Цифран

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ЦИФРАН (CIFRAN)

Состав:

действующее вещество: ципрофлоксацин;

1 таблетка содержит ципрофлоксацина гидрохлорида 596,388 мг, что эквивалентно ципрофлоксацину 500 мг;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, крахмал кукурузный, магния стеарат, тальк, диоксид кремния коллоидный безводный, натрия крахмалгликолят (тип А), гидроксипропилметилцеллюлоза, макрогол 400, диоксид титана (Е 171).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые оболочкой.

Основные физико-химические свойства: таблетки белого или почти белого цвета, овальной формы, покрытые оболочкой, с тиснением «500» с одной стороны и гладкие с другой стороны.

Фармакотерапевтическая группа. Антибактериальные средства для системного применения.

Фторхинолоны. Код АТХ J01М A02.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Бактерицидное действие ципрофлоксацина как фторхинолонового антибактериального средства обусловлено способностью подавлять топоизомеразы II типа (ДНК-гиразу и топоизомеразу IV), которые необходимы для многих процессов жизненного цикла ДНК, таких как репликация, транскрипция, репарация и рекомбинация.

Фармакокинетические/фармакодинамические взаимосвязи

Эффективность в основном зависит от соотношения между максимальной концентрацией в сыворотке крови (Cmax) и минимальной ингибиторной концентрацией (МИК) ципрофлоксацина в отношении бактериального патогена, а также от значения площади под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC) и МИК.

Механизм резистентности

Резистентность к ципрофлоксацину in vitro, как правило, связана с мутациями мишени, возникающими в топоизомеразе IV и ДНК-гиразе в результате многоступенчатых мутаций. Степень перекрёстной резистентности между ципрофлоксацином и другими фторхинолонами, обусловленной вышеуказанным механизмом, может варьировать. Отдельные мутации, как правило, не приводят к клинической резистентности, однако множественные мутации обычно вызывают клиническую резистентность к нескольким или всем представителям класса фторхинолонов.

Такие механизмы резистентности, как непроницаемость и/или эффлюксный насос, могут оказывать различное влияние на чувствительность к фторхинолонам в зависимости от физико-химических свойств различных представителей указанного класса и сродства транспортных систем к каждому действующему веществу. Все in vitro механизмы резистентности в целом наблюдаются у клинических изолятов. Механизмы резистентности, инактивирующие другие антибактериальные средства, такие как барьер проницаемости (характерный для Pseudomonas aeruginosa) и эффлюксные механизмы, могут влиять на чувствительность к ципрофлоксацину.

Сообщалось о развитии плазмид-опосредованной резистентности, кодируемой геном qnr.

Спектр антибактериальной активности

Контрольные точки разделяют чувствительные штаммы от штаммов со средней чувствительностью, а последние — от резистентных штаммов.

Рекомендации EUCAST

1 Staphylococcus spp. – контрольные точки для ципрофлоксацина относятся к терапии с применением высоких доз.

* Не связанные с видами контрольные точки были определены главным образом на основе данных соотношения фармакокинетических и фармакодинамических параметров и не зависят от МИК для отдельных видов. Они используются только для видов, которые не имеют собственных контрольных точек, а не для тех видов, у которых проведение теста на чувствительность не рекомендуется.

Распространённость приобретённой резистентности выделенных видов может варьироваться в зависимости от региона и времени, поэтому необходима местная информация о резистентности, особенно при лечении тяжёлых инфекций. В случае необходимости следует обратиться за консультацией к специалистам, если местная распространённость резистентности достигла такого уровня, что польза от применения лекарственного средства, по крайней мере в отношении некоторых видов инфекций, вызывает сомнения.

К ципрофлоксацину в целом чувствительны следующие роды и виды бактерий (для вида Streptococcus см. раздел «Особенности применения»).

Доклинические данные о безопасности

На основании общепринятых доклинических данных исследований токсичности однократной дозы, токсичности повторных доз, канцерогенного потенциала или репродуктивной токсичности не выявлено особой опасности ципрофлоксацина для человека.

Фармакокинетика

Абсорбция

После перорального применения таблеток ципрофлоксацина в дозе 250 мг, 500 мг и 750 мг ципрофлоксацин быстро и хорошо всасывается, преимущественно из верхнего отдела тонкого кишечника. Cmax достигается через 1–2 часа.

Однократные дозы 100–750 мг приводили к дозозависимым значениям Cmax в диапазоне от 0,56 мг/л до 3,7 мг/л. Концентрации в сыворотке крови повышаются пропорционально при дозах до 1000 мг.

Абсолютная биодоступность препарата составляет 70–80 %. Пероральная доза ципрофлоксацина 500 мг каждые 12 часов характеризовалась общей AUC, эквивалентной таковой после внутривенной инфузии 400 мг ципрофлоксацина, проводимой в течение 60 минут каждые 12 часов.

Распределение

Процент связывания ципрофлоксацина с белками крови незначителен (20–30 %). Ципрофлоксацин присутствует в плазме крови преимущественно в неионизированной форме и имеет значительный объём распределения в состоянии стационарного равновесия, составляющий 2–3 л/кг массы тела; достигает высоких концентраций в различных тканях, например, в лёгких (эпителиальная жидкость, альвеолярные макрофаги, биоптаты), пазухах, воспалённых повреждённых тканях и в тканях мочеполовой системы (моча, простата, эндометрий), где общая концентрация превышает таковую в плазме крови.

Биотрансформация

Отмечены низкие концентрации четырёх метаболитов: дезэтилципрофлоксацина (М1), сульфоципрофлоксацина (М2), оксоципрофлоксацина (М3) и формилципрофлоксацина (М4). Метаболиты проявляют in vitro антимикробную активность, однако в меньшей степени, чем исходное соединение.

Известно, что ципрофлоксацин является умеренным ингибитором изоферментов CYP450 1A2.

Выведение

Ципрофлоксацин выводится преимущественно в неизменённом виде почками и в меньшей степени — через кишечник. Период полувыведения из плазмы крови у лиц с нормальной функцией почек составляет приблизительно 4–7 часов.

Почечечный клиренс составляет 180–300 мл/кг/ч, а общий клиренс — 480–600 мл/кг/ч. Ципрофлоксацин подвергается клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. При тяжёлом нарушении функции почек период полувыведения ципрофлоксацина может составлять до 12 часов.

Непочечный клиренс ципрофлоксацина объясняется в первую очередь трансинтерстициальной секрецией и метаболизмом. 1 % дозы выводится через желчные пути. Ципрофлоксацин присутствует в высоких концентрациях в желчи.

Дети

Фармакокинетические данные у детей ограничены. В ходе исследований с участием детей не наблюдалась возрастная зависимость Cmax и показателя AUC (у детей от 1 года). После многократного применения препарата (10 мг/кг 3 раза в сутки) значительного повышения Cmax и AUC не отмечалось. У 10 детей с тяжёлым сепсисом в возрасте до 1 года показатель Cmax составлял 6,1 мг/л (диапазон 4,6–8,3 мг/л) после 1-часовой внутривенной инфузии в дозе 10 мг/кг. Этот показатель составлял 7,2 мг/л (диапазон 4,7–11,8 мг/л) у детей в возрасте от 1 до 5 лет. Значения AUC составляли 17,4 мг*ч/л (диапазон 11,8–32 мг*ч/л) и 16,5 мг*ч/л (диапазон 11–23,8 мг*ч/л) соответственно в указанных возрастных группах. Эти значения находятся в пределах нормы, зафиксированной у взрослых при терапевтической дозе. Согласно фармакокинетическому анализу у детей с различными инфекциями, прогнозируемый средний период полувыведения у детей составляет приблизительно 4–5 часов, а биодоступность суспензии для перорального применения — от 50 % до 80 %.

Клинические характеристики.

Показания.

Цифран показан для лечения нижеперечисленных инфекций (см. разделы «Фармакологические свойства» и «Особенности применения»). Перед началом терапии следует учитывать всю доступную информацию о резистентности к ципрофлоксацину.

Необходимо учитывать официальные рекомендации по рациональному применению антибактериальных препаратов.

Взрослые

• Инфекции нижних дыхательных путей, вызванные грамотрицательными бактериями:
  • обострение хронической обструктивной болезни легких*;
  • бронхолегочные инфекции при кистозном фиброзе или бронхоэктазах;
  • внебольничная пневмония.
• Хронический гнойный средний отит.
• Обострение хронического синусита, особенно если он вызван грамотрицательными бактериями*.
• Инфекции мочевыводящих путей:
  • неосложненный острый ц cystит*;
  • острый пиелонефрит;
  • осложненные инфекции мочевыводящих путей;
  • бактериальный простатит.
• Инфекции половых путей:
  • гонококковый уретрит и цервицит, вызванный чувствительными штаммами Neisseria gonorrhoeae;
  • орхит-эпидидимит, в частности вызванный чувствительными штаммами Neisseria gonorrhoeae;
  • воспалительные заболевания органов малого таза, в частности вызванные чувствительными штаммами Neisseria gonorrhoeae.

При указанных выше инфекциях половых путей, когда известно или подозревается, что возбудителем является Neisseria gonorrhoeae, особенно важно получить местную информацию о резистентности к ципрофлоксацину и подтвердить чувствительность на основании лабораторных исследований.

• Инфекции желудочно-кишечного тракта (например, лечение диареи путешественников).
• Интраабдоминальные инфекции.
• Инфекции кожи и мягких тканей, вызванные грамотрицательными бактериями.
• Инфекции костей и суставов.
• Легочная форма сибирской язвы (профилактика после контакта и радикальное лечение).
• Лихорадка у пациентов с нейтропенией, вызванная бактериальной инфекцией.

Дети и подростки

• Бронхолегочные инфекции, вызванные Pseudomonas aeruginosa, у пациентов с кистозным фиброзом.
• Осложненные инфекции мочевыводящих путей и острый пиелонефрит.
• Легочная форма сибирской язвы (профилактика после контакта и радикальное лечение).

Ципрофлоксацин также может применяться для лечения тяжелых инфекций у детей и подростков, если врач сочтет это необходимым.

Лечение должен начинать только врач, имеющий опыт лечения указанных инфекций у детей и подростков (см. разделы «Фармакологические свойства» и «Особенности применения»).

*Только в случае, если признано неэффективным или нецелесообразным применение других антибактериальных средств, обычно назначаемых для лечения данной инфекции.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к другим препаратам группы фторхинолонов, или к любой из вспомогательных веществ препарата.

Одновременное применение ципрофлоксацина и тизанидина противопоказано (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Влияние других лекарственных средств на ципрофлоксацин

Препараты, удлиняющие интервал QT

Ципрофлоксацин, как и другие фторхинолоны, следует с осторожностью назначать пациентам, получающим препараты, удлиняющие интервал QT (например, антиаритмические средства класса IA и III, трициклические антидепрессанты, макролиды, антипсихотики) (см. раздел «Особенности применения»).

Образование хелатных комплексов

При одновременном применении ципрофлоксацина (перорально) с лекарственными средствами, содержащими многовалентные катионы и минеральные добавки (например, кальций, магний, алюминий, железо), полимерами, связывающими фосфаты (например, севеламер или карбонат лантана), сукральфатом или антацидами, а также препаратами с высокой буферной емкостью (такими как таблетки диданозина), содержащими магний, алюминий или кальций, абсорбция ципрофлоксацина снижается. В связи с этим ципрофлоксацин следует принимать либо за 1–2 часа до, либо не ранее чем через 4 часа после приема этих препаратов. Данное ограничение не распространяется на антациды, относящиеся к классу блокаторов H2-рецепторов.

Пищевые и молочные продукты

Кальций, содержащийся в пищевых продуктах, незначительно влияет на абсорбцию. Однако следует избегать одновременного приема ципрофлоксацина и молочных или обогащенных минералами продуктов (таких как молоко, йогурт, апельсиновый сок с повышенным содержанием кальция), поскольку абсорбция ципрофлоксацина может снижаться.

Пробенецид

Пробенецид влияет на почечную секрецию ципрофлоксацина. Одновременное применение пробенецида и ципрофлоксацина приводит к повышению концентрации ципрофлоксацина в плазме крови.

Метоклопрамид

Метоклопрамид ускоряет всасывание ципрофлоксацина (в пероральной форме), в результате чего Cmax достигается быстрее. Влияние на биодоступность ципрофлоксацина не отмечено.

Омепразол

Одновременное применение ципрофлоксацина и лекарственных средств, содержащих омепразол, приводит к незначительному снижению Cmax и AUC ципрофлоксацина.

Влияние ципрофлоксацина на другие лекарственные средства

Тизанидин

Тизанидин нельзя применять одновременно с ципрофлоксацином (см. раздел «Противопоказания»). В ходе клинического исследования с участием здоровых добровольцев при одновременном применении ципрофлоксацина и тизанидина наблюдалось увеличение концентрации тизанидина в плазме крови (увеличение Cmax в 7 раз, диапазон — 4–21 раз; увеличение AUC — в 10 раз, диапазон — 6–24 раза). Повышение концентрации тизанидина в сыворотке крови ассоциировано с гипотензивными и седативными побочными реакциями.

Метотрексат

При одновременном применении ципрофлоксацина возможно замедление канальцевого транспорта метотрексата, что может привести к повышению концентрации метотрексата в плазме крови. Это может увеличить вероятность возникновения побочных токсических реакций, вызванных метотрексатом, поэтому их одновременное применение не рекомендуется (см. раздел «Особенности применения»).

Теофиллин

Одновременное применение ципрофлоксацина и теофиллина может привести к нежелательному повышению концентрации теофиллина в сыворотке крови, что, в свою очередь, может вызвать развитие побочных реакций. В отдельных случаях такие побочные реакции могут угрожать жизни или иметь летальный исход. Поэтому при одновременном применении ципрофлоксацина и теофиллина следует контролировать концентрацию теофиллина в сыворотке крови и при необходимости снижать его дозу (см. раздел «Особенности применения»).

Другие производные ксантинов

После одновременного применения ципрофлоксацина и кофеина или пентоксифиллина (окспентифиллина) сообщалось о повышении концентрации производных ксантинов в сыворотке крови.

Фенитоин

Одновременное применение ципрофлоксацина и фенитоина может привести к повышению или снижению сывороточных концентраций фенитоина, поэтому рекомендуется мониторинг уровня препарата.

Циклоспорин

При одновременном применении ципрофлоксацина и лекарственных средств, содержащих циклоспорин, отмечалось транзиторное повышение креатинина сыворотки крови. Поэтому у таких пациентов необходим частый (2 раза в неделю) контроль концентрации креатинина сыворотки крови.

Антагонисты витамина К

При одновременном применении ципрофлоксацина и антагонистов витамина К может усиливаться их антикоагулянтное действие. Степень риска может варьировать в зависимости от типа инфекции, возраста, общего состояния пациента, поэтому точно оценить влияние ципрофлоксацина на повышение значения Международного нормализованного отношения (МНО) сложно. Следует проводить частый контроль МНО во время и сразу после одновременного применения ципрофлоксацина и антагонистов витамина К (например, варфарина, аценокумарола, фенпрокумона, флуидиона).

Дулоксетин

В ходе клинических исследований было показано, что одновременное применение дулоксетина с сильными ингибиторами CYP450 1A2, такими как флувоксамин, может привести к увеличению AUC и Cmax дулоксетина. Несмотря на отсутствие клинических данных о возможном взаимодействии с ципрофлоксацином, можно ожидать схожих эффектов при одновременном применении этих препаратов (см. раздел «Особенности применения»).

Ропинирол

В ходе клинических исследований было установлено, что одновременное применение ропинирола с ципрофлоксацином, умеренным ингибитором изофермента CYP450 1A2, приводит к повышению Cmax и AUC ропинирола на 60 % и 84 % соответственно. Мониторинг побочных эффектов ропинирола и соответствующая коррекция дозы рекомендуются во время и сразу после одновременного применения с ципрофлоксацином (см. раздел «Особенности применения»).

Лидокаин

Было показано, что у здоровых добровольцев одновременное применение ципрофлоксацина, умеренного ингибитора изоферментов цитохрома Р450 1А2, и лекарственных средств, содержащих лидокаин, снижает клиренс внутривенного лидокаина на 22 %. Несмотря на нормальную переносимость лечения лидокаином, возможна взаимодействие с ципрофлоксацином, ассоциированная с побочными реакциями при одновременном применении указанных препаратов.

Клозапин

После одновременного применения 250 мг ципрофлоксацина с клозапином в течение 7 дней сывороточные концентрации клозапина и N-десметилклозапина повышались на 29 % и 31 % соответственно. Рекомендуется клиническое наблюдение и соответствующая коррекция дозы клозапина во время и сразу после одновременного применения с ципрофлоксацином (см. раздел «Особенности применения»).

Силденафил

Cmax и AUC силденафила увеличивались примерно в 2 раза у здоровых добровольцев после одновременного перорального применения 50 мг силденафила и 500 мг ципрофлоксацина. Поэтому следует соблюдать осторожность при сопутствующем назначении ципрофлоксацина со силденафилом и учитывать соотношение риск/польза.

Агомелатин

В клинических исследованиях было установлено, что флувоксамин, сильный ингибитор изофермента CYP450 1А2, умеренно подавляет метаболизм агомелатина, что приводит к 60-кратному увеличению воздействия агомелатина. Хотя нет клинических данных о возможном взаимодействии с ципрофлоксацином, умеренным ингибитором CYP450 1А2, подобные эффекты можно ожидать при одновременном применении (см. раздел «Цитохром Р450» в «Особенности применения»).

Золпидем

Одновременное применение ципрофлоксацина может увеличить уровень золпидема в крови, поэтому одновременное применение этих препаратов не рекомендуется.

Особенности применения.

Следует избегать применения препарата пациентам, у которых в прошлом отмечались серьезные побочные реакции при применении хинолонов или фторхинолонов. Лечение этих пациентов ципрофлоксацином следует начинать только при отсутствии альтернативных вариантов терапии и после тщательной оценки соотношения пользы/риска.

Длительные, инвалидизирующие и потенциально необратимые серьезные побочные реакции

В очень редких случаях у пациентов, получавших хинолоны и фторхинолоны, независимо от возраста и наличия факторов риска, сообщалось о длительных (в течение месяцев или лет), инвалидизирующих и потенциально необратимых серьезных побочных реакциях, затрагивающих различные системы организма, а иногда и несколько систем одновременно (опорно-двигательную, нервную, психическую и органы чувств). Применение препарата следует немедленно прекратить при появлении первых признаков или симптомов любой серьезной побочной реакции и обратиться за консультацией к врачу.

Тяжелые и/или смешанные инфекции, вызванные грамположительными или анаэробными бактериями

Ципрофлоксацин не следует применять в качестве монотерапии для лечения тяжелых инфекций и инфекций, вызванных грамположительными или анаэробными бактериями. Для лечения указанных инфекций ципрофлоксацин следует применять в комбинации с соответствующими антибактериальными средствами.

Стрептококковые инфекции (включая Streptococcus pneumoniae)

Ципрофлоксацин не рекомендуется для лечения стрептококковых инфекций из-за недостаточной эффективности.

Инфекции мочеполовой системы

Штаммы Neisseria gonorrhoeae, устойчивые к фторхинолонам, могут вызывать гонококковый уретрит, цервицит, орхоэпидидимит и воспалительные заболевания органов малого таза.

Соответственно, ципрофлоксацин следует применять для лечения гонококкового уретрита или цервицита только при условии исключения резистентности Neisseria gonorrhoeae к ципрофлоксацину.

Эмпирическую терапию ципрофлоксацином при орхоэпидидимите и воспалительных заболеваниях органов малого таза можно применять только в комбинации с другими соответствующими антибактериальными средствами (например, с цефалоспоринами), за исключением клинических ситуаций, когда исключено наличие штаммов Neisseria gonorrhoeae, устойчивых к ципрофлоксацину.

Если в течение 3 дней не наступает клиническое улучшение, терапию следует пересмотреть.

Инфекции мочевыводящих путей

В странах Европейского Союза наблюдается различная резистентность Escherichia coli к фторхинолонам — наиболее распространенному возбудителю инфекций мочевыводящих путей. При назначении терапии рекомендуется учитывать местную распространенность резистентности Escherichia coli к фторхинолонам.

Считается, что однократные дозы ципрофлоксацина, которые могут применяться при неосложненном цистите у женщин в пременопаузальном периоде, являются менее эффективными, чем более продолжительная терапия препаратом. Этот факт необходимо учитывать с учетом растущего уровня резистентности Escherichia coli к хинолонам.

Интраабдоминальные инфекции

Данные об эффективности ципрофлоксацина при лечении послеоперационных интраабдоминальных инфекций ограничены.

Диарея путешественников

При выборе препарата следует учитывать информацию о резистентности к ципрофлоксацину соответствующих микроорганизмов в странах, которые были посещены.

Инфекции костей и суставов

Ципрофлоксацин следует применять в комбинации с другими антимикробными средствами в зависимости от результатов микробиологического исследования.

Легочная форма сибирской язвы

Применение у людей основано на данных in vitro о чувствительности, исследованиях на животных и ограниченных данных, полученных при применении у человека. Врач должен действовать в соответствии с национальными и/или международными протоколами лечения сибирской язвы.

Бронхолегочные инфекции, вызванные Pseudomonas aeruginosa, у пациентов с муковисцидозом

В клинические исследования были включены дети и подростки в возрасте от 5 до 17 лет. Опыт лечения детей в возрасте от 1 до 5 лет более ограничен.

Осложненные инфекции мочевыводящих путей и острый пиелонефрит

Следует рассмотреть возможность лечения инфекций мочевыводящих путей с применением ципрофлоксацина, когда другое лечение невозможно. Лечение должно основываться на результатах микробиологического исследования.

По данным клинических исследований оценивалось применение ципрофлоксацина у детей и подростков в возрасте от 1 до 17 лет.

Другие специфические тяжелые инфекции

Применение ципрофлоксацина может быть оправдано по результатам микробиологического исследования при других тяжелых инфекциях в соответствии с официальными рекомендациями или после тщательной оценки соотношения пользы/риска, когда другое лечение невозможно или когда общепринятая терапия оказалась неэффективной.

Применение ципрофлоксацина при специфических тяжелых инфекциях, кроме упомянутых выше, не оценивалось в ходе клинических исследований, а клинический опыт ограничен. Поэтому к лечению пациентов с такими инфекциями рекомендуется подходить с осторожностью.

Повышенная чувствительность к препарату

Повышенная чувствительность и аллергические реакции, включая анафилактические/анафилактоидные реакции, могут наблюдаться после применения однократной дозы ципрофлоксацина (см. раздел «Побочные реакции») и могут угрожать жизни. В таком случае применение ципрофлоксацина следует прекратить и, при необходимости, провести соответствующее медикаментозное лечение.

Опорно-двигательный аппарат

В целом ципрофлоксацин не следует применять пациентам с заболеваниями сухожилий или нарушениями, связанными с применением хинолонов в анамнезе. Однако в редких случаях после микробиологического исследования возбудителя и оценки соотношения пользы/риска этим пациентам можно назначать ципрофлоксацин для лечения отдельных тяжелых инфекционных процессов, в частности — при неэффективности стандартной терапии или бактериальной резистентности, когда результаты микробиологических исследований оправдывают применение ципрофлоксацина. Тендинит и разрыв сухожилий (не ограничиваясь ахилловым сухожилием), иногда двусторонний, могут возникать уже в течение 48 часов после начала лечения хинолонами и фторхинолонами и даже в течение нескольких месяцев после прекращения лечения. Риск развития тендинита и разрыва сухожилий увеличивается у пациентов пожилого возраста, пациентов с нарушением функции почек, пациентов с трансплантацией органов и пациентов, одновременно получающих кортикостероиды. Таким образом, следует избегать одновременного применения кортикостероидов.

При первых признаках тендинита (например, болезненный отек, воспаление) лечение препаратом следует прекратить, рекомендуется рассмотреть альтернативную терапию. Пораженную(ые) конечность(и) следует лечить надлежащим образом (например, иммобилизация). Кортикостероиды не следует применять при появлении признаков тендинопатии.

Ципрофлоксацин следует применять с осторожностью пациентам с миастенией, поскольку возможно обострение симптомов этого заболевания (см. раздел «Побочные реакции»).

Нарушения зрения

При нарушении зрения или при любом ощутимом влиянии на глаза следует немедленно обратиться к врачу.

Фоточувствительность

Доказано, что ципрофлоксацин вызывает реакции фоточувствительности. Пациентам, принимающим ципрофлоксацин, рекомендуется во время лечения избегать прямого солнечного света и УФ-излучения (см. раздел «Побочные реакции»).

Центральная нервная система (ЦНС)

Известно, что ципрофлоксацин, как и другие хинолоны, может вызывать судороги или снижать порог судорожной готовности. Сообщалось о случаях развития эпилептического статуса. Ципрофлоксацин следует применять с осторожностью у пациентов с нарушениями ЦНС, которые могут иметь склонность к возникновению судорог. При возникновении судорог прием ципрофлоксацина следует прекратить (см. раздел «Побочные реакции»). Даже после первого применения ципрофлоксацина могут возникать психотические реакции. В отдельных случаях депрессия или психоз могут прогрессировать до суицидальных мыслей и действий, таких как самоубийство или попытка самоубийства. В этих случаях применение ципрофлоксацина следует прекратить.

У пациентов, принимавших ципрофлоксацин, зарегистрированы случаи полинейропатии (на основании неврологических симптомов, таких как боль, жжение, сенсорные нарушения или мышечная слабость, отдельно или в комбинации). Применение ципрофлоксацина следует прекратить у пациентов, имеющих симптомы нейропатии, в частности боль, жжение, ощущение покалывания, онемение и/или слабость, с целью предотвращения развития необратимых состояний (см. раздел «Побочные реакции»).

Периферическая нейропатия

У пациентов, получавших хинолоны и фторхинолоны, были зарегистрированы случаи сенсорной или сенсомоторной полинейропатии, приводившей к парестезии, гипестезии, дизестезии или слабости. При возникновении симптомов нейропатии, таких как боль, жжение, покалывание, онемение или слабость, пациентам, принимающим препарат, необходимо сообщить своему врачу, чтобы предотвратить развитие потенциально необратимого состояния.

Сердечные нарушения

Фторхинолоны, включая ципрофлоксацин, следует применять с осторожностью пациентам с известными факторами риска удлинения интервала QT, в частности:

• при наследственном синдроме удлинения интервала QT;
• при одновременном применении препаратов, которые могут удлинять интервал QT (например, антиаритмические средства классов IA и III, трициклические антидепрессанты, макролиды, нейролептики);
• при неустраненном электролитном дисбалансе (например, гипокалиемия, гипомагниемия);
• при наличии заболеваний сердца (например, сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, брадикардия).

Пациенты пожилого возраста и женщины молодшего возраста могут проявлять повышенную чувствительность к препаратам, удлиняющим интервал QT. Поэтому фторхинолоны, включая ципрофлоксацин, следует применять с осторожностью в этих группах пациентов (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», «Способ применения и дозы», «Передозировка» и «Побочные реакции»).

Аневризма аорты, расслоение аорты и регургитация сердечного клапана

Результаты эпидемиологических исследований свидетельствуют о повышенном риске аневризмы аорты и расслоения аорты, особенно у пациентов пожилого возраста после приема фторхинолонов. У пациентов, принимавших фторхинолоны, сообщалось о случаях аневризмы аорты и расслоения аорты, сопровождавшихся разрывами аорты (включая летальные случаи) и побочными реакциями (см. раздел «Побочные реакции»).

Поэтому фторхинолоны следует применять только после тщательной оценки соотношения пользы/риска и рассмотрения других вариантов терапии пациентам с аневризмой аорты или расслоением аорты или сердечной недостаточностью в семейном или личном анамнезе, а также при наличии других факторов риска:

• при аневризме аорты и расслоении аорты и сердечной недостаточности (в том числе при заболеваниях соединительной ткани, таких как, например, синдром Марфана, васкулярный синдром Элерса — Данлоса, синдром Тернера, болезнь Бехчета, гипертензия, ревматоидный артрит) или дополнительно при сосудистых заболеваниях, таких как артериит Такаясу, гигантоклеточный артериит, атеросклероз, синдром Шегрена;
• при аневризме и расслоении аорты (например, при сосудистых заболеваниях, таких как артериит Такаясу или гигантоклеточный артериит, атеросклероз или синдром Шегрена) или дополнительно;
• при регургитации/недостаточности сердечного клапана (например, при инфекционном эндокардите).

Риск развития аневризмы и расслоения аорты, а также их разрыва может быть повышен у пациентов, одновременно принимающих лекарственное средство и системные кортикостероиды.

При внезапной боли в животе, груди или спине пациентам следует немедленно обратиться к врачу в отделение неотложной помощи.

Пациентам следует рекомендовать немедленно обратиться за медицинской помощью при возникновении острой одышки, нового приступа учащенного сердцебиения или развития отека живота или нижних конечностей.

Дисгликемия

Как и при применении других хинолонов, сообщалось о нарушениях уровня глюкозы в крови, включая как гипогликемию, так и гипергликемию, обычно у пациентов с диабетом, одновременно получавших пероральные гипогликемические средства (например, глибенкламид) или инсулин. Зарегистрированы случаи гипогликемической комы. Рекомендуется тщательный мониторинг уровня глюкозы в крови у пациентов с сахарным диабетом.

Желудочно-кишечный тракт

Появление тяжелой и стойкой диареи (даже через несколько недель после лечения) во время или после лечения может свидетельствовать о развитии антибиотик-ассоциированного колита (угрожающего жизни, с возможным летальным исходом) и требует неотложного лечения (см. раздел «Побочные реакции»). В таких случаях применение ципрофлоксацина следует прекратить и начать соответствующую терапию. Лекарственные средства, угнетающие перистальтику, противопоказаны в такой клинической ситуации.

Почки и мочевыделительная система

Сообщалось о кристаллурии, связанной с применением ципрофлоксацина (см. раздел «Побочные реакции»). Пациентам, получающим ципрофлоксацин, необходимо обеспечить достаточное количество жидкости. Следует избегать чрезмерного защелачивания мочи.

Нарушение функции почек

Поскольку ципрофлоксацин преимущественно выводится в неизмененном виде почками, у пациентов с нарушением функции почек необходимо проводить коррекцию дозы в соответствии с информацией, указанной в разделе «Способ применения и дозы», чтобы избежать увеличения частоты побочных реакций, вызванных накоплением ципрофлоксацина.

Гепатобилиарная система

При применении ципрофлоксацина сообщалось о случаях развития некроза печени и печеночной недостаточности, угрожающей жизни пациента (см. раздел «Побочные реакции»). При появлении любых признаков и симптомов заболевания печени (таких как анорексия, желтуха, темная моча, зуд или напряжение передней брюшной стенки) лечение следует прекратить.

Дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы

При применении ципрофлоксацина сообщалось о гемолитических реакциях у пациентов с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы. Следует избегать применения ципрофлоксацина этим пациентам, за исключением случаев, когда ожидаемая польза превышает потенциальный риск. В таком случае необходимо наблюдать за возможным появлением гемолиза.

Резистентность

Во время или после курса лечения ципрофлоксацином резистентные бактерии могут быть выделены из организма или без клинически определяемой суперинфекции. Существует определенный риск выделения бактерий, устойчивых к ципрофлоксацину, при длительных курсах лечения, а также при лечении внутрибольничных инфекций и/или инфекций, вызванных видами Staphylococcus и Pseudomonas.

Цитохром Р450

Ципрофлоксацин ингибирует CYP1A2, поэтому может вызывать повышение сывороточной концентрации одновременно применяемых лекарственных средств, которые также метаболизируются этим ферментом (например, теофиллин, клозапин, оланзапин, ропинирол, тизанидин, дулоксетин). Одновременное применение ципрофлоксацина и тизанидина противопоказано. Следовательно, за пациентами, одновременно принимающими эти лекарственные средства с ципрофлоксацином, следует внимательно наблюдать на предмет возможного возникновения клинических признаков передозировки. Также может возникнуть необходимость в определении сывороточных концентраций (например, теофиллина) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Метотрексат

Одновременное применение ципрофлоксацина и метотрексата не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Влияние на результаты лабораторных анализов

Ципрофлоксацин in vitro может влиять на результаты посева на Mycobacterium tuberculosis путем подавления роста культуры микобактерий, что может привести к ложноотрицательным результатам анализа посева у пациентов, принимающих ципрофлоксацин.

Применение в период беременности или лактации.

Беременность. Данные о применении ципрофлоксацина у беременных свидетельствуют об отсутствии развития мальформаций или фето-/неонатальной токсичности. Исследования на животных не указывают на прямое или непрямое токсическое влияние на репродуктивную функцию. У молодых животных и животных, подвергавшихся воздействию хинолонов до рождения, наблюдалось влияние на незрелую хрящевую ткань, поэтому нельзя исключить вероятность того, что препарат может быть вредным для суставных хрящей новорожденных/плода. Поэтому в период беременности с целью предотвращения нежелательного влияния на плод лучше избегать применения ципрофлоксацина.

Период лактации. Ципрофлоксацин проникает в грудное молоко. Из-за потенциального риска повреждения суставных хрящей у новорожденных ципрофлоксацин не следует применять в период лактации.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Ципрофлоксацин может влиять на способность пациента управлять автотранспортом и работать с механизмами из-за реакций со стороны нервной системы (см. раздел «Побочные реакции»). Поэтому способность управлять автотранспортом или работать с механизмами может быть нарушена.

Способ применения и дозы.

Дозу лекарственного средства необходимо определять в зависимости от показаний, тяжести и локализации инфекции, чувствительности возбудителя (возбудителей) к ципрофлоксацину, функции почек пациента, а у детей и подростков — также в соответствии с массой тела. В случае необходимости применения ципрофлоксацина в дозировке, не кратной 500 мг, следует применять другой лекарственный препарат соответствующей дозировки.

Продолжительность лечения зависит от тяжести течения заболевания, особенностей клинической картины и типа возбудителя.

Лечение инфекций, вызванных определёнными бактериями (например, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter или Staphylococci), может требовать применения более высоких доз ципрофлоксацина и одновременного применения других необходимых антибактериальных препаратов.

Лечение некоторых инфекций (например, воспалительных заболеваний органов малого таза, интраабдоминальных инфекций, инфекций у пациентов с нейтропенией, инфекций костей и суставов) может требовать одновременного применения других необходимых антибактериальных препаратов в зависимости от выявленных патогенов.

Взрослые

Дети и подростки

Пациенты пожилого возраста

Пациенты пожилого возраста должны получать дозу, подобранную в соответствии с тяжестью инфекции и клиренсом креатинина пациента.

Почечная и печеночная недостаточность

Рекомендуемые начальные и поддерживающие дозы для пациентов с нарушением функции почек:

У пациентов с печеночной недостаточностью нет необходимости в изменении дозировки ципрофлоксацина.

Исследования по дозировке ципрофлоксацина у детей с нарушением функции почек и/или печени не проводились.

Способ применения

Таблетки следует глотать, не разжевывая, запивая жидкостью. Принимать их можно независимо от приема пищи. При приеме натощак действующее вещество всасывается быстрее. Таблетки ципрофлоксацина нельзя принимать одновременно с молочными продуктами (например, молоком, йогуртом) или фруктовыми соками, обогащенными минералами (например, апельсиновым соком, обогащенным кальцием) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

В тяжелых случаях или если пациент не может принимать таблетки (в частности, при энтеральном питании), рекомендуется начинать терапию с внутривенного введения ципрофлоксацина до тех пор, пока не появится возможность перехода на пероральный прием.

Дети.

Применение ципрофлоксацина у детей и подростков должно проводиться в соответствии с действующими официальными рекомендациями. Лечение ципрофлоксацином должен проводить врач, имеющий опыт ведения детей и подростков, больных муковисцидозом и/или тяжелыми инфекциями.

Ципрофлоксацин вызывал артропатию несущих суставов у незрелых животных. Данные о безопасности, полученные в ходе рандомизированного двойного слепого исследования применения ципрофлоксацина у детей (ципрофлоксацин: n=335, средний возраст=6,3 года; группа сравнения: n=349, средний возраст=6,2 года; возрастной диапазон — от 1 до 17 лет), показали частоту возникновения артропатии, вероятно связанной с применением препарата (отличающейся от клинических признаков и симптомов, связанных с непосредственным поражением суставов), на 42-й день от начала применения препарата в пределах 7,2 % и 4,6 % для основной и группы сравнения соответственно. Частота возникновения артропатии, связанной с препаратом, через 1 год наблюдения составляла 9 % и 5,7 % соответственно. Увеличение числа случаев артропатий, связанных с применением препарата, было статистически незначимым. Однако лечение ципрофлоксацином детей и подростков следует начинать только после тщательной оценки соотношения польза/риск из-за возможного риска развития побочных реакций, связанных с суставами и/или окружающими тканями.

Передозировка.

Сообщалось, что передозировка в результате приема 12 г препарата приводила к симптомам умеренной токсичности. Острая передозировка в дозе 16 г приводила к развитию острой почечной недостаточности.

Симптомы передозировки включали головокружение, тремор, головную боль, повышенную утомляемость, судороги, галлюцинации, спутанность сознания, абдоминальный дискомфорт, почечную и печеночную недостаточность, а также кристаллурию и гематурию. Также сообщалось о обратимой почечной токсичности.

Помимо обычных неотложных мероприятий, проводимых при передозировке, рекомендуется мониторинг функции почек, в частности определение pH мочи и, при необходимости, повышение ее кислотности для предотвращения явлений кристаллурии. Пациенты должны получать достаточное количество жидкости. Антациды, содержащие в своем составе кальций или магний, теоретически могут снижать всасывание ципрофлоксацина при передозировке.

С помощью гемодиализа или перитонеального диализа выводится лишь небольшое количество ципрофлоксацина (<10 %).

В случае передозировки необходимо проводить симптоматическое лечение. В связи с возможным удлинением интервала QT целесообразно проведение ЭКГ-мониторинга.

Побочные реакции.

Наиболее часто сообщалось о таких побочных реакциях на препарат, как тошнота, диарея, рвота, преходящее повышение уровня трансаминаз, сыпь и местные реакции в месте введения.

Данные о побочных реакциях на препарат ципрофлоксацин, полученные в ходе клинических исследований и постмаркетингового наблюдения (пероральный, парентеральный и последовательный способы применения), приведены ниже. Частота возникновения определяется следующим образом: часто ≥ 1/100, < 1/10; нечасто ≥ 1/1 000, < 1/100; редко ≥ 1/10000, < 1/1000; очень редко < 1/10000, частота неизвестна (невозможно рассчитать по имеющимся на данный момент данным).

Инфекции и инвазии:

нечасто: грибковые суперинфекции;

редко: антибиотик-ассоциированный колит (очень редко — с возможным летальным исходом) (см. раздел «Особенности применения»).

Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы:

нечасто: эозинофилия;

редко: лейкопения, анемия, нейтропения, лейкоцитоз, тромбоцитопения, тромбоцитемия;

очень редко: гемолитическая анемия, агранулоцитоз, панцитопения (угрожающая жизни пациента),
подавление функции костного мозга (угрожающее жизни пациента).

Со стороны иммунной системы:

редко: аллергические реакции, аллергический/ангионевротический отек;

очень редко: анафилактические реакции, анафилактический шок (угрожающий жизни пациента) (см. раздел «Особенности применения»), реакции, сходные с сывороточной болезнью.

Нарушения обмена веществ и питания:

нечасто: снижение аппетита;

редко: синдром нарушения секреции антидиуретического гормона, гипергликемия, гипогликемия (см. раздел «Особенности применения»);

очень редко: случаи гипогликемической комы.

Психические расстройства*:

нечасто: психомоторное возбуждение/тревожность;

редко: спутанность сознания и дезориентация, тревожность, патологические сновидения, депрессия (с возможными суицидальными идеями/мыслями или попытки/совершение самоубийства) (см. раздел «Особенности применения»), галлюцинации;

очень редко: психотические реакции (с возможными суицидальными идеями/мыслями или попытки/совершение самоубийства) (см. раздел «Особенности применения»).

Со стороны нервной системы*:

нечасто: головная боль, головокружение, нарушения сна, нарушения вкуса;

редко: парестезия и дизестезия, гипестезия, тремор, судороги (включая эпилептический статус, см. раздел «Особенности применения»), головокружение;

очень редко: мигрень, нарушение координации, нарушение походки, нарушение обоняния, внутричерепная гипертензия и псевдоопухоль мозга;

частота неизвестна: периферическая нейропатия и полинейропатия (см. раздел «Особенности применения»).

Со стороны органов зрения*:

редко: нарушение зрения (например, диплопия);

очень редко: нарушение восприятия цвета.

Со стороны органов слуха и лабиринта*:

редко: шум в ушах, потеря слуха/нарушение слуха.

Со стороны сердца**:

редко: тахикардия;

частота неизвестна: желудочковая аритмия и тахикардия типа «пируэт» (torsades de pointes) (выявлялись преимущественно у пациентов с факторами риска удлинения интервала QT), удлинение интервала QT.

Со стороны сосудов**:

редко: вазодилатация, артериальная гипотензия, синкопальное состояние;

очень редко: васкулит.

Со стороны органов дыхания, торакальные и средостенные расстройства:

редко: одышка (включая астматические состояния).

Со стороны желудочно-кишечного тракта:

часто: тошнота, диарея;

нечасто: рвота, боль в области желудка и по ходу кишечника, абдоминальная боль, диспепсия, метеоризм;

очень редко: панкреатит.

Со стороны гепато-билиарной системы:

нечасто: повышение уровня трансаминаз и билирубина;

редко: нарушение функции печени, холестатическая желтуха, гепатит;

очень редко: некроз печени (в редких случаях прогрессирующий до печеночной недостаточности, угрожающей жизни пациента) (см. раздел «Особенности применения»).

Со стороны кожи и подкожной клетчатки:

нечасто: сыпь, зуд, крапивница;

редко: реакции фоточувствительности (см. раздел «Особенности применения»);

очень редко: петехии, мультиформная эритема, узловатая эритема, синдром Стивенса-Джонсона (потенциально угрожающий жизни пациента), токсический эпидермальный некролиз (потенциально угрожающий жизни пациента);

частота неизвестна: острый генерализованный экзантематозный пустулез.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани*:

нечасто: мышечно-скелетная боль (например, боль в конечностях, поясничной области, грудной клетке), артралгия;

редко: миалгия, артрит, повышение мышечного тонуса и судороги мышц;

очень редко: мышечная слабость, тендинит, разрывы сухожилий (преимущественно ахилловых) (см. раздел «Особенности применения»), обострение симптомов миастении тяжелой (см. раздел «Особенности применения»).

Со стороны почек и мочевыделительной системы:

нечасто: нарушение функции почек;

редко: почечная недостаточность, гематурия, кристаллурия (см. раздел «Особенности применения»), тубулоинтерстициальный нефрит.

Расстройства общего состояния и реакции в месте введения:

нечасто: астения, лихорадка;

редко: отеки, повышенное потоотделение (гипергидроз).

Лабораторные показатели:

нечасто: повышение активности щелочной фосфатазы крови;

редко: повышение активности амилазы;

частота неизвестна: повышение уровня МНВ (у пациентов, одновременно принимающих антагонисты витамина К).

* В очень редких случаях у пациентов, получавших хинолоны и фторхинолоны, независимо от наличия факторов риска, сообщалось о длительных (в течение месяцев или лет), инвалидизирующих и потенциально необратимых серьезных побочных реакциях, затрагивающих различные системы, а иногда и несколько систем одновременно, и органы чувств (включая такие реакции, как тендинит, разрыв сухожилия, артралгия, боль в конечностях, нарушение походки, нейропатия, связанная с парестезией, депрессия, утомляемость, нарушение памяти, нарушение сна, нарушение слуха, зрения, вкуса и обоняния).

** В случае аневризмы аорты и расслоения аорты, сопровождавшихся расслоением аорты (включая летальные исходы) у пациентов, получавших фторхинолоны, сообщалось о случаях регургитации/недостаточности любого из сердечных клапанов (см. раздел «Особенности применения»).

Применение у детей

Частота случаев артропатии, указанная выше, основана на данных, полученных в ходе исследований с участием взрослых пациентов. У детей артропатия наблюдается чаще (см. раздел «Особенности применения»).

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет осуществлять непрерывный мониторинг соотношения польза/риск по препарату. Медицинские работники должны сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях.

Срок годности.

3 года.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С, в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 10 таблеток в блистере; по 1 блистеру в картонной коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Сан Фармасьютикал Индастриз Лимитед.

Sun Pharmaceutical Industries Limited.

Место нахождения производителя и адрес места осуществления его деятельности.

с. Гангувала, Паонта Сахиб, район Сирмоур, Химачал Прадеш 173025, Индия.

V. Gаnguwala, Paonta Sahib, District Sirmour, Himachal Pradesh 173025, India.