Целебрекс

Инструкция по медицинскому применению лекарственного средства ЦЕЛЕБРЕКС® (CELEBREX®)

Состав:

действующее вещество: целекоксиб;

1 капсула содержит 200 мг целекоксиба;

вспомогательные вещества: лактоза моногидрат; натрия лаурилсульфат; повидон; натрия кроскармеллоза; магния стеарат; желатин; диоксид титана (Е 171); шеллак; этанол безводный; изопропиловый спирт; бутиловый спирт; пропиленгликоль; аммиака раствор концентрированный; оксид железа желтый (Е 172).

Лекарственная форма. Капсулы.

Основные физико-химические свойства: твёрдые желатиновые капсулы (содержат гранулы от белого до почти белого цвета). Непрозрачный белый корпус с золотистой полосой, на которой указано белое «200»; непрозрачная белая крышка с золотистой полосой, на которой указано белое «7767». Каждая золотистая полоса почти, но не полностью охватывает капсулу.

Фармакотерапевтическая группа.

Противовоспалительные и противоревматические средства. Коксибы. Код АТХ M01A H01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия. Целекоксиб обладает обезболивающими, противовоспалительными и жаропонижающими свойствами. Считается, что механизм действия препарата Целебрекс® связан с ингибированием синтеза простагландинов, преимущественно путем ингибирования циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2). Целекоксиб является мощным ингибитором синтеза простагландинов in vitro. Концентрации целекоксиба, достигаемые при терапии, вызывают эффекты in vivo.

Простагландины повышают чувствительность афферентных нервов и усиливают действие брадикинина, способствуя боли, в моделях на животных. Простагландины являются медиаторами воспаления. Поскольку целекоксиб является ингибитором синтеза простагландинов, его механизм действия может быть обусловлен снижением уровней простагландинов в периферических тканях.

Фармакодинамические свойства.

• Тромбоциты. В клинических исследованиях с участием здоровых добровольцев применение препарата Целебрекс® в разовых дозах до 800 мг и многократных дозах до 600 мг 2 раза в сутки в течение периода до 7 дней (что превышает рекомендуемые терапевтические дозы) не оказывало влияния на снижение агрегации тромбоцитов или удлинение времени свертывания крови. Из-за отсутствия влияния на тромбоциты препарат Целебрекс® нельзя применять в качестве замены аспирина для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний. Неизвестно, влияет ли Целебрекс® на тромбоциты в отношении повышения риска развития серьезных сердечно-сосудистых тромботических побочных реакций, связанных с применением препарата Целебрекс®.
• Задержка жидкости. Подавление синтеза простагландина Е2 (ПГЕ2) может приводить к задержке натрия и воды за счет увеличения реабсорбции в восходящем отделе толстой части петли Генле мозгового слоя почек и, возможно, в других сегментах дистальных отделов нефрона. Считается, что ПГЕ2 подавляет реабсорбцию воды в собирательных трубочках, препятствуя действию антидиуретического гормона.

Фармакокинетика.

Показатели воздействия целекоксиба увеличиваются приблизительно пропорционально дозе после применения 200 мг препарата 2 раза в сутки; при более высоких дозах наблюдается менее пропорциональное увеличение показателей. Препарат характеризуется широким распределением и высоким уровнем связывания с белками. Целекоксиб метаболизируется преимущественно CYP2C9 с периодом полувыведения около 11 часов.

Всасывание. Пиковые уровни целекоксиба в плазме крови достигаются примерно через 3 часа после перорального применения. При применении препарата натощак в дозе до 200 мг 2 раза в сутки как максимальные уровни препарата в плазме крови (Cmax), так и площадь под фармакокинетической кривой (AUC) приблизительно пропорциональны дозе; при более высоких дозах значения Cmax и AUC увеличиваются сублинейно (см. ниже «Влияние приема пищи»). Исследования абсолютной биодоступности препарата не проводились. При многократном применении равновесное состояние достигается к пятому дню или ранее. Фармакокинетические параметры целекоксиба у группы здоровых добровольцев приведены в таблице 1.

Таблица 1.

Кинетика распределения однократной дозы (200 мг) целекоксиба у здоровых добровольцев1.

Vss/F – объём распределения в равновесном состоянии.

CL/F – плазменный клиренс.

• Влияние приема пищи. При применении капсул препарата Целебрекс® вместе с жирной пищей пиковые уровни препарата в плазме крови наблюдались с задержкой примерно на 1**–** 2 часа с повышением общей абсорбции (AUC) на 10–20 %. При применении препарата натощак в дозах свыше 200 мг отмечается сублинейное увеличение значений Cmax и AUC, что связывают с низкой растворимостью препарата в водной среде.

Одновременное применение препарата Целебрекс® с антацидами, содержащими алюминий и магний, приводило к снижению концентраций целекоксиба в плазме крови со снижением показателя Cmax на 37 % и AUC на 10 %. Целебрекс® в дозах до 200 мг 2 раза в сутки можно принимать независимо от приема пищи. Для улучшения всасывания более высокие дозы (400 мг 2 раза в сутки) следует применять вместе с пищей.

У здоровых взрослых добровольцев общее влияние при системном применении (AUC) целекоксиба не отличалось при проглатывании капсулы и при разведении её содержимого в яблочном пюре. После приёма содержимого капсулы с яблочным пюре не наблюдали никаких существенных изменений показателей Cmax, Tmax или t1/2 (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Распределение. У здоровых добровольцев при применении в клиническом диапазоне доз целекоксиб почти полностью связывается с белками (примерно на 97 %). Исследования in vitro показывают, что целекоксиб связывается главным образом с альбумином и в меньшей степени – с α1-кислым гликопротеином. Видимый объём распределения в состоянии равновесия составляет приблизительно 400 л, что указывает на широкое распределение препарата в тканях. Целекоксиб не демонстрирует преимущественного связывания с эритроцитами.

Выведение.

• Метаболизм. Метаболизм целекоксиба осуществляется главным образом с помощью CYP2C9. В плазме крови человека были обнаружены 3 метаболита: первичный спирт, соответствующая карбоновая кислота и её глюкуронидный конъюгат. Эти метаболиты не обладают активностью в отношении ингибирования ЦОГ-1 или ЦОГ-2.
• Экскреция. Целекоксиб выводится главным образом путём печеночного метаболизма, и лишь небольшое количество (менее 3 %) неизменённого препарата выводится с мочой и калом. После перорального применения однократной дозы препарата, меченного радиоизотопом, около 57 % дозы выводилось с калом и 27 % – с мочой. Основным метаболитом в моче и кале была карбоновая кислота (73 % дозы), при этом в моче также обнаруживалось небольшое количество глюкуронида. Считается, что низкая растворимость препарата удлиняет процесс абсорбции, что делает период полувыведения (t1/2) более вариабельным. Эффективный период полувыведения составляет приблизительно 11 часов при условии применения натощак. Клиренс плазмы крови составляет около 500 мл/мин.

Отдельные группы пациентов.

• Пациенты пожилого возраста. У пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) в равновесном состоянии Cmax была на 40 % выше, а AUC – на 50 % выше по сравнению с таковыми у пациентов более молодого возраста. У пожилых женщин Cmax и AUC целекоксиба выше, чем у пожилых мужчин, однако это повышение в основном является следствием меньшей массы тела у женщин. В целом корректировать дозу пациентам пожилого возраста не требуется. Однако у пациентов с массой тела менее 50 кг лечение следует начинать с минимальной рекомендуемой дозы (см. раздел «Способ применения и дозы»).
• Дети. В клиническом исследовании у 152 пациентов с ювенильным ревматоидным артритом в возрасте от 2 до 17 лет и массой тела ≥ 10 кг с поражением одного или нескольких суставов или с системными проявлениями ювенильного ревматоидного артрита оценивалась фармакокинетика равновесного состояния после применения целекоксиба в экспериментальной форме суспензии для перорального применения. Фармакокинетический популяционный анализ показал, что клиренс (не скорректированный по массе тела) при пероральном применении целекоксиба возрастает менее чем пропорционально увеличению массы тела, причём прогнозировалось, что у пациентов с массой тела 10 и 25 кг клиренс будет ниже на 40 % и 24 % соответственно по сравнению с клиренсом у взрослого пациента с ревматоидным артритом с массой тела 70 кг.

Применение капсул целекоксиба по 50 мг 2 раза в сутки пациентам с ювенильным ревматоидным артритом с массой тела ≥ 12 и ≤ 25 кг и капсул по 100 мг пациентам с ювенильным ревматоидным артритом с массой тела > 25 кг должно обеспечить подобную концентрацию целекоксиба в плазме крови той, что наблюдалась во время клинического исследования, в котором была продемонстрирована не меньшая эффективность целекоксиба по сравнению с напроксеном в дозе 7,5 мг/кг 2 раза в сутки (см. раздел «Способ применения и дозы»). Исследований применения целекоксиба пациентам с ювенильным ревматоидным артритом в возрасте до 2 лет или массой тела менее 10 кг не проводили, а также не проводили исследования продолжительностью более 24 недель.

• Расовая принадлежность. По результатам метаанализа фармакокинетических исследований было сделано предположение, что показатель AUC целекоксиба у представителей негроидной расы на 40 % выше, чем у представителей европеоидной расы. Объяснение и клиническая значимость этих результатов неизвестны.
• Нарушение функции печени. Фармакокинетическое исследование с участием пациентов со слабой (класс А по классификации Child–Pugh) и умеренной (класс В по классификации Child–Pugh) печеночной недостаточностью показало, что AUC целекоксиба в равновесном состоянии повышается приблизительно на 40 % и 180 % соответственно по сравнению с таковой у здоровых добровольцев контрольной группы. Поэтому рекомендуемую суточную дозу препарата Целебрекс® в капсулах следует уменьшить приблизительно на 50 % при применении пациентам с нарушением функции печени умеренной степени тяжести (класс В по классификации Child–Pugh).
• Нарушение функции почек. Согласно результатам перекрёстных исследований, AUC целекоксиба у пациентов с хронической почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации 35**–** 60 мл/мин) была приблизительно на 40 % ниже, чем у пациентов с нормальной функцией почек. Значимой связи между скоростью клубочковой фильтрации и клиренсом целекоксиба выявлено не было.

Исследования взаимодействия лекарственных средств.

Исследования in vitro свидетельствуют, что целекоксиб не является ингибитором цитохрома P450 2C9, 2C19 или 3A4. Исследования in vivo показали, что:

• Аспирин. При применении НПВП с аспирином степень их связывания с белками снижалась, хотя клиренс несвязанной формы НПВП не изменялся. Клиническая значимость этого взаимодействия неизвестна. По поводу клинически значимых взаимодействий НПВП с аспирином см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий».
• Препараты лития. В исследовании, которое проводили с участием здоровых добровольцев, средние равновесные уровни лития в плазме крови повышались приблизительно на 17 % у пациентов, которые принимали 450 мг препарата лития 2 раза в сутки в комбинации с препаратом Целебрекс® в дозе 200 мг 2 раза в сутки, по сравнению с теми, кто принимал только препарат лития (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
• Флуконазол. Одновременное применение флуконазола в дозе 200 мг 1 раз в сутки приводило к двукратному повышению концентрации целекоксиба в плазме крови. Такое повышение является следствием ингибирования флуконазолом метаболизма целекоксиба, осуществляемого изоферментом P450 2C9 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
• Другие лекарственные средства. Были проведены исследования in vivo по влиянию целекоксиба на фармакокинетику и/или фармакодинамику глибурида, кетоконазола, метотрексата (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), фенитоина и толбутамида, однако клинически значимых взаимодействий выявлено не было.

Фармакогеномика. У отдельных пациентов с генетическим полиморфизмом (гомозиготностью по CYP2C9*2 и полиморфизмом CYP2C9*3) наблюдается снижение активности CYP2C9, что приводит к снижению ферментативной активности. Ограниченные данные, опубликованные в четырёх отчётах, включавших в общей сложности 8 пациентов, гомозиготных по CYP2C9*3/*3, показали, что у этих пациентов системные уровни целекоксиба были в 3**–** 7 раз выше по сравнению с пациентами с генотипами CYP2C9*1/*1 и *I/*3. Фармакокинетика целекоксиба у пациентов с другими полиморфизмами CYP2C9, такими как *2, *5, *6, *9 и *11, не оценивалась. По расчётам, частота гомозиготного генотипа *3/*3 составляет от 0,3 % до 1,0 % для различных этнических групп (см. раздел «Способ применения и дозы»).

В ходе двойного слепого рандомизированного контролируемого исследования (PRECISION; NCT00346216) комплексной безопасности для сердечно-сосудистой системы у пациентов с остеоартритом (ОА) и ревматоидным артритом (РА) с сердечно-сосудистыми заболеваниями или высоким риском их развития сравнивался целекоксиб с напроксеном и ибупрофеном. Пациенты были рандомизированы для получения начальной дозы 100 мг целекоксиба дважды в сутки, 600 мг ибупрофена трижды в сутки или 375 мг напроксена дважды в сутки с возможностью увеличения дозы при необходимости для лечения боли.

Для оценки не меньшей эффективности (80 %) экспертами рабочей группы исследователей антиагрегантных препаратов (Antiplatelet Trialists’ Collaboration, APTC) была определена первичная комбинированная конечная точка, включавшая смерть от сердечно-сосудистых заболеваний (включая смерть от кровотечений), нелетальный инфаркт миокарда и нелетальный инсульт. Всем пациентам было назначено в открытом режиме эзомепразол (20–40 мг) как гастропротектор. Рандомизация в группы лечения была стратифицирована по исходному уровню применения низких доз аспирина.

Дополнительно проводилось 4-месячное исследование (PRECISION-ABPM) для оценки влияния трёх вышеуказанных препаратов на артериальное давление, измеряемое во время амбулаторного мониторинга.

Целекоксиб в дозе 100 мг дважды в сутки по сравнению с напроксеном или ибупрофеном в соответствующих дозах соответствовал предварительно определённым критериям не меньшей эффективности (p < 0,001 для не меньшей эффективности в обоих сравнениях) для вышеуказанной комбинированной конечной точки, определённой APTC.

При анализе популяции пациентов с назначенным лечением в течение 30 месяцев смертность от всех причин составляла 1,6 % в группе целекоксиба, 1,8 % в группе ибупрофена и 2,0 % в группе напроксена.

Поскольку увеличение дозы целекоксиба до 200 мг дважды в сутки произошло у сравнительно небольшой доли от общей численности пациентов, принимавших целекоксиб (5,8 %), результаты исследования PRECISION не применимы для определения относительной безопасности для сердечно-сосудистой системы применения целекоксиба в дозе 200 мг дважды в сутки по сравнению с ибупрофеном и напроксеном в соответствующих дозах.

В дополнительном исследовании PRECISION-ABPM с участием 444 пациентов на четвёртый месяц применения целекоксиба в дозе 100 мг дважды в сутки снижалось среднесуточное значение систолического артериального давления на 0,3 мм рт. ст., тогда как применение ибупрофена и напроксена в соответствующих дозах повышало среднесуточное значение систолического артериального давления на 3,7 и 1,6 мм рт. ст. соответственно. Эти изменения продемонстрировали статистически и клинически значимую разницу в 3,9 мм рт. ст. (р = 0,0009) между целекоксибом и ибупрофеном и статистически незначимую разницу в 1,8 (р = 0,119) мм рт. ст. между целекоксибом и напроксеном.

Клинические характеристики.

Показания.

Для симптоматического лечения остеоартрита, ревматоидного артрита и анкилозирующего спондилита (см. раздел «Особенности применения»).

Для лечения острой боли у взрослых пациентов (см. раздел «Особенности применения»).

Для лечения первичной дисменореи (см. раздел «Особенности применения»).

Противопоказания.

Целебрекс® противопоказан пациентам:

• с известной гиперчувствительностью (например, анафилактические реакции и серьезные кожные реакции) к целекоксибу или к любому из компонентов лекарственного средства (см. раздел «Особенности применения»);
• с анамнезом бронхиальной астмы, крапивницы или других реакций аллергического типа после применения ацетилсалициловой кислоты или других НПВП. У таких пациентов были зарегистрированы тяжелые, иногда летальные, анафилактические реакции на НПВП (см. раздел «Особенности применения»);
• после проведения хирургической операции аортокоронарного шунтирования (см. раздел «Особенности применения»);
• с зарегистрированными аллергическими реакциями на сульфаниламидные препараты (см. раздел «Особенности применения»);
• с установленной ишемической болезнью сердца, заболеваниями периферических артерий и/или цереброваскулярным заболеванием;
• с активной пептической язвой или желудочно-кишечным кровотечением;
• с расчетным клиренсом креатинина < 30 мл/мин;
• с застойной сердечной недостаточностью (класс II–IV по классификации NYHA);
• с тяжелым нарушением функции печени (альбумин в сыворотке крови < 25 г/л или показатель по шкале Чайлда — Пью ≥ 10).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Лекарственные препараты, влияющие на гемостаз. Целекоксиб и антикоагулянты, такие как варфарин, оказывают синергический эффект в отношении кровотечений. Одновременное применение целекоксиба и антикоагулянтов повышает риск развития серьезных кровотечений по сравнению с применением каждого из этих препаратов по отдельности.

Серотонин, высвобождаемый тромбоцитами, играет важную роль в гемостазе. Исследования типа «случай-контроль» и когортные эпидемиологические исследования показали, что одновременное применение лекарственных средств, препятствующих обратному захвату серотонина, и НПВП повышает риск развития кровотечений больше, чем применение НПВП в качестве монотерапии.

Следует осуществлять мониторинг состояния пациентов, одновременно принимающих Целебрекс® и антикоагулянты (например, варфарин), антиагреганты (например, ацетилсалициловую кислоту), селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и ингибиторы обратного захвата серотонина-норадреналина, на предмет возникновения кровотечений (см. раздел «Особенности применения»).

Ацетилсалициловая кислота. Контролируемые клинические исследования показали, что одновременное применение НПВП и ацетилсалициловой кислоты в анальгезирующих дозах не обеспечивает большего терапевтического эффекта, чем применение НПВП отдельно. В клиническом исследовании одновременное применение НПВП и ацетилсалициловой кислоты сопровождалось значительным повышением частоты побочных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта по сравнению с применением НПВП отдельно (см. раздел «Особенности применения»).

В двух исследованиях с участием здоровых добровольцев и пациентов с остеоартритом и хроническим заболеванием сердца соответственно было показано, что целекоксиб (в дозе 200–400 мг/сут) не влияет на кардиопротекторное антиагрегантное действие ацетилсалициловой кислоты (в дозе 100–325 мг).

Как правило, не рекомендуется одновременное применение Целебрекс® и ацетилсалициловой кислоты в анальгезирующих дозах из-за повышенного риска кровотечений (см. раздел «Особенности применения»). Целебрекс® нельзя применять вместо низких доз ацетилсалициловой кислоты для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний.

Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), блокаторы рецепторов ангиотензина и β-адреноблокаторы. НПВП могут уменьшать гипотензивный эффект ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина или β-адреноблокаторов (включая пропранолол).

Одновременное применение НПВП с ингибиторами АПФ или блокаторами рецепторов ангиотензина у пожилых пациентов, у пациентов с дегидратацией (в том числе вследствие терапии диуретиками), а также у пациентов с нарушением функции почек может привести к ухудшению функции почек, включая острую почечную недостаточность. Эти эффекты обычно являются обратимыми.

При одновременном применении препарата Целебрекс® и ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина или β-адреноблокаторов следует осуществлять мониторинг артериального давления с целью подтверждения достижения необходимого уровня артериального давления.

При одновременном применении препарата Целебрекс® и ингибиторов АПФ или блокаторов рецепторов ангиотензина у пожилых пациентов и у лиц с дегидратацией или нарушениями функции почек следует осуществлять мониторинг на предмет появления признаков ухудшения функции почек (см. раздел «Особенности применения»).

Во время одновременного применения этих лекарственных средств пациентам следует употреблять достаточное количество жидкости. В начале одновременного применения этих препаратов и периодически после этого следует проводить оценку функции почек.

Диуретики. Клинические исследования, а также наблюдения, проведенные после выхода препарата на рынок, показали, что у некоторых пациентов НПВП могут снижать натрийуретическое действие петлевых диуретиков (например, фуросемида) и тиазидных диуретиков. Этот эффект объясняется ингибированием НПВП синтеза простагландинов в почках.

При одновременном применении препарата Целебрекс® с диуретиками следует наблюдать за состоянием пациентов на предмет появления признаков ухудшения функции почек, дополнительно проверять эффективность диуретика, в частности его антигипертензивное действие (см. раздел «Особенности применения»).

Дигоксин. Сообщалось, что одновременное применение целекоксиба с дигоксином приводит к повышению концентрации дигоксина в сыворотке крови и удлинению периода его полувыведения.

При одновременном применении препарата Целебрекс® с дигоксином следует контролировать уровень дигоксина в сыворотке крови.

Препараты лития. НПВП вызывали повышение уровней лития в плазме крови и снижение почечного клиренса лития. Средняя минимальная концентрация лития повышалась на 15 %, а почечный клиренс снижался примерно на 20 %. Этот эффект объясняется ингибированием НПВП синтеза простагландинов в почках.

При одновременном применении препарата Целебрекс® с препаратами лития следует наблюдать за состоянием пациентов на предмет появления признаков токсического действия лития.

Метотрексат. Одновременное применение НПВП и метотрексата может приводить к повышению риска проявлений токсического действия метотрексата (например, нейтропении, тромбоцитопении, нарушения функции почек).

Целебрекс® не влияет на фармакокинетику метотрексата.

Во время одновременного применения препарата Целебрекс® с метотрексатом следует контролировать состояние пациентов на предмет проявлений токсичности метотрексата.

Циклоспорин. Одновременное применение препарата Целебрекс® с циклоспорином может повышать уровень нефротоксичности последнего.

Во время одновременного применения препарата Целебрекс® с циклоспорином следует контролировать состояние пациентов на предмет признаков ухудшения функции почек.

НПВП и салицилаты. Одновременное применение целекоксиба с другими НПВП или салицилатами (например, дифлунизалом и салсалатом) повышает риск токсического воздействия на желудочно-кишечный тракт при незначительном повышении эффективности или без такового (см. раздел «Особенности применения»).

Одновременное применение целекоксиба с другими НПВП или салицилатами не рекомендуется.

Пеметрексед. Одновременное применение препарата Целебрекс® и пеметрекседа может повышать риск связанной с применением пеметрекседа миелосупрессии и токсического действия на почки и желудочно-кишечный тракт (см. инструкцию по медицинскому применению пеметрекседа).

При одновременном применении препарата Целебрекс® и пеметрекседа у пациентов с нарушением функции почек, клиренс креатинина которых составляет от 45 до 79 мл/мин, следует отслеживать признаки миелосупрессии и токсического действия на почки и желудочно-кишечный тракт.

Следует избегать применения НПВП с коротким периодом полувыведения (таких как диклофенак и индометацин) за два дня до и после, а также в день применения пеметрекседа.

В случае отсутствия данных о потенциальной взаимодействии между пеметрекседом и НПВП с более длительным периодом полувыведения (такими как мелоксикам и набуметон) пациентам, которые применяют эти НПВП, следует прекратить их применение как минимум за 5 дней до применения пеметрекседа, в день применения пеметрекседа и в последующие 2 дня после его применения.

Ингибиторы или индукторы CYP2C9. Метаболизм целекоксиба опосредуется преимущественно изоферментом цитохрома P450 CYP2C9 в печени. Одновременное применение целекоксиба с лекарственными препаратами, которые являются известными ингибиторами CYP2C9 (например, флуконазол), может усиливать действие и токсичность целекоксиба, тогда как одновременное применение с индукторами CYP2C9 (например, рифампицин) может приводить к ослаблению эффективности целекоксиба.

При рассмотрении возможности назначения целекоксиба оценивают анамнез каждого пациента. При применении целекоксиба в комбинации с ингибиторами или индукторами цитохрома CYP2C9 целесообразна коррекция дозы этого препарата (см. раздел «Фармакокинетика»).

Субстраты CYP2D6. Результаты исследований in vitro свидетельствуют о том, что целекоксиб, хотя и не является субстратом, является ингибитором CYP2D6. Следовательно, потенциально возможна взаимодействие лекарственных препаратов in vivo с лекарственными средствами, метаболизирующимися CYP2D6 (например, атомоксетин), а также целекоксиб может повышать уровень действия и токсичности этих лекарственных препаратов.

При рассмотрении возможности назначения целекоксиба оценивают анамнез каждого пациента. При применении целекоксиба в комбинации с субстратами цитохрома CYP2D6 целесообразна коррекция дозы этого препарата (см. раздел «Фармакокинетика»).

Кортикостероиды. Одновременное применение кортикостероидов с препаратом Целебрекс® может повышать риск возникновения язв в желудочно-кишечном тракте или кровотечений.

Следует осуществлять мониторинг пациентов, одновременно применяющих Целебрекс® и кортикостероиды, на предмет появления признаков кровотечения (см. раздел «Особенности применения»).

Особенности применения.

Сердечно-сосудистые тромботические явления. Клинические исследования нескольких селективных и неселективных ингибиторов ЦОГ-2 группы НПВП продолжительностью до 3 лет продемонстрировали повышенный риск развития серьезных побочных тромботических событий, включая инфаркт миокарда и инсульт, которые могут быть летальными. На основании имеющихся данных невозможно определить, является ли риск развития тромботических сердечно-сосудистых осложнений одинаковым для всех НПВП. Относительное повышение частоты серьезных тромботических сердечно-сосудистых осложнений по сравнению с исходным уровнем, связанное с применением НПВП, наблюдается как у пациентов с известными сердечно-сосудистыми заболеваниями и факторами риска их возникновения, так и у пациентов без таких заболеваний и факторов. Однако пациенты с известными сердечно-сосудистыми заболеваниями или факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний имели еще более высокую абсолютную частоту серьезных тромботических сердечно-сосудистых осложнений из-за повышенной частоты этих факторов и заболеваний на исходном уровне. В некоторых наблюдательных исследованиях было установлено, что этот повышенный риск серьезных тромботических сердечно-сосудистых осложнений появлялся уже в первые недели лечения. Повышенный риск тромботических сердечно-сосудистых осложнений наиболее стабильно наблюдался при применении препарата в более высоких дозах.

В клиническом исследовании APC (профилактика аденомы с помощью применения целекоксиба) наблюдалось приблизительно трехкратное повышение риска по комбинированной конечной точке (смерти от сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркта миокарда или инсульта) в группах лечения препаратом Целебрекс® в дозе 400 мг дважды в сутки и препаратом Целебрекс® в дозе 200 мг дважды в сутки по сравнению с плацебо. Такое повышение риска в обеих группах применения целекоксиба по сравнению с группой плацебо в основном было следствием повышения частоты возникновения инфаркта миокарда.

Было проведено рандомизированное контролируемое клиническое исследование «Перспективная рандомизированная оценка комплексной безопасности целекоксиба по сравнению с ибупрофеном или напроксеном (PRECISION)» по сравнительному риску развития сердечно-сосудистых тромботических явлений, ассоциированных с ингибитором ЦОГ-2 целекоксибом, по сравнению с таковым при применении неселективных НПВП — напроксена и ибупрофена. Целекоксиб характеризовался не меньшей эффективностью, чем напроксен и ибупрофен (см. раздел «Фармакодинамика»).

Для минимизации потенциального риска побочных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы у пациентов, которые применяют НПВП, следует использовать минимальную эффективную дозу в течение кратчайшего возможного периода лечения. Врачи и пациенты должны внимательно наблюдать за развитием таких реакций на протяжении всего курса лечения, даже в случае отсутствия в анамнезе симптомов со стороны сердечно-сосудистой системы. Следует информировать пациентов о симптомах серьезных побочных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы и о мерах, которые необходимо принять в случае их возникновения.

Прямых доказательств того, что одновременное применение аспирина уменьшает повышенный риск серьезных тромботических сердечно-сосудистых осложнений, связанных с применением НПВП, нет. Одновременное применение аспирина и НПВП, такого как целекоксиб, повышает риск серьезных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта (см. раздел «Особенности применения», подраздел «Желудочно-кишечное кровотечение, образование язв и перфорация»).

В исследовании CLASS суммарные показатели Каплана–Майера через 9 месяцев по периферическим отекам у пациентов, получавших Целебрекс® в дозе 400 мг дважды в сутки (в 4 и 2 раза выше рекомендуемых доз при ОА и РА соответственно), ибупрофен в дозе 800 мг три раза в сутки и диклофенак в дозе 75 мг дважды в сутки, составили 4,5 %, 6,9 % и 4,7 % соответственно. По данным исследования CLASS, частота возникновения артериальной гипертензии у пациентов, получавших Целебрекс®, ибупрофен и диклофенак, составила 2,4 %, 4,2 % и 2,5 % соответственно.

Состояние после хирургической операции аортокоронарного шунтирования. В двух крупных контролируемых клинических исследованиях применения селективного ингибитора ЦОГ-2 НПВП для контроля боли в первые 10–14 дней после аортокоронарного шунтирования было выявлено повышенное количество случаев инфаркта миокарда и инсульта. Применение НПВП при аортокоронарном шунтировании противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Пациенты после инфаркта миокарда. В ходе наблюдательных исследований, проведенных Датским национальным регистром, было показано, что у пациентов, которые применяют НПВП в период после инфаркта миокарда, повышается риск повторного инфаркта, летального исхода, вызванного сердечно-сосудистым заболеванием, и летального исхода по любой причине, начиная с первой недели лечения. В той же когорте у пациентов, которые применяли НПВП, частота летальных исходов в первый год после инфаркта миокарда составляла 20 случаев на 100 человеко-лет по сравнению с 12 случаями на 100 человеко-лет у пациентов, которые не применяли НПВП. Хотя абсолютное количество летальных исходов уменьшается после первого года после инфаркта миокарда, анализ результатов по меньшей мере четырех последующих лет наблюдения продемонстрировал, что повышенный относительный риск летальных исходов у пациентов, которые применяют НПВП, сохраняется.

Желудочно-кишечное кровотечение, образование язв и перфорация. НПВП, включая целекоксиб, вызывают серьезные побочные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта, включая воспаление, кровотечение, образование язв, перфорацию пищевода, желудка, тонкого и толстого кишечника, которые могут быть летальными. Эти серьезные побочные реакции, с предшествующими симптомами или без них, могут возникнуть в любое время у пациентов, которые применяли Целебрекс®. Только у одного из 5 пациентов развитие серьезных побочных реакций в верхних отделах желудочно-кишечного тракта во время лечения НПВП сопровождалось клиническими проявлениями. Приблизительно у 1 % пациентов, которые применяли препарат в течение 3–6 месяцев, и приблизительно у 2–4 % пациентов, которые применяли препарат в течение одного года, наблюдались язвы верхних отделов желудочно-кишечного тракта, тяжелые кровотечения или перфорации, обусловленные применением НПВП. Однако даже кратковременная терапия НПВП связана с риском.

Факторы риска желудочно-кишечного кровотечения, образования язв и перфорации. Пациенты с анамнезом случаев язвенной болезни и/или желудочно-кишечного кровотечия, которые принимали НПВП, имели более чем в 10 раз более высокий риск возникновения желудочно-кишечного кровотечения по сравнению с пациентами без таких факторов риска. Другие факторы, повышающие риск возникновения желудочно-кишечных кровотечений у пациентов, которые применяют НПВП, включают более длительный период лечения НПВП, одновременный пероральный прием кортикостероидов, антиагрегантных лекарственных средств (например, аспирина), антикоагулянтов или селективных ингибиторов обратного захвата серотонина, курение табака, употребление алкоголя, пожилой возраст и плохое общее состояние здоровья. Большинство сообщений о летальных побочных реакциях со стороны желудочно-кишечного тракта, поступавших после выхода препарата на рынок, были зарегистрированы у пациентов пожилого возраста или у ослабленных пациентов. Кроме того, пациенты с прогрессирующим заболеванием печени и/или коагулопатией склонны к повышенному риску развития желудочно-кишечного кровотечения.

В исследовании CLASS частота осложненных и симптоматических язв у всех пациентов через 9 месяцев составила 0,78 %, а в подгруппе пациентов, которые принимали низкие дозы ацетилсалициловой кислоты — 2,19 %. У пациентов в возрасте от 65 лет частота случаев составила 1,40 % через 9 месяцев и 3,06 % при одновременном применении ацетилсалициловой кислоты.

Стратегия минимизации рисков со стороны желудочно-кишечного тракта у пациентов, которые применяют НПВП:

• применять самую низкую эффективную дозу препарата в течение кратчайшего возможного периода;
• избегать применения более чем одного НПВП одновременно;
• избегать применения пациентам группы высокого риска, за исключением случаев, когда ожидается, что польза превысит повышенный риск возникновения кровотечения. Для таких пациентов, а также для пациентов с активным желудочно-кишечным кровотечением, следует рассмотреть возможность применения альтернативных препаратов вместо НПВП;
• постоянно наблюдать за появлением признаков и симптомов язвы желудочно-кишечного тракта и/или кровотечения во время терапии НПВП;
• в случае подозрения на серьезную побочную реакцию со стороны желудочно-кишечного тракта следует немедленно начать обследование и лечение и прекратить применение препарата Целебрекс® до тех пор, пока серьезная побочная реакция со стороны желудочно-кишечного тракта не будет исключена;
• при одновременном применении низких доз аспирина для профилактики сердечно-сосудистых осложнений следует осуществлять более тщательный мониторинг пациентов на предмет признаков желудочно-кишечного кровотечения (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Гепатотоксичность. Повышение уровней аланинаминотрансферазы или аспартатаминотрансферазы (в 3 раза или более выше верхней границы нормы) было зарегистрировано приблизительно у 1 % пациентов, которые применяли НПВП, в клинических исследованиях. Кроме того, были зарегистрированы редкие, иногда летальные случаи тяжелого нарушения функции печени, включая фульминантный гепатит, некроз печени и печеночную недостаточность.

Повышение уровней аланинаминотрансферазы или аспартатаминотрансферазы (менее чем в 3 раза выше верхней границы нормы) может наблюдаться у до 15 % пациентов, которые применяют НПВП, включая целекоксиб.

Во время контролируемых клинических исследований препарата Целебрекс® количество случаев незначительного повышения (превышение верхней границы нормы от 1,2 до менее чем 3 раз) уровней ферментов, связанных с функцией печени, составило 6 % у пациентов, которые применяли Целебрекс®, и 5 % у пациентов, которые получали плацебо, при этом приблизительно у 0,2 % пациентов, которые применяли Целебрекс®, и 0,3 % пациентов, которые принимали плацебо, наблюдали значительное повышение уровней аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы.

Пациентов следует проинформировать о симптомах гепатотоксичности (например, тошнота, повышенная утомляемость, летаргия, диарея, зуд, желтуха, болезненность в правом подреберье и гриппоподобные симптомы). В случае появления клинических признаков и симптомов, указывающих на заболевание печени, или возникновение системных проявлений заболевания (например, эозинофилия, сыпь и т.д.), применение препарата Целебрекс® следует немедленно прекратить и провести клиническое обследование пациента.

Артериальная гипертензия. Применение НПВП, включая препарат Целебрекс®, может привести к развитию артериальной гипертензии или ухудшению уже существующей артериальной гипертензии, и в каждом случае возможное повышение частоты побочных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы. У пациентов, которые принимают ингибиторы АПФ, диуретики тиазидной группы или петлевые диуретики, может наблюдаться нарушение ответа на эти лекарственные средства при применении НПВП (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Следует осуществлять мониторинг артериального давления при начале лечения НПВП и в течение курса терапии.

Сердечная недостаточность и отеки. Результаты совместного метаанализа Группы совместного анализа антитромбоцитарной терапии (Trialists’ Collaboration) результатов рандомизированных контролируемых исследований коксибов и традиционных НПВП продемонстрировали приблизительно двукратное повышение показателя госпитализации в связи с сердечной недостаточностью у пациентов, которые получали селективные и неселективные ингибиторы ЦОГ-2, и у пациентов, которые применяли неселективные НПВП, по сравнению с пациентами, которые получали плацебо. В исследовании Датского национального регистра у пациентов с сердечной недостаточностью применение НПВП повышало риск инфаркта миокарда, госпитализации в связи с сердечной недостаточностью и летального исхода.

Кроме того, у некоторых пациентов, которые применяли НПВП, наблюдали задержку жидкости и отеки. Применение целекоксиба может ослаблять сердечно-сосудистые эффекты нескольких лекарственных средств, используемых для лечения этих заболеваний (например, диуретиков, ингибиторов АПФ или блокаторов рецепторов ангиотензина) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

В исследовании CLASS суммарная частота развития периферических отеков, рассчитанная по методу Каплана–Майера, после 9 месяцев применения препарата Целебрекс® в дозе 400 мг 2 раза в сутки (что было в 4 и 2 раза выше дозы, рекомендованной для лечения остеоартрита и ревматоидного артрита соответственно), ибупрофена в дозе 800 мг 3 раза в сутки и диклофенака в дозе 75 мг 2 раза в сутки составила 4,5 %, 6,9 % и 4,7 % соответственно.

Нефротоксичность. Длительное применение НПВП приводило к медуллярному некрозу почек и другим поражениям почек.

Также нефротоксичность наблюдалась у пациентов, у которых компенсаторную роль в поддержании почечной перфузии играют почечные простагландины. У таких пациентов применение НПВП может вызывать зависимое от дозы уменьшение продукции простагландинов и, как следствие, уменьшение почечного кровотока, что может привести к выраженной декомпенсации функции почек. К группе повышенного риска развития этих реакций относятся пациенты, которые имеют нарушение функции почек, обезвоживание, гиповолемию, сердечную недостаточность, дисфункцию печени, пациенты, которые принимают диуретики, ингибиторы АПФ, блокаторы рецепторов ангиотензина, а также пациенты пожилого возраста. Отмена лечения НПВП, как правило, сопровождается возвращением к состоянию, наблюдавшемуся до начала лечения.

Информация о контролируемых клинических исследованиях с применением препарата Целебрекс® у пациентов с прогрессирующим заболеванием почек отсутствует. Влияние препарата Целебрекс® на почки может ускорять прогрессирование уже имеющегося нарушения функции почек у пациентов.

Перед началом лечения препаратом Целебрекс® следует скорректировать обезвоживание или гиповолемию, если они присутствуют у пациента. У пациентов с нарушением функции почек или печени, сердечной недостаточностью, обезвоживанием или гиповолемией во время применения препарата Целебрекс® следует осуществлять мониторинг функции почек (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Следует избегать применения препарата Целебрекс® пациентам с прогрессирующим заболеванием почек, за исключением случаев, когда ожидается, что польза превысит риск ухудшения функции почек. Если Целебрекс® применяют пациентам с прогрессирующим заболеванием почек, следует осуществлять мониторинг состояния пациентов на предмет появления признаков ухудшения функции почек.

Гиперкалиемия. Случаи повышения концентрации калия в сыворотке крови, включая гиперкалиемию, были зарегистрированы при применении НПВП, даже у некоторых пациентов без нарушения функции почек. У пациентов с нормальной функцией почек эти эффекты были связаны с гипоренинемическим-гипоальдостероническим состоянием.

Анафилактические реакции. Применение целекоксиба было связано с развитием анафилактических реакций у пациентов с известной гиперчувствительностью к целекоксибу или без нее, а также у пациентов с аспириновой астмой. Целебрекс® является сульфонамидным препаратом, при этом как НПВП, так и сульфонамидные препараты могут вызывать реакции аллергического типа, включая анафилактические симптомы и опасные для жизни или менее тяжелые эпизоды бронхиальной астмы у некоторых чувствительных лиц (см. раздел «Противопоказания»).

В случае развития анафилактической реакции необходимо обратиться за неотложной медицинской помощью.

Обострение бронхиальной астмы, связанное с чувствительностью к аспирину. Часть пациентов с бронхиальной астмой может иметь аспириновую астму, которая может включать хронический риносинусит, осложненный назальными полипами; тяжелый, потенциально летальный бронхоспазм; непереносимость аспирина и других НПВП. Поскольку перекрестная реактивность между аспирином и другими НПВП была зарегистрирована у таких чувствительных к аспирину пациентов, применение препарата Целебрекс® противопоказано пациентам с такой формой чувствительности к аспирину (см. раздел «Противопоказания»). При применении препарата Целебрекс® пациентам с уже существующей бронхиальной астмой (без известной чувствительности к аспирину) следует контролировать состояние таких пациентов на предмет изменения признаков и симптомов бронхиальной астмы.

Серьезные кожные реакции. Целебрекс® может вызывать развитие серьезных побочных реакций со стороны кожи, таких как многоформная эритема, эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса–Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, лекарственные высыпания с симптомами эозинофилии и системными симптомами, а также острый генерализованный экзантематозный пустулез. Эти серьезные реакции могут развиваться без предупреждающих симптомов и могут быть летальными.

Пациентов необходимо проинформировать о признаках и симптомах серьезных кожных реакций и о необходимости прекращения применения препарата Целебрекс® при первом появлении высыпаний на коже или любых других признаков гиперчувствительности. Целебрекс® противопоказан для применения пациентам с анамнезом серьезных кожных реакций на НПВП (см. раздел «Противопоказания»).

Реакция на лекарственное средство с эозинофилией и системными симптомами (синдром DRESS).

Сообщалось о реакции на лекарственное средство с эозинофилией и системными симптомами (синдром DRESS) у пациентов, которые применяли НПВП, такие как Целебрекс®. Некоторые из этих случаев имели летальный исход или представляли угрозу для жизни. Синдром DRESS обычно, хотя и не исключительно, проявляется повышением температуры, высыпаниями, лимфаденопатией и/или отеком лица. Другие клинические проявления могут включать гепатит, нефрит, гематологические отклонения, миокардит или миозит. Иногда симптомы синдрома DRESS могут быть схожи с острыми вирусными инфекциями. Часто присутствует эозинофилия. Поскольку этот синдром имеет различные проявления, могут быть поражены и другие системы органов. Важно отметить, что возможны ранние признаки гиперчувствительности, такие как повышение температуры или лимфаденопатия, даже без видимых высыпаний. Если такие признаки или симптомы наблюдаются, следует прекратить применение препарата Целебрекс® и немедленно обследовать пациента.

Токсичность для плода.

Преждевременное закрытие артериального протока у плода. Следует избегать применения НПВП, включая препарат Целебрекс®, беременным женщинам приблизительно с 30-й недели беременности. НПВП, включая препарат Целебрекс®, увеличивают риск преждевременного закрытия артериального протока у плода приблизительно на этом сроке беременности.

Олигогидрамнион/почечная недостаточность у новорожденных. Применение НПВП, включая препарат Целебрекс®, приблизительно с 20-й недели беременности может привести к нарушению функции почек у плода, что приводит к олигогидрамниону и в некоторых случаях — к почечной недостаточности у новорожденных. Эти неблагоприятные последствия наблюдаются в среднем через несколько дней или несколько недель лечения, хотя редко сообщалось об олигогидрамнионе уже через 48 часов после начала приема НПВП. Олигогидрамнион часто, но не всегда, является обратимым после прекращения лечения. Осложнения длительного олигогидрамниона могут, например, включать контрактуры конечностей и задержку созревания легких. В некоторых случаях после регистрации применения нарушения функции почек у новорожденных требовали инвазивных процедур, таких как заменное переливание крови или диализ.

Если лечение НПВП необходимо приблизительно между 20-й и 30-й неделями беременности, следует ограничить применение препарата Целебрекс® до минимальной эффективной дозы и кратчайшей продолжительности. Следует рассмотреть возможность ультразвукового мониторинга амниотической жидкости, если лечение препаратом Целебрекс® продолжается более 48 часов. Следует прекратить прием препарата Целебрекс® в случае развития олигогидрамниона и продолжить наблюдение в соответствии с клинической практикой (см. раздел «Применение в период беременности или лактации»).

Гематологическая токсичность. У пациентов, которые применяют НПВП, были зарегистрированы случаи анемии. Это может быть обусловлено скрытой или значительной потерей крови, задержкой жидкости или влиянием на эритропоэз, которое еще полностью не описано. Если у пациента при применении препарата Целебрекс® присутствуют любые признаки или симптомы анемии, следует осуществлять мониторинг уровня гемоглобина или показателя гематокрита.

В контролируемых клинических исследованиях частота случаев анемии составила 0,6 % при применении препарата Целебрекс® и 0,4 % при применении плацебо. У пациентов, которые проходят длительный курс лечения препаратом Целебрекс®, необходимо контролировать уровень гемоглобина или гематокрит, если у них наблюдаются любые признаки или симптомы анемии или потери крови.

НПВП, включая Целебрекс®, могут повышать риск возникновения кровотечения. Такие сопутствующие факторы, как нарушение свертывания крови или одновременное применение варфарина, других антикоагулянтов, противотромбоцитарных препаратов (например, аспирина), ингибиторов обратного захвата серотонина и ингибиторов обратного захвата серотонина-норэпинефрина, могут повышать этот риск. Следует осуществлять мониторинг состояния таких пациентов на предмет появления признаков кровотечения (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Маскирование воспаления и повышенной температуры. Фармакологическая активность препарата Целебрекс®, заключающаяся в уменьшении воспаления и, возможно, в снижении повышенной температуры, может уменьшить практическую ценность диагностических признаков при выявлении инфекций.

Мониторинг результатов лабораторных анализов. Поскольку серьезные желудочно-кишечные кровотечения, гепатотоксичность и поражения почек могут возникнуть без предупреждающих симптомов и признаков, следует рассмотреть возможность мониторинга состояния пациентов, которые применяют НПВП в течение длительного периода времени. Мониторинг предполагает периодическое выполнение общего и биохимического анализов крови (см. раздел «Особенности применения»).

В контролируемых клинических исследованиях повышение уровня азота мочевины крови возникало чаще у пациентов, которые принимали Целебрекс®, чем у пациентов, которые получали плацебо. Это отклонение от нормы результата лабораторного анализа также наблюдали у пациентов, которые в ходе этих исследований получали препараты сравнения группы НПВП. Клиническая значимость этого отклонения от нормы не была установлена.

Диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови. Поскольку во время применения препарата Целебрекс® существует риск возникновения диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови у детей с системными проявлениями ювенильного ревматоидного артрита, следует осуществлять мониторинг состояния пациентов на предмет признаков и симптомов нарушения свертывания крови или кровотечения и информировать пациентов и их опекунов о необходимости как можно скорее сообщать о появлении таких симптомов.

Фертильность. С учетом того, что механизм действия НПВП (препарата Целебрекс® в том числе) опосредован простагландинами, применение этих препаратов может задерживать или препятствовать разрыву фолликула яичника, что может быть связано с временным бесплодием у некоторых женщин. Опубликованные результаты исследований на животных показали, что применение ингибиторов синтеза простагландинов потенциально может нарушать опосредованный простагландинами разрыв фолликула, необходимый для овуляции. Небольшие исследования у женщин, которые применяли НПВП, также продемонстрировали обратимую задержку овуляции. Следует рассмотреть возможность отмены НПВП, в том числе препарата Целебрекс®, женщинам, которые имеют трудности с зачатием или которые проходят обследование на бесплодие.

Применение в период беременности или лактации.

Беременность. Применение НПВП, включая препарат Целебрекс®, может привести к преждевременному закрытию артериального протока у плода и нарушению функции почек у плода, что приводит к олигогидрамниону и в некоторых случаях — к почечной недостаточности у новорожденных. Из-за этих рисков следует ограничивать дозу и продолжительность применения препарата Целебрекс® приблизительно между 20-й и 30-й неделями беременности и избегать применения препарата Целебрекс® приблизительно с 30-й недели беременности.

Преждевременное закрытие артериального протока у плода. Применение НПВП, включая препарат Целебрекс®, приблизительно с 30-й недели беременности увеличивает риск преждевременного закрытия артериального протока у плода.

Олигогидрамнион/почечная недостаточность у новорожденных. Применение НПВП приблизительно с 20-й недели беременности было связано со случаями нарушения функции почек у плода, что приводит к олигогидрамниону, а в некоторых случаях — к почечной недостаточности у новорожденных.

На основании данных, полученных в ходе наблюдательных исследований, относительно других потенциальных эмбриофетальных рисков применения НПВП женщинам в течение I или II триместров беременности нельзя было сделать окончательных выводов. В репродуктивных исследованиях на животных наблюдали случаи эмбриофетального летального исхода и увеличения частоты развития диафрагмальной грыжи у крыс, которым вводили целекоксиб ежедневно перорально в течение периода органогенеза в дозах, приблизительно в 6 раз превышающих максимальную рекомендованную дозу для человека, составляющую 200 мг 2 раза в сутки. Кроме того, структурные нарушения (например, дефекты перегородки, сращение ребер, сращение сегмента грудины и деформации сегментов грудины) наблюдали у кроликов, которым вводили целекоксиб перорально в течение периода органогенеза в дозах, приблизительно в 2 раза превышающих максимальную рекомендованную дозу для человека. Данные, полученные в исследованиях на животных, демонстрируют важную роль простагландинов в регуляции проницаемости сосудов эндометрия, имплантации бластоцист и децидуализации. В исследованиях на животных введение ингибиторов синтеза простагландинов, например целекоксиба, приводило к повышению частоты пре- и постимплантационных потерь. Известно, что простагландины также играют важную роль в развитии почек плода. В опубликованных исследованиях на животных сообщалось, что ингибиторы синтеза простагландинов ухудшают развитие почек при применении в клинически значимых дозах.

Расчетный фоновый риск значительных врожденных дефектов и выкидышей для указанной популяции неизвестен. Все беременности сопровождаются фоновым риском врожденных пороков развития, выкидышей или других неблагоприятных последствий. В общей популяции США расчетный фоновый риск серьезных врожденных пороков и выкидышей при клинически признанной беременности составляет от 2 % до 4 % и от 15 % до 20 % соответственно.

Побочные реакции у плода/новорожденного.

Преждевременное закрытие артериального протока у плода

Следует избегать применения НПВП женщинам приблизительно с 30-й недели беременности, поскольку НПВП, включая препарат Целебрекс®, могут приводить к преждевременному закрытию артериального протока у плода.

Олигогидрамнион/почечная недостаточность у новорожденных

Если прием НПВП необходим приблизительно с 20-й недели беременности, следует ограничить применение минимальной эффективной дозой и кратчайшей продолжительностью. Если лечение препаратом Целебрекс® продолжается более 48 часов, следует рассмотреть возможность ультразвукового мониторинга на наличие олигогидрамниона. Если наблюдается олигогидрамнион, следует прекратить применение препарата Целебрекс® и продолжать лечение в соответствии с клинической практикой (см. ниже «Данные, полученные для человека»).

Роды и роды. Исследований влияния препарата Целебрекс® на роды или роды не проводили. В исследованиях на животных НПВП, включая целекоксиб, ингибируют синтез простагландинов, вызывая задержку родов и повышая частоту мертворождений.

Данные, полученные для человека. Имеющиеся данные не позволяют оценить наличие или отсутствие эмбриофетальной токсичности, связанной с применением препарата Целебрекс®.

Влияние препарата Целебрекс® на течение родов и родов у беременных женщин неизвестно.

Преждевременное закрытие артериального протока у плода

В публикациях сообщается, что применение НПВП приблизительно на 30-й неделе беременности и позже может привести к преждевременному закрытию артериального протока у плода.

Олигогидрамнион/почечная недостаточность у новорожденных

Опубликованные исследования и сообщения о после регистрации применения описывают применение НПВП женщинам приблизительно на 20-й неделе беременности или позже, которое было связано с нарушением функции почек у плода, что привело к олигогидрамниону, а в некоторых случаях и к почечной недостаточности у новорожденных. Эти неблагоприятные последствия наблюдаются в среднем через несколько дней или несколько недель лечения, хотя существуют редкие сообщения об олигогидрамнионе уже через 48 часов после начала приема НПВП. Во многих случаях, но не всегда, уменьшение количества амниотической жидкости было временным и проходило после прекращения приема препарата. Существует ограниченное количество сообщений о применении НПВП женщинам и нарушении функции почек у новорожденных без олигогидрамниона, некоторые из которых были необратимыми. Некоторые случаи нарушения функции почек у новорожденных требовали лечения с применением инвазивных процедур, таких как заменное переливание крови или диализ.

Методологические ограничения этих после регистрации исследований и сообщений включают отсутствие контрольной группы; ограниченную информацию о дозе, продолжительности и времени экспозиции препарата; одновременное применение других лекарственных средств. Эти ограничения препятствуют достоверной оценке риска неблагоприятных последствий для плода и новорожденных при применении НПВП их матерям. Поскольку опубликованные данные о безопасности для новорожденных касаются преимущественно недоношенных детей, обобщение определенных сообщенных рисков для доношенных младенцев, подвергшихся воздействию НПВП через применение матерью, является неоднозначным.

Лактация. Несколько данных трех опубликованных отчетов касаются в общей сложности 12 женщин, которые кормили грудью, и свидетельствуют о низком содержании препарата Целебрекс® в грудном молоке. Рассчитанная средняя суточная доза для младенца составляла 10–40 мкг/кг/сут, что составляло менее 1 % от терапевтической дозы для двухлетнего ребенка с пересчетом на массу тела. В отчете о двух младенцах в возрасте 17 и 22 месяцев, которых кормили грудью, не сообщалось о каких-либо побочных реакциях.

Применять Целебрекс® женщинам, которые кормят грудью, следует с осторожностью. Пользу для здоровья и развития ребенка от грудного вскармливания следует оценивать по сравнению с клинической потребностью матери в препарате Целебрекс®, а также с любыми потенциальными побочными эффектами препарата Целебрекс® или влиянием основного заболевания матери на младенца.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

В случае появления таких побочных реакций, как головокружение, вертиго или сонливость, при применении целекоксиба следует избегать управления транспортными средствами и работы с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Общие инструкции по дозировке. Перед принятием решения о применении этого лекарственного средства следует тщательно взвесить ожидаемые потенциальные преимущества и риски от применения препарата Целебрекс® и рассмотреть целесообразность других вариантов лечения. Необходимо применять самую низкую эффективную дозу препарата в течение кратчайшего срока в соответствии с целью лечения конкретного пациента (см. раздел «Особенности применения»).

Этот препарат можно принимать независимо от приема пищи.

Остеоартрит. При лечении остеоартрита доза препарата составляет 200 мг в сутки однократно или по 100 мг 2 раза в сутки.

Ревматоидный артрит. При лечении ревматоидного артрита доза препарата составляет от 100 до 200 мг 2 раза в сутки.

Анкилозирующий спондилит. Для лечения анкилозирующего спондилита суточная доза препарата Целебрекс® составляет 200 мг, которую следует принимать однократно (прием 1 раз в сутки) или разделять (прием 2 раза в сутки). Если в течение 6 недель не наблюдается положительного эффекта, дозу препарата можно увеличить до 400 мг в сутки. Если в течение 6 недель при применении препарата в дозе 400 мг в сутки эффекта не наблюдается, вероятность ответа на лечение мала, поэтому следует рассмотреть альтернативные варианты лечения.

Контроль острой боли и лечение первичной дисменореи. Для контроля острой боли и лечения первичной дисменореи начальная доза препарата составляет 400 мг с последующим применением дополнительной дозы 200 мг в первый день при необходимости. В последующие дни рекомендуемая доза препарата составляет 200 мг 2 раза в сутки при необходимости.

Особые группы пациентов.

Печеночная недостаточность. У пациентов с нарушением функции печени умеренной степени тяжести (класс B по классификации Чайлда–Пью) дозу препарата следует уменьшить на 50 %. Пациенты с медленным метаболизмом субстратов CYP2C9. Взрослым пациентам с известным или подозреваемым замедлением метаболизма субстратов CYP2C9 на основании генотипа или предыдущего опыта применения других субстратов CYP2C9 (таких как варфарин, фенилтоин) целекоксиб следует применять, начиная с половины минимальной рекомендуемой дозы.

Пациентам с ювенильным ревматоидным артритом и известным или подозреваемым медленным метаболизмом субстратов CYP2C9 следует рассмотреть возможность применения альтернативного лечения (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакогеномика»).

Пациенты пожилого возраста. Пациенты пожилого возраста по сравнению с пациентами более молодого возраста имеют повышенный риск развития таких серьезных побочных реакций, связанных с применением НПВП, как побочные реакции со стороны сердечно-сосудистой системы, желудочно-кишечного тракта и/или со стороны почек.

Если предполагаемая польза для пациентов пожилого возраста превышает потенциальные риски, следует начинать применение препарата с минимальной дозы и контролировать состояние пациента на предмет развития побочных реакций (см. раздел «Особенности применения»).

Из общей численности пациентов, принимавших Целебрекс® в ходе клинических исследований до выхода препарата на рынок, возраст более 3300 пациентов составлял 65–74 года, при этом возраст примерно 1300 дополнительных пациентов был от 75 лет. Существенных различий в эффективности для этой категории пациентов и пациентов более молодого возраста выявлено не было. В клинических исследованиях, в ходе которых оценивали функцию почек (определяли по скорости клубочковой фильтрации, азоту мочевины крови и креатинину) и функцию тромбоцитов (определяли по времени кровотечения и агрегации тромбоцитов), различий в результатах для добровольцев пожилого возраста и добровольцев более молодого возраста не наблюдалось. Однако, как и при применении других НПВП, включая те, которые избирательно подавляют ЦОГ-2, в период после выхода препарата на рынок было больше спонтанных сообщений о желудочно-кишечных событиях со смертельным исходом и острой почечной недостаточности у пациентов пожилого возраста по сравнению с пациентами более молодого возраста (см. раздел «Особенности применения»).

Дети. Целебрекс®, капсулы по 200 мг, не показан для применения детям.

Передозировка.

Симптомы острой передозировки НПВП, как правило, ограничиваются летаргией, сонливостью, тошнотой, рвотой и болью в эпигастральной области живота и обычно обратимы при применении поддерживающей терапии. Были зарегистрированы случаи желудочно-кишечного кровотечения. В редких случаях регистрировались артериальная гипертензия, острая почечная недостаточность, угнетение дыхания и кома (см. раздел «Особенности применения»).

В ходе клинических исследований случаев передозировки препарата Целебрекс® зарегистрировано не было. При применении препарата в дозах до 2400 мг/сут в течение периода до 10 дней у 12 пациентов серьезных случаев интоксикации зарегистрировано не было. Информация о возможности выведения целекоксиба путем гемодиализа отсутствует, однако, учитывая высокую степень связывания с белками плазмы крови (> 97 %), можно предположить, что диализ при передозировке будет неэффективным.

После передозировки НПВП пациентам необходимо проводить симптоматическое и поддерживающее лечение. Специфические антидоты отсутствуют. Следует рассмотреть возможность вызвать рвоту и/или применить активированный уголь (60–100 г для взрослых, 1–2 г на 1 кг массы тела детям) и/или осмотический слабительный препарат пациентам, у которых в течение четырех часов после приема наблюдаются симптомы передозировки, а также пациентам с тяжелой передозировкой (доза, превышающая рекомендованную в 5–10 раз).

Форсированный диурез, подщелачивание мочи, гемодиализ или гемоперфузия не применяются из-за высокого связывания с белками.

Для получения дополнительной информации о лечении передозировки необходимо обратиться в токсикологический центр.

Побочные реакции.

Поскольку клинические исследования проводятся в очень разнообразных условиях, частоту возникновения побочных реакций при клинических исследованиях одного препарата нельзя напрямую сопоставлять с показателем, полученным при клинических исследованиях другого препарата, и ожидать такой же частоты на практике. Однако информация о побочных реакциях при клинических исследованиях обеспечивает основу для определения побочных реакций, которые могут быть связаны с применением препарата, а также для получения приблизительных показателей частоты их возникновения.

Среди всех участников контролируемых клинических исследований применения препарата Целебрекс®, проведённых до выхода препарата на рынок, около 4250 пациентов страдали остеоартритом, около 2100 пациентов — ревматоидным артритом и около 1050 пациентов — послеоперационной болью. Более чем у 8500 пациентов применяли Целебрекс® в общей суточной дозе 200 мг (100 мг 2 раза в сутки или 200 мг 1 раз в сутки) или выше, включая более чем у 400 пациентов — в дозе 800 мг (400 мг 2 раза в сутки). Примерно у 3900 пациентов препарат Целебрекс® применяли в указанных дозах в течение 6 месяцев или более; приблизительно у 2300 из этих пациентов препарат применяли в течение 1 года или более, а у 124 пациентов — в течение 2 лет или более.

Контролируемые исследования применения препарата для лечения артрита, проведённые до выхода препарата на рынок.

В таблице 2 приведены все побочные реакции независимо от причинной связи, зарегистрированные у ≥ 2 % пациентов в ходе 12 контролируемых исследований препарата Целебрекс® с участием пациентов с остеоартритом или ревматоидным артритом, включавших группу плацебо и/или группу позитивного контроля. Поскольку продолжительность этих 12 исследований была различной, а время воздействия на пациентов в этих исследованиях могло быть разным, процентные показатели, представленные в таблице 2, не отражают суммарную частоту возникновения побочных реакций.

Таблица 2.

Побочные реакции, возникавшие более чем у 2 % пациентов, принимавших Целебрекс®, в ходе контролируемых исследований применения препарата для лечения артрита, проведённых до выхода препарата на рынок.

ЦБС – Целебрекс® в дозе 100**–**200 мг 2 раза в сутки или в дозе 200 мг 1 раз в сутки;
НАП – напроксен в дозе 500 мг 2 раза в сутки;
ДКФ – диклофенак в дозе 75 мг 2 раза в сутки;
ИБУ – ибупрофен в дозе 800 мг 3 раза в сутки.

В плацебо-контролируемых клинических исследованиях или исследованиях с активным контролем доля пациентов, прекративших лечение из-за побочных реакций, составляла 7,1 % в группе применения препарата Целебрекс® и 6,1 % в группе плацебо. Среди наиболее распространенных причин прекращения лечения из-за побочных реакций у пациентов, получавших Целебрекс®, были диспепсия и боль в животе (0,8 % и 0,7 % соответственно). Среди пациентов, получавших плацебо, 0,6 % прекратили его прием из-за диспепсии и 0,6 % — из-за боли в животе.

Нижеуказанные побочные реакции были зарегистрированы у 0,1**–1,9 % пациентов, получавших Целебрекс® (100–**200 мг 2 раза в сутки или 200 мг 1 раз в сутки).

Со стороны желудочно-кишечного тракта: запор, дивертикулит, дисфагия, отрыжка, эзофагит, гастрит, гастроэнтерит, гастроэзофагеальный рефлюкс, геморрой, грыжа пищеводного отверстия диафрагмы, мелена, сухость во рту, стоматит, тенезмы, рвота.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: ухудшение течения артериальной гипертензии, стенокардия, ишемическая болезнь сердца, инфаркт миокарда, сердечная недостаточность.

Общие расстройства: реакции гиперчувствительности, аллергические реакции, боль в груди, киста (без дополнительных уточнений), общая отечность, отек лица, повышенная утомляемость, лихорадка, приливы, гриппоподобные симптомы, боль, периферическая боль, периферический отек / задержка жидкости.

Со стороны центральной и периферической нервной системы: судороги ног, гипертония, гипестезия, мигрень, парестезия, головокружение.

Расстройства слуха и вестибулярного аппарата: глухота, шум в ушах.

Нарушения частоты сердечных сокращений и сердечного ритма: ощущение сердцебиения, тахикардия.

Со стороны печени и желчного пузыря: повышение уровня печеночных ферментов (включая повышение уровня аспартатаминотрансферазы и аланинаминотрансферазы).

Метаболические и пищеварительные расстройства: повышение уровня азота мочевины, повышение уровня креатинфосфокиназы в крови, гиперхолестеринемия, гипергликемия, гипокалиемия, повышение уровня неконъюгированного азота, повышение уровня креатинина в крови, повышение уровня мочевины в крови, повышение уровня щелочной фосфатазы, увеличение массы тела.

Со стороны костно-мышечной системы: артралгия, артроз, миалгия, синовит, тендинит.

Со стороны тромбоцитов (кровотечение или свертывание крови): экхимоз, носовое кровотечение, тромбоцитемия.

Со стороны психики: анорексия, тревожность, повышенный аппетит, депрессия, нервозность, сонливость.

Со стороны крови: анемия.

Со стороны дыхательной системы: бронхит, бронхоспазм, усиление бронхоспазма, кашель, одышка, ларингит, пневмония.

Со стороны кожи и её придатков: алопеция, дерматит, реакции фоточувствительности, зуд, эритематозные высыпания, макулопапулезные высыпания, заболевания кожи, сухость кожи, повышенное потоотделение, крапивница.

Расстройства в месте применения: панникулит, контактный дерматит.

Со стороны мочевыделительной системы: альбуминурия, цистит, дизурия, гематурия, частое мочеиспускание, мочекаменная болезнь.

Нижеуказанные серьезные побочные реакции (причинная связь не оценивалась) были зарегистрированы у < 0,1 % пациентов.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: обморок, застойная сердечная недостаточность, фибрилляция желудочков, тромбоэмболия легочной артерии, острое нарушение мозгового кровообращения, периферическая гангрена, тромбофлебит.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: кровотечение из желудочно-кишечного тракта, язва двенадцатиперстной кишки, язва желудка, язва пищевода, язва кишечника, язва толстой кишки, непроходимость кишечника, перфорация кишки, желудочно-кишечное кровотечение, колит с кровотечением, перфорация пищевода, панкреатит, кишечная непроходимость.

Общие расстройства: сепсис, внезапная смерть.

Со стороны печени и желчного пузыря: желчнокаменная болезнь.

Со стороны крови и лимфатической системы: тромбоцитопения.

Со стороны нервной системы: атаксия, суицид (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Со стороны почек: острая почечная недостаточность.

Исследования долгосрочной безопасности применения целекоксиба при лечении артрита.

Гематологические расстройства. Частота случаев клинически значимого снижения уровня гемоглобина (> 2 г/дл) была ниже у пациентов, получавших Целебрекс® в дозе 400 мг 2 раза в сутки (0,5 %), по сравнению с пациентами, получавшими диклофенак в дозе 75 мг 2 раза в сутки (1,3 %) или ибупрофен в дозе 800 мг 3 раза в сутки (1,9 %). Такая меньшая частота реакций при применении препарата Целебрекс® сохранялась как при приеме аспирина, так и без него (см. раздел «Фармакодинамика»).

Прекращение применения препарата/серьезные побочные реакции. Суммарная частота прекращения применения препарата Целебрекс®, диклофенака и ибупрофена из-за побочных реакций за 9 месяцев, рассчитанная по методу Каплана–Майера, составляла 24 %, 29 % и 26 % соответственно. Частота серьезных побочных реакций (т.е. таких, которые приводят к госпитализации или угрожают жизни пациента, либо иным образом представляют собой важные медицинские реакции), независимо от причинной связи, в различных исследуемых группах пациентов не различалась (8 %, 7 % и 8 % соответственно).

Исследования применения препарата при лечении ювенильного ревматоидного артрита.

В 12-недельном двойном слепом исследовании с активным контролем 242 пациента с ювенильным ревматоидным артритом в возрасте от 2 до 17 лет получали целекоксиб или напроксен; 77 пациентов с ювенильным ревматоидным артритом получали целекоксиб в дозе 3 мг/кг 2 раза в сутки, 82 пациента получали целекоксиб в дозе 6 мг/кг 2 раза в сутки и 83 пациента получали напроксен в дозе 7,5 мг/кг 2 раза в сутки. Наиболее распространенными побочными реакциями (≥ 5 %), регистрировавшимися у пациентов, получавших целекоксиб, были головная боль, повышение температуры (гипертермия), боль в верхней части живота, кашель, назофарингит, боль в животе, тошнота, артралгия, диарея и рвота. Наиболее распространенными побочными реакциями (≥ 5 %), регистрировавшимися у пациентов, получавших напроксен, были головная боль, тошнота, рвота, повышение температуры, боль в верхней части живота, диарея, кашель, боль в животе и головокружение (таблица 3). В ходе этого 12-недельного двойного слепого исследования при применении целекоксиба в дозах 3 и 6 мг/кг 2 раза в сутки по сравнению с напроксеном вредного влияния на рост и развитие не наблюдалось. Между группами лечения не было выявлено существенных различий в количестве клинических обострений увеита или системных признаков ювенильного ревматоидного артрита.

В 12-недельной открытой расширенной фазе вышеуказанного двойного слепого исследования 202 пациента с ювенильным ревматоидным артритом получали целекоксиб в дозе 6 мг/кг 2 раза в сутки. Частота побочных реакций была схожей с показателем, полученным в ходе двойного слепого исследования; не было зарегистрировано никаких неожиданных клинически значимых побочных реакций.

Таблица 3.

Побочные реакции, возникавшие у ≥ 5 % пациентов с ювенильным ревматоидным артритом в любой из групп лечения, распределенные по системно-органным классам (% от числа пациентов с побочными реакциями).

* Отклонения от нормы результатов лабораторных анализов, которые включают: удлинённое активированное частичное тромбопластиновое время, бактериурию (без дополнительных уточнений), повышенный уровень креатинфосфокиназы в крови, положительный результат посева крови, повышенный уровень глюкозы в крови, повышенное артериальное давление, повышенный уровень мочевой кислоты в крови, сниженный гематокрит, наличие гематурии, сниженный уровень гемоглобина, отклонения от нормы биохимических показателей функции печени (без дополнительных уточнений), наличие протеинурии, повышение уровня трансаминаз (без дополнительных уточнений), отклонения от нормы показателей анализа мочи (без дополнительных уточнений).

Другие исследования, которые проводили до выхода препарата на рынок.

• Побочные реакции, зарегистрированные в исследованиях лечения анкилозирующего спондилита. В целом Целебрекс® получили 378 пациентов в плацебо-контролируемых исследованиях и исследованиях с активным контролем лечения анкилозирующего спондилита. Изучали применение препарата в дозах до 400 мг 1 раз в сутки. Типы побочных реакций, о которых сообщали в исследованиях лечения анкилозирующего спондилита, были схожими с теми, о которых сообщали в исследованиях лечения остеоартрита/ревматоидного артрита.
• Побочные реакции, зарегистрированные в исследованиях обезболивания и лечения дисменореи. Примерно 1700 пациентов применяли Целебрекс® в исследованиях обезболивания и лечения дисменореи. В исследованиях с участием пациентов с болью после хирургического вмешательства в полости рта все участники получили однократную дозу исследуемого препарата. В исследованиях лечения первичной дисменореи и боли после ортопедических хирургических вмешательств изучали применение препарата Целебрекс® в дозах до 600 мг/сут. Типы побочных реакций, о которых сообщали в исследованиях обезболивания и лечения дисменореи, были такими же, как и те, о которых сообщали в исследованиях артрита. Единственной дополнительной зарегистрированной побочной реакцией в исследованиях боли после ортопедических хирургических вмешательств был альвеолярный остит после удаления зуба (луночковый постэкстракционный альвеолит).

Исследование PreSAP и исследование применения целекоксиба для профилактики аденомы.

Побочные реакции в долгосрочных плацебо-контролируемых исследованиях профилактики полипов. Влияние препарата Целебрекс® на пациентов в исследовании применения целекоксиба для профилактики аденомы и в исследовании PreSAP составляло 400**–**800 мг в сутки в течение периода до 3 лет.

Некоторые побочные реакции возникали у большего процента пациентов, чем в исследованиях препарата для лечения артрита, которые проводили до выхода препарата на рынок (продолжительность лечения — до 12 недель). В таблице 4 приведены побочные реакции, которые возникали чаще у пациентов, принимавших Целебрекс®, по сравнению с пациентами, участвовавшими в исследованиях препарата для лечения артрита, проведённых до выхода препарата на рынок.

Таблица 4

Нижеуказанные дополнительные побочные реакции наблюдались у ≥ 0,1 % и < 1 % пациентов, принимавших Целебрекс®, с частотой, превышающей частоту приёма плацебо в длительных исследованиях по профилактике полипов. О данных побочных реакциях либо не сообщалось во время контролируемых исследований препарата для лечения артрита, проведённых до выхода препарата на рынок, либо они наблюдались чаще в длительных плацебо-контролируемых исследованиях по профилактике полипов:

Со стороны нервной системы: ишемический инсульт.

Со стороны органов зрения: помутнение стекловидного тела, кровоизлияние в конъюнктиву.

Со стороны органов слуха и равновесия: лабиринтит.

Со стороны сердца: нестабильная стенокардия, функциональная недостаточность аортального клапана, атеросклероз коронарной артерии, синусовая брадикардия, гипертрофия желудочка.

Со стороны сосудов: тромбоз глубоких вен.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желёз: киста яичника.

Лабораторные показатели: повышенный уровень калия в крови, повышенный уровень натрия в крови, повышенный уровень тестостерона в крови.

Травма, отравления и осложнения процедур: эпикондилит, разрыв сухожилия.

Опыт применения препарата после выхода на рынок.

После выхода на рынок препарата Целебрекс® были выявлены следующие побочные реакции. Поскольку о данных реакциях сообщается на добровольной основе от популяции неизвестной численности, не всегда возможно достоверно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с приёмом препарата.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: васкулит, тромбоз глубоких вен.

Общие расстройства: анафилактоидная реакция, ангионевротический отёк.

Со стороны печени и желчного пузыря: некроз печени, гепатит, желтуха, печеночная недостаточность (иногда с летальным исходом или требующая трансплантации печени), фульминантный гепатит (иногда с летальным исходом), печеночный некроз, холестаз, холестатический гепатит.

Со стороны крови и лимфатической системы: агранулоцитоз, апластическая анемия, панцитопения, лейкопения.

Метаболические нарушения: гипогликемия, гипонатриемия.

Со стороны нервной системы: асептический менингит, агевзия, аносмия, внутричерепное кровоизлияние (включая летальное внутричерепное кровоизлияние).

Со стороны почек: интерстициальный нефрит, тубулоинтерстициальный нефрит, нефротический синдром, гломерулонефрит с минимальными изменениями.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения. Хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 30 °С.

Упаковка. По 10 капсул в блистере, по 1 или по 2, или по 3 блистера в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Пфайзер Менюфекчуринг Дойчленд ГмбХ /
Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Мусвальдаль 1, 79108 Фрайбург им Брайсгау, Германия /
Mooswaldallee 1, 79108 Freiburg im Breisgau, Germany.