Celebrex®

Istruzioni per l'uso medicinale del medicinale CELEBREX® (CELEBREX®)

Composizione:

sostanza attiva: celecoxib;

1 capsula contiene 200 mg di celecoxib;

sostanze ausiliarie: lattosio monoidrato; laurilsolfato sodico; povidone; croscarmellosio sodico; stearato di magnesio; gelatina; diossido di titanio (E 171); lacca; etanolo anidro; alcool isopropilico; alcool butilico; propilenglicole; ammoniaca soluzione concentrata; ossido di ferro giallo (E 172).

Forma farmaceutica. Capsule.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: capsule rigide in gelatina (contenenti granuli da bianco a quasi bianco). Corpo opaco bianco con una fascia dorata contenente il numero bianco «200»; cappuccio opaco bianco con una fascia dorata contenente il numero bianco «7767». Ogni fascia dorata circonda quasi completamente, ma non del tutto, la capsula.

Gruppo farmacoterapeutico.

Farmaci antinfiammatori e antireumatici. Coxib. Codice ATC M01A H01.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione. Il celecoxib possiede proprietà analgesiche, anti-infiammatorie e antipiretiche. Si ritiene che il meccanismo d'azione del medicinale Celebrex® sia correlato all'inibizione della sintesi delle prostaglandine, principalmente tramite l'inibizione della cicloossigenasi-2 (COX-2). Il celecoxib è un potente inibitore della sintesi delle prostaglandine in vitro. Le concentrazioni di celecoxib raggiunte durante la terapia hanno determinato effetti in vivo.

Le prostaglandine aumentano la sensibilità dei nervi afferenti e potenziano l'azione della bradichinina, stimolando il dolore, nei modelli animali. Le prostaglandine sono mediatori dell'infiammazione. Poiché il celecoxib è un inibitore della sintesi delle prostaglandine, il suo meccanismo d'azione potrebbe essere determinato dalla riduzione dei livelli di prostaglandine nei tessuti periferici.

Proprietà farmacodinamiche.

• Piastrine. Negli studi clinici condotti su volontari sani, l'uso del medicinale Celebrex® a dosi singole fino a 800 mg e dosi ripetute fino a 600 mg due volte al giorno per un periodo fino a 7 giorni (dosi superiori a quelle terapeutiche raccomandate) non ha influenzato la riduzione dell'aggregazione piastrinica né il prolungamento del tempo di coagulazione del sangue. A causa dell'assenza di effetto sulle piastrine, Celebrex® non può essere utilizzato come sostituto dell'acido acetilsalicilico per la prevenzione delle malattie cardiovascolari. Non è noto se Celebrex® influisca sulle piastrine in relazione al rischio di sviluppare gravi reazioni avverse trombotiche cardiovascolari associate all'uso del medicinale Celebrex®.
• Ritenzione idrica. L'inibizione della sintesi della prostaglandina E2 (PGE2) può causare ritenzione di sodio e acqua, aumentando il riassorbimento nel ramo ascendente spesso della ansa di Henle del midollo renale e, possibilmente, in altri segmenti dei tubuli distali. Si ritiene che la PGE2 inibisca il riassorbimento dell'acqua nei dotti collettori, ostacolando l'azione dell'ormone antidiuretico.

Farmacocinetica.

I parametri di esposizione al celecoxib aumentano approssimativamente in modo proporzionale alla dose dopo somministrazione di 200 mg due volte al giorno; a dosi superiori si osserva un aumento meno che proporzionale dei parametri. Il medicinale è caratterizzato da un ampio volume di distribuzione e da un elevato legame alle proteine plasmatiche. Il celecoxib è metabolizzato principalmente dal CYP2C9 con un'emivita di eliminazione di circa 11 ore.

Assorbimento. I livelli plasmatici massimi di celecoxib vengono raggiunti circa 3 ore dopo la somministrazione orale. Quando il medicinale viene assunto a digiuno in dosi fino a 200 mg due volte al giorno, sia i livelli massimi nel plasma (Cmax) sia l'area sotto la curva farmacocinetica (AUC) sono approssimativamente proporzionali alla dose; a dosi superiori, i valori di Cmax e AUC aumentano in modo sublineare (vedere più avanti «Effetto del cibo»). Non sono stati condotti studi sulla biodisponibilità assoluta del medicinale. Con l'uso ripetuto, lo stato stazionario viene raggiunto entro il quinto giorno o prima. I parametri farmacocinetici del celecoxib nel gruppo di volontari sani sono riportati nella Tabella 1.

Tabella 1.

Cinetica di distribuzione di una dose singola (200 mg) di celecoxib in volontari sani¹.

Vss/F – volume di distribuzione allo stato stazionario.

CL/F – clearance plasmatico.

• Influenza dell’assunzione di cibo. Quando le capsule di Celebrex® vengono assunte con un pasto ricco di grassi, i livelli plasmatici massimi del farmaco vengono raggiunti con un ritardo di circa 1**–** 2 ore, con un aumento dell’assorbimento totale (AUC) compreso tra il 10 % e il 20 %. Quando il farmaco viene assunto a digiuno in dosi superiori a 200 mg, si osserva un aumento sublineare dei valori di Cmax e AUC, attribuibile alla bassa solubilità del farmaco in ambiente acquoso.

L’assunzione concomitante di Celebrex® con antiacidi contenenti alluminio e magnesio determina una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di celecoxib, con una diminuzione del parametro Cmax del 37 % e dell’AUC del 10 %. Celebrex® alle dosi fino a 200 mg due volte al giorno può essere assunto indipendentemente dall’assunzione di cibo. Per migliorare l’assorbimento, dosi più elevate (400 mg due volte al giorno) devono essere assunte insieme al cibo.

In volontari adulti sani, l’esposizione sistemica totale (AUC) di celecoxib non differisce tra l’assunzione della capsula intera e quella del contenuto della capsula mescolato con purea di mele. Dopo l’assunzione del contenuto della capsula con purea di mele, non sono state osservate variazioni significative nei parametri Cmax, Tmax o t1/2 (vedere sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Distribuzione. In volontari sani, alle dosi cliniche celecoxib si lega quasi completamente alle proteine plasmatiche (circa il 97 %). Studi in vitro dimostrano che celecoxib si lega principalmente all’albumina e in misura minore all’α1-glicoproteina acida. Il volume di distribuzione apparente allo stato stazionario è di circa 400 l, indicando una diffusa distribuzione del farmaco nei tessuti. Celecoxib non mostra legame preferenziale con gli eritrociti.

Eliminazione.

• Metabolismo. Il metabolismo di celecoxib avviene principalmente tramite il CYP2C9. Nel plasma umano sono stati identificati tre metaboliti: l’alcol primario, l’acido carbossilico corrispondente e il suo coniugato glucuronidico. Questi metaboliti non mostrano attività inibitoria nei confronti della COX-1 o della COX-2.
• Escrezione. Celecoxib viene eliminato principalmente attraverso il metabolismo epatico e solo una piccola quantità (meno del 3 %) del farmaco inalterato viene escreta nelle urine e nelle feci. Dopo somministrazione orale di una dose singola marcatrice con radioisotopo, circa il 57 % della dose è stato eliminato attraverso le feci e il 27 % attraverso le urine. Il metabolita principale nelle urine e nelle feci è l’acido carbossilico (73 % della dose), mentre nelle urine è stata riscontrata anche una piccola quantità di glucuronide. Si ritiene che la bassa solubilità del farmaco prolunghi il processo di assorbimento, rendendo il tempo di dimezzamento (t1/2) più variabile. Il tempo di dimezzamento efficace è di circa 11 ore quando il farmaco viene assunto a digiuno. Il clearance plasmatico è di circa 500 ml/min.

Popolazioni particolari.

• Pazienti anziani. Nei pazienti anziani (oltre i 65 anni) i valori allo stato stazionario di Cmax sono risultati il 40 % più elevati e l’AUC il 50 % più elevata rispetto ai pazienti più giovani. Nelle donne anziane, Cmax e AUC di celecoxib sono più elevate rispetto agli uomini anziani, ma tale aumento è principalmente attribuibile alla minore massa corporea delle donne. In generale, non è necessario un aggiustamento della dose nei pazienti anziani. Tuttavia, nei pazienti con massa corporea inferiore a 50 kg, il trattamento deve essere iniziato con la dose raccomandata più bassa (vedere sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).
• Bambini. In uno studio clinico condotto su 152 pazienti di età compresa tra 2 e 17 anni, con artrite reumatoide giovanile, massa corporea ≥ 10 kg e interessamento di una o più articolazioni o manifestazioni sistemiche dell’artrite reumatoide giovanile, è stata valutata la farmacocinetica allo stato stazionario dopo somministrazione di celecoxib in una formulazione sperimentale di sospensione orale. L’analisi farmacocinetica di popolazione ha mostrato che il clearance (non corretto per massa corporea) dopo somministrazione orale di celecoxib aumenta meno che proporzionalmente all’aumentare della massa corporea, con una previsione di clearance inferiore del 40 % e del 24 % rispettivamente per pazienti con massa corporea di 10 e 25 kg rispetto a un paziente adulto con artrite reumatoide e massa corporea di 70 kg.

L’assunzione di capsule di celecoxib da 50 mg due volte al giorno nei pazienti con artrite reumatoide giovanile con massa corporea ≥ 12 e ≤ 25 kg e di capsule da 100 mg nei pazienti con massa corporea > 25 kg dovrebbe garantire una concentrazione plasmatica di celecoxib simile a quella osservata nello studio clinico in cui è stata dimostrata un’efficacia non inferiore di celecoxib rispetto a naprossene alla dose di 7,5 mg/kg due volte al giorno (vedere sezione «Modalità di somministrazione e posologia»). Non sono stati condotti studi sull’uso di celecoxib in pazienti con artrite reumatoide giovanile di età inferiore ai 2 anni o con massa corporea inferiore a 10 kg, né studi di durata superiore a 24 settimane.

• Appartenenza etnica. In base ai risultati di un’analisi metacinetica degli studi farmacocinetici, si ipotizza che l’AUC di celecoxib nei soggetti di razza nera sia del 40 % superiore rispetto a quella nei soggetti di razza caucasica. Le spiegazioni e il significato clinico di questi risultati sono sconosciuti.
• Compromissione epatica. Uno studio farmacocinetico condotto su pazienti con compromissione epatica lieve (classe A secondo la classificazione di Child-Pugh) e moderata (classe B secondo la classificazione di Child-Pugh) ha mostrato che l’AUC di celecoxib allo stato stazionario aumenta rispettivamente di circa il 40 % e il 180 % rispetto ai volontari sani del gruppo di controllo. Pertanto, la dose giornaliera raccomandata di Celebrex® in capsule deve essere ridotta di circa il 50 % nei pazienti con compromissione epatica di grado moderato (classe B secondo la classificazione di Child-Pugh).
• Compromissione renale. Secondo i risultati di studi incrociati, l’AUC di celecoxib nei pazienti con insufficienza renale cronica (velocità di filtrazione glomerulare 35**–** 60 ml/min) è risultata circa il 40 % inferiore rispetto ai pazienti con funzione renale normale. Non è stato osservato un legame significativo tra la velocità di filtrazione glomerulare e il clearance di celecoxib.

Studi di interazione tra farmaci.

Gli studi in vitro indicano che celecoxib non è un inibitore del citocromo P450 2C9, 2C19 o 3A4. Gli studi in vivo hanno mostrato che:

• Aspirina. L’assunzione concomitante di FANS con aspirina determina una riduzione del loro legame proteico, sebbene il clearance della forma non legata del FANS non cambi. Il significato clinico di questa interazione è sconosciuto. Per ulteriori informazioni sulle interazioni clinicamente rilevanti tra FANS e aspirina, vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione».
• Preparati a base di litio. In uno studio condotto su volontari sani, i livelli plasmatici medi allo stato stazionario di litio sono aumentati di circa il 17 % nei pazienti che assumevano 450 mg di litio due volte al giorno in combinazione con Celebrex® 200 mg due volte al giorno, rispetto a quelli che assumevano solo litio (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).
• Fluconazolo. L’assunzione concomitante di fluconazolo 200 mg una volta al giorno ha determinato un raddoppio della concentrazione plasmatica di celecoxib. Tale aumento è dovuto all’inibizione da parte di fluconazolo del metabolismo di celecoxib mediato dall’isoenzima P450 2C9 (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).
• Altri farmaci. Sono stati condotti studi in vivo sull’effetto di celecoxib sulla farmacocinetica e/o farmacodinamica di gliburide, chetokonazolo, metotrexato (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»), fenitoina e tolbutamide, ma non sono state osservate interazioni clinicamente rilevanti.

Farmacogenomica. In alcuni pazienti con polimorfismo genetico (omozigosi per CYP2C9*2 e polimorfismo CYP2C9*3) si osserva una ridotta attività del CYP2C9, con conseguente diminuzione dell’attività enzimatica. Dati limitati, pubblicati in quattro rapporti che comprendevano complessivamente 8 pazienti omozigoti per CYP2C9*3/*3, hanno mostrato che in questi pazienti i livelli sistemici di celecoxib erano da 3**–** 7 volte superiori rispetto ai pazienti con genotipo CYP2C9*1/*1 e *I/*3. La farmacocinetica di celecoxib in pazienti con altri polimorfismi di CYP2C9, come *2, *5, *6, *9 e *11, non è stata valutata. Si stima che la frequenza del genotipo omozigote *3/*3 vari tra lo 0,3 % e l’1,0 % in diverse popolazioni etniche (vedere sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Nel corso di uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato (PRECISION; NCT00346216) sulla sicurezza cardiovascolare complessiva in pazienti con artrosi (OA) e artrite reumatoide (RA) con malattia cardiovascolare o alto rischio di svilupparla, è stato confrontato celecoxib con naprossene e ibuprofene. I pazienti sono stati randomizzati per ricevere una dose iniziale di 100 mg di celecoxib due volte al giorno, 600 mg di ibuprofene tre volte al giorno o 375 mg di naprossene due volte al giorno, con possibilità di aumento della dose se necessario per il controllo del dolore.

Per valutare l’efficacia non inferiore (80 %), un gruppo di esperti della collaborazione degli studi sugli antiaggreganti (Antiplatelet Trialists’ Collaboration, APTC) ha definito un punto finale primario combinato, comprendente morte per malattia cardiovascolare (inclusa la morte per emorragia), infarto miocardico non fatale e ictus non fatale. A tutti i pazienti è stato prescritto in regime aperto esomeprazolo (20–40 mg) come protettore gastrico. La randomizzazione nei gruppi di trattamento è stata stratificata in base all’uso iniziale di aspirina a basso dosaggio.

È stato inoltre condotto uno studio di 4 mesi (PRECISION-ABPM) per valutare l’effetto dei tre farmaci sopra citati sulla pressione arteriosa misurata mediante monitoraggio ambulatoriale.

Celecoxib alla dose di 100 mg due volte al giorno ha soddisfatto i criteri predefiniti di non inferiorità (p < 0,001 per non inferiorità in entrambi i confronti) rispetto a naprossene o ibuprofene alle dosi corrispondenti per il punto finale combinato definito dall’APTC.

Nell’analisi della popolazione trattata per 30 mesi, la mortalità per tutte le cause è stata del 1,6 % nel gruppo celecoxib, del 1,8 % nel gruppo ibuprofene e del 2,0 % nel gruppo naprossene.

Poiché l’aumento della dose di celecoxib a 200 mg due volte al giorno è avvenuto in una frazione relativamente piccola del numero totale di pazienti che assumevano celecoxib (5,8 %), i risultati dello studio PRECISION non sono applicabili per determinare la sicurezza cardiovascolare relativa di celecoxib alla dose di 200 mg due volte al giorno rispetto a ibuprofene e naprossene alle dosi corrispondenti.

In uno studio aggiuntivo PRECISION-ABPM con 444 pazienti, al quarto mese di trattamento, celecoxib alla dose di 100 mg due volte al giorno riduceva il valore medio giornaliero della pressione arteriosa sistolica di 0,3 mm Hg, mentre l’assunzione di ibuprofene e naprossene alle dosi corrispondenti aumentava il valore medio giornaliero della pressione arteriosa sistolica di 3,7 e 1,6 mm Hg rispettivamente. Queste variazioni hanno dimostrato una differenza statisticamente e clinicamente significativa di 3,9 mm Hg (p = 0,0009) tra celecoxib e ibuprofene e una differenza statisticamente non significativa di 1,8 mm Hg (p = 0,119) tra celecoxib e naprossene.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Per il trattamento sintomatico dell'osteoartrosi, dell'artrite reumatoide e della spondilite anchilosante (vedere la sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

Per il trattamento del dolore acuto negli adulti (vedere la sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

Per il trattamento della dismenorrea primaria (vedere la sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

Controindicazioni.

Celebrex® è controindicato nei pazienti:

• con ipersensibilità nota (ad esempio reazioni anafilattiche e gravi reazioni cutanee) al celecoxib o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale (vedere la sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»);
• con anamnesi di asma bronchiale, orticaria o altre reazioni di tipo allergico dopo l’assunzione di acido acetilsalicilico o di altri FANS. In tali pazienti sono state segnalate reazioni anafilattiche gravi, talvolta letali, ai FANS (vedere la sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»);
• dopo interventi chirurgici di bypass aorto-coronarico (vedere la sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»);
• con reazioni allergiche precedentemente verificatesi ai farmaci solfanilamidici (vedere la sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»);
• con cardiopatia ischemica accertata, malattie delle arterie periferiche e/o malattia cerebrovascolare;
• con ulcera peptica attiva o emorragia gastrointestinale;
• con clearance della creatinina stimata < 30 ml/min;
• con insufficienza cardiaca congestizia (classe II–IV secondo la classificazione NYHA);
• con grave compromissione della funzionalità epatica (albumina sierica < 25 g/l o punteggio Child-Pugh ≥ 10).

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Farmaci che influenzano l’emostasi. Celecoxib e anticoagulanti, come il warfarin, esercitano un effetto sinergico sul rischio di emorragia. L’uso concomitante di celecoxib e anticoagulanti aumenta il rischio di emorragia grave rispetto all’uso di ciascuno di questi farmaci singolarmente.

La serotonina rilasciata dalle piastrine svolge un ruolo importante nell’emostasi. Studi epidemiologici di tipo caso-controllo e studi di coorte hanno dimostrato che l’uso concomitante di farmaci che inibiscono il reuptake della serotonina e di FANS aumenta il rischio di emorragia più di quanto osservato con l’uso di FANS come monoterapia.

È necessario monitorare i pazienti che assumono contemporaneamente Celebrex® e anticoagulanti (ad esempio warfarin), agenti antiaggreganti (ad esempio acido acetilsalicilico), inibitori selettivi del reuptake della serotonina e inibitori del reuptake della serotonina-noradrenalina per la comparsa di emorragia (vedere la sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

Acido acetilsalicilico. Studi clinici controllati hanno dimostrato che l’associazione di FANS e acido acetilsalicilico in dosi analgesiche non determina un effetto terapeutico maggiore rispetto all’uso del FANS da solo. In uno studio clinico, l’associazione di FANS e acido acetilsalicilico è stata associata a un aumento significativo degli effetti indesiderati gastrointestinali rispetto all’uso del FANS da solo (vedere la sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

In due studi condotti su volontari sani e pazienti con osteoartrosi e malattia cardiaca cronica, rispettivamente, è stato dimostrato che il celecoxib (a dosi di 200–400 mg/die) non influisce sull’effetto antiaggregante e cardioprotettivo dell’acido acetilsalicilico (a dosi di 100–325 mg).

Generalmente non è raccomandato l’uso concomitante di Celebrex® e acido acetilsalicilico in dosi analgesiche a causa del rischio aumentato di emorragia (vedere la sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»). Celebrex® non deve essere usato al posto dell’acido acetilsalicilico in bassa dose per la prevenzione delle malattie cardiovascolari.

Inibitori dell’enzima convertitore dell’angiotensina (ACE), bloccanti dei recettori dell’angiotensina e β-bloccanti. I FANS possono ridurre l’effetto ipotensivo degli inibitori dell’ACE, dei bloccanti dei recettori dell’angiotensina o dei β-bloccanti (incluso il propranololo).

L’uso concomitante di FANS con inibitori dell’ACE o bloccanti dei recettori dell’angiotensina in pazienti anziani, in pazienti disidratati (inclusi quelli in terapia con diuretici) e in pazienti con compromissione della funzionalità renale può portare a un peggioramento della funzione renale, inclusa l’insufficienza renale acuta. Questi effetti sono generalmente reversibili.

Nel caso di uso concomitante di Celebrex® con inibitori dell’ACE, bloccanti dei recettori dell’angiotensina o β-bloccanti, è necessario monitorare la pressione arteriosa per assicurarsi che venga raggiunto il livello desiderato.

Nel caso di uso concomitante di Celebrex® con inibitori dell’ACE o bloccanti dei recettori dell’angiotensina in pazienti anziani, in soggetti disidratati o con compromissione della funzionalità renale, è necessario monitorare la comparsa di segni di peggioramento della funzione renale (vedere la sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

Durante l’uso concomitante di questi medicinali, i pazienti devono assumere una quantità adeguata di liquidi. All’inizio dell’associazione e periodicamente in seguito, deve essere valutata la funzionalità renale.

Diuretici. Studi clinici e osservazioni post-marketing hanno dimostrato che in alcuni pazienti i FANS possono ridurre l’effetto natriuretico dei diuretici di ansa (ad esempio furosemide) e dei diuretici tiazidici. Questo effetto è spiegato dall’inibizione da parte dei FANS della sintesi delle prostaglandine renali.

Nel caso di uso concomitante di Celebrex® con diuretici, è necessario monitorare i pazienti per la comparsa di segni di peggioramento della funzione renale e verificare ulteriormente l’efficacia del diuretico, in particolare il suo effetto antipertensivo (vedere la sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

Digossina. È stato riportato che l’uso concomitante di celecoxib con digossina determina un aumento della concentrazione plasmatica di digossina e un prolungamento del suo emivita.

Nel caso di uso concomitante di Celebrex® con digossina, è necessario monitorare i livelli di digossina nel siero.

Farmaci a base di litio. I FANS possono causare un aumento dei livelli plasmatici di litio e una riduzione del suo clearance renale. La concentrazione minima media di litio aumenta del 15% e il clearance renale si riduce di circa il 20%. Questo effetto è spiegato dall’inibizione da parte dei FANS della sintesi delle prostaglandine renali.

Nel caso di uso concomitante di Celebrex® con farmaci a base di litio, è necessario monitorare i pazienti per la comparsa di segni di tossicità da litio.

Metotressato. L’uso concomitante di FANS e metotressato può aumentare il rischio di effetti tossici del metotressato (ad esempio neutropenia, trombocitopenia, compromissione della funzione renale).

Celebrex® non influenza la farmacocinetica del metotressato.

Durante l’uso concomitante di Celebrex® con metotressato, è necessario monitorare i pazienti per la comparsa di segni di tossicità del metotressato.

Ciclosporina. L’uso concomitante di Celebrex® con ciclosporina può aumentare il livello di nefrotossicità di quest’ultima.

Durante l’uso concomitante di Celebrex® con ciclosporina, è necessario monitorare i pazienti per la comparsa di segni di peggioramento della funzione renale.

FANS e salicilati. L’uso concomitante di celecoxib con altri FANS o salicilati (ad esempio diflunisal e salsalato) aumenta il rischio di effetti tossici gastrointestinali senza un aumento significativo dell’efficacia o senza alcun aumento (vedere la sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

L’uso concomitante di celecoxib con altri FANS o salicilati non è raccomandato.

Pemetrexed. L’uso concomitante di Celebrex® e pemetrexed può aumentare il rischio di mielosoppressione e di tossicità renale e gastrointestinale associata al pemetrexed (vedere il foglietto illustrativo del pemetrexed).

Nel caso di uso concomitante di Celebrex® e pemetrexed in pazienti con compromissione della funzione renale (clearance della creatinina compresa tra 45 e 79 ml/min), è necessario monitorare i segni di mielosoppressione e di tossicità renale e gastrointestinale.

È opportuno evitare l’uso di FANS con breve emivita (come diclofenac e indometacina) due giorni prima e dopo, nonché nel giorno dell’assunzione del pemetrexed.

In assenza di dati sulla potenziale interazione tra pemetrexed e FANS con emivita più lunga (come meloxicam e nabumetone), nei pazienti che assumono questi FANS è necessario interromperne l’assunzione almeno 5 giorni prima dell’assunzione del pemetrexed, nel giorno dell’assunzione del pemetrexed e nei 2 giorni successivi.

Inibitori o induttori del CYP2C9. Il metabolismo del celecoxib è mediato principalmente dall’isoenzima del citocromo P450 CYP2C9 nel fegato. L’uso concomitante di celecoxib con medicinali noti come inibitori del CYP2C9 (ad esempio fluconazolo) può aumentare l’effetto e la tossicità del celecoxib, mentre l’uso concomitante con induttori del CYP2C9 (ad esempio rifampicina) può ridurre l’efficacia del celecoxib.

Quando si considera la possibilità di prescrivere celecoxib, è necessario valutare l’anamnesi di ogni paziente. Quando si utilizza celecoxib in combinazione con inibitori o induttori del citocromo CYP2C9, è opportuna una correzione della dose di questo farmaco (vedere la sezione «Farmacocinetica»).

Soststrati del CYP2D6. I risultati degli studi in vitro indicano che il celecoxib, sebbene non sia un substrato, è un inibitore del CYP2D6. Pertanto, è potenzialmente possibile un’interazione in vivo con medicinali metabolizzati dal CYP2D6 (ad esempio atomoxetina), e il celecoxib può aumentare l’effetto e la tossicità di questi medicinali.

Quando si considera la possibilità di prescrivere celecoxib, è necessario valutare l’anamnesi di ogni paziente. Quando si utilizza celecoxib in combinazione con substrati del citocromo CYP2D6, è opportuna una correzione della dose di questo farmaco (vedere la sezione «Farmacocinetica»).

Corticosteroidi. L’uso concomitante di corticosteroidi con Celebrex® può aumentare il rischio di ulcere gastrointestinali o di emorragia.

È necessario monitorare i pazienti che assumono contemporaneamente Celebrex® e corticosteroidi per la comparsa di segni di emorragia (vedere la sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

Caratteristiche d'uso.

Tromboembolia cardiovascolare. Studi clinici di diversi FANS selettivi e non selettivi inibitori della COX-2 della durata fino a 3 anni hanno dimostrato un aumento del rischio di eventi trombotici seri, inclusi infarto del miocardio e ictus, che possono essere fatali. Dati attuali non consentono di stabilire se il rischio di complicanze trombotiche cardiovascolari sia simile per tutti i FANS. L'aumento relativo della frequenza di gravi complicanze trombotiche cardiovascolari rispetto al basale, associato all'uso di FANS, si verifica sia nei pazienti con malattie cardiovascolari note e fattori di rischio, sia in quelli senza tali condizioni e fattori. Tuttavia, i pazienti con malattie cardiovascolari note o fattori di rischio cardiovascolari hanno un'ulteriore maggiore frequenza assoluta di gravi complicanze trombotiche cardiovascolari a causa dell'elevata frequenza di tali fattori e malattie al basale. In alcuni studi osservazionali, questo aumento del rischio di gravi complicanze trombotiche cardiovascolari si è manifestato già nelle prime settimane di trattamento. L'aumento del rischio di complicanze trombotiche cardiovascolari è più consistente con l'uso del farmaco a dosi più elevate.

Nello studio clinico APC (Prevenzione dell'adenoma con celecoxib), si è osservato un aumento del rischio di circa tre volte per l'endpoint combinato (mortalità per malattia cardiovascolare, infarto del miocardio o ictus) nei gruppi trattati con Celebrex® 400 mg due volte al giorno e Celebrex® 200 mg due volte al giorno rispetto al placebo. Tale aumento del rischio in entrambi i gruppi di celecoxib rispetto al placebo era principalmente dovuto all'aumento dell'incidenza di infarto del miocardio.

È stato condotto uno studio clinico randomizzato controllato "Valutazione prospettica randomizzata della sicurezza cardiovascolare complessiva del celecoxib rispetto all'ibuprofene o al naprossene (PRECISION)" sul rischio relativo di eventi trombotici cardiovascolari associati all'inibitore della COX-2 celecoxib rispetto a quelli con l'uso di FANS non selettivi naprossene e ibuprofene. Il celecoxib si è dimostrato non inferiore in efficacia rispetto al naprossene e all'ibuprofene (vedi sezione "Farmacodinamica").

Per minimizzare il potenziale rischio di reazioni avverse cardiovascolari nei pazienti che assumono FANS, si deve utilizzare la dose efficace più bassa per il periodo di trattamento più breve possibile. I medici e i pazienti devono osservare attentamente lo sviluppo di tali reazioni durante tutto il trattamento, anche in assenza di sintomi cardiovascolari in anamnesi. I pazienti devono essere informati sui sintomi di gravi reazioni avverse cardiovascolari e sulle misure da adottare in caso di comparsa.

Non esistono prove dirette che l'uso concomitante di aspirina riduca l'aumentato rischio di gravi complicanze trombotiche cardiovascolari associate all'uso di FANS. L'uso concomitante di aspirina e FANS, come il celecoxib, aumenta il rischio di gravi reazioni gastrointestinali (vedi sezione "Caratteristiche d'uso", sottosezione "Emorragia gastrointestinale, ulcere e perforazione").

Nello studio CLASS, i tassi cumulativi di Kaplan-Meier per edema periferico dopo 9 mesi nei pazienti che assumevano Celebrex® 400 mg due volte al giorno (4 e 2 volte superiore alle dosi raccomandate per OA e RA rispettivamente), ibuprofene 800 mg tre volte al giorno e diclofenac 75 mg due volte al giorno, erano rispettivamente del 4,5%, 6,9% e 4,7%. Secondo lo studio CLASS, l'incidenza di ipertensione arteriosa nei pazienti che assumevano Celebrex®, ibuprofene e diclofenac era rispettivamente del 2,4%, 4,2% e 2,5%.

Condizione post-operatoria dopo bypass aortocoronarico. In due grandi studi clinici controllati, l'uso di FANS selettivi della COX-2 per il controllo del dolore nei primi 10–14 giorni dopo bypass aortocoronarico ha mostrato un aumento dell'incidenza di infarto del miocardio e ictus. L'uso di FANS dopo bypass aortocoronarico è controindicato (vedi sezione "Controindicazioni").

Pazienti dopo infarto del miocardio. Studi osservazionali condotti dal Registro Nazionale Danese hanno dimostrato che nei pazienti che assumono FANS nel periodo post-infarto del miocardio, aumenta il rischio di infarto ricorrente, morte per malattia cardiovascolare e morte per qualsiasi causa, a partire dalla prima settimana di trattamento. Nella stessa coorte, nei pazienti che assumevano FANS, l'incidenza di morte nel primo anno dopo infarto del miocardio era di 20 casi per 100 anni-persona rispetto a 12 casi per 100 anni-persona nei pazienti che non assumevano FANS. Sebbene il numero assoluto di morti diminuisca dopo il primo anno post-infarto del miocardio, l'analisi dei risultati di almeno i successivi quattro anni di osservazione ha dimostrato che il rischio relativo aumentato di morte nei pazienti che assumono FANS persiste.

Emorragia gastrointestinale, ulcere e perforazione. I FANS, incluso il celecoxib, possono causare gravi reazioni avverse gastrointestinali, inclusi infiammazione, emorragia, ulcere, perforazione dell'esofago, dello stomaco, dell'intestino tenue e crasso, che possono essere fatali. Queste gravi reazioni avverse, con o senza sintomi premonitori, possono verificarsi in qualsiasi momento nei pazienti che assumono Celebrex®. Solo in un paziente su cinque lo sviluppo di gravi reazioni avverse nel tratto gastrointestinale superiore durante il trattamento con FANS è accompagnato da manifestazioni cliniche. Circa l'1% dei pazienti che assumevano il farmaco per 3–6 mesi e circa il 2–4% dei pazienti che lo assumevano per un anno hanno mostrato ulcere del tratto gastrointestinale superiore, emorragie gravi o perforazioni indotte da FANS. Tuttavia, anche una terapia a breve termine con FANS comporta un rischio.

Fattori di rischio per emorragia gastrointestinale, ulcere e perforazione. I pazienti con anamnesi di ulcera peptica e/o emorragia gastrointestinale che assumono FANS hanno un rischio di emorragia gastrointestinale superiore a 10 volte rispetto ai pazienti senza tali fattori di rischio. Altri fattori che aumentano il rischio di emorragie gastrointestinali nei pazienti che assumono FANS includono una durata più lunga del trattamento con FANS, assunzione concomitante orale di corticosteroidi, agenti antiaggreganti (ad esempio aspirina), anticoagulanti o inibitori selettivi del reuptake della serotonina, fumo di tabacco, consumo di alcol, età avanzata e cattivo stato generale di salute. La maggior parte delle segnalazioni di reazioni avverse fatali gastrointestinali dopo l'immissione in commercio del farmaco sono state registrate in pazienti anziani o in pazienti debilitati. Inoltre, i pazienti con malattia epatica progressiva e/o coagulopatie sono soggetti a un rischio aumentato di emorragia gastrointestinale.

Nello studio CLASS, l'incidenza di ulcere complicate e sintomatiche in tutti i pazienti dopo 9 mesi era dello 0,78% e nel sottogruppo di pazienti che assumevano basse dosi di acido acetilsalicilico era del 2,19%. Nei pazienti di età superiore ai 65 anni, l'incidenza era dell'1,40% dopo 9 mesi e del 3,06% con l'uso concomitante di acido acetilsalicilico.

Strategia per minimizzare i rischi gastrointestinali nei pazienti che assumono FANS:

• utilizzare la dose efficace più bassa per il periodo più breve possibile;
• evitare l'uso di più di un FANS contemporaneamente;
• evitare l'uso in pazienti ad alto rischio, tranne nei casi in cui si prevede che il beneficio superi il rischio aumentato di emorragia. Per tali pazienti, e per pazienti con emorragia gastrointestinale attiva, si deve considerare l'uso di farmaci alternativi ai FANS;
• monitorare costantemente la comparsa di segni e sintomi di ulcera gastrointestinale e/o emorragia durante la terapia con FANS;
• in caso di sospetto di grave reazione avversa gastrointestinale, si deve iniziare immediatamente l'indagine e il trattamento e interrompere l'uso di Celebrex® finché la grave reazione avversa gastrointestinale non sia esclusa;
• in caso di uso concomitante di basse dosi di aspirina per la prevenzione delle complicanze cardiovascolari, si deve effettuare un monitoraggio più attento dei pazienti per segni di emorragia gastrointestinale (vedi sezione "Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione").

Epatotossicità. Aumenti dei livelli di alanina aminotransferasi o aspartato aminotransferasi (3 volte o più sopra il limite superiore della norma) sono stati osservati in circa l'1% dei pazienti che assumevano FANS negli studi clinici. Inoltre, sono stati riportati casi rari, a volte fatali, di grave disfunzione epatica, inclusa epatite fulminante, necrosi epatica e insufficienza epatica.

Aumenti dei livelli di alanina aminotransferasi o aspartato aminotransferasi (meno di 3 volte sopra il limite superiore della norma) possono verificarsi fino al 15% dei pazienti che assumono FANS, incluso il celecoxib.

Negli studi clinici controllati con Celebrex®, il numero di casi di lieve aumento (superamento del limite superiore della norma da 1,2 a meno di 3 volte) degli enzimi epatici era del 6% nei pazienti che assumevano Celebrex® e del 5% in quelli che assumevano placebo, mentre un aumento significativo di alanina aminotransferasi e aspartato aminotransferasi si è verificato in circa lo 0,2% dei pazienti che assumevano Celebrex® e nello 0,3% di quelli che assumevano placebo.

I pazienti devono essere informati sui sintomi di epatotossicità (ad esempio nausea, affaticamento, letargia, diarrea, prurito, ittero, dolore nell'ipocondrio destro e sintomi simil-influenzali). In caso di comparsa di segni e sintomi clinici indicativi di malattia epatica o manifestazioni sistemiche della malattia (ad esempio eosinofilia, eruzioni cutanee, ecc.), l'uso di Celebrex® deve essere immediatamente interrotto e si deve effettuare un esame clinico del paziente.

Ipotensione arteriosa. L'uso di FANS, incluso Celebrex®, può portare allo sviluppo di ipertensione arteriosa o al peggioramento di ipertensione arteriosa preesistente, con possibile aumento dell'incidenza di reazioni avverse cardiovascolari in ogni caso. Nei pazienti che assumono inibitori dell'ACE, diuretici tiazidici o diuretici dell'ansa, può verificarsi un alterato effetto di questi farmaci con l'uso di FANS (vedi sezione "Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione").

Si deve monitorare la pressione arteriosa all'inizio del trattamento con FANS e durante il corso della terapia.

Insufficienza cardiaca e edema. I risultati di un meta-analisi congiunta del Trialists’ Collaboration sui risultati di studi randomizzati controllati di coxib e FANS tradizionali hanno dimostrato un aumento di circa due volte del tasso di ospedalizzazione per insufficienza cardiaca nei pazienti che assumevano farmaci selettivi e non selettivi della COX-2 e nei pazienti che assumevano FANS non selettivi, rispetto ai pazienti che assumevano placebo. Nello studio del Registro Nazionale Danese, nei pazienti con insufficienza cardiaca, l'uso di FANS aumentava il rischio di infarto del miocardio, ospedalizzazione per insufficienza cardiaca e morte.

Inoltre, in alcuni pazienti che assumevano FANS, si è osservata ritenzione idrica e edema. L'uso di celecoxib può attenuare gli effetti cardiovascolari di diversi farmaci usati per il trattamento di queste malattie (ad esempio diuretici, inibitori dell'ACE o bloccanti dei recettori dell'angiotensina) (vedi sezione "Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione").

Nello studio CLASS, la frequenza cumulativa di edema periferico calcolata con il metodo di Kaplan-Meier dopo 9 mesi di trattamento con Celebrex® 400 mg due volte al giorno (4 e 2 volte superiore alla dose raccomandata per osteoartrite e artrite reumatoide rispettivamente), ibuprofene 800 mg tre volte al giorno e diclofenac 75 mg due volte al giorno era rispettivamente del 4,5%, 6,9% e 4,7%.

Neurotoxicità. L'uso prolungato di FANS ha portato a necrosi midollare renale e ad altri danni renali.

La nefrotossicità è stata osservata anche in pazienti in cui i prostaglandini renali svolgono un ruolo compensatorio nel mantenimento della perfusione renale. In tali pazienti, l'uso di FANS può causare una riduzione dipendente dalla dose della produzione di prostaglandini e, di conseguenza, una riduzione del flusso sanguigno renale, che può portare a una marcata scompensazione della funzione renale. I pazienti a rischio aumentato di queste reazioni includono quelli con disfunzione renale, disidratazione, ipovolemia, insufficienza cardiaca, disfunzione epatica, pazienti che assumono diuretici, inibitori dell'ACE, bloccanti dei recettori dell'angiotensina, nonché pazienti anziani. L'interruzione del trattamento con FANS è generalmente associata al ritorno allo stato precedente al trattamento.

Non sono disponibili dati da studi clinici controllati sull'uso di Celebrex® in pazienti con malattia renale progressiva. L'effetto di Celebrex® sui reni può accelerare il decorso di un'insufficienza renale preesistente nei pazienti.

Prima di iniziare il trattamento con Celebrex®, si deve correggere la disidratazione o l'ipovolemia, se presenti nel paziente. Nei pazienti con disfunzione renale o epatica, insufficienza cardiaca, disidratazione o ipovolemia, durante l'uso di Celebrex® si deve monitorare la funzione renale (vedi sezione "Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione"). Si deve evitare l'uso di Celebrex® in pazienti con malattia renale progressiva, tranne nei casi in cui si prevede che il beneficio superi il rischio di peggioramento della funzione renale. Se Celebrex® viene usato in pazienti con malattia renale progressiva, si deve monitorare lo stato dei pazienti per segni di peggioramento della funzione renale.

Iperkaliemia. Sono stati riportati casi di aumento della concentrazione di potassio nel siero, inclusa iperkaliemia, con l'uso di FANS, anche in alcuni pazienti senza disfunzione renale. In pazienti con funzione renale normale, questi effetti erano associati a uno stato iporeninico-iperaldosteronico.

Reazioni anafilattiche. L'uso di celecoxib è stato associato allo sviluppo di reazioni anafilattiche in pazienti con ipersensibilità nota al celecoxib o senza di essa, nonché in pazienti con asma da aspirina. Celebrex® è un farmaco solfanilamide, e sia i FANS che i farmaci solfanilamide possono causare reazioni di tipo allergico, inclusi sintomi anafilattici e episodi di asma bronchiale potenzialmente letali o meno gravi in alcune persone sensibili (vedi sezione "Controindicazioni").

In caso di sviluppo di una reazione anafilattica, è necessario cercare immediatamente assistenza medica.

Peggioramento dell'asma bronchiale associato all'ipersensibilità all'aspirina. Una parte dei pazienti con asma bronchiale può avere asma da aspirina, che può includere rinosinusite cronica complicata da polipi nasali; broncospasmo grave, potenzialmente letale; intolleranza all'aspirina e ad altri FANS. Poiché la reattività crociata tra aspirina e altri FANS è stata osservata in questi pazienti sensibili all'aspirina, l'uso di Celebrex® è controindicato in pazienti con questa forma di ipersensibilità all'aspirina (vedi sezione "Controindicazioni"). Quando si usa Celebrex® in pazienti con asma bronchiale preesistente (senza ipersensibilità nota all'aspirina), si deve monitorare lo stato di questi pazienti per cambiamenti nei segni e sintomi di asma bronchiale.

Reazioni cutanee gravi. Celebrex® può causare lo sviluppo di gravi reazioni avverse cutanee, come eritema multiforme, dermatite esfoliativa, sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica, eruzioni da farmaci con eosinofilia e sintomi sistemici, nonché esantema pustoloso esfoliativo acuto generalizzato. Queste gravi reazioni possono svilupparsi senza sintomi premonitori e possono essere fatali.

I pazienti devono essere informati sui segni e sintomi di gravi reazioni cutanee e sulla necessità di interrompere l'uso di Celebrex® alla prima comparsa di eruzioni cutanee o di qualsiasi altro segno di ipersensibilità. Celebrex® è controindicato per l'uso in pazienti con anamnesi di gravi reazioni cutanee ai FANS (vedi sezione "Controindicazioni").

Reazione a farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (sindrome DRESS). Sono stati riportati casi di reazione a farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (sindrome DRESS) in pazienti che assumevano FANS come Celebrex®. Alcuni di questi casi hanno avuto esito fatale o hanno messo in pericolo la vita. La sindrome DRESS si manifesta solitamente, sebbene non esclusivamente, con febbre, eruzioni cutanee, linfadenopatia e/o edema facciale. Altri segni clinici possono includere epatite, nefrite, alterazioni ematologiche, miocardite o miosite. A volte i sintomi della sindrome DRESS possono essere simili a un'infezione virale acuta. Spesso è presente eosinofilia. Poiché questo sindrome ha manifestazioni variabili, possono essere coinvolti altri sistemi organici. È importante notare che possono verificarsi manifestazioni precoci di ipersensibilità, come febbre o linfadenopatia, anche senza eruzioni cutanee visibili. Se si osservano tali segni o sintomi, si deve interrompere l'uso di Celebrex® e si deve esaminare immediatamente il paziente.

Toxicità per il feto.

Chiusura prematura del dotto arterioso nel feto. Si deve evitare l'uso di FANS, inclusa Celebrex®, nelle donne incinte a partire da circa la 30ª settimana di gravidanza. I FANS, inclusa Celebrex®, aumentano il rischio di chiusura prematura del dotto arterioso nel feto a questo stadio della gravidanza.

Oligoidramnios/insufficienza renale nel neonato. L'uso di FANS, inclusa Celebrex®, a partire da circa la 20ª settimana di gravidanza può causare disfunzione renale nel feto, portando a oligoidramnios e in alcuni casi a insufficienza renale nel neonato. Questi effetti avversi si verificano in media dopo alcuni giorni o settimane di trattamento, sebbene siano stati riportati raramente casi di oligoidramnios già 48 ore dopo l'inizio dell'assunzione di FANS. L'oligoidramnios è spesso, ma non sempre, reversibile dopo l'interruzione del trattamento. Le complicazioni di un oligoidramnios prolungato possono includere contratture degli arti e ritardo nella maturazione polmonare. In alcuni casi post-marketing, la disfunzione renale nei neonati ha richiesto procedure invasive come trasfusione scambio o dialisi.

Se il trattamento con FANS è necessario tra circa la 20ª e la 30ª settimana di gravidanza, si deve limitare l'uso di Celebrex® alla dose efficace più bassa e alla durata più breve possibile. Si deve considerare la possibilità di monitoraggio ecografico del liquido amniotico se il trattamento con Celebrex® dura più di 48 ore. Si deve interrompere l'assunzione di Celebrex® in caso di sviluppo di oligoidramnios e continuare il monitoraggio secondo la pratica clinica (vedi sezione "Uso durante la gravidanza o l'allattamento").

Toxicità ematologica. Nei pazienti che assumono FANS sono stati riportati casi di anemia. Questo può essere dovuto a perdita di sangue occulto o significativo, ritenzione idrica o effetto sull'eritropoiesi, non ancora completamente descritto. Se un paziente presenta segni o sintomi di anemia durante l'assunzione di Celebrex®, si deve monitorare il livello di emoglobina o ematocrito.

Negli studi clinici controllati, l'incidenza di anemia era dello 0,6% con l'uso di Celebrex® e dello 0,4% con placebo. Nei pazienti sottoposti a un lungo trattamento con Celebrex®, si deve controllare il livello di emoglobina o ematocrito se si osservano segni o sintomi di anemia o perdita di sangue.

I FANS, inclusa Celebrex®, possono aumentare il rischio di emorragia. Fattori concomitanti come alterazioni della coagulazione o l'uso concomitante di warfarin, altri anticoagulanti, agenti antiaggreganti (ad esempio aspirina), inibitori del reuptake della serotonina e inibitori del reuptake della serotonina-noradrenalina possono aumentare questo rischio. Si deve monitorare lo stato di tali pazienti per segni di emorragia (vedi sezione "Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione").

Mascheramento dell'infiammazione e della febbre. L'attività farmacologica di Celebrex®, che consiste nella riduzione dell'infiammazione e possibilmente nella riduzione della febbre, può ridurre l'utilità pratica dei segni diagnostici nel rilevamento delle infezioni.

Monitoraggio dei risultati degli esami di laboratorio. Poiché gravi emorragie gastrointestinali, epatotossicità e danni renali possono verificarsi senza sintomi premonitori, si deve considerare la possibilità di monitorare i pazienti che assumono FANS per un lungo periodo. Il monitoraggio prevede esami ematici generali e biochimici periodici (vedi sezione "Caratteristiche d'uso").

Negli studi clinici controllati, l'aumento dell'azotemia si verificava più frequentemente nei pazienti che assumevano Celebrex® rispetto a quelli che assumevano placebo. Questa deviazione dalla norma è stata osservata anche nei pazienti che assumevano farmaci di confronto del gruppo FANS durante questi studi. L'importanza clinica di questa deviazione dalla norma non è stata stabilita.

Coagulazione intravascolare disseminata. Poiché durante l'uso di Celebrex® esiste un rischio di coagulazione intravascolare disseminata in bambini con manifestazioni sistemiche di artrite giovanile, si deve monitorare lo stato dei pazienti per segni e sintomi di alterazioni della coagulazione o emorragia e informare i pazienti e i loro tutori della necessità di segnalare immediatamente tali sintomi.

Fertilità. Poiché il meccanismo d'azione dei FANS (incluso Celebrex®) è mediato dai prostaglandini, l'uso di questi farmaci può ritardare o impedire la rottura del follicolo ovarico, che può essere associata a infertilità temporanea in alcune donne. Studi pubblicati su animali hanno dimostrato che l'uso di inibitori della sintesi di prostaglandini può potenzialmente interferire con la rottura del follicolo mediata dai prostaglandini, necessaria per l'ovulazione. Piccoli studi su donne che assumevano FANS hanno anche dimostrato un ritardo reversibile dell'ovulazione. Si deve considerare la possibilità di sospendere i FANS, inclusa Celebrex®, in donne con difficoltà di concepimento o sottoposte a indagini per infertilità.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza. L'uso di FANS, inclusa Celebrex®, può causare chiusura prematura del dotto arterioso nel feto e disfunzione renale nel feto, portando a oligoidramnios e in alcuni casi a insufficienza renale nel neonato. A causa di questi rischi, si deve limitare la dose e la durata dell'uso di Celebrex® tra circa la 20ª e la 30ª settimana di gravidanza e si deve evitare l'uso di Celebrex® a partire da circa la 30ª settimana di gravidanza.

Chiusura prematura del dotto arterioso nel feto. L'uso di FANS, inclusa Celebrex®, a partire da circa la 30ª settimana di gravidanza aumenta il rischio di chiusura prematura del dotto arterioso nel feto.

Oligoidramnios/insufficienza renale nel neonato. L'uso di FANS a partire da circa la 20ª settimana di gravidanza è stato associato a casi di disfunzione renale nel feto, portando a oligoidramnios e in alcuni casi a insufficienza renale nel neonato.

Sulla base dei dati ottenuti da studi osservazionali, non è stato possibile trarre conclusioni definitive sugli altri potenziali rischi embrio-fetali dell'uso di FANS nelle donne durante il I o II trimestre di gravidanza. Negli studi riproduttivi sugli animali, sono stati osservati casi di esiti letali embrio-fetali e aumento dell'incidenza di ernia diaframmatica nei ratti a cui era stato somministrato celecoxib per via orale giornalmente durante il periodo di organogenesi a dosi che superavano di circa 6 volte la dose massima raccomandata per l'uomo di 200 mg due volte al giorno. Inoltre, alterazioni strutturali (ad esempio difetti del setto, fusione delle costole, fusione di un segmento dello sterno e deformità dei segmenti dello sterno) sono state osservate nei conigli a cui era stato somministrato celecoxib per via orale durante il periodo di organogenesi a dosi che superavano di circa 2 volte la dose massima raccomandata per l'uomo. I dati ottenuti negli studi sugli animali dimostrano un ruolo importante dei prostaglandini nella regolazione della permeabilità vascolare dell'endometrio, nell'impianto delle blastocisti e nella decidualizzazione. Negli studi sugli animali, la somministrazione di inibitori della sintesi di prostaglandini, ad esempio celecoxib, ha portato a un aumento delle perdite pre e post-impianto. È noto che i prostaglandini svolgono anche un ruolo importante nello sviluppo renale del feto. Negli studi pubblicati sugli animali, è stato riportato che gli inibitori della sintesi di prostaglandini peggiorano lo sviluppo renale quando somministrati a dosi clinicamente rilevanti.

Il rischio di fondo stimato di malformazioni gravi e aborti spontanei per la popolazione specificata non è noto. Tutte le gravidanze sono associate a un rischio di fondo di malformazioni congenite, aborti o altri esiti avversi. Nella popolazione generale degli Stati Uniti, il rischio di fondo stimato di malformazioni gravi e aborti spontanei in una gravidanza clinicamente riconosciuta è rispettivamente dal 2% al 4% e dal 15% al 20%.

Effetti avversi sul feto/neonato.

Chiusura prematura del dotto arterioso nel feto

Si deve evitare l'uso di FANS nelle donne a partire da circa la 30ª settimana di gravidanza, poiché i FANS, inclusa Celebrex®, possono causare chiusura prematura del dotto arterioso nel feto.

Oligoidramnios/insufficienza renale nel neonato

Se l'assunzione di FANS è necessaria a partire da circa la 20ª settimana di gravidanza, si deve limitare l'uso alla dose efficace più bassa e alla durata più breve possibile. Se il trattamento con Celebrex® dura più di 48 ore, si deve considerare la possibilità di monitoraggio ecografico per la presenza di oligoidramnios. Se si osserva oligoidramnios, si deve interrompere l'uso di Celebrex® e continuare il trattamento secondo la pratica clinica (vedi sotto "Dati umani").

Travaglio e parto. Non sono stati condotti studi sull'effetto di Celebrex® sul travaglio o sul parto. Negli studi sugli animali, i FANS, inclusi celecoxib, inibiscono la sintesi di prostaglandine, causando ritardo del parto e aumento dell'incidenza di morti nasciturali.

Dati umani. I dati disponibili non consentono di valutare la presenza o l'assenza di tossicità embrio-fetale associata all'uso di Celebrex®.

L'effetto di Celebrex® sul decorso del travaglio e del parto nelle donne incinte è sconosciuto.

Chiusura prematura del dotto arterioso nel feto

Pubblicazioni riportano che l'uso di FANS a partire da circa la 30ª settimana di gravidanza e oltre può causare chiusura prematura del dotto arterioso nel feto.

Oligoidramnios/insufficienza renale nel neonato

Studi pubblicati e segnalazioni post-marketing descrivono l'uso di FANS in donne a partire da circa la 20ª settimana di gravidanza o oltre, associato a disfunzione renale nel feto, portando a oligoidramnios e in alcuni casi a insufficienza renale nel neonato. Questi effetti avversi si verificano in media dopo alcuni giorni o settimane di trattamento, sebbene siano stati riportati raramente casi di oligoidramnios già 48 ore dopo l'inizio dell'assunzione di FANS. In molti casi, ma non sempre, la riduzione della quantità di liquido amniotico è stata temporanea e si è risolta dopo l'interruzione del farmaco. Esiste un numero limitato di segnalazioni sull'uso di FANS in donne e disfunzione renale nei neonati senza oligoidramnios, alcuni dei quali sono stati irreversibili. Alcuni casi di disfunzione renale nei neonati hanno richiesto trattamento con procedure invasive come trasfusione scambio o dialisi.

Le limitazioni metodologiche di questi studi post-marketing e segnalazioni includono l'assenza di un gruppo di controllo; informazioni limitate sulla dose, durata e tempo di esposizione al farmaco; uso concomitante di altri farmaci. Queste limitazioni impediscono una valutazione affidabile del rischio di esiti avversi per il feto e i neonati quando le madri assumono FANS. Poiché i dati pubblicati sulla sicurezza per i neonati riguardano principalmente neonati prematuri, l'estrapolazione di certi rischi riportati per neonati a termine esposti a FANS attraverso l'assunzione materna è incerta.

Allattamento. Dati limitati di tre rapporti pubblicati riguardano complessivamente 12 donne che allattavano e indicano un basso contenuto di Celebrex® nel latte materno. La dose giornaliera media calcolata per il neonato era di 10–40 µg/kg/giorno, inferiore all'1% della dose terapeutica per un bambino di due anni, aggiustata per peso corporeo. In un rapporto su due neonati di 17 e 22 mesi allattati al seno, non sono state segnalate reazioni avverse.

Celebrex® deve essere usato con cautela nelle donne che allattano. Il beneficio per la salute e lo sviluppo del bambino derivante dall'allattamento al seno deve essere valutato rispetto al bisogno clinico della madre di Celebrex® e a qualsiasi potenziale effetto avverso di Celebrex® o all'impatto della malattia di base della madre sul neonato.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari.

In caso di comparsa di reazioni avverse come vertigini, capogiri o sonnolenza durante l'uso di celecoxib, si deve evitare la guida di veicoli a motore e l'uso di macchinari.

Modalità e dosi di somministrazione.

Indicazioni generali sulla posologia. Prima di decidere sull'uso di questo medicinale, si deve attentamente valutare il rapporto tra i potenziali benefici e i rischi derivanti dall'uso di Celebrex® e considerare l'opportunità di altre opzioni terapeutiche. Si deve utilizzare la dose efficace più bassa per il periodo più breve possibile, in base all'obiettivo terapeutico per il singolo paziente (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni per l’uso»).

Questo medicinale può essere assunto indipendentemente dai pasti.

Osteoartrite. Nel trattamento dell'osteoartrite, la dose del medicinale è di 200 mg al giorno, in dose singola o 100 mg due volte al giorno.

Artrite reumatoide. Nel trattamento dell'artrite reumatoide, la dose del medicinale è da 100 a 200 mg due volte al giorno.

Spondilite anchilosante. Per il trattamento della spondilite anchilosante, la dose giornaliera di Celebrex® è di 200 mg, da assumere in un'unica somministrazione (una volta al giorno) o frazionata (due volte al giorno). Se non si osserva un effetto positivo entro 6 settimane, la dose può essere aumentata fino a 400 mg al giorno. Se non si osserva alcun effetto dopo 6 settimane di trattamento con una dose di 400 mg al giorno, è improbabile una risposta al trattamento e si devono considerare alternative terapeutiche.

Controllo del dolore acuto e trattamento della dismenorrea primaria. Per il controllo del dolore acuto e il trattamento della dismenorrea primaria, la dose iniziale del medicinale è di 400 mg, seguita da un'ulteriore dose di 200 mg se necessario, nel primo giorno. Nei giorni successivi, la dose raccomandata è di 200 mg due volte al giorno, se necessario.

Gruppi di pazienti particolari.

Insufficienza epatica. Nei pazienti con compromissione epatica di grado moderato (classe B secondo la classificazione di Child-Pugh), la dose del medicinale deve essere ridotta del 50%. Pazienti con metabolismo lento dei substrati del CYP2C9. Nei pazienti adulti con noto o sospetto metabolismo lento dei substrati del CYP2C9, basato sul genotipo o su precedenti esperienze con altri substrati del CYP2C9 (come warfarin, fenitoina), il celecoxib deve essere iniziato a partire dalla metà della dose minima raccomandata.

Nei pazienti con artrite reumatoide giovanile e noto o sospetto metabolismo lento dei substrati del CYP2C9, si deve considerare la possibilità di un trattamento alternativo (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche. Farmacogenomica»).

Anziani. I pazienti anziani, rispetto ai pazienti più giovani, hanno un rischio maggiore di sviluppare gravi reazioni avverse associate all'uso di FANS, come effetti indesiderati a carico del sistema cardiovascolare, del tratto gastrointestinale e/o dei reni.

Se il beneficio previsto per i pazienti anziani supera i potenziali rischi, si deve iniziare il trattamento con la dose più bassa e monitorare attentamente il paziente per la comparsa di reazioni avverse (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni per l’uso»).

Nel complesso dei pazienti che hanno assunto Celebrex® negli studi clinici prima dell'immissione in commercio, l'età di oltre 3300 pazienti era compresa tra 65 e 74 anni, mentre circa 1300 pazienti aggiuntivi avevano un'età superiore ai 75 anni. Non sono state osservate differenze significative riguardo all'efficacia tra questa categoria di pazienti e i pazienti più giovani. Negli studi clinici che hanno confrontato la funzionalità renale (misurata tramite velocità di filtrazione glomerulare, azotemia e creatininemia) e la funzionalità piastrinica (misurata tramite tempo di sanguinamento e aggregazione piastrinica), non sono state osservate differenze nei risultati tra soggetti anziani e soggetti più giovani. Tuttavia, come con altri FANS, compresi quelli che inibiscono selettivamente la COX-2, dopo l'immissione in commercio sono stati segnalati più frequentemente casi spontanei di eventi gravi a carico del tratto gastrointestinale con esito fatale e di insufficienza renale acuta nei pazienti anziani rispetto ai pazienti più giovani (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni per l’uso»).

Pediatria. Celebrex®, capsule da 200 mg, non è indicato per l'uso nei bambini.

Sovradosaggio.

I sintomi acuti da sovradosaggio di FANS sono generalmente limitati a letargia, sonnolenza, nausea, vomito e dolore epigastrico e sono solitamente reversibili con terapia di supporto. Sono stati riportati casi di emorragia gastrointestinale. In rari casi, sono stati osservati ipertensione arteriosa, insufficienza renale acuta, depressione respiratoria e coma (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni per l’uso»).

Durante gli studi clinici, non sono stati riportati casi di sovradosaggio con Celebrex®. Non sono stati osservati casi di intossicazione grave in 12 pazienti ai quali è stato somministrato il farmaco fino a 2400 mg/giorno per un periodo fino a 10 giorni. Non vi sono informazioni disponibili sulla possibilità di eliminazione del celecoxib mediante emodialisi, ma, considerando il suo elevato legame alle proteine plasmatiche (> 97%), si può presumere che la dialisi in caso di sovradosaggio sia inefficace.

Dopo un sovradosaggio di FANS, ai pazienti deve essere fornito un trattamento sintomatico e di supporto. Non esistono antidoti specifici. Si deve considerare la possibilità di indurre il vomito e/o somministrare carbone attivo (60–100 g per adulti, 1–2 g per kg di peso corporeo nei bambini) e/o un lassativo osmotico nei pazienti che sviluppano sintomi entro quattro ore dall'assunzione e nei pazienti con sovradosaggio grave (dose 5–10 volte superiore alla dose raccomandata).

Diuresi forzata, alcalinizzazione dell'urina, emodialisi o emoperfusione non sono indicate a causa dell'elevato legame alle proteine.

Per ulteriori informazioni sul trattamento del sovradosaggio, è necessario contattare un centro tossicologico.

Effetti indesiderati

Poiché gli studi clinici vengono condotti in condizioni molto diverse, la frequenza di insorgenza di effetti indesiderati osservata negli studi clinici di un farmaco non può essere direttamente confrontata con quella ottenuta in studi clinici di un altro farmaco, né si può prevedere la stessa frequenza nell'uso clinico pratico. Tuttavia, le informazioni sugli effetti indesiderati osservati negli studi clinici forniscono una base per identificare gli effetti indesiderati potenzialmente correlati all'uso del farmaco e per stimarne approssimativamente la frequenza.

Tra tutti i partecipanti agli studi clinici controllati con Celebrex® condotti prima dell'immissione in commercio del farmaco, circa 4250 pazienti avevano osteoartrosi, circa 2100 pazienti avevano artrite reumatoide e circa 1050 pazienti avevano dolore postoperatorio. Più di 8500 pazienti hanno assunto Celebrex® a una dose giornaliera totale di 200 mg (100 mg due volte al giorno o 200 mg una volta al giorno) o superiore, incluso oltre 400 pazienti a una dose di 800 mg (400 mg due volte al giorno). Circa 3900 pazienti hanno assunto Celebrex® a queste dosi per almeno 6 mesi; circa 2300 di questi pazienti hanno assunto il farmaco per 1 anno o più, e 124 di questi pazienti lo hanno assunto per 2 anni o più.

Studi controllati con Celebrex® condotti prima dell'immissione in commercio per il trattamento dell'artrite.

La Tabella 2 riporta tutti gli effetti indesiderati, indipendentemente dalla relazione causale, osservati in ≥ 2% dei pazienti durante 12 studi clinici controllati con Celebrex® su pazienti con osteoartrosi o artrite reumatoide, comprendenti un gruppo placebo e/o un gruppo di controllo positivo. Poiché questi 12 studi avevano durata diversa e il tempo di esposizione dei pazienti in questi studi poteva variare, le percentuali riportate nella Tabella 2 non riflettono la frequenza cumulativa degli effetti indesiderati.

Tabella 2.

Effetti indesiderati verificatisi in più del 2% dei pazienti trattati con Celebrex® durante studi clinici controllati per il trattamento dell'artrite, condotti prima dell'immissione in commercio del farmaco.

CBS – Celebrex® in dosi da 100**–**200 mg due volte al giorno oppure in dose da 200 mg una volta al giorno;
NSA – naprossene in dose da 500 mg due volte al giorno;
DCF – diclofenac in dose da 75 mg due volte al giorno;
IBU – ibuprofene in dose da 800 mg tre volte al giorno.

Negli studi clinici controllati con placebo o con controllo attivo, la percentuale di pazienti che hanno interrotto il trattamento a causa di reazioni avverse era del 7,1% nel gruppo trattato con Celebrex® e del 6,1% nel gruppo placebo. Tra le cause più comuni di interruzione del trattamento per reazioni avverse nei pazienti trattati con Celebrex®, figurano dispepsia e dolore addominale (0,8% e 0,7% rispettivamente). Tra i pazienti che assumevano placebo, lo 0,6% ha interrotto il trattamento per dispepsia e lo 0,6% per dolore addominale.

Le seguenti reazioni avverse sono state osservate nel 0,1**–1,9% dei pazienti trattati con Celebrex® (100–**200 mg due volte al giorno oppure 200 mg una volta al giorno).

Apparato gastrointestinale: stitichezza, diverticolite, disfagia, eruttazione, esofagite, gastrite, gastroenterite, reflusso gastroesofageo, emorroidi, ernia iatale, melena, secchezza orale, stomatite, tenesmo, vomito.

Sistema cardiovascolare: peggioramento dell'ipertensione arteriosa, angina pectoris, cardiopatia ischemica, infarto miocardico, scompenso cardiaco.

Disturbi generali: reazioni di ipersensibilità, reazioni allergiche, dolore toracico, cisti (senza ulteriori specificazioni), edema generalizzato, edema facciale, affaticamento, febbre, vampate, sintomi simil-influenzali, dolore, dolore periferico, edema periferico / ritenzione idrica.

Sistema nervoso centrale e periferico: crampi alle gambe, ipertensione, ipoestesia, emicrania, parestesia, vertigini.

Disturbi dell'udito e dell'apparato vestibolare: sordità, acufene.

Alterazioni del ritmo e della frequenza cardiaca: palpitazioni, tachicardia.

Fegato e colecisti: aumento dei livelli degli enzimi epatici (incluso aumento degli aspartato aminotransferasi e alanina aminotransferasi).

Disturbi metabolici e nutrizionali: aumento dell'azoto ureico nel sangue, aumento della creatinfosfochinasi nel sangue, ipercolesterolemia, iperglicemia, ipokaliemia, aumento dell'azoto non proteico, aumento della creatinina nel sangue, aumento dell'urea nel sangue, aumento della fosfatasi alcalina, aumento del peso corporeo.

Apparato muscoloscheletrico: artralgia, artrosi, mialgia, sinovite, tendinite.

Trombociti (emorragia o coagulazione): ecchimosi, epistassi, trombocitemia.

Psichiatrici: anoressia, ansia, aumento dell'appetito, depressione, nervosismo, sonnolenza.

Sangue: anemia.

Apparato respiratorio: bronchite, broncospasmo, peggioramento del broncospasmo, tosse, dispnea, laringite, polmonite.

Pelle e annessi cutanei: alopecia, dermatite, reazioni di fotosensibilità, prurito, eruzioni eritematose, eruzioni maculopapulose, malattie della pelle, secchezza cutanea, sudorazione eccessiva, orticaria.

Disturbi nel sito di somministrazione: pannicolite, dermatite da contatto.

Apparato urinario: albuminuria, cistite, disuria, ematuria, minzione frequente, calcolosi urinaria.

Le seguenti reazioni avverse gravi (la relazione causale non è stata valutata) sono state osservate in < 0,1% dei pazienti.

Sistema cardiovascolare: sincope, scompenso cardiaco congestizio, fibrillazione ventricolare, tromboembolia dell'arteria polmonare, ictus acuto, gangrena periferica, tromboflebite.

Apparato gastrointestinale: emorragia gastrointestinale, ulcera duodenale, ulcera gastrica, ulcera esofagea, ulcera intestinale, ulcera del colon, ostruzione intestinale, perforazione intestinale, emorragia gastrointestinale, colite emorragica, perforazione esofagea, pancreatite, ostruzione intestinale.

Disturbi generali: sepsi, esito fatale improvviso.

Fegato e colecisti: calcolosi biliare.

Sangue e sistema linfatico: trombocitopenia.

Sistema nervoso: atassia, suicidio (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Renali: insufficienza renale acuta.

Studi sulla sicurezza a lungo termine dell'uso di celecoxib nel trattamento dell'artrite.

Disturbi ematologici. La frequenza di casi clinicamente significativi di riduzione dell'emoglobina (> 2 g/dl) è risultata inferiore nei pazienti trattati con Celebrex® in dose da 400 mg due volte al giorno (0,5%) rispetto ai pazienti trattati con diclofenac in dose da 75 mg due volte al giorno (1,3%) o con ibuprofene in dose da 800 mg tre volte al giorno (1,9%). Tale minore frequenza di reazioni con Celebrex® è stata mantenuta sia in presenza che in assenza di assunzione di aspirina (vedi sezione «Farmacodinamica»).

Interruzione del trattamento/reazioni avverse gravi. La frequenza cumulativa di interruzione del trattamento con Celebrex®, diclofenac e ibuprofene a causa di reazioni avverse, calcolata secondo il metodo di Kaplan-Meier nel periodo di 9 mesi, è stata rispettivamente del 24%, 29% e 26%. La frequenza di reazioni avverse gravi (cioè quelle che richiedono ricovero ospedaliero o mettono a rischio la vita del paziente, o comunque rappresentano reazioni mediche importanti), indipendentemente dalla relazione causale, non è risultata diversa nei diversi gruppi di pazienti studiati (8%, 7% e 8% rispettivamente).

Studi sull'uso del farmaco nel trattamento dell'artrite giovanile.

In uno studio in doppio cieco controllato attivamente della durata di 12 settimane, 242 pazienti con artrite giovanile di età compresa tra 2 e 17 anni hanno ricevuto celecoxib o naprossene; 77 pazienti con artrite giovanile hanno ricevuto celecoxib in dose da 3 mg/kg due volte al giorno, 82 pazienti hanno ricevuto celecoxib in dose da 6 mg/kg due volte al giorno e 83 pazienti hanno ricevuto naprossene in dose da 7,5 mg/kg due volte al giorno. Le reazioni avverse più comuni (≥ 5%) osservate nei pazienti trattati con celecoxib sono state cefalea, aumento della temperatura (ipertermia), dolore nell'alto addome, tosse, nasofaringite, dolore addominale, nausea, artralgia, diarrea e vomito. Le reazioni avverse più comuni (≥ 5%) osservate nei pazienti trattati con naprossene sono state cefalea, nausea, vomito, aumento della temperatura, dolore nell'alto addome, diarrea, tosse, dolore addominale e capogiri (tabella 3). Durante questo studio in doppio cieco della durata di 12 settimane, con celecoxib alle dosi di 3 e 6 mg/kg due volte al giorno rispetto a naprossene, non è stato osservato alcun effetto dannoso sulla crescita e sullo sviluppo. Non sono state osservate differenze significative tra i gruppi di trattamento per quanto riguarda il numero di esacerbazioni cliniche di uveite o segni sistemici di artrite giovanile.

Nella fase aperta di estensione della durata di 12 settimane dello studio in doppio cieco sopra descritto, 202 pazienti con artrite giovanile hanno ricevuto celecoxib in dose da 6 mg/kg due volte al giorno. La frequenza delle reazioni avverse è stata simile a quella osservata nello studio in doppio cieco; non sono state osservate reazioni avverse inattese clinicamente significative.

Tabella 3.

Reazioni avverse verificatesi in ≥ 5% dei pazienti con artrite giovanile in uno qualsiasi dei gruppi di trattamento, classificate per sistemi e organi (% rispetto al numero di pazienti con reazioni avverse).

* Deviazioni dai valori normali nei test di laboratorio che comprendono: tempo di tromboplastina parziale attivata aumentato, batteriuria (senza ulteriori specificazioni), livelli ematici aumentati di creatinfosfocreatina, emocoltura positiva, glicemia aumentata, pressione arteriosa aumentata, acido urico ematico aumentato, ematocrito ridotto, ematuria, emoglobina ridotta, alterazioni dei parametri biochimici della funzionalità epatica (senza ulteriori specificazioni), proteinuria, aumento delle transaminasi (senza ulteriori specificazioni), alterazioni nei parametri dell'analisi delle urine (senza ulteriori specificazioni).

Altri studi condotti prima dell'immissione in commercio del medicinale.

• Reazioni avverse osservate negli studi sul trattamento della spondilite anchilosante. In totale, 378 pazienti hanno ricevuto Celebrex® negli studi controllati con placebo e con controllo attivo per il trattamento della spondilite anchilosante. È stata studiata l’assunzione del medicinale fino a 400 mg una volta al giorno. I tipi di reazioni avverse riportate negli studi sul trattamento della spondilite anchilosante erano simili a quelli riportati negli studi sul trattamento dell’artrosi/artrite reumatoide.
• Reazioni avverse osservate negli studi sul trattamento del dolore e della dismenorrea. Circa 1700 pazienti hanno assunto Celebrex® negli studi sul trattamento del dolore e della dismenorrea. Negli studi su pazienti con dolore post-operatorio orale, tutti i partecipanti hanno ricevuto una dose singola del medicinale in esame. Negli studi sul trattamento della dismenorrea primaria e del dolore post-operatorio ortopedico, è stata studiata l’assunzione di Celebrex® fino a 600 mg/giorno. I tipi di reazioni avverse riportate negli studi sul trattamento del dolore e della dismenorrea erano gli stessi riportati negli studi sull’artrite. L’unica reazione avversa aggiuntiva osservata negli studi sul dolore post-operatorio ortopedico è stata l’osteite alveolare dopo estrazione dentale (alveolite post-estrattiva).

Studi PreSAP e studio sull’uso della celecoxib per la prevenzione dell’adenoma.

Reazioni avverse negli studi a lungo termine, controllati con placebo, sulla prevenzione dei polipi. L’impatto di Celebrex® sui pazienti nello studio sulla prevenzione dell’adenoma con celecoxib e nello studio PreSAP è stato di 400–800 mg al giorno per un periodo fino a 3 anni.

Alcune reazioni avverse si sono verificate in una percentuale maggiore di pazienti rispetto agli studi sul medicinale per il trattamento dell’artrite condotti prima dell’immissione in commercio (durata del trattamento fino a 12 settimane). Nella Tabella 4 sono riportate le reazioni avverse che si sono verificate più frequentemente nei pazienti che assumevano Celebrex® rispetto ai pazienti degli studi sul trattamento dell’artrite condotti prima dell’immissione in commercio.

Tabella 4

Le seguenti reazioni avverse aggiuntive sono state osservate in ≥ 0,1 % e < 1 % dei pazienti trattati con Celebrex®, con una frequenza superiore rispetto al placebo negli studi a lungo termine sulla prevenzione dei polipi. Tali reazioni avverse non sono state riportate negli studi controllati sul farmaco per il trattamento dell'artrite condotti prima dell'immissione in commercio, oppure sono state osservate con maggiore frequenza negli studi a lungo termine, controllati con placebo, sulla prevenzione dei polipi:

Sistema nervoso: ictus ischemico.

Organi della vista: opacizzazione del corpo vitreo, emorragia congiuntivale.

Organi dell'udito e dell'equilibrio: labirintite.

Apparato cardiaco: angina instabile, insufficienza funzionale della valvola aortica, aterosclerosi coronarica, bradicardia sinusale, ipertrofia ventricolare.

Apparato vascolare: trombosi venosa profonda.

Sistema riproduttivo e ghiandole mammarie: cisti ovarica.

Esami di laboratorio: aumento del livello ematico di potassio, aumento del livello ematico di sodio, aumento del livello ematico di testosterone.

Trauma, avvelenamento e complicazioni da procedure: epicondilite, rottura del tendine.

Esperienza post-marketing del farmaco.

Dopo l'immissione in commercio di Celebrex®, sono state segnalate le seguenti reazioni avverse. Poiché queste segnalazioni provengono da una popolazione di dimensioni sconosciute e sono effettuate su base volontaria, non sempre è possibile valutare in modo certo la loro frequenza o stabilire un rapporto causale con l'esposizione al farmaco.

Apparato cardiocircolatorio: vasculite, trombosi venosa profonda.

Disturbi generali: reazione anafilattoide, angioedema.

Fegato e colecisti: necrosi epatica, epatite, ittero, insufficienza epatica (talvolta con esito fatale o che richiede trapianto epatico), epatite fulminante (talvolta con esito fatale), necrosi epatica, colestasi, epatite colostatica.

Sangue e sistema linfatico: agranulocitosi, anemia aplastica, pancitopenia, leucopenia.

Disturbi metabolici: ipoglicemia, iponatriemia.

Sistema nervoso: meningite asettica, ageusia, anosmia, emorragia intracranica (inclusa emorragia intracranica fatale).

Renale: nefrite interstiziale, nefrite tubulo-interstiziale, sindrome nefrotica, glomerulonefrite a lesione minima.

Periodo di validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini, a una temperatura non superiore a 30 °C.

Confezionamento. 10 capsule in un blister, 1, 2 o 3 blister in una confezione di cartone.

Categoria di prescrizione. Medicinale soggetto a prescrizione medica.

Produttore.

Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Mooswaldallee 1, 79108 Freiburg im Breisgau, Germania / Mooswaldallee 1, 79108 Freiburg im Breisgau, Germany.