Церинта

ИНСТРУКЦИЯ по применению лекарственного средства ЦЕРИНТА (CERINTA)

Состав:

действующие вещества: левоноргестрел, этинилэстрадиол;

1 таблетка содержит левоноргестрела 0,15 мг и этинилэстрадиола 0,03 мг;

вспомогательные вещества: лактоза моногидрат; крахмал прежелатинизированный; пигмент бленд оранжевый (РВ-53652); магния стеарат.

Лекарственная форма. Таблетки.

Основные физико-химические свойства: светло-оранжевые, круглые, двояковыпуклые таблетки без оболочки, с тиснением «708» с одной стороны и гладкие с другой стороны.

Фармакотерапевтическая группа. Гормональные контрацептивы для системного применения. Прогестагены и эстрогены, фиксированные комбинации. Левоноргестрел и этинилэстрадиол.

Код АТХ G03A A07.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Контрацептивный эффект таблеток Церинта достигается за счёт подавления гонадотропинов, основным результатом которого является ингибирование овуляции; также происходят изменения в цервикальной слизи, затрудняющие проникновение сперматозоидов в матку, и в эндометрии, снижающие вероятность имплантации.

Фармакокинетика

Левоноргестрел

Всасывание. При приёме внутрь левоноргестрел быстро и полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта. Максимальная концентрация активного вещества в сыворотке крови (около 3 нг/мл) достигается уже через один час после приёма левоноргестрела в комбинации с этинилэстрадиолом. Далее концентрация в сыворотке снижается в два этапа, что соответствует двухфазному процессу элиминации с периодами полувыведения около 0,5 часа и 20 часов. Биологическая доступность составляет почти 100 % из-за отсутствия первичного метаболизма.

Распределение. Большая часть левоноргестрела связывается с белками плазмы крови, в основном с альбумином и глобулином, связывающим половые гормоны (ГСГС). Несвязанная фракция составляет около 1,5 % от общей концентрации вещества в плазме, тогда как около 65 % левоноргестрела находится в связанном состоянии с ГСГС. Относительные пропорции (свободная, связанная с альбумином, связанная с ГСГС) зависят от концентрации ГСГС. При условии индукции синтеза ГСГС доля левоноргестрела, связанного с этим белком, увеличивается, тогда как концентрации свободной формы и формы, связанной с альбумином, уменьшаются.

При ежедневном приёме наблюдается накопление левоноргестрела, при этом концентрация в плазме крови примерно в 2 раза превышает уровень после однократного приёма. Равновесное состояние достигается в течение второй половины цикла лечения. Фармакокинетика левоноргестрела зависит от концентрации ГСГС в плазме. После 1–3 циклов применения уровни левоноргестрела в сыворотке крови больше не изменяются вследствие завершения индукции синтеза ГСГС. При длительном приёме уровни левоноргестрела в сыворотке крови в 3–4 раза выше по сравнению с однократным приёмом.

Метаболизм. Плазменный клиренс левоноргестрела составляет около 1,5 мл/мин/кг. Препарат гидроксилируется в печени, метаболиты выводятся в виде конъюгированных глюкуронатов. Основными метаболитами в плазме являются неконъюгированная и конъюгированная формы 3α,5β-тетрагидролевоноргестрела. Согласно данным исследований in vitro и in vivo, CYP3A4 является основным ферментом, участвующим в метаболизме левоноргестрела.

Выведение. Левоноргестрел выводится в виде метаболитов с периодом полувыведения около одних суток. Элиминация происходит примерно в одинаковых пропорциях почечным и желчным путями: около 60 % левоноргестрела выделяется с мочой и 40 % — с калом.

Этинилэстрадиол

Всасывание. Этинилэстрадиол быстро и почти полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта. Максимальная концентрация в сыворотке крови достигается в течение 1–2 часов. После пресистемной конъюгации и первичного метаболизма абсолютная биодоступность составляет 40–45 %.

Распределение. Объём распределения составляет около 5 л/кг, а метаболический клиренс — около 5 мл/мин/кг. Этинилэстрадиол на 98 % связывается с белками плазмы крови, в основном с альбуминами.

Метаболизм. Этинилэстрадиол подвергается пресистемной конъюгации. Он проходит через стенку кишечника (первая фаза метаболизма) и поступает в печень, где происходит конъюгация (вторая фаза метаболизма). Эти процессы обуславливают сниженную и индивидуально вариабельную биодоступность препарата при пероральном приёме. Как этинилэстрадиол, так и метаболиты первой фазы выводятся в виде конъюгатов (сульфаты и глюкурониды) в желчь и попадают в печеночно-кишечный круг.

Другие препараты могут оказывать отрицательное или положительное влияние на системную доступность этинилэстрадиола. Взаимодействия с витамином С не наблюдается. При длительном применении этинилэстрадиол индуцирует печеночный синтез глобулина, связывающего кортизол, и ГСГС, причём степень индукции ГСГС зависит от типа и дозы прогестагена, вводимого одновременно.

Выведение. Этинилэстрадиол выводится из плазмы крови со средним периодом полувыведения в среднем 25 часов. Выведение конъюгатов этинилэстрадиола и его метаболитов происходит с мочой (60 %) и калом (40 %). У женщин с полностью установленной лактацией примерно 0,02 % принятой дозы может передаваться ребёнку с грудным молоком.

Клинические характеристики

Показания. Пероральная контрацепция.

Противопоказания

Комбинированные пероральные контрацептивы (КОК) противопоказаны при наличии заболеваний и патологических состояний, указанных ниже. В случае развития таких заболеваний при применении КОК впервые прием препарата следует немедленно прекратить.

• Повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата.
• Известная или подозреваемая беременность.
• Артериальные или венозные тромбоэмболические заболевания (наличные или в анамнезе):
  • Венозная тромбоэмболия (ВТЭ): имеющаяся ВТЭ (при применении антикоагулянтов) или ВТЭ в анамнезе (например, тромбоз глубоких вен [ТГВ] или тромбоэмболия лёгочной артерии [ТЭЛА]).
  • Известная наследственная или приобретённая склонность к венозной тромбоэмболии, в частности резистентность к активированному протеину C (например, лейденская мутация фактора V), дефицит антитромбина III, дефицит протеина С, дефицит протеина S.
  • Крупное хирургическое вмешательство с длительной иммобилизацией (см. раздел «Особенности применения»).
  • Высокий риск венозной тромбоэмболии из-за наличия нескольких факторов риска (например, курение в возрасте старше 35 лет и др., см. раздел «Особенности применения»).
  • Артериальная тромбоэмболия (АТЭ): имеющаяся АТЭ, артериальная тромбоэмболия в анамнезе (например, инфаркт миокарда) или предвестники (например, стенокардия).
  • Цереброваскулярные заболевания: имеющийся инсульт, инсульт в анамнезе или предвестники (например, транзиторная ишемическая атака [ТИА]).
  • Известная наследственная или приобретённая склонность к артериальной тромбоэмболии, например, гипергомоцистеинемия и наличие антифосфолипидных антител (антитела к кардиолипину, волчаночный антикоагулянт).
  • Мигрень в анамнезе с очаговыми неврологическими симптомами.
  • Высокий риск артериальной тромбоэмболии из-за наличия нескольких факторов риска (см. раздел «Особенности применения») или одного серьёзного фактора риска, такого как:
    • сахарный диабет со сосудистыми осложнениями (микро- или макроангиопатии);
    • тяжёлая артериальная гипертензия;
    • тяжёлая дислипопротеинемия.
• Сердечно-сосудистые заболевания.
• Офтальмологические расстройства сосудистого происхождения.
• Злокачественные опухоли половых органов и молочных желёз, которые могут быть гормонозависимыми, — диагностированные, подозреваемые или имевшиеся в анамнезе.
• Заболевания печени в тяжёлой форме — имеющиеся или в анамнезе (например, активный вирусный гепатит и тяжёлый цирроз печени) — до нормализации показателей функции печени.
• Опухоли печени (доброкачественные или злокачественные) — имеющиеся или в анамнезе.
• Вагинальное кровотечение неизвестной этиологии.
• Панкреатит, связанный с тяжёлой гипертриглицеридемией, или наличие такого в анамнезе.
• Совместное применение комбинированных препаратов, содержащих омбитасвир/паритапревир/ритонавир с дасабувиром или без него, глекапревир/пибрентасвир или софосбувир/велтапасвир/воксилапревир (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Взаимодействие между КОК и другими лекарственными средствами может привести к снижению эффективности контрацептива и/или к прорывным кровотечениям, и/или к неэффективности данного метода контрацепции, поэтому перед применением следует всегда изучать информацию о применении сопутствующего лекарственного средства.

Лекарственные средства, которые могут повлиять на эффект КОК

Индукторы ферментов

Лекарственные средства, индуцирующие микросомальные ферменты (особенно цитохром P450 3A4), при одновременном применении с КОК могут вызывать повышение клиренса половых гормонов, что может стать причиной прорывных кровотечений и неэффективности контрацептивной защиты. К этим лекарственным средствам относятся:

противосудорожные средства: барбитураты (включая фенобарбитал, гидантоины), примидон, фенитоин, карбамазепин, окскарбазепин, топирамат;

антибиотики / противогрибковые средства: гризеофульвин, рифампицин;

растительные средства: зверобой (Hypericum perforatum);

антиретровирусные средства: ритонавир, нелфинавир, невирапин. Существуют также другие антиретровирусные препараты, которые могут повышать концентрацию половых гормонов в плазме.

Другие активные вещества, которые могут снижать эффективность КОК: окскарбазепин, топирамат и гризеофульвин.

Механизм их действия основан на способности данных веществ повышать активность печеночных ферментов. Индукция ферментов может начаться уже через несколько дней совместного применения. Максимальная индукция ферментов наблюдается, как правило, через 2–3 недели после начала применения этих препаратов и может сохраняться около 4 недель после их отмены. Случаи неэффективности контрацептивов также наблюдались при одновременном применении антибиотиков, таких как ампициллин и тетрациклин, но механизм действия остаётся неизвестным.

В случае кратковременного применения любого из этих препаратов, вызывающих повышение активности печеночных ферментов, рекомендуется применение дополнительных барьерных методов контрацепции с момента начала применения данных препаратов, во время всего периода лечения и в течение 28 дней после их отмены. Если очередная упаковка таблеток препарата Церинта закончится раньше, чем период, когда требуется применение дополнительных контрацептивных средств, следует начать таблетки из следующей упаковки без перерыва в применении препарата. В этом случае кровотечение отмены не следует ожидать до того момента, пока не закончатся таблетки из второй упаковки. Если у пациентки не наступило кровотечение отмены после завершения применения таблеток из второй упаковки, она должна обратиться к врачу для исключения беременности.

В случае длительного применения индукторов ферментов рекомендуется использование других контрацептивных средств.

Ингибиторы ферментов

Сильные и умеренные ингибиторы CYP3A4, такие как азольные противогрибковые средства (например, итраконазол, вориконазол, флуконазол) и макролиды (например, эритромицин), могут повышать концентрацию эстрогена и/или прогестина в плазме крови.

Сообщалось, что эторикоксиб в дозах от 60 до 120 мг/сут при одновременном применении с комбинированным гормональным контрацептивом, содержащим 0,035 мг этинилэстрадиола, повышает концентрацию этинилэстрадиола в плазме крови в 1,4–1,6 раза соответственно.

Влияние КОК на другие лекарственные средства

КОК могут влиять на метаболизм других лекарственных средств. Например, они могут повышать концентрацию циклоспорина, тизанидина, теофиллина в плазме крови, что может приводить к развитию токсических эффектов. Одновременное применение ламотриджина и КОК может привести к снижению концентрации в плазме крови ламотриджина и ухудшению контроля судорожных приступов у женщин, которые начали применять КОК.

Заместительная терапия гормонами щитовидной железы или заместительная терапия кортикостероидами

Совместное применение КОК с заместительной терапией гормонами щитовидной железы или заместительной терапией кортикостероидами может увеличить системную экспозицию глобулина, связывающего гормоны щитовидной железы, и глобулина, связывающего кортизол. Может потребоваться увеличение дозы гормонов щитовидной железы или кортизола для заместительной терапии.

Другие лекарственные средства

Совместное применение КОК может уменьшить системную экспозицию парацетамола, морфина, салициловой кислоты и темазепама. Совместное применение с КОК, содержащими этинилэстрадиол, может увеличить системную экспозицию других препаратов, например: циклоспорина, преднизолона, теофиллина, тизанидина и вориконазола. Может потребоваться увеличение доз этих лекарственных средств.

Фармакодинамические взаимодействия

Во время клинических исследований у пациентов, получавших препараты для лечения вирусного гепатита С (ВГС), содержащие омбитасвир/паритапревир/ритонавир и дасабувир с рибавирином или без него, было выявлено повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) более чем в 5 раз выше верхней границы нормы (ВГН). Это явление возникало значительно чаще у женщин, которые применяли лекарственные средства, содержащие этинилэстрадиол, в частности и КОК. Кроме того, у женщин, получавших лечение глекапревиром/пибрентасвиром или софосбувиром/велтапасвиром/воксилапревиром и принимавших лекарственные средства, содержащие этинилэстрадиол (в частности КОК), также наблюдалось повышение уровня АЛТ (см. раздел «Противопоказания»).

Таким образом, женщины, принимающие КОК, должны перейти на альтернативный метод контрацепции (например, препараты, содержащие только прогестаген, или негормональные методы) до начала терапии вышеуказанными лекарственными средствами. Применение препарата Церинта можно возобновить не ранее чем через 2 недели после завершения терапии указанными комбинированными противовирусными схемами.

Лабораторные исследования

Применение стероидных контрацептивов может повлиять на результаты определённых лабораторных исследований, включая биохимические показатели функции печени, щитовидной железы, функции надпочечников и почек, концентрацию транспортных белков (например, кортикостероид-связывающего глобулина и липидной/липопротеиновой фракции), показатели углеводного обмена и показатели свёртывания крови и фибринолиза. Изменения, как правило, не выходят за пределы лабораторных норм.

Тролеандомицин при совместном применении с КОК увеличивает риск внутрипеченочного холестаза.

Зверобой обыкновенный (Hypericum perforatum)

Лекарственные средства из растительного сырья на основе зверобоя обыкновенного (Hypericum perforatum) не рекомендуется назначать одновременно с данным лекарственным средством, поскольку это потенциально приводит к снижению контрацептивного эффекта таблеток Церинта. Поступали сообщения о прорывных кровотечениях и незапланированной беременности. Снижение контрацептивного эффекта сохраняется по меньшей мере 2 недели с момента прекращения лечения зверобоем обыкновенным.

Особенности применения

Обследование и клинический осмотр перед назначением КОК

Перед началом или возобновлением применения КОК:

• необходимо собрать полный личный и семейный анамнез пациентки, провести клинический осмотр и исключить беременность;
• оценить наличие противопоказаний (см. раздел «Противопоказания») и учесть предупреждения, указанные в данном разделе;
• провести обследование при наличии неподтвержденного вагинального кровотечения;
• обсудить с женщиной потенциальные риски, связанные с применением лекарственного средства, и факторы, способствующие их возникновению;
• пациентка должна внимательно изучить инструкцию по медицинскому применению лекарственного средства и соблюдать изложенные в ней рекомендации;
• врач должен убедиться в том, что женщина осознает все риски.

При наличии любого из заболеваний / факторов риска, указанных ниже, следует оценить благоприятные эффекты КОК и возможные риски их применения у конкретной женщины и обсудить с ней соответствующие пользы и риски до того, как она примет решение о применении таких препаратов. При первом появлении, ухудшении или обострении любого из указанных заболеваний или факторов риска женщине необходимо проконсультироваться с врачом. В этом случае врач должен принять решение о прекращении приема КОК.

В течение всего срока применения пероральных контрацептивов необходимо проводить клинический осмотр не реже 1 раза в год. Частота и характер периодических обследований должны определяться индивидуально для каждой пациентки.

Особые предостережения

Общие

Пациенткам следует разъяснить, что контрацептивы не защищают от заражения ВИЧ-инфекцией (СПИДом) и другими инфекциями, передаваемыми половым путем.

Курение увеличивает риск развития серьезных побочных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы на фоне применения КОК. Этот риск возрастает с возрастом (особенно высок у женщин в возрасте от 35 лет) и зависит от количества выкуриваемых сигарет. Всем женщинам, применяющим КОК, следует настоятельно рекомендовать отказаться от курения. Для женщин в возрасте от 35 лет, которые курят, следует рассмотреть возможность назначения других методов контрацепции.

Нарушения кровообращения

Риск венозной или артериальной тромбоэмболии

Применение любого комбинированного орального контрацептива увеличивает риск венозных и артериальных тромбоэмболических заболеваний. Этот риск достигает максимума в первый год применения КОК. Существуют также некоторые данные о том, что риск возрастает, когда женщина возобновляет прием КОК после перерыва в применении продолжительностью 4 недели или более.

В целом вероятность возникновения тромбоэмболических заболеваний у небеременных женщин, не применяющих пероральные контрацептивы, составляет 2 случая на 10 000 женщин в год. Однако вероятность развития тромбоза может значительно различаться у каждой конкретной женщины в зависимости от наличия у нее факторов риска.

При применении КОК возникает повышенный риск венозных и артериальных тромбоэмболических заболеваний, который составляет 6 случаев на 10 000 (1–2 % этих случаев заканчиваются летальным исходом). Однако он ниже, чем у женщин во время беременности или в послеродовом периоде.

Очень редко поступали сообщения о тромбозах других сосудов, например печеночных, мезентериальных, почечных, церебральных или ретинальных вен и артерий у женщин, применявших контрацептивы. Связь развития этих состояний с применением гормональных контрацептивов не доказана.

Факторы риска ВТЭ и АТЭ

Риск венозной и/или артериальной тромбоэмболии (инфаркта миокарда, нарушений мозгового кровообращения, например ТИА или острого нарушения мозгового кровообращения [ОНМК]) значительно возрастает при наличии дополнительных факторов риска.

КОК противопоказаны, если у женщины имеется множество факторов риска венозного/артериального тромбоза. При наличии более чем одного фактора риска их комбинированное влияние может превышать сумму отдельных рисков, поэтому следует оценивать общий риск развития ВТЭ. Если соотношение пользы и рисков считается неблагоприятным, КОК назначать не следует (см. раздел «Противопоказания»).

Нет единого мнения относительно возможной роли варикозного расширения вен и поверхностного тромбофлебита в развитии или прогрессировании венозного тромбоза.

Биохимические факторы, которые могут указывать на врождённую или приобретённую склонность к венозному или артериальному тромбозу, включают: резистентность к активированному протеину С, мутацию V фактора Лейдена, гипергомоцистеинемию, дефицит антитромбина III, дефицит протеина С, дефицит протеина S, наличие антифосфолипидных антител (антикардиолипиновых антител, волчаночного антикоагулянта) и дислипопротеинемию.

При появлении симптомов венозных или артериальных тромботических/тромбоэмболических заболеваний женщине следует немедленно обратиться за медицинской помощью и сообщить медицинскому работнику, что она принимает КОК.

Симптомы ВТЭ/АТЭ

• ВТЭ

Тромбоз глубоких вен:

− односторонний отёк голени и/или стопы или вдоль вены на ноге;

− боль или болезненность в ноге, которые могут ощущаться только при стоянии или ходьбе;

− повышение температуры в поражённой ноге;

− покраснение или изменение цвета кожи на ноге.

Тромбоэмболия лёгочной артерии:

− внезапное появление необъяснимой одышки или учащённого дыхания;

− внезапный кашель, который может сопровождаться кровохарканьем;

− резкая боль в груди;

− сильное головокружение или обморок;

− учащённое или нерегулярное сердцебиение.

Некоторые из этих симптомов (например, одышка, кашель) являются неспецифичными и могут быть неправильно истолкованы как более распространённые или менее серьёзные состояния (например, острое респираторное заболевание).

Окклюзия глазных вен: симптомы могут варьироваться от безболезненного помутнения зрения до потери зрения. Иногда потеря зрения может произойти практически мгновенно.

Среди других признаков венозного тромбоза:

• внезапная боль;
• отёк;
• лёгкая цианоза;
• изменение цвета конечности.
  • АТЭ

Нарушение мозгового кровообращения:

− внезапная онемелость или слабость руки или ноги, лица, особенно с одной стороны тела;

− внезапное нарушение походки, головокружение, потеря равновесия или координации;

− спутанная речь, внезапное нарушение речи или её понимания;

− внезапное ухудшение зрения на один или оба глаза;

− внезапная или сильная головная боль без известной причины;

− потеря сознания или обморок с судорогами или без них.

Транзиторная ишемическая атака (ТИА): кратковременные симптомы нарушения мозгового кровообращения (см. выше).

Инфаркт миокарда:

− боль, дискомфорт, давление, тяжесть, ощущение сжатия или распирания в груди, руке или за грудиной;

− дискомфорт, иррадиирующий в спину, челюсть, горло, руку, живот;

− ощущение переполнения, расстройство пищеварения или удушье;

− потливость, тошнота, рвота или головокружение;

− чрезвычайная слабость, тревожность или одышка;

− учащённое или нерегулярное сердцебиение.

В послеродовом периоде следует учитывать повышенный риск развития ВТЭ.

Состояния, требующие тщательного медицинского наблюдения

Решение о назначении КОК должно приниматься на основании клинической оценки и после обсуждения с женщиной.

Обострение или первое появление любого из нижеперечисленных состояний или факторов риска может указывать на необходимость прекращения применения пероральных контрацептивов. В каждом случае женщина должна обратиться к врачу, который примет решение о прекращении использования КОК.

• Сахарный диабет с лёгким сосудистым заболеванием или лёгкой нефропатией, ретинопатией или нейропатией
• Адекватно контролируемая артериальная гипертензия, т.е. систолическое давление >140–159 мм рт. ст. или диастолическое давление > 90–94 мм рт. ст.
• Порфирия
• Ожирение
• Мигрень
• Сердечно-сосудистые заболевания

Показания к немедленному прекращению применения КОК

При прекращении приёма пероральных контрацептивов следует использовать негормональные методы контрацепции для обеспечения непрерывной контрацептивной защиты.

• Появление впервые или обострение мигрени или необычно частые или необычно сильные головные боли
• Внезапные нарушения зрения, слуха или другие расстройства восприятия
• Первые признаки тромбоза или образования тромбов (например, необычная боль или отёк ноги (ног), колющая боль при дыхании или кашле без видимой причины). Ощущение боли и сдавления в груди
• Необходимость в плановой большой операции (например, абдоминальной, ортопедической), любой операции на ногах, лечении варикозного расширения вен или длительной иммобилизации, например после несчастных случаев или операций. Применение КОК следует прекратить не менее чем за четыре недели до вмешательства. Возобновление приёма возможно не ранее чем через 2 недели после полной ремобилизации. При экстренной операции обычно показана профилактика тромбоза, например подкожное введение гепарина
• Появление желтухи, гепатита, зуда всего тела
• Значительное повышение артериального давления
• Сильная боль в верхней части живота или увеличение печени
• Явное обострение состояний, которые могут ухудшаться при приёме пероральных контрацептивов или беременности.

Опухоли

Проводилось множество эпидемиологических исследований, посвящённых оценке риска развития рака яичников, эндометрия, шейки матки и молочной железы у женщин, принимающих КОК. Имеются данные, что высокие дозы КОК обеспечивают значительную защиту как от рака яичников, так и от рака эндометрия. В то же время остаётся неясным, обеспечивают ли низкие дозы КОК защитный эффект на том же уровне.

Рак молочной железы

Левоноргестрел; этинилэстрадиол противопоказан женщинам, которые в настоящее время болеют или имели в анамнезе рак молочной железы, поскольку рак молочной железы может быть гормонально чувствителен (см. раздел «Противопоказания»).

Эпидемиологические исследования не выявили последовательной связи между применением комбинированных оральных контрацептивов (КОК) и риском рака молочной железы. Исследования не показывают связи между текущим или прошлым применением КОК и риском рака молочной железы. Однако некоторые исследования сообщают о небольшом увеличении риска рака молочной железы среди тех, кто в настоящее время принимает или недавно принимал (менее 6 месяцев с момента последнего применения), а также среди тех, кто в настоящее время принимает КОК. (см. раздел «Побочные реакции»).

Анализ результатов эпидемиологических исследований показал, что женщины, принимавшие КОК, имеют повышенный относительный риск развития рака молочной железы. Дополнительный риск рака груди чаще наблюдается у женщин, принимающих КОК или принимавших их в течение последних 10 лет, по сравнению с теми, кто никогда не использовал КОК. Поскольку рак молочной железы редко встречается у женщин моложе 40 лет, рост числа диагностированных случаев рака молочной железы у женщин, которые в настоящее время принимают КОК или принимали в прошлом, невелик по сравнению с риском развития рака молочной железы в течение всей жизни. Наиболее важным фактором риска развития рака молочной железы у женщин, принимающих КОК, является возраст, в котором прекращён приём КОК: чем старше женщина на момент прекращения, тем выше риск рака молочной железы. Продолжительность применения менее важна, и повышенный риск постепенно исчезает в течение 10 лет после прекращения применения КОК.

Доказательства причинно-следственной связи в этих исследованиях не представлены. Повышение риска может быть связано с ранней диагностикой рака молочной железы у женщин, принимавших КОК, биологическими эффектами КОК или комбинацией обоих указанных факторов.

У женщин, принимающих пероральные контрацептивы, рак молочной железы диагностируется на более ранней стадии по сравнению с женщинами, не принимавшими КОК.

Рак шейки матки. Наиболее важным фактором риска рака шейки матки является стойкая инфекция вирусом папилломы человека.

Некоторые исследования регистрировали повышение частоты заболеваемости раком шейки матки среди женщин, длительно принимавших КОК, но результаты неоднозначны. В развитии рака шейки матки важную роль играют сексуальное поведение и другие факторы, такие как вирус папилломы человека, поэтому связь между раком шейки матки и применением КОК неопределённа. Неизвестным остаётся влияние, например, скринингов шейки матки, сексуального поведения, включая использование барьерных контрацептивов.

Опухоли печени. При длительном применении половых гормонов редко наблюдались доброкачественные, очень редко — злокачественные опухоли печени, которые в отдельных случаях могут привести к угрожающим жизни кровотечениям в брюшной полости. Выраженная острая боль в верхней части живота, увеличение печени или появление признаков внутрибрюшного кровотечения могут свидетельствовать о наличии опухоли печени. Это следует учитывать при постановке дифференциального диагноза.

Другие состояния

При применении КОК нельзя исключить риск обострения определённых хронических заболеваний.

Гиперлипидемия

Женщины с гипертриглицеридемией или с семейным анамнезом этого заболевания имеют повышенный риск развития панкреатита при применении КОК. Женщинам с гиперлипидемией при применении КОК следует находиться под тщательным медицинским наблюдением в связи с повышенным риском сосудистых заболеваний.

Артериальное давление

Гипертензия — фактор риска развития инфаркта миокарда или инсульта. У многих женщин, принимавших КОК, было зафиксировано незначительное повышение артериального давления, однако клинически значимые повышения отмечались редко. Антигипертензивную терапию обычно следует начинать при уровне 160/100 мм рт. ст. у женщин без дополнительных факторов риска или 140/90 мм рт. ст. у женщин с факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний. Если при применении КОК при наличии гипертензии повышается уровень артериального давления или значительное повышение артериального давления недостаточно поддаётся гипотензивному лечению, применение КОК следует прекратить. В некоторых случаях применение КОК можно возобновить, если нормальные значения артериального давления могут быть достигнуты с помощью гипотензивной терапии.

Состояния, которые могут обостряться во время беременности или при применении КОК:

• желтуха и/или зуд, связанный с холестазом;
• образование камней в желчном пузыре;
• системная красная волчанка;
• герпес беременных;
• потеря слуха, связанная с отосклерозом;
• серповидноклеточная анемия;
• нарушение функции почек;
• порфирия;
• гемолитико-уремический синдром;
• хорея Сиденгама;
• у женщин с наследственным ангионевротическим отёком экзогенные эстрогены могут вызывать или усиливать симптомы ангионевротического отёка;
• любое другое состояние, обострение которого происходило у женщины во время беременности или предыдущего применения КОК.

Нарушение функции печени

При возникновении острых или хронических нарушений функции печени может возникнуть необходимость в прекращении применения КОК до нормализации показателей функции печени. Рецидив холестатической желтухи и/или зуда, связанного с холестазом, возникавших во время беременности или предыдущего применения половых стероидов, требует прекращения приёма КОК. У пациентов с нарушениями функции печени может замедляться метаболизм стероидных гормонов.

Сахарный диабет (без поражения сосудов)

КОК могут влиять на периферическую чувствительность к инсулину и толерантность к глюкозе. Женщинам с инсулинозависимым сахарным диабетом без сосудистых заболеваний можно применять КОК. Нет необходимости изменять терапевтический режим для больных сахарным диабетом, принимающих низкие дозы КОК. Однако следует помнить, что все лица с диабетом имеют повышенный риск артериальных заболеваний, и это следует учитывать при назначении КОК. При наличии ангиопатий у больных диабетом применение КОК противопоказано.

Психические расстройства. Женщинам, у которых в период применения КОК развилась тяжёлая депрессия, следует прекратить применение этих препаратов и использовать альтернативные методы контрацепции до тех пор, пока не будет оценена причинно-следственная связь симптомов депрессии с применением КОК. За женщинами с анамнезом тяжёлых депрессивных эпизодов необходимо установить тщательное наблюдение, при повторном появлении симптомов депрессии применение КОК следует прекратить.

Хлоазма. В редких случаях может развиться хлоазма, особенно у женщин с пигментными пятнами во время беременности. Женщинам, склонным к хлоазме, следует избегать прямых солнечных лучей или ультрафиолетового излучения при применении КОК.

Изменения менструального цикла. У некоторых пациенток возможно уменьшение продолжительности или интенсивности менструальных кровотечений, что не является отклонением от нормы и может ожидаться. Это может быть полезным при обильных менструациях.

Задержка менструации: У некоторых женщин после перерыва в приёме таблеток кровотечение отмены может не наступить. Если КОК применялись в соответствии с рекомендациями, указанными в разделе «Способ применения и дозы», беременность маловероятна. Однако если указания по применению перед первым отсутствием кровотечения отмены не были соблюдены или если отсутствуют подряд две кровотечения отмены, следует исключить беременность перед продолжением применения КОК.

Межменструальные кровотечения. В течение первых месяцев применения могут возникать нерегулярные кровотечения (мажущие или прорывные кровотечения). Оценка любого нерегулярного кровотечения имеет значение только после адаптационного интервала приблизительно в три цикла. При сохранении нерегулярных кровотечений или их развитии после предыдущих регулярных циклов рекомендуется использование негормональных методов и проведение соответствующих диагностических мероприятий для исключения злокачественного новообразования или беременности.

Следует информировать женщину, что после прекращения приёма пероральных контрацептивов может наблюдаться аменорея или олигоменорея, особенно если эти состояния существовали до их применения.

Снижение эффективности

Эффективность КОК может быть снижена при пропуске приёма таблетки, рвоте или диарее (см. раздел «Способ применения и дозы»), а также при применении сопутствующих лекарственных средств (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий**»**).

С применением КОК связано развитие болезни Крона и язвенного колита.

Таблетки Церинта содержат моногидрат лактозы. Женщинам с редкими наследственными нарушениями, связанными с непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы и глюкозо-галактозной мальабсорбцией, не следует применять данный лекарственный препарат.

Применение в период беременности или лактации

Препарат противопоказан для применения в период беременности. При установлении беременности применение препарата необходимо немедленно прекратить.

Если женщина забеременела во время применения таблеток, дальнейшее применение препарата следует немедленно прекратить.

Результаты большого количества эпидемиологических исследований не выявили ни повышенного риска развития врождённых пороков у детей, рождённых женщинами, принимавшими КОК до беременности, ни тератогенного действия при непреднамеренном применении противозачаточных таблеток на ранних сроках беременности. При возобновлении применения КОК следует учитывать повышенный риск ВТЭ в послеродовом периоде.

Период лактации. Гормональные противозачаточные средства могут снижать выделение и состав молока, а также в небольшом количестве проникать в материнское молоко. Эти количества могут повлиять на ребёнка, особенно в первые 6 недель после родов. Поэтому применение этих препаратов в период лактации противопоказано. Женщины, кормящие грудью, должны применять другие средства контрацепции.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами

Препарат в целом не влияет на способность управлять транспортными средствами или работать с другими механизмами, однако, учитывая некоторые побочные реакции (головная боль), может оказывать незначительное влияние.

Способ применения и дозы

Способ применения. Принимать внутрь, примерно в одно и то же время, по одной таблетке в сутки.

Если женщина ранее не использовала противозачаточное средство, первую таблетку следует принимать в 1-й день менструации. Применять по 1 таблетке в сутки в течение 21 дня (желательно в одно и то же время суток). Начало приёма на 2–7-й день цикла также возможно, однако в течение первого цикла рекомендуется дополнительно использовать негормональный метод контрацепции (такой как презерватив или средства, разрушающие сперматозоиды) в течение первых 7 дней приёма таблеток.

После окончания 21-дневного курса приёма препарата делают 7-дневный перерыв, во время которого обычно наступает менструальноподобное кровотечение (чаще всего на 2-й или 3-й день). Приём лекарственного средства из следующей упаковки, содержащей 21 таблетку, необходимо начать на 8-й день после 7-дневного перерыва, даже если кровотечение ещё не закончилось.

Применение лекарственного средства указанным способом можно продолжать до тех пор, пока требуется предотвращение беременности. При регулярном применении лекарственного средства Церинта контрацептивный эффект сохраняется и в течение 7-дневного перерыва.

Переход с другого комбинированного гормонального контрацептива (таблетки, вагинальное кольцо или трансдермальный пластырь): приём лекарственного средства Церинта следует начинать на следующий день после приёма последней таблетки предыдущего противозачаточного средства (удаления вагинального кольца, трансдермального пластыря), но не позднее следующего дня после перерыва в приёме таблеток (таблеток плацебо, удаления вагинального кольца, трансдермального пластыря) предыдущего противозачаточного средства.

Переход на применение лекарственного средства Церинта с препарата, содержащего только прогестаген (низкодозированный пероральный контрацептив, инъекция, имплантат или внутриматочная спираль): переход с низкодозированного перорального контрацептива возможен в любой день менструального цикла (с имплантата и внутриматочной спирали — в день их удаления, с инъекции — в день, когда должна быть сделана следующая инъекция). В этом случае рекомендуется дополнительно использовать барьерный метод контрацепции в течение первых 7 дней приёма таблеток.

После аборта в I триместре беременности приём препарата следует начинать немедленно в тот же день после операции. В этом случае нет необходимости применять дополнительные средства контрацепции. Если приём препарата не начат в течение 5 дней после прерывания беременности, пациентке следует использовать дополнительные негормональные контрацептивы (например, презервативы или спермициды) в течение первых семи дней первого цикла приёма КОК.

После родов или после аборта во II триместре беременности приём препарата следует начинать с 28-го дня после родов или аборта во II триместре беременности, поскольку существует риск развития тромбоэмболических расстройств в послеродовом периоде. Если женщина начинает принимать таблетку позже, необходимо дополнительно применять барьерные методы контрацепции в течение первых 7 дней приёма препарата. Однако если половой акт уже имел место, перед началом приёма КОК следует исключить возможную беременность или дождаться первой менструации.

Лактация: см. раздел «Применение в период беременности или грудного вскармливания».

Пропущенный приём таблетки

В случае пропуска или неправильного приёма таблеток риск наступления беременности возрастает. Если с момента времени, когда должна была быть принята очередная таблетка, прошло менее 12 часов, контрацептивная защита не снижается. Если же прошло более 12 часов, контрацептивная защита может снизиться.

Если женщина пропустила приём таблеток, а затем у неё отсутствует менструалоподобное кровотечение во время первого обычного перерыва в применении препарата, следует рассмотреть вероятность беременности.

Заболевания желудочно-кишечного тракта. При наличии рвоты или диареи снижается эффективность препарата из-за неполного всасывания действующих веществ.

При рвоте, развившейся в течение 3–4 часов после приёма таблетки, женщине следует придерживаться рекомендаций, приведённых в подразделе «Пропущенный приём таблетки».

Если при диарее женщина не хочет изменять обычный режим приёма таблеток, она должна принимать дополнительные таблетки из другой упаковки столько дней, сколько необходимо.

Регулирование менструального цикла

Для отсрочки менструального кровотечения приём таблеток Церинта из новой упаковки следует начать на следующий день после окончания текущей упаковки, без перерыва между ними. Продолжительность задержки менструального кровотечения зависит от количества принятых таблеток из второй упаковки. В этот период может появиться прорывное кровотечение или незначительные кровянистые выделения. Регулярный приём препарата Церинта может быть возобновлён после обычного 7-дневного перерыва.

Для ускорения наступления менструального кровотечения 7-дневный перерыв в применении препарата можно сократить на желаемое количество дней. При этом следует учитывать, что чем меньше перерыв в применении препарата, тем вероятнее, что менструалоподобное кровотечение не наступит. Вместо этого возможны прорывные кровотечения или незначительные кровянистые выделения во время приёма таблеток из следующей упаковки.

Важно: перерыв в применении препарата не должен превышать 7 дней.

Дети. Препарат не предназначен для применения у детей.

Передозировка

Симптомы при случайной передозировке: выраженная головная боль, диспепсические расстройства (тошнота, рвота). После прекращения приёма препарата возможны вагинальные кровотечения. Кровотечение отмены может возникнуть даже у девочек до наступления менархе при случайном приёме препарата.

Лечение: прекратить применение препарата, лечение — симптоматическое. Специфического антидота нет.

Побочные реакции

В начале применения очень часто (>1/10) отмечались межменструальные кровотечения, тошнота, боль в животе, увеличение массы тела, боль в молочных железах, ощущение их напряженности, головная боль, подавленное настроение. Указанные побочные явления носят временный характер и проходят самостоятельно.

Серьезными побочными реакциями являются артериальная и венозная тромбоэмболия.

Ниже приведены побочные реакции на лекарственное средство по системам органов и по частоте возникновения (часто: ≥1/100 – <1/10; нечасто: ≥1/1000 – <1/100; редко: ≥1/10 000 – <1/1000; очень редко: <1/10 000; частота неизвестна: не может быть оценена по имеющимся данным).

Со стороны органов зрения:

часто: нарушения зрения;

редко: непереносимость контактных линз.

Со стороны иммунной системы:

нечасто: системная красная волчанка;

редко: реакции гиперчувствительности;

частота неизвестна: обострение идиопатического ангионевротического отека.

Исследования:

часто: увеличение массы тела;

нечасто: изменение уровня липидов в сыворотке крови;

редко: снижение массы тела.

Со стороны обмена веществ:

нечасто: задержка жидкости;

частота неизвестна: гипертриглицеридемия.

Со стороны нервной системы:

часто: головная боль, повышенная раздражительность;

нечасто: мигрень, хорея.

Со стороны сердечно-сосудистой системы:

нечасто: артериальная гипертензия, венозная тромбоэмболия, артериальная тромбоэмболия.

Со стороны гепатобилиарной системы:

нечасто: желчнокаменная болезнь;

редко: холестатическая желтуха;

частота неизвестна: нарушения функции печени, повышение уровня трансаминаз.

Со стороны психики:

часто: подавленное настроение, изменение настроения, нервозность;

нечасто: снижение либидо;

редко: повышение либидо.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез:

часто: ощущение напряженности молочных желез, боль в груди, нерегулярные кровотечения, аменорея, гипоменорея;

нечасто: увеличение молочных желез;

редко: появление выделений из молочных желез; выделения из влагалища, изменение вагинальной секреции;

частота неизвестна: изменение менструального цикла, кровянистые выделения, прорывные кровотечения и кровотечения отмены, аменорея после приема КОК.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки:

часто: акне;

нечасто: сыпь, крапивница, хлоазма;

редко: узловатая эритема, экссудативная мультиформная эритема.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы):

нечасто: рак молочной железы, аденома печени, гепатоцеллюлярная карцинома, рак шейки матки.

Со стороны органов слуха:

нечасто: отосклероз.

Со стороны желудочно-кишечного тракта:

часто: тошнота, боль в животе;

нечасто: рвота, диарея;

очень редко: панкреатит.

Нижеуказанные побочные реакции (без указания частоты) были описаны женщинами, которые применяли противозачаточные таблетки:

Со стороны обмена веществ и питания: гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия.

Со стороны нервной системы: головокружение, усиление эпилепсии.

Со стороны сосудистой системы: флебит.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: гипертрихоз, себорея.

Со стороны скелетной мускулатуры и соединительной ткани: ощущение тяжести.

Описание отдельных побочных реакций

Повышенный риск артериальных и венозных тромботических и тромбоэмболических заболеваний, включая инфаркт миокарда, инсульт, транзиторную ишемическую атаку, венозный тромбоз, флебит и эмболию легочной артерии, наблюдался у женщин, которые применяли КОК. Более подробно см. в разделе «Особенности применения».

У женщин, которые применяли КОК, были зарегистрированы такие серьезные нежелательные явления (описаны в разделе «Особенности применения»):

• венозные и артериальные тромбоэмболические заболевания;
• артериальная гипертензия;
• острое нарушение мозгового кровообращения (например, транзиторная ишемическая атака, ишемический инсульт, геморрагический инсульт);
• артериальная гипертензия;
• опухоли печени (доброкачественные и злокачественные).

Среди женщин, применяющих КОК, наблюдается некоторое повышение частоты выявления рака молочной железы. Поскольку рак молочной железы редко диагностируется у женщин в возрасте до 40 лет, увеличение количества случаев рака молочной железы у женщин, которые принимают или недавно принимали КОК, является незначительным по сравнению с общим риском развития рака молочной железы.

Причинно-следственная связь с применением КОК не установлена (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения»).

Пять исследований, в которых сравнивали риск возникновения рака молочной железы между теми, кто когда-либо принимал (в настоящее время или ранее) КОК, и теми, кто никогда не принимал КОК, сообщили об отсутствии связи между любым использованием КОК и риском возникновения рака молочной железы, с оценками эффекта от 0,90 до 1,12.

В трех исследованиях сравнивали риск возникновения рака молочной железы между текущими или недавно принимающими КОК (<6 месяцев с момента последнего применения) и никогда не принимавшими КОК (рис. 1). В одном из этих исследований сообщалось об отсутствии связи между риском возникновения рака молочной железы и приемом КОК. Два других исследования выявили повышенный относительный риск 1,19–1,33 при текущем или недавнем применении. Оба эти исследования выявили повышенный риск возникновения рака молочной железы при длительном текущем применении, причем относительный риск варьировался от 1,03 при менее чем одном году использования КОК до приблизительно 1,4 при более чем 8–10 годах использования КОК.

Поступали сообщения о развитии или обострении таких заболеваний при беременности и при применении КОК: болезнь Крона, неспецифический язвенный колит, желтуха и/или зуд, связанные с холестазом; образование камней в желчном пузыре; системная красная волчанка; гемолитический уремический синдром; хорея Сиденгама; герпес беременных; потеря слуха, связанная с отосклерозом; серповидноклеточная анемия; нарушение функции почек; порфирия; рак шейки матки; ановуляторные циклы; метроррагия.

Были зарегистрированы изменения толерантности к глюкозе и влияние на периферическую чувствительность к инсулину у женщин, которые применяли КОК (см. раздел «Особенности применения»).

У женщин с наследственным ангионевротическим отеком экзогенные эстрогены могут вызывать или усиливать симптомы ангионевротического отека.

Сообщения о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеют важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности. 2 года.

Условия хранения

Хранить в защищенном от света месте при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 21 таблетке в блистере, по 1 блистеру в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Сан Фармасьютикал Индастриз Лтд.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

Барода Хайвей, Халол, Гуджарат, 389350, Индия.