mg/kg raz dziennie przez 5 dni w tygodniu. Czas trwania leczenia podtrzymującego ustala lekarz indywidualnie. Należy uwzględnić obowiązujące wytyczne leczenia.
• Leczenie postępującej choroby: każdemu pacjentowi z postępującą infekcją CMV, zarówno podczas leczenia podtrzymującego, jak i po jego zakończeniu, można wznowić leczenie według schematu leczenia indukcyjnego.

Dzieci od urodzenia do 12 roku życia.

Obecnie dostępne informacje dotyczące stosowania leku u dzieci zawarte są w sekcji „Właściwości farmakologiczne”, jednak nie można podać żadnych zaleceń dotyczących dawkowania.

Profilaktyka infekcji CMV w ramach terapii profilaktycznej.

Dorośli i młodzież w wieku ≥ 12 lat z prawidłową funkcją nerek.

• Leczenie indukcyjne: 5 mg/kg masy ciała w formie dożylnej infuzji przez 1 godzinę co 12 godzin przez 7–14 dni.
• Leczenie podtrzymujące: 5 mg/kg masy ciała w formie dożylnej infuzji przez 1 godzinę raz dziennie przez 7 dni lub 6 mg/kg raz dziennie przez 5 dni w tygodniu. Czas trwania profilaktyki ustala się na podstawie ryzyka infekcji CMV; należy uwzględnić obowiązujące wytyczne leczenia.

Dzieci od urodzenia do 12 roku życia.

Obecnie dostępne dane dotyczące stosowania leku u dzieci zawarte są w sekcji „Właściwości farmakologiczne”, jednak nie można podać żadnych zaleceń dotyczących dawkowania.

Profilaktyka infekcji CMV w ramach profilaktyki uniwersalnej.

Dorośli i młodzież w wieku od 16 lat: 5 mg/kg masy ciała w formie dożylnej infuzji przez 1 godzinę raz dziennie przez 7 dni lub 6 mg/kg raz dziennie przez 5 dni w tygodniu. Czas trwania profilaktyki ustala się na podstawie ryzyka infekcji CMV; należy uwzględnić obowiązujące wytyczne leczenia.

Dzieci od urodzenia do ≤ 16 roku życia.

Obecnie dostępne informacje dotyczące stosowania leku u dzieci zawarte są w sekcji „Właściwości farmakologiczne”, jednak nie można podać żadnych zaleceń dotyczących dawkowania.

Zalecaną pojedynczą dawkę dobową gancyklowiru, podawaną w formie dożylnej infuzji przez jedną godzinę, oblicza się na podstawie powierzchni ciała (PT) według wzoru Mostellera oraz klirensu kreatyniny (KlK) według wzoru Schwartz. Poniżej przedstawiono wzory obliczeniowe. Czas trwania profilaktyki uniwersalnej należy ustalać indywidualnie, uwzględniając ryzyko wystąpienia infekcji CMV.

Dawka dla dzieci (mg) = 3 × PT × KlK (patrz poniżej wzór PT Mostellera i wzór KlK Schwartz).

Jeśli obliczony według wzoru Schwartz KlK przekracza 150 ml/min/1,73 m², wówczas do obliczeń należy przyjąć maksymalną wartość 150 ml/min/1,73 m².

gdzie k = 0,33 dla pacjentów w wieku < 1 roku z niską masą ciała po urodzeniu, 0,45 dla pacjentów w wieku < 2 lat, 0,55 dla chłopców w wieku od 2 do < 13 lat i dziewcząt w wieku od 2 do 16 lat oraz 0,7 dla chłopców w wieku od 13 do 16 lat. Pacjentom w wieku od 16 lat należy stosować dawkowanie zalecane dla dorosłych.

Podane wartości k oparte są na oznaczaniu kreatyniny surowicy metodą Jaffe’a i mogą wymagać korekty w przypadku stosowania metod enzymatycznych.

Zaleca się regularną kontrolę stężenia kreatyniny w surowicy, wzrostu i masy ciała pacjenta oraz odpowiednią modyfikację dawki w razie potrzeby.

Pacjenci z zaburzoną funkcją nerek.

Dzieci (od urodzenia do 16 roku życia) z zaburzoną funkcją nerek, otrzymujące dawkę profilaktyczną gancyklowiru obliczoną według wzoru 3 × PT × KlK, nie wymagają dodatkowej korekty dawki, ponieważ dawka ta jest już skorygowana w zależności od klirensu kreatyniny.

Pacjentom w wieku od 12 lat z zaburzoną funkcją nerek, otrzymującym terapię profilaktyczną i leczenie infekcji CMV w dawce obliczonej na podstawie masy ciała, dawkę gancyklowiru należy skorygować zgodnie z klirens kreatyniny, jak pokazano w poniższej tabeli.

Korekta dawki u pacjentów z zaburzoną funkcją nerek

Oczyszczanie kreatyniny (ml/min) można obliczyć na podstawie stężenia kreatyniny w surowicy według następującego wzoru:

(140 – wiek [lata]) × (masa ciała [kg])

Dla mężczyzn = 72 × 0,011 × kreatynina w surowicy [µmol/l]

Dla kobiet = 0,85 × wartość dla mężczyzn.

Ponieważ u pacjentów z zaburzeniem funkcji nerek zaleca się dostosowanie dawki, należy monitorować stężenia kreatyniny w surowicy lub obliczone oczyszczanie kreatyniny.

Pacjenci z zaburzeniem funkcji wątroby.

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku Cymevene® nie były badane u pacjentów z zaburzeniem funkcji wątroby (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”).

Chorzy z ciężką leukopenią, neutropenią, anemią, trombocytopenią i pancytopenią (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” przed rozpoczęciem terapii).

Jeśli podczas leczenia Cymevenem**®** obserwuje się znaczne obniżenie liczby komórek krwi, należy rozważyć możliwość leczenia czynnikami wzrostu hematopoezy i/lub przerwania terapii (patrz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Działania niepożądane”).

Pacjenci w wieku podeszłym.

Skuteczność i bezpieczeństwo Cymevene**®** u osób w wieku podeszłym nie były badane. Ponieważ u osób w wieku podeszłym funkcja nerek jest często obniżona, gancyklowir należy przepisywać z uwzględnieniem funkcji nerek (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”).

Dzieci.

Doświadczenie w leczeniu dzieci w wieku do 12 roku życia jest ograniczone (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Farmakokinetyka”). Działania niepożądane były podobne do tych obserwowanych u dorosłych. Jednakże stosowanie Cymevene**®** u dzieci wymaga szczególnej ostrożności ze względu na możliwy długotrwały wpływ kancerogenny i toksyczność rozrodczą. Korzyści z leczenia powinny przewyższać ryzyko. Cymeven**®** nie jest wskazany w leczeniu wrodzonej i noworodkowej infekcji CMV.

Sposób stosowania.

Uwaga!

Gancyklowir należy podawać dożylnie w postaci wlewu przez 1 godzinę, w stężeniu nie przekraczającym 10 mg/ml. Nie wolno podawać szybko lub w formie bolusowej iniekcji dożylnej, ponieważ toksyczność gancyklowiru może wzrosnąć z powodu nadmiernych stężeń w osoczu krwi.

Nie wolno podawać drogą domięśniową ani podskórną, ponieważ może to prowadzić do ciężkiego podrażnienia tkanek z powodu wysokiego pH (~11) roztworu gancyklowiru (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Nie wolno przekraczać zalecanych dawek, częstotliwości ani szybkości wlewania.

Cymevene® to liofilizat (proszek) do sporządzenia roztworu do wlewu dożylnego. Po odtworzeniu lek Cymevene® stanowi roztwór od bezbarwnego do jasnożółtego, praktycznie bez widocznych cząstek.

Wlew należy przeprowadzać do żyły z odpowiednim przepływem krwi, najlepiej przez plastikową kanulkę.

Przygotowanie odtworzonego stężonego roztworu

Przygotowanie stężonego roztworu należy przeprowadzać w warunkach bezpyłowych.

1. Usunąć pokrywkę, aby uzyskać dostęp do środkowej części gumowego korka. Do strzykawki wziąć 10 ml wody do wstrzykiwań i powoli przenieść do fiolki przez środek gumowego korka. Nie wolno stosować wody do wstrzykiwań z dodatkiem środków bakteriostatycznych zawierających parabeny (parahydroksybenziany), ponieważ są one niezgodne z lekiem Cymevene®.
2. Delikatnie potrząsnąć fiolką, aby zapewnić pełne zwilżenie liofilizatu.
3. Delikatnie obracać fiolkę w ruchach okrężnych przez kilka minut, aby uzyskać całkowicie odtworzony roztwór.
4. Odtworzony roztwór należy dokładnie przejrzeć pod kątem obecności zanieczyszczeń mechanicznych przed rozcieńczeniem zgodnym rozpuszczalnikiem. Kolor odtworzonego roztworu leku Cymevene® może być od bezbarwnego do jasnożółtego.

Przygotowanie końcowego rozcieńczonego roztworu do wlewu.

Z fiolki pobiera się odpowiednią objętość obliczoną na podstawie masy ciała pacjenta, a następnie rozcieńcza w 100 ml odpowiedniego roztworu do wlewu. Nie zaleca się stosowania roztworów do wlewu o stężeniu wyższym niż 10 mg/ml. Z lekiem Cymeven**®** zgodne są następujące roztwory do wlewu: 0,9 % roztwór chlorku sodu; 5 % roztwór dekstrozy; roztwór Ringera oraz roztwór Ringera z mleczanem. Nie należy mieszać Cymevena**®** z innymi produktami do podania dożylnego.

Rozcieńczony roztwór nie powinien być podawany dożylnie dłużej niż przez 1 godzinę, zgodnie z zaleceniami w sekcji „Sposób stosowania i dawki”.

Roztwór odtworzony wodą do wstrzykiwań wykazał stabilność chemiczną i fizyczną przez 12 godzin w temperaturze 25 °C. Odtworzonego roztworu nie należy przechowywać w lodówce ani zamrażać.

Z mikrobiologicznego punktu widzenia odtworzony roztwór należy użyć natychmiast. W przeciwnym razie okres i warunki przechowywania przed zastosowaniem są odpowiedzialnością użytkownika.

Rozcieńczony roztwór do wlewu wykazał stabilność chemiczną i fizyczną przez 24 godziny w temperaturze 2–8 °C. Przygotowanego roztworu do wlewu nie należy zamrażać. Z mikrobiologicznego punktu widzenia gotowy roztwór do wlewu leku Cymevene® należy użyć natychmiast. W przeciwnym razie okres i warunki przechowywania przed zastosowaniem są odpowiedzialnością użytkownika. Okres przechowywania nie powinien przekraczać 24 godzin w temperaturze 2–8 °C, jeśli odtworzenie i rozcieńczenie odbywało się w kontrolowanych i walidowanych warunkach bezpyłowych.

Każdy niewykorzystany lek lub odpady należy utylizować zgodnie z lokalnymi przepisami.

Dzieci.

Doświadczenie w leczeniu dzieci w wieku do 12 roku życia jest ograniczone — patrz sekcje „Właściwości farmakologiczne”, „Wskazania”, „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”, „Sposób stosowania i dawki”, „Przedawkowanie”, „Działania niepożądane”.

Przedawkowanie.

Objawy

O przypadkach przedawkowania gancyklowiru, niektóre z nich zakończone śmiercią, donoszono podczas badań klinicznych oraz po rejestracji leku. W tych przypadkach nie wystąpiły żadne działania niepożądane lub wystąpiło co najmniej jedno z poniższych działań niepożądanych:

• toksyczność hematologiczna: mielosupresja, w szczególności pancytopenia, leukopenia, neutropenia, granulocytopenia, aplazja szpiku kostnego;
• toksyczność wątroby: zapalenie wątroby, zaburzenia funkcji wątroby;
• toksyczność nerek: nasilenie hematurii u pacjentów z istniejącymi zaburzeniami funkcji nerek, ostra niewydolność nerek, podwyższenie stężenia kreatyniny;
• toksyczność przewodu pokarmowego: ból brzucha, biegunka, wymioty;
• toksyczność neurologiczna: ogólny drżenie, drgawki.

Leczenie

Gancyklowir jest usuwany podczas hemodializy; w związku z tym hemodializę można stosować w celu obniżenia jego stężenia w osoczu u pacjentów, którym podano nadmierną dawkę (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Pacjenci z niewydolnością nerek: oczekuje się, że przedawkowanie gancyklowiru może prowadzić do nasilenia toksyczności nerek u pacjentów z niewydolnością nerek (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Dzieci: brak konkretnych informacji.

Efekty uboczne.

Uwaga: walgancyklowir jest nieaktywną formą (prolekami) gankcyklowiru, a efekty uboczne związane z zastosowaniem walgancyklowiru można oczekiwać również przy stosowaniu gankcyklowiru. Gankcyklowir do doustnego stosowania nie jest już produkowany, jednak efekty uboczne zgłaszane podczas jego stosowania można również oczekiwać u pacjentów otrzymujących gankcyklowir do wstrzykiwań dożylnych. Dlatego lista obejmuje efekty uboczne obserwowane podczas stosowania gankcyklowiru lub walgancyklowiru drogą dożylną lub doustną.

U pacjentów leczonych gankcyklowirem/walgancyklowirem najpoważniejszymi i najczęstszymi efektami ubocznymi były neutropenia, anemia i trombocytopenia. Inne efekty uboczne przedstawiono poniżej.

Częstość występowania efektów ubocznych określono na podstawie połączonych danych grupy pacjentów zakażonych HIV (n = 1704), którzy otrzymywali terapię podtrzymującą gankcyklowirem lub walgancyklowirem. Wyjątek stanowią agranulocytoza, granulocytopenia i reakcja anafilaktyczna; dane dotyczące ich częstości pochodzą z okresu postmarketingowego. Efekty uboczne wymieniono według układów narządów zgodnie z MedDRA [Medical Dictionary for Regulatory Activities]. Częstość określono w następujących kategoriach: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100, < 1/10), rzadko (≥ 1/1000, < 1/100), bardzo rzadko (≥ 1/10 000, < 1/1000).

Ogólny profil bezpieczeństwa gankcyklowiru/walgancyklowiru jest porównywalny w populacjach pacjentów zakażonych HIV i pacjentów po przeszczepieniu narządów, z wyjątkiem odwarstwienia siatkówki, które obserwowano wyłącznie u pacjentów zakażonych HIV z retinopatią spowodowaną CMV. Istnieją jednak pewne różnice w częstości występowania niektórych reakcji. Stosowanie gankcyklowiru dożylnie wiąże się z niższym ryzykiem wystąpienia biegunki w porównaniu z doustnym stosowaniem walgancyklowiru. Podwyższenie temperatury ciała, infekcje grzybicze, depresja, ciężka neutropenia (bezwzględna liczba neutrofili [ANC] < 500/μl) oraz reakcje skórne występowały częściej u pacjentów zakażonych HIV. Dysfunkcję nerek i wątroby obserwowano częściej u pacjentów po przeszczepieniu narządów.

Infekcje i inwazje: bardzo często — infekcje grzybicze, w tym kandydoza jamy ustnej, infekcje górnych dróg oddechowych; często — sepsa, grypa, zapalenie tkanki podskórnej (cellulitis), infekcja dróg moczowych.

Zaburzenia układu krwiotwórczego i limfatycznego: bardzo często — neutropenia, anemia; często — trombocytopenia, leukopenia, pancytopenia; rzadko — niewydolność szpiku kostnego; bardzo rzadko — agranulocytoza*, anemia aplastyczna, granulocytopenia*.

Zaburzenia układu odpornościowego: często — podwyższona wrażliwość; rzadko — reakcje anafilaktyczne*.

Zaburzenia przemiany materii i zaburzenia metaboliczne: bardzo często — obniżenie apetytu; często — spadek masy ciała.

Zaburzenia psychiczne: często — depresja, dezorientacja, lęk; rzadko — pobudzenie, zaburzenia psychiczne, zaburzenia myślenia, halucynacje.

Zaburzenia układu nerwowego: bardzo często — ból głowy; często — bezsenność, dysgezja (zaburzenia wrażliwości smakowej), hipestezja, parestezje, neuropatia obwodowa, drgawki, zawroty głowy; rzadko — drżenie.

Zaburzenia ze strony narządów wzroku: często — obrzęk rogówki, odwarstwienie siatkówki, pływające zmętnienia ciała szklistego, ból oczu, zaburzenia widzenia, zapalenie spojówek.

Zaburzenia ze strony narządów słuchu i przedsionkowego: często — ból uszu; rzadko — głuchota.

Zaburzenia serca: rzadko — arytmia.

Zaburzenia naczyniowe: często — hipotensja.

Zaburzenia ze strony układu oddechowego, klatki piersiowej i jamy śródpiersiowej: bardzo często — duszność, kaszel.

Zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego: bardzo często — biegunka, nudności, wymioty, ból brzucha; często — ból brzucha w górnej części, zaparcia, wzdęcia, dysfagia, niestrawność, uczucie wypiętrzenia brzucha, owrzodzenia jamy ustnej, zapalenie trzustki.

Zaburzenia układu wątrobowo-pęcherzykowego: często — podwyższenie poziomu fosfatazy alkalicznej we krwi oraz AST [asparaginianaminotransferaza], zaburzenia funkcji wątroby, podwyższenie poziomu ALT [alaninianaminotransferaza].

Zmiany skórne i tkanki podskórnej: bardzo często — zapalenie skóry; często — nocne poty, świąd, wysypka, łysienie; rzadko — suchość skóry, pokrzywka.

Zaburzenia układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej: często — ból mięśni, ból stawów, ból pleców, skurcze mięśni.

Zaburzenia nerek i układu moczowego: często — obniżenie klirensu kreatyniny nerkowej, zaburzenia funkcji nerek, podwyższenie poziomu kreatyniny we krwi; rzadko — hematuria, niewydolność nerek.

Zaburzenia układu rozrodczego i gruczołów mlekowych: rzadko — bezpłodność u mężczyzn.

Zaburzenia ogólne i stan w miejscu podania: bardzo często — osłabienie, słabość; często — ból, dreszcze, niedowaga, osłabienie, reakcje w miejscu wstrzyknięcia; rzadko — ból w klatce piersiowej.

* Informacje dotyczące częstości występowania efektów ubocznych pochodzą z okresu postmarketingowego, częstość pozostałych efektów ubocznych określono na podstawie danych z badań klinicznych.

Opis poszczególnych efektów ubocznych

Neutropenia. Ryzyko wystąpienia neutropenii nie można przewidzieć na podstawie liczby neutrofili przed leczeniem. Neutropenia zazwyczaj pojawia się w pierwszym lub drugim tygodniu leczenia indukcyjnego i po podaniu dawki kumulacyjnej ≤ 200 mg/kg. Liczba komórek zazwyczaj normalizuje się w ciągu 2–5 dni po przerwaniu leczenia lub zmniejszeniu dawki (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności przed zastosowaniem”).

Ciężka neutropenia. Ciężka neutropenia występowała częściej u pacjentów zakażonych HIV (14%), którzy otrzymywali terapię podtrzymującą walgancyklowirem, gankcyklowirem doustnie lub dożylnie (n = 1704), niż u pacjentów po przeszczepieniu narządów, którzy otrzymywali walgancyklowir lub gankcyklowir doustnie. U pacjentów, którzy otrzymywali walgancyklowir lub gankcyklowir doustnie do dnia 100 po przeszczepieniu, częstość ciężkiej neutropenii wynosiła odpowiednio 5% i 3%, natomiast u pacjentów, którzy otrzymywali walgancyklowir do dnia 200 po przeszczepieniu, częstość ciężkiej neutropenii wynosiła 10%.

Trombocytopenia. Pacjenci z niską początkową liczbą płytek krwi (< 100 000/μl) mają zwiększone ryzyko rozwoju trombocytopenii. Pacjenci z iatrogeniczną immunosupresją spowodowaną leczeniem lekami immunosupresyjnymi mają większe ryzyko wystąpienia trombocytopenii niż pacjenci z AIDS (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności przed zastosowaniem”). Ciężka trombocytopenia może być związana z krwawieniem zagrażającym życiu.

Drgawki. U pacjentów, którzy jednocześnie przyjmowali imipenem-cyklasatyne i gankcyklowir, obserwowano drgawki (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności przed zastosowaniem” i „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Odwarstwienie siatkówki. O tej reakcji ubocznej informowano wyłącznie w badaniach z udziałem pacjentów zakażonych HIV, którzy otrzymywali Cymevene® w leczeniu retinopatii spowodowanej CMV.

Reakcje w miejscu wstrzyknięcia. U pacjentów otrzymujących gankcyklowir często występują reakcje w miejscu wstrzyknięcia. Cymevene® należy stosować zgodnie z zaleceniami zawartymi w sekcji „Sposób stosowania i dawki”, w celu zmniejszenia ryzyka miejscowego podrażnienia tkanek.

Dzieci

Oficjalnych badań bezpieczeństwa stosowania gankcyklowiru u dzieci w wieku ≤ 12 lat nie przeprowadzono, jednak biorąc pod uwagę doświadczenie zastosowania walgancyklowiru, nieaktywnej formy (proleków) gankcyklowiru, ogólny profil bezpieczeństwa aktywnej formy u dzieci i dorosłych pacjentów jest podobny. Neutropenia występuje częściej u dzieci, jednak nie stwierdzono korelacji między wystąpieniem neutropenii a infekcjami u dzieci. Wyższe ryzyko rozwoju cytopenii u noworodków i niemowląt wymaga starannego monitorowania liczby komórek krwi u tych grup wiekowych.

Dane dotyczące stosowania walgancyklowiru lub gankcyklowiru u noworodków lub niemowląt z HIV/AIDS lub z objawową wrodzoną infekcją CMV są ograniczone, jednak profil bezpieczeństwa odpowiada znanemu profilowi bezpieczeństwa walgancyklowiru/gankcyklowiru.

Zgłaszanie podejrzewanych efektów ubocznych

Zgłaszanie efektów ubocznych po rejestracji leku ma duże znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w przypadku stosowania tego leku. Osoby pracujące w zawodach medycznym i farmaceutycznym, a także pacjenci lub ich ustawowe przedstawiciele powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych efektów ubocznych i braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny nadzoru farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua

Okres ważności.

3 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci. Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 30 °C.

Niezgodność.

Gankcyklowiru nie wolno mieszać z innymi lekami podawanymi dożylnie. Gankcyklowir wytrąca się z roztworów zawierających parabeny.

Opakowanie.

500 mg liofilizatu w bezbarwnym szklanym fiolce o pojemności 10 ml. 1 fiolka w tekturowym pudełku.

Kategoria wydania.

Na receptę.

Producent.

1. CHEPLAPHARM Arzneimittel GmbH
2. Prestige Promotion Verkaufsfoerderung und Werbeservice GmbH

Miejsce produkcji i adres siedziby.

1. Ziegelhof 23-24, Greifswald, Mecklemburgia-Pomorze Przednie, 17489, Niemcy
2. Borsigstraße 2, Alzenau, Bawaria, 63755, Niemcy