Cerinta

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE CERINTA (CERINTA)

Composizione:

Principi attivi: levonorgestrel, etinilestradiolo;

1 compressa contiene levonorgestrel 0,15 mg ed etinilestradiolo 0,03 mg;

Eccipienti: lattosio monoidrato; amido pregelatinizzato; pigmento blend arancione (RB-53652); magnesio stearato.

Forma farmaceutica. Compresse.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse leggermente arancioni, rotonde, biconvesse, senza rivestimento, con impresso «708» su un lato e lisce sull'altro.

Gruppo farmacoterapeutico. Contraccettivi ormonali per uso sistemico. Progestinici ed estrogeni, combinazioni fisse. Levonorgestrel ed etinilestradiolo.

Codice ATC G03A A07.

Proprietà farmacodinamiche

Farmacodinamica

L'effetto contraccettivo delle compresse Cerinta si ottiene grazie all'inibizione dei gonadotropini, il cui risultato principale è l'inibizione dell'ovulazione; si verificano inoltre modifiche nel muco cervicale che ostacolano il passaggio degli spermatozoi nell'utero e nell'endometrio, riducendo la probabilità di impianto.

Farmacocinetica

Levonorgestrel

Assorbimento. Dopo somministrazione orale, il levonorgestrel viene rapidamente e completamente assorbito dal tratto gastrointestinale. La concentrazione massima della sostanza attiva nel plasma (circa 3 ng/ml) viene raggiunta già dopo un'ora dall'assunzione di levonorgestrel in associazione con etinilestradiolo. Successivamente, la concentrazione nel plasma diminuisce in due fasi, corrispondenti a un'eliminazione bifasica con emivite di circa 0,5 ore e 20 ore. La biodisponibilità è quasi del 100% a causa dell'assenza di metabolismo di primo passaggio.

Distribuzione. La maggior parte del levonorgestrel si lega alle proteine plasmatiche, principalmente all'albumina e al globulina legante gli ormoni sessuali (SHBG). La frazione non legata rappresenta circa l'1,5% della concentrazione totale della sostanza nel plasma, mentre circa il 65% del levonorgestrel è legato allo SHBG. Le proporzioni relative (forma libera, forma legata all'albumina, forma legata allo SHBG) dipendono dalla concentrazione plasmatica di SHBG. Quando viene indotta la sintesi di SHBG, la frazione di levonorgestrel legata a questa proteina aumenta, mentre le concentrazioni della forma libera e di quella legata all'albumina diminuiscono.

Con l'assunzione giornaliera si osserva un accumulo di levonorgestrel, con una concentrazione plasmatica circa doppia rispetto a quella dopo una singola dose. Lo stato di equilibrio viene raggiunto nella seconda metà del ciclo di trattamento. La farmacocinetica del levonorgestrel dipende dalla concentrazione plasmatica di SHBG. Dopo 1–3 cicli di trattamento, i livelli di levonorgestrel nel plasma non aumentano ulteriormente, poiché l'induzione della sintesi di SHBG è completata. Con un uso prolungato, i livelli di levonorgestrel nel plasma sono 3–4 volte superiori rispetto a quelli dopo una singola assunzione.

Metabolismo. Il clearance plasmatico del levonorgestrel è di circa 1,5 ml/min/kg. Il farmaco viene idrossilato nel fegato e i suoi metaboliti vengono escreti sotto forma di coniugati glucuronici. I metaboliti principali nel plasma sono la forma non coniugata e quella coniugata del 3α,5β-tetraidrolevonorgestrel. Secondo dati in vitro e in vivo, CYP3A4 è l'enzima principale coinvolto nel metabolismo del levonorgestrel.

Eliminazione. Il levonorgestrel viene eliminato sotto forma di metaboliti con un'emivita di circa un giorno. L'eliminazione avviene in proporzioni simili attraverso via renale e biliare: circa il 60% del levonorgestrel viene escreto con le urine e il 40% con le feci.

Ethinilestradiolo

Assorbimento. L'etinilestradiolo viene rapidamente e quasi completamente assorbito dal tratto gastrointestinale. La concentrazione massima nel plasma viene raggiunta entro 1–2 ore. Dopo la coniugazione presistemica e il metabolismo di primo passaggio, la biodisponibilità assoluta è del 40–45%.

Distribuzione. Il volume di distribuzione apparente è di circa 5 l/kg e il clearance metabolico è di circa 5 ml/min/kg. L'etinilestradiolo si lega per il 98% alle proteine plasmatiche, principalmente alle albumine.

Metabolismo. L'etinilestradiolo subisce scissioni mediante coniugazione presistemica. Attraversa la parete intestinale (prima fase del metabolismo) e raggiunge il fegato, dove avviene la coniugazione (seconda fase del metabolismo). Questi processi determinano una biodisponibilità sistemica ridotta e variabile individualmente dopo somministrazione orale. Sia l'etinilestradiolo che i metaboliti della prima fase vengono escreti sotto forma di coniugati (solfati e glucuronidi) nella bile e partecipano al circolo enteroepatico.

Altri farmaci possono influenzare negativamente o positivamente la disponibilità sistemica dell'etinilestradiolo. Non sono state osservate interazioni con la vitamina C. Con l'uso prolungato, l'etinilestradiolo induce la sintesi epatica del globulina legante il cortisolo e dello SHBG; il grado di induzione dello SHBG dipende dal tipo e dalla dose del progestinico somministrato contemporaneamente.

Eliminazione. L'etinilestradiolo viene eliminato dal plasma sanguigno con un'emivita media di circa 25 ore. L'eliminazione dei coniugati dell'etinilestradiolo e dei suoi metaboliti avviene attraverso le urine (60%) e le feci (40%). In donne con lattazione completamente stabilita, circa lo 0,02% della dose assunta può essere trasmesso al neonato attraverso il latte materno.

Caratteristiche cliniche

Indicazioni. Contraccezione orale.

Controindicazioni

I contraccettivi orali combinati (COC) sono controindicati in presenza delle seguenti malattie o condizioni patologiche. Se tali condizioni si sviluppano durante l'assunzione di COC, il farmaco deve essere immediatamente sospeso.

• Ipersensibilità a uno qualsiasi degli eccipienti del prodotto.
• Presenza o sospetto di gravidanza.
• Tromboembolie arteriose o venose (attuali o anamnestiche):
  • Tromboembolia venosa (TEV): TEV in atto (in trattamento con anticoagulanti) o TEV in anamnesi (ad esempio trombosi venosa profonda [TVP] o embolia polmonare [EP]).
  • Predisposizione ereditaria o acquisita alla tromboembolia venosa, ad esempio resistenza alla proteina C attivata (ad esempio mutazione del fattore V di Leiden), deficit dell'antitrombina III, deficit della proteina C, deficit della proteina S.
  • Intervento chirurgico maggiore con prolungata immobilizzazione (vedi sezione «Precauzioni d'uso»).
  • Alto rischio di tromboembolia venosa dovuto alla presenza di più fattori di rischio (ad esempio fumo in età superiore ai 35 anni, ecc., vedere sezione «Precauzioni d'uso»).
  • Tromboembolia arteriosa (TEA): TEA in atto, TEA in anamnesi (ad esempio infarto miocardico) o condizioni prodromiche (ad esempio angina).
  • Patologie cerebrovascolari: ictus in atto, ictus in anamnesi o condizioni prodromiche (ad esempio attacco ischemico transitorio [AIT]).
  • Predisposizione ereditaria o acquisita alla tromboembolia arteriosa, ad esempio iperomocisteinemia e presenza di anticorpi antifosfolipidi (anticorpi anti-cardiolipina, lupus anticoagulant).
  • Emicrania in anamnesi con sintomi neurologici focali.
  • Alto rischio di tromboembolia arteriosa dovuto alla presenza di numerosi fattori di rischio (vedi sezione «Precauzioni d'uso») o di un singolo fattore di rischio grave, come:
    • diabete mellito con complicanze vascolari (micro- o macroangiopatie);
    • grave ipertensione arteriosa;
    • grave dislipoproteinemia.
• Malattie cardiovascolari.
• Disturbi oftalmologici di origine vascolare.
• Tumori maligni degli organi riproduttivi e delle ghiandole mammarie, sensibili agli ormoni, diagnosticati, sospetti o in anamnesi.
• Malattie epatiche in forma grave – attuali o in anamnesi (ad esempio epatite virale attiva o cirrosi epatica grave) – fino alla normalizzazione dei parametri di funzionalità epatica.
• Tumori epatici (benigni o maligni) – attuali o in anamnesi.
• Emorragia vaginale di etiologia sconosciuta.
• Pancreatite associata a grave ipertrigliceridemia o anamnesi di tale condizione.
• Trattamento concomitante con farmaci combinati contenenti ombitasvir/paritaprevir/ritonavir, con o senza dasabuvir, glecaprevir/pibrentasvir o sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

L’interazione tra COC e altri medicinali può portare a una riduzione dell’efficacia contraccettiva e/o a sanguinamenti di rottura e/o all’inefficacia del metodo contraccettivo; pertanto, prima dell’assunzione, è sempre necessario verificare le informazioni relative all’uso del farmaco concomitante.

Medicinali che possono influenzare l’effetto dei COC

Induttori enzimatici

I medicinali che inducono gli enzimi microsomiali (in particolare il citocromo P450 3A4), se assunti contemporaneamente ai COC, possono aumentare il clearance degli ormoni sessuali, causando sanguinamenti di rottura e riduzione dell’efficacia contraccettiva. Tra questi farmaci rientrano:

farmaci anticonvulsivanti: barbiturici (inclusi fenobarbital, idantoine), primidone, fenitoina, carbamazepina, oxcarbazepina, topiramato;

antibiotici / antimicotici: griseofulvina, rifampicina;

fitoterapici: erba di San Giovanni (Hypericum perforatum);

antiretrovirali: ritonavir, nelfinavir, nevirapina. Esistono inoltre altri farmaci antiretrovirali che possono aumentare la concentrazione plasmatica degli ormoni sessuali.

Altre sostanze attive che possono ridurre l’efficacia dei COC: oxcarbazepina, topiramato e griseofulvina.

Il meccanismo d’azione si basa sulla capacità di queste sostanze di aumentare l’attività degli enzimi epatici. L’induzione enzimatica può iniziare già dopo alcuni giorni di assunzione concomitante. L’induzione massima si verifica generalmente dopo 2-3 settimane dall’inizio del trattamento con questi farmaci e può persistere per circa 4 settimane dopo la loro sospensione. Sono stati segnalati casi di inefficacia contraccettiva anche con l’uso concomitante di antibiotici come ampicillina e tetraciclina, ma il meccanismo d’azione rimane sconosciuto.

In caso di assunzione a breve termine di uno qualsiasi di questi farmaci che aumentano l’attività degli enzimi epatici, si raccomanda l’uso di metodi contraccettivi barriera aggiuntivi a partire dal momento dell’inizio dell’assunzione di tali farmaci, per tutta la durata del trattamento e per 28 giorni dopo la loro sospensione. Se la confezione successiva di compresse Cerinta termina prima della fine del periodo in cui è necessario l’uso di metodi contraccettivi aggiuntivi, si deve iniziare immediatamente la confezione successiva senza interruzione nel trattamento. In questo caso, non ci si deve aspettare sanguinamento da sospensione fino al termine delle compresse della seconda confezione. Se la paziente non presenta sanguinamento da sospensione dopo il completamento della seconda confezione, deve consultare il medico per escludere una gravidanza.

In caso di trattamento prolungato con induttori enzimatici, si raccomanda l’uso di altri metodi contraccettivi.

Inibitori enzimatici

Inibitori forti e moderati del CYP3A4, come gli antimicotici azolici (ad esempio itraconazolo, voriconazolo, fluconazolo) e i macrolidi (ad esempio eritromicina), possono aumentare la concentrazione plasmatica di estrogeni e/o progestinici.

È stato riportato che l’etoricoxib, alle dosi da 60 a 120 mg/giorno, quando assunto contemporaneamente a un contraccettivo ormonale combinato contenente 0,035 mg di etinilestradiolo, aumenta la concentrazione plasmatica di etinilestradiolo da 1,4 a 1,6 volte rispettivamente.

Effetto dei COC su altri medicinali

I COC possono influenzare il metabolismo di altri medicinali. Ad esempio, possono aumentare la concentrazione plasmatica di ciclosporina, tizanidina e teofillina, con possibile sviluppo di effetti tossici. L’assunzione concomitante di lamotrigina e COC può portare a una riduzione della concentrazione plasmatica di lamotrigina e a un peggioramento del controllo delle crisi convulsive nelle donne che iniziano l’assunzione di COC.

Sostituzione ormonale con ormoni tiroidei o corticosteroidi

L’assunzione concomitante di COC con terapia sostitutiva con ormoni tiroidei o corticosteroidi può aumentare l’esposizione sistemica della globulina legante gli ormoni tiroidei e della globulina legante il cortisolo. Potrebbe essere necessario aumentare la dose di ormoni tiroidei o di cortisolo per la terapia sostitutiva.

Altri medicinali

L’assunzione concomitante di COC può ridurre l’esposizione sistemica di paracetamolo, morfina, acido salicilico e temazepam. L’assunzione concomitante con COC contenenti etinilestradiolo può aumentare l’esposizione sistemica di altri farmaci, come ciclosporina, prednisolone, teofillina, tizanidina e voriconazolo. Potrebbe essere necessario aumentare la dose di questi medicinali.

Interazioni farmacodinamiche

Durante studi clinici in pazienti trattati con farmaci per l’epatite C (ECV) contenenti ombitasvir/paritaprevir/ritonavir e dasabuvir, con o senza ribavirina, è stato osservato un aumento dei livelli di alanina aminotransferasi (ALT) superiore a 5 volte il limite superiore della norma (LSN). Tale fenomeno si è verificato con maggiore frequenza nelle donne che assumevano farmaci contenenti etinilestradiolo, inclusi i COC. Inoltre, nelle donne trattate con glecaprevir/pibrentasvir o sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir e che assumevano farmaci contenenti etinilestradiolo (inclusi i COC), è stato osservato un aumento dei livelli di ALT (vedi sezione «Controindicazioni»).

Pertanto, le donne che assumono COC devono passare a un metodo contraccettivo alternativo (ad esempio, metodi contenenti solo progestinici o metodi non ormonali) prima di iniziare la terapia con i farmaci sopra indicati. L’assunzione del medicinale Cerinta può essere ripresa non prima di 2 settimane dopo la fine della terapia con le suddette combinazioni antivirali.

Esami di laboratorio

L’assunzione di contraccettivi steroidei può influenzare i risultati di alcuni esami di laboratorio, inclusi i parametri biochimici di funzionalità epatica, tiroidea, surrenale e renale, la concentrazione di proteine trasportatrici (ad esempio globulina legante i corticosteroidi e frazione lipidica/lipoproteica), i parametri del metabolismo dei carboidrati e quelli della coagulazione e fibrinolisi. Le variazioni sono generalmente entro i limiti normali di laboratorio.

Il troleandomicina, in associazione con COC, aumenta il rischio di colostasi intraepatica.

Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum)

I medicinali a base di erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) non devono essere somministrati contemporaneamente a questo prodotto poiché possono potenzialmente ridurre l’effetto contraccettivo delle compresse Cerinta. Sono stati riportati casi di sanguinamenti di rottura e gravidanze indesiderate. La riduzione dell’effetto contraccettivo persiste per almeno 2 settimane dopo la sospensione del trattamento con erba di San Giovanni.

Caratteristiche di impiego

Visita ed esame clinico prima della prescrizione di un CPP

Prima dell’inizio o della ripresa dell’assunzione di un CPP:

• è necessario raccogliere un’anamnesi personale e familiare completa della paziente, effettuare un esame clinico e escludere la gravidanza;
• valutare la presenza di controindicazioni (vedi sezione «Controindicazioni») e considerare le precauzioni riportate in questo paragrafo;
• effettuare un esame clinico in caso di sanguinamento vaginale di origine incerta;
• discutere con la donna i potenziali rischi associati all’uso del medicinale e i fattori che possono favorirne l’insorgenza;
• la paziente deve leggere attentamente il foglio illustrativo del medicinale e seguire le raccomandazioni fornite;
• il medico deve accertarsi che la donna comprenda pienamente tutti i rischi.

In presenza di qualsiasi malattia o fattore di rischio elencati di seguito, occorre valutare i benefici attesi del CPP e i potenziali rischi legati al suo uso per la singola paziente e discutere con lei i relativi vantaggi e rischi prima che decida di assumere questi farmaci. In caso di comparsa, peggioramento o recidiva di una qualsiasi di queste malattie o fattori di rischio, la donna deve consultare il medico. In tale situazione, il medico dovrà decidere se interrompere l’assunzione del CPP.

Durante tutto il periodo di assunzione di contraccettivi orali, è necessario effettuare un esame clinico almeno una volta all’anno. La frequenza e la natura dei controlli periodici devono essere stabilite individualmente per ogni paziente.

Precauzioni particolari

Generalità

Le pazienti devono essere informate che i contraccettivi non proteggono dall’infezione da HIV (AIDS) né da altre malattie sessualmente trasmissibili.

Il fumo aumenta il rischio di effetti indesiderati gravi a carico del sistema cardiovascolare durante l’assunzione di CPP. Tale rischio aumenta con l’età (particolarmente elevato nelle donne di età superiore a 35 anni) e con il numero di sigarette fumate. A tutte le donne che assumono CPP va raccomandato con forza di smettere di fumare. Per le donne di età superiore a 35 anni che fumano, si deve prendere in considerazione la possibilità di prescrivere altri metodi contraccettivi.

Alterazioni della circolazione sanguigna

Rischio di tromboembolia venosa o arteriosa

L’uso di qualsiasi contraccettivo ormonale combinato aumenta il rischio di malattie tromboemboliche venose e arteriose. Tale rischio è massimo durante il primo anno di assunzione del CPP. Alcuni dati indicano inoltre un aumento del rischio quando la donna riprende l’assunzione del CPP dopo un’interruzione di quattro settimane o più.

In generale, l’incidenza di eventi tromboembolici nelle donne non gravide che non assumono contraccettivi orali è di circa 2 casi ogni 10.000 donne all’anno. Tuttavia, la probabilità di sviluppare trombosi può variare notevolmente da donna a donna in base ai fattori di rischio presenti.

L’uso di CPP comporta un aumento del rischio di malattie tromboemboliche venose e arteriose, pari a 6 casi ogni 10.000 (l’1–2% di questi casi è fatale). Tuttavia, questo rischio è inferiore rispetto a quello presente durante la gravidanza o nel periodo post-partum.

Sono stati segnalati molto raramente casi di trombosi di altri vasi sanguigni, come vene o arterie epatiche, mesenteriche, renali, cerebrali o retiniche, in donne che assumevano contraccettivi ormonali. Non è stato tuttavia dimostrato un legame causale tra l’uso di contraccettivi ormonali e l’insorgenza di tali eventi.

Fattori di rischio di TEV e TEA

Il rischio di tromboembolia venosa e/o arteriosa (infarto miocardico, alterazioni della circolazione cerebrale, come AIT o ictus [ACV]) aumenta notevolmente in presenza di ulteriori fattori di rischio.

I CPP sono controindicati se la donna presenta numerosi fattori di rischio per trombosi venosa/arteriosa. In caso di presenza di più di un fattore di rischio, l’effetto combinato può superare la somma dei singoli rischi; pertanto, è necessario valutare il rischio complessivo di TEV. Se il rapporto tra benefici e rischi è considerato negativo, il CPP non deve essere prescritto (vedi sezione «Controindicazioni»).

Non esiste un consenso univoco riguardo al possibile ruolo della varicosi e della tromboflebite superficiale nello sviluppo o nel progresso del trombo venoso.

I fattori biochimici che possono indicare una predisposizione congenita o acquisita a trombosi venosa o arteriosa includono: resistenza alla proteina C attivata, mutazione del fattore V Leiden, iperomocisteinemia, carenza di antitrombina III, carenza di proteina C, carenza di proteina S, presenza di anticorpi antifosfolipidi (anticorpi anticardiolipina, lupus anticoagulante) e dislipoproteinemia.

In caso di comparsa di sintomi di malattie trombotiche/tromboemboliche venose o arteriose, la donna deve rivolgersi immediatamente a un medico e informare il personale sanitario che sta assumendo un CPP.

• Sintomi di TEV/TAE *

• TEV

Trombosi venosa profonda:

− gonfiore unilaterale del polpaccio e/o del piede o lungo una vena della gamba;

− dolore o sensibilità alla gamba, che può essere avvertito solo in posizione eretta o durante la deambulazione;

− aumento della temperatura nella gamba colpita;

− pelle rossa o alterata sulla gamba.

Embolia polmonare:

− comparsa improvvisa di dispnea inspiegabile o respirazione accelerata;

− tosse improvvisa, che può essere accompagnata da emottisi;

− dolore toracico acuto;

− forte capogiro o sensazione di svenimento;

− battito cardiaco accelerato o irregolare.

Alcuni di questi sintomi (come dispnea, tosse) sono aspecifici e possono essere interpretati erroneamente come manifestazioni più comuni o meno gravi (ad esempio una malattia respiratoria acuta).

Occlusione delle vene oculari: i sintomi possono variare da annebbiamento visivo asintomatico alla perdita della vista. A volte la perdita della vista può verificarsi quasi immediatamente.

Altri segni di trombosi venosa:

• dolore improvviso;

• gonfiore;

• lieve cianosi;

• cambiamento del colore di un arto.

• TAE

Disturbo della circolazione cerebrale:

− insorgenza improvvisa di intorpidimento o debolezza a un braccio, una gamba o al viso, specialmente da un solo lato del corpo;

− disturbo improvviso della deambulazione, vertigini, perdita di equilibrio o coordinazione;

− confusione del linguaggio, disturbo improvviso del linguaggio o della sua comprensione;

− peggioramento improvviso della vista in uno o entrambi gli occhi;

− cefalea improvvisa o intensa senza causa nota;

− perdita di coscienza o svenimento con o senza convulsioni.

AIT: sintomi transitori di disturbo della circolazione cerebrale (vedi sopra).

Infarto miocardico:

− dolore, disagio, pressione, pesantezza, sensazione di costrizione o distensione nel torace, braccio o dietro lo sterno;

− disagio che si irradia alla schiena, alla mascella, alla gola, al braccio, all’addome;

− sensazione di sazietà, disturbo digestivo o affanno;

− sudorazione, nausea, vomito o vertigini;

− debolezza eccessiva, agitazione o dispnea;

− battito cardiaco accelerato o irregolare.

Nel periodo post-parto, si deve considerare il rischio aumentato di TEV.

Condizioni che richiedono stretta sorveglianza medica

La decisione di prescrivere un CPP deve essere presa sulla base di una valutazione clinica e dopo una discussione con la donna.

L’insorgenza o il peggioramento di una qualsiasi delle condizioni o fattori di rischio elencati di seguito potrebbe indicare che l’uso di contraccettivi orali deve essere interrotto. In ogni caso, la donna deve consultare un medico, che deciderà se interrompere l’uso del CPP.

• Diabete mellito con lieve malattia vascolare o con lieve nefropatia, retinopatia o neuropatia
• Ipertensione arteriosa adeguatamente controllata, cioè pressione sistolica >140–159 mmHg o pressione diastolica >90–94 mmHg
• Porfiria
• Obesità
• Emicrania
• Malattie cardiovascolari

Indicazioni per l’interruzione immediata del CPP

In caso di interruzione della contraccezione orale, si devono usare metodi contraccettivi non ormonali per garantire una protezione contraccettiva continua.

• Insorgenza per la prima volta o peggioramento dell’emicrania o cefalee insolitamente frequenti o intense
• Disturbi improvvisi della vista, dell’udito o altri disturbi sensoriali
• Primi segni di trombosi o formazione di trombi (ad esempio dolore insolito o gonfiore alla gamba (gambe), dolore pungente durante la respirazione o tosse senza causa apparente). Sensazione di dolore e costrizione al torace
• Necessità di un intervento chirurgico programmato (ad esempio addominale, ortopedico), qualsiasi intervento alle gambe, trattamento della varicosi o immobilizzazione prolungata, ad esempio dopo incidenti o interventi chirurgici. L’uso del CPP deve essere interrotto almeno quattro settimane prima dell’intervento. La ripresa dell’assunzione non è raccomandata prima di due settimane dopo una completa ripresa della mobilità. In caso di intervento d’urgenza, di solito è indicata una profilassi antitrombotica, ad esempio con eparina somministrata per via sottocutanea
• Comparsa di ittero, epatite, prurito generalizzato
• Aumento significativo della pressione arteriosa
• Forte dolore nella parte superiore dell’addome o aumento delle dimensioni del fegato
• Chiara comparsa di peggioramento di condizioni che possono aggravarsi durante la contraccezione orale o la gravidanza.

Neoplasie

Sono stati condotti numerosi studi epidemiologici per valutare il rischio di sviluppare tumori ovarici, endometriali, del collo dell’utero e del seno in donne che assumono CPP. Esistono evidenze che dosi elevate di CPP offrono una protezione significativa sia contro il cancro ovarico che contro il cancro endometriale. Tuttavia, non è chiaro se dosi basse di CPP offrano lo stesso effetto protettivo.

Cancro al seno

Levonorgestrel ed etinilestradiolo sono controindicati in donne che attualmente soffrono o hanno avuto in passato un cancro al seno, poiché il cancro al seno può essere sensibile agli ormoni (vedi sezione «Controindicazioni»).

Studi epidemiologici non hanno rilevato un legame coerente tra l’uso di contraccettivi orali combinati (CPP) e il rischio di cancro al seno. Gli studi non mostrano un legame tra l’uso attuale o passato di CPP e il rischio di cancro al seno. Tuttavia, alcuni studi riportano un lieve aumento del rischio di cancro al seno tra chi assume attualmente o ha recentemente assunto (meno di 6 mesi dall’ultima assunzione) CPP, nonché tra chi attualmente assume CPP (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

L’analisi dei risultati degli studi epidemiologici ha mostrato che le donne che hanno usato CPP hanno un rischio relativo aumentato di sviluppare cancro al seno. Il rischio aggiuntivo di cancro al seno si osserva più spesso in donne che assumono o hanno assunto CPP negli ultimi 10 anni, rispetto a quelle che non hanno mai usato CPP. Poiché il cancro al seno è raro nelle donne sotto i 40 anni, l’aumento del numero di casi diagnosticati tra le donne che attualmente o in passato hanno assunto CPP è basso, rispetto al rischio di sviluppare cancro al seno nel corso della vita. Il fattore di rischio più importante per lo sviluppo del cancro al seno nelle donne che assumono CPP è l’età alla cessazione dell’assunzione: più la donna è anziana al momento dell’interruzione, maggiore è il rischio di cancro al seno. La durata d’uso è meno importante, e il rischio aumentato diminuisce gradualmente entro 10 anni dall’interruzione dell’uso del CPP.

Negli studi non sono state fornite prove di un legame causale. L’aumento del rischio potrebbe essere legato a una diagnosi precoce del cancro al seno nelle donne che hanno usato CPP, agli effetti biologici dei CPP o a una combinazione di entrambi questi fattori.

Nelle donne che assumono contraccettivi orali, il cancro al seno viene diagnosticato in una fase più precoce rispetto alle donne che non hanno usato CPP.

Cancro al collo dell’utero. Il fattore di rischio più importante per il cancro al collo dell’utero è un’infezione persistente da papillomavirus umano (HPV).

Alcuni studi hanno registrato un aumento dell’incidenza di cancro al collo dell’utero tra donne che hanno usato CPP per lungo tempo, ma i risultati sono inconcludenti. Il comportamento sessuale e altri fattori, come il papillomavirus umano, giocano un ruolo nello sviluppo del cancro al collo dell’utero, quindi il legame tra cancro al collo dell’utero e uso di CPP non è chiaro. Rimane sconosciuto l’impatto, ad esempio, degli screening per il cancro al collo dell’utero, del comportamento sessuale, compreso l’uso di metodi contraccettivi barriera.

Neoplasie epatiche. Con l’uso prolungato di ormoni sessuali, sono state osservate raramente neoplasie epatiche benigne e molto raramente maligne, che in singoli casi possono portare a emorragie addominali potenzialmente letali. Un forte dolore acuto nella parte superiore dell’addome, un aumento delle dimensioni del fegato o segni di emorragia intraperitoneale possono indicare la presenza di una neoplasia epatica. Questo deve essere considerato nella diagnosi differenziale.

Altre condizioni

Durante l’uso di CPP non si può escludere il rischio di peggioramento di alcune malattie croniche.

• Iperlipidemia *

Le donne con ipertrigliceridemia o con storia familiare di questa condizione hanno un rischio aumentato di pancreatite durante l’uso di CPP. Le donne con iperlipidemia devono essere sottoposte a stretta sorveglianza medica durante l’uso di CPP a causa del rischio aumentato di malattie vascolari.

• Pressione arteriosa *

L’ipertensione è un fattore di rischio per infarto miocardico o ictus. In molte donne che hanno usato CPP è stato osservato un lieve aumento della pressione arteriosa, ma aumenti clinicamente significativi sono rari. La terapia antipertensiva di solito deve essere iniziata a un livello di 160/100 mmHg in donne senza ulteriori fattori di rischio o a 140/90 mmHg in donne con fattori di rischio cardiovascolari. Se durante l’uso di CPP, in presenza di ipertensione, la pressione arteriosa aumenta o un aumento significativo della pressione arteriosa non risponde adeguatamente alla terapia ipotensiva, l’uso di CPP deve essere interrotto. In alcuni casi, l’uso di CPP può essere ripreso se valori normali della pressione arteriosa possono essere raggiunti con terapia ipotensiva.

• Condizioni che possono peggiorare durante la gravidanza o durante l’uso di CPP: *

• ittero e/o prurito associato a colestasi;

• formazione di calcoli biliari;

• lupus eritematoso sistemico;

• herpes gestazionale;

• perdita dell’udito associata a otosclerosi;

• anemia falciforme;

• alterazioni della funzione renale;

• porfiria;

• sindrome emolitico-uremica;

• corea di Sydenham;

• in donne con angioedema ereditario, gli estrogeni esogeni possono indurre o aggravare i sintomi di angioedema;

• qualsiasi altra condizione il cui peggioramento si è verificato in una donna durante la gravidanza o un precedente uso di CPP.

Alterazioni della funzione epatica

In caso di insorgenza di disturbi acuti o cronici della funzione epatica, può rendersi necessaria l’interruzione dell’uso di CPP finché i parametri della funzione epatica non si normalizzano. La ricomparsa di ittero colestasico e/o prurito associato a colestasi, insorti durante la gravidanza o un precedente uso di steroidi sessuali, richiede l’interruzione del CPP. Nei pazienti con alterazioni della funzione epatica, il metabolismo degli ormoni steroidei può rallentare.

Diabete mellito (senza coinvolgimento vascolare)

I CPP possono influenzare la sensibilità periferica all’insulina e la tolleranza al glucosio. Le donne con diabete mellito insulino-dipendente senza malattia vascolare possono usare CPP. Non è necessario modificare il regime terapeutico per i pazienti diabetici che assumono dosi basse di CPP. Tuttavia, si deve ricordare che tutti i soggetti con diabete hanno un rischio aumentato di malattie arteriose, e questo deve essere considerato nella prescrizione di CPP. L’uso di CPP è controindicato nei pazienti diabetici con angiopatie.

Disturbi psichici. Le donne che sviluppano una depressione grave durante l’uso di CPP devono interrompere l’uso di questi farmaci e usare metodi contraccettivi alternativi finché non sarà valutato il legame causale tra i sintomi depressivi e l’uso di CPP. Le donne con episodi depressivi maggiori in anamnesi devono essere sottoposte a stretta sorveglianza; se i sintomi depressivi ricompaiono, l’uso di CPP deve essere interrotto.

Melasma. In rari casi può svilupparsi melasma, specialmente in donne con macchie da gravidanza in anamnesi. Le donne con tendenza al melasma devono evitare l’esposizione diretta al sole o alle radiazioni ultraviolette durante l’uso di CPP.

Modifiche del ciclo mestruale. In alcune pazienti è possibile una riduzione della durata o dell’intensità delle emorragie mestruali, che non rappresenta una deviazione dalla norma e può essere prevista. Questo può essere vantaggioso in caso di mestruazioni abbondanti.

Amenorrea da sospensione: In alcune donne, dopo la pausa nell’assunzione delle compresse, l’emorragia da sospensione potrebbe non verificarsi. Se il CPP è stato assunto secondo le raccomandazioni fornite nella sezione «Modalità di somministrazione e posologia», la gravidanza è improbabile. Tuttavia, se le istruzioni relative all’assunzione prima della prima assenza di emorragia da sospensione non sono state seguite o se mancano due emorragie da sospensione consecutive, si deve escludere la gravidanza prima di continuare l’uso del CPP.

Emorragie intermestruali. Nei primi mesi di utilizzo possono verificarsi emorragie irregolari (spotting o breakthrough bleeding). La valutazione di qualsiasi emorragia irregolare ha significato solo dopo un periodo di adattamento di circa tre cicli. In caso di persistenza di emorragie irregolari o comparsa di tali emorragie dopo cicli regolari precedenti, si raccomanda l’uso di metodi non ormonali e l’esecuzione di opportune procedure diagnostiche per escludere una neoplasia maligna o la gravidanza.

È necessario informare la donna che dopo l’interruzione dei contraccettivi orali può verificarsi amenorrea o oligomenorrea, specialmente se queste condizioni erano presenti prima dell’uso.

Riduzione dell’efficacia

L’efficacia del CPP può essere ridotta in caso di mancata assunzione della compressa, vomito o diarrea (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»), nonché a causa dell’uso di farmaci concomitanti (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione**»**).

L’uso di CPP è stato associato allo sviluppo della malattia di Crohn e della colite ulcerosa.

Le compresse di Cerinta contengono monoidrato di lattosio. Le donne con rari disturbi ereditari associati all’intolleranza al galattosio, carenza di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento al seno

Il medicinale è controindicato durante la gravidanza. Se si sospetta una gravidanza, l’uso del medicinale deve essere immediatamente interrotto.

Se una donna è rimasta incinta durante l’assunzione delle compresse, l’uso del medicinale deve essere immediatamente interrotto.

I risultati di un gran numero di studi epidemiologici non hanno evidenziato né un rischio aumentato di difetti congeniti nei bambini nati da donne che hanno assunto CPP prima della gravidanza né un’azione teratogena in caso di assunzione accidentale di contraccettivi orali nei primi stadi della gravidanza. Quando si riprende l’uso di CPP, si deve considerare il rischio aumentato di TEV nel periodo post-parto.

Periodo di allattamento. I contraccettivi ormonali possono ridurre la quantità e alterare la composizione del latte, e possono passare in piccole quantità nel latte materno. Queste quantità possono influenzare il bambino, specialmente nelle prime 6 settimane dopo il parto. Pertanto, l’uso di questi medicinali durante l’allattamento è controindicato. Le donne che allattano devono usare altri metodi contraccettivi.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell’uso di macchinari

Il medicinale in generale non influenza la capacità di guidare autoveicoli o di lavorare con macchinari, ma, considerando alcuni effetti indesiderati (cefalea), potrebbe avere un’influenza lieve.

Modalità e posologia

Modalità di somministrazione. Assumere per via orale, approssimativamente alla stessa ora ogni giorno, una compressa al giorno.

Se la donna nel ciclo precedente non ha utilizzato un metodo contraccettivo, la prima compressa deve essere assunta il primo giorno delle mestruazioni. Assumere una compressa al giorno per 21 giorni consecutivi (preferibilmente alla stessa ora). È possibile iniziare l’assunzione anche dal 2° al 7° giorno del ciclo, ma nel corso del primo ciclo si raccomanda di utilizzare un metodo contraccettivo non ormonale (ad esempio preservativo o spermicidi) per i primi 7 giorni di assunzione delle compresse.

Al termine del ciclo di 21 giorni di trattamento, si effettua una pausa di 7 giorni, durante la quale solitamente si verifica un’emorragia da sospensione (generalmente il 2° o 3° giorno). Il trattamento con il medicinale del nuovo blister, contenente 21 compresse, deve essere ripreso l’8° giorno dopo l’inizio della pausa di 7 giorni, anche se l’emorragia non si è ancora interrotta.

L’uso del medicinale secondo questo schema può proseguire per tutto il tempo in cui si desidera prevenire la gravidanza. Con un uso regolare del medicinale Cerinta, l’effetto contraccettivo persiste anche durante la pausa di 7 giorni.

Passaggio da un altro contraccettivo ormonale combinato (compresse, anello vaginale o cerotto transdermico): l’assunzione del medicinale Cerinta deve iniziare il giorno successivo all’assunzione dell’ultima compressa del precedente contraccettivo ormonale (rimozione dell’anello vaginale o del cerotto transdermico), comunque non oltre il giorno successivo alla pausa prevista per il precedente contraccettivo (compresse placebo, rimozione dell’anello vaginale o del cerotto transdermico).

Passaggio al medicinale Cerinta da un prodotto contenente solo progestinico (contraccettivo orale a basso dosaggio, iniezione, impianto o spirale intrauterina): il passaggio da un contraccettivo orale a basso dosaggio può avvenire in qualsiasi giorno del ciclo mestruale (da un impianto o da una spirale, nel giorno della loro rimozione; da un’iniezione, nel giorno in cui sarebbe prevista la successiva iniezione). In questo caso si raccomanda di utilizzare un metodo contraccettivo di barriera durante i primi 7 giorni di assunzione delle compresse.

Dopo aborto nel I trimestre di gravidanza: il trattamento deve essere iniziato immediatamente lo stesso giorno dell’intervento. In tal caso non è necessario utilizzare metodi contraccettivi aggiuntivi. Se l’assunzione del medicinale non è iniziata entro 5 giorni dall’interruzione della gravidanza, la paziente deve utilizzare metodi contraccettivi non ormonali aggiuntivi (ad esempio preservativi o spermicidi) per i primi sette giorni del primo ciclo di assunzione del COC.

Dopo il parto o dopo aborto nel II trimestre di gravidanza: l’assunzione del medicinale deve essere iniziata dal 28° giorno successivo al parto o all’aborto nel II trimestre di gravidanza, poiché esiste un rischio di sviluppare disturbi tromboembolici nel periodo post-partum. Se la donna inizia l’assunzione della compressa successivamente, deve utilizzare metodi contraccettivi di barriera per i primi 7 giorni di trattamento. Tuttavia, se il rapporto sessuale è già avvenuto, prima di iniziare l’assunzione del COC si deve escludere una possibile gravidanza oppure attendere la prima mestruazione.

Allattamento: vedere il paragrafo «Uso durante la gravidanza o l’allattamento».

Compressa dimenticata

In caso di dimenticanza o di assunzione scorretta di una compressa, il rischio di gravidanza aumenta. Se sono trascorse meno di 12 ore da quando la compressa avrebbe dovuto essere assunta, la protezione contraccettiva non è ridotta. Se invece sono trascorse più di 12 ore, la protezione contraccettiva potrebbe essere ridotta.

Se una donna ha saltato l’assunzione di compresse e successivamente non ha avuto sanguinamento mestruale durante la consueta pausa di sette giorni, si deve considerare la possibilità di una gravidanza.

Malattie gastrointestinali. In caso di vomito o diarrea, l’efficacia del medicinale può risultare ridotta a causa di un’assorbimento incompleto dei principi attivi.

Se il vomito si manifesta entro 3-4 ore dall’assunzione della compressa, la donna deve seguire le raccomandazioni riportate nella sezione «Assunzione di compresse saltata».

Se la donna desidera continuare a prendere le compresse durante la diarrea senza modificare il suo consueto schema di assunzione, deve assumere compresse aggiuntive da un’altra confezione per un numero di giorni pari a quelli necessari.

Regolazione del ciclo mestruale

Per ritardare il sanguinamento mestruale, si deve iniziare l’assunzione delle compresse Cerinta da un nuovo blister il giorno successivo al termine di quello corrente, senza alcuna pausa tra i due. La durata del ritardo del sanguinamento mestruale dipende dal numero di compresse assunte dal secondo blister. Durante questo periodo, possono verificarsi sanguinamenti da breakthrough o secrezioni ematiche leggere. L’assunzione regolare del medicinale Cerinta può essere ripresa dopo la consueta pausa di 7 giorni.

Per anticipare l’insorgenza del sanguinamento mestruale, la pausa di 7 giorni nell’assunzione del medicinale può essere abbreviata del numero di giorni desiderato. Tuttavia, si deve considerare che minore è la pausa nell’assunzione del medicinale, minore è la probabilità che si verifichi uno sanguinamento mestruale. Al contrario, possono verificarsi sanguinamenti da breakthrough o secrezioni ematiche leggere durante l’assunzione delle compresse dal blister successivo.

Importante: la pausa nell’assunzione del medicinale non deve superare i 7 giorni.

Bambini. Il medicinale non è indicato per l’uso nei bambini.

Sovradosaggio

Sintomi in caso di sovradosaggio accidentale: forte mal di testa, disturbi dispeptici (nausea, vomito). Dopo l’interruzione del medicinale, può verificarsi sanguinamento vaginale. Un sanguinamento da sospensione può verificarsi anche in ragazze premenarcaiche in caso di assunzione accidentale del medicinale.

Trattamento: interrompere l’assunzione del medicinale; il trattamento è sintomatico. Non esiste un antidoto specifico.

Effetti indesiderati

All'inizio del trattamento, molto spesso (>1/10) si osservano sanguinamenti intermestruali, nausea, dolore addominale, aumento di peso, dolore e senso di tensione alle mammelle, cefalea, umore depresso. Tali effetti indesiderati sono di natura transitoria e si risolvono spontaneamente.

Le reazioni avverse gravi comprendono tromboembolia arteriosa e venosa.

Di seguito sono riportati gli effetti indesiderati del medicinale per sistemi d'organo e frequenza di comparsa (frequente: ≥1/100 – <1/10; non frequente: ≥1/1000 – <1/100; raro: ≥1/10 000 – <1/1000; molto raro: <1/10 000; frequenza non nota: non può essere stimata dai dati disponibili).

Da parte dell'apparato visivo:

frequente: disturbi della vista;

raro: intolleranza alle lenti a contatto.

Da parte del sistema immunitario:

non frequente: lupus eritematoso sistemico;

raro: reazioni di ipersensibilità;

frequenza non nota: peggioramento dell'angioedema idiopatico.

Esami:

frequente: aumento di peso;

non frequente: alterazione dei livelli lipidici nel siero;

raro: perdita di peso.

Da parte del metabolismo:

non frequente: ritenzione idrica;

frequenza non nota: ipertrigliceridemia.

Da parte del sistema nervoso:

frequente: cefalea, irritabilità;

non frequente: emicrania, corea.

Da parte del sistema cardiovascolare:

non frequente: ipertensione arteriosa, tromboembolia venosa, tromboembolia arteriosa.

Da parte del sistema epatobiliare:

non frequente: calcolosi biliare;

raro: ittero colostatico;

frequenza non nota: alterazioni della funzionalità epatica, aumento dei livelli delle transaminasi.

Da parte della psiche:

frequente: umore depresso, alterazione dell'umore, nervosismo;

non frequente: riduzione del desiderio sessuale;

rado: aumento del desiderio sessuale.

Da parte del sistema riproduttivo e delle ghiandole mammarie:

frequente: senso di tensione alle mammelle, dolore al seno, sanguinamenti irregolari, amenorrea, ipomenorrea;

non frequente: aumento delle mammelle;

raro: secrezione dalle mammelle; secrezione vaginale, alterazione della secrezione vaginale;

frequenza non nota: alterazione del ciclo mestruale, secrezioni ematiche, sanguinamento da breakthrough e sanguinamento da sospensione, amenorrea dopo l'assunzione di contraccettivi orali combinati (COC).

Da parte della cute e del tessuto sottocutaneo:

frequente: acne;

non frequente: eruzioni cutanee, orticaria, cloasma;

raro: eritema nodoso, eritema multiforme essudativo.

Neoplasie benigne, maligne e non specificate (inclusi cisti e polipi):

non frequente: cancro al seno, adenoma epatico, carcinoma epatocellulare, cancro al collo dell'utero.

Da parte dell'apparato uditivo:

non frequente: otosclerosi.

Da parte del tratto gastrointestinale:

frequente: nausea, dolore addominale;

non frequente: vomito, diarrea;

molto raro: pancreatite.

Le seguenti reazioni avverse (senza indicazione di frequenza) sono state riportate da donne che assumevano pillole contraccettive orali:

Da parte del metabolismo e della nutrizione: ipercolesterolemia, ipertrigliceridemia.

Da parte del sistema nervoso: vertigini, peggioramento dell'epilessia.

Da parte del sistema vascolare: flebite.

Da parte della cute e del tessuto sottocutaneo: ipertricosi, seborrea.

Da parte dell'apparato muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: sensazione di pesantezza.

Descrizione di singole reazioni avverse

È stato osservato un aumento del rischio di malattie trombotiche ed emboliche arteriose e venose, inclusi infarto del miocardio, ictus, attacco ischemico transitorio, trombosi venosa, flebite ed embolia polmonare, in donne che assumevano COC. Per maggiori dettagli, vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni d'uso».

In donne che assumevano COC sono stati segnalati i seguenti eventi avversi gravi (descritti nella sezione «Avvertenze speciali e precauzioni d'uso»):

• malattie tromboemboliche venose e arteriose;
• ipertensione arteriosa;
• ictus acuto (ad esempio attacco ischemico transitorio, ictus ischemico, ictus emorragico);
• ipertensione arteriosa;
• tumori epatici (benigni e maligni).

Nelle donne che assumono COC si osserva un lieve aumento della frequenza di diagnosi di cancro al seno. Poiché il cancro al seno è raramente diagnosticato nelle donne sotto i 40 anni, l'aumento del numero di casi di cancro al seno nelle donne che assumono o hanno recentemente assunto COC è trascurabile rispetto al rischio generale di sviluppare tale patologia.

Non è stato stabilito un rapporto causale con l'uso di COC (vedere le sezioni «Controindicazioni», «Avvertenze speciali e precauzioni d'uso»).

Cinque studi che hanno confrontato il rischio di sviluppare cancro al seno tra chi aveva assunto (attualmente o in passato) COC e chi non li aveva mai assunti, hanno riportato l'assenza di associazione tra l'uso di COC e il rischio di cancro al seno, con stime di effetto comprese tra 0,90 e 1,12.

In tre studi è stato confrontato il rischio di sviluppare cancro al seno tra chi assume attualmente o recentemente COC (<6 mesi dall'ultima assunzione) e chi non li ha mai assunti (fig. 1). Uno di questi studi ha riportato l'assenza di associazione tra rischio di cancro al seno e uso di COC. Gli altri due studi hanno evidenziato un rischio relativo aumentato compreso tra 1,19 e 1,33 con l'uso attuale o recente. Entrambi questi studi hanno riscontrato un aumento del rischio di cancro al seno con un uso prolungato al momento, con un rischio relativo compreso tra 1,03 per un uso inferiore all'anno e circa 1,4 per un uso superiore agli 8-10 anni di COC.

Sono stati segnalati sviluppo o peggioramento delle seguenti patologie durante la gravidanza e con l'uso di COC: malattia di Crohn, colite ulcerosa non specifica, ittero e/o prurito associati a colestasi; formazione di calcoli nella colecisti; lupus eritematoso sistemico; sindrome emolitica uremica; corea di Sydenham; herpes gestazionale; perdita dell'udito associata a otosclerosi; anemia falciforme; alterazioni della funzionalità renale; porfiria; cancro al collo dell'utero; cicli anovulatori; metrorragia.

Sono state osservate alterazioni della tolleranza al glucosio e dell'insulinoresistenza periferica in donne che assumevano COC (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni d'uso»).

In donne con angioedema ereditario, gli estrogeni esogeni possono indurre o aggravare i sintomi di angioedema.

La segnalazione delle reazioni avverse dopo l'immissione in commercio del medicinale è di fondamentale importanza. Permette di monitorare il rapporto beneficio/rischio del medicinale. Il personale medico e farmaceutico, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informatizzato Automatico di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Scadenza. 2 anni.

Condizioni di conservazione

Conservare in luogo protetto dalla luce, a temperatura non superiore a 25 °C. Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Confezionamento

21 compresse in blister, 1 blister in scatola di cartone.

Categoria di distribuzione

Sotto prescrizione medica.

Produttore

San Pharmaceuticals Industries Ltd.

Sede del produttore e indirizzo della sede operativa

Baroda Highway, Halol, Gujarat, 389350, India.