Celebrex®

INSTRUCCIONES DE USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO CELEBREX® (CELEBREX®)

Composición:

Principio activo: celecoxib;

1 cápsula contiene 200 mg de celecoxib;

Sustancias auxiliares: lactosa monohidrato; laurilsulfato sódico; povidona; croscarmelosa sódica; estearato de magnesio; gelatina; dióxido de titanio (E 171); goma laca; etanol anhidro; alcohol isopropílico; alcohol butílico; propilenglicol; solución concentrada de amoníaco; óxido de hierro amarillo (E 172).

Forma farmacéutica. Cápsulas.

Propiedades físicas y químicas principales: cápsulas duras de gelatina (contienen gránulos de color blanco a casi blanco). Cuerpo opaco blanco con una franja dorada que contiene la cifra blanca «200»; tapa opaca blanca con una franja dorada que contiene la cifra blanca «7767». Cada franja dorada rodea casi completamente la cápsula, pero no del todo.

Grupo farmacoterapéutico.

Medicamentos antiinflamatorios y antirreumáticos. Coxibs. Código ATC M01A H01.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica.

Mecanismo de acción. El celecoxib posee propiedades analgésicas, antiinflamatorias y antipiréticas. Se considera que el mecanismo de acción del medicamento Celebrex® está relacionado con la inhibición de la síntesis de prostaglandinas, principalmente mediante la inhibición de la ciclooxigenasa-2 (COX-2). El celecoxib es un potente inhibidor de la síntesis de prostaglandinas in vitro. Las concentraciones de celecoxib alcanzadas durante la terapia producen efectos in vivo.

Las prostaglandinas aumentan la sensibilidad de los nervios aferentes y potencian el efecto de la bradicinina, estimulando el dolor, en modelos animales. Las prostaglandinas son mediadores de la inflamación. Dado que el celecoxib es un inhibidor de la síntesis de prostaglandinas, su mecanismo de acción podría deberse a la reducción de los niveles de prostaglandinas en los tejidos periféricos.

Propiedades farmacodinámicas.

• Plaquetas. En estudios clínicos realizados con voluntarios sanos, la administración del medicamento Celebrex® en dosis únicas de hasta 800 mg y en dosis múltiples de hasta 600 mg dos veces al día durante un período de hasta 7 días (dosis superiores a las terapéuticas recomendadas) no influyó en la disminución de la agregación plaquetaria ni en la prolongación del tiempo de coagulación sanguínea. Debido a la ausencia de efecto sobre las plaquetas, Celebrex® no puede utilizarse como sustituto del ácido acetilsalicílico para la prevención de enfermedades cardiovasculares. No se conoce si Celebrex® influye sobre las plaquetas en cuanto al aumento del riesgo de reacciones adversas trombóticas cardiovasculares graves asociadas con el uso del medicamento Celebrex®.
• Retención de líquidos. La inhibición de la síntesis de prostaglandina E2 (PGE2) puede provocar retención de sodio y agua mediante el aumento de la reabsorción en el asa gruesa ascendente de Henle de la médula renal y posiblemente en otros segmentos de las porciones distales del nefrón. Se considera que la PGE2 inhibe la reabsorción de agua en los túbulos colectores, interfiriendo con la acción de la hormona antidiurética.

Farmacocinética.

Los parámetros de exposición al celecoxib aumentan aproximadamente de forma proporcional a la dosis tras la administración de 200 mg del medicamento dos veces al día; con dosis más altas se observa un aumento menos proporcional de los parámetros. El medicamento se caracteriza por una amplia distribución y un alto grado de unión a proteínas. El celecoxib se metaboliza principalmente por CYP2C9, con una semivida de eliminación de aproximadamente 11 horas.

Absorción. Los niveles máximos de celecoxib en plasma se alcanzan aproximadamente a las 3 horas tras la administración oral. Tras la administración del medicamento en ayunas en dosis de hasta 200 mg dos veces al día, tanto la concentración máxima en plasma (Cmax) como el área bajo la curva farmacocinética (AUC) son aproximadamente proporcionales a la dosis; con dosis más altas, los valores de Cmax y AUC aumentan de forma sublineal (ver más abajo «Efecto de la ingestión de alimentos»). No se han realizado estudios sobre la biodisponibilidad absoluta del medicamento. En la administración múltiple, se alcanza el estado de equilibrio el quinto día o antes. Los parámetros farmacocinéticos del celecoxib en voluntarios sanos se muestran en la tabla 1.

Tabla 1.

Cinética de distribución de una dosis única (200 mg) de celecoxib en voluntarios sanos¹.

Valores medios (coeficiente de variación, %) de los parámetros farmacocinéticos
Cmax, ng/ml	Tmax, h	t1/2 efectivo, h	Vss/F, l	CL/F, l/h
705 (38)	2,8 (37)	11,2 (31)	429 (34)	27,7 (28)
1 – voluntarios sanos tras la administración del fármaco en ayunas (n=36, 19– 52 años)

Vss/F – volumen de distribución en estado de equilibrio.

CL/F – aclaramiento plasmático.

• Efecto de la ingesta de alimentos. Cuando se administran cápsulas del medicamento Celebrex® con alimentos ricos en grasas, los niveles máximos del fármaco en plasma se observan con un retraso de aproximadamente 1**–**2 horas, con un aumento de la absorción total (AUC) entre un 10 % y un 20 %. Al administrar el medicamento en ayunas en dosis superiores a 200 mg, se observa un aumento sublineal de los valores de Cmax y AUC, lo cual se relaciona con la baja solubilidad del fármaco en medio acuoso.

La administración concomitante del medicamento Celebrex® con antiácidos que contienen aluminio y magnesio provocó una disminución de las concentraciones de celecoxib en plasma, con una reducción del parámetro Cmax en un 37 % y de la AUC en un 10 %. Celebrex® en dosis de hasta 200 mg dos veces al día puede administrarse independientemente de la ingesta de alimentos. Para mejorar la absorción, las dosis más altas (400 mg dos veces al día) deben administrarse junto con alimentos.

En voluntarios adultos sanos, el efecto sistémico total (AUC) del celecoxib no difirió significativamente entre la administración de la cápsula entera y la dispersión de su contenido en puré de manzana. Tras la ingesta del contenido de la cápsula con puré de manzana, no se observaron cambios significativos en los parámetros Cmax, Tmax ni t1/2 (véase la sección «Posología y forma de administración»).

Distribución. En voluntarios sanos, tras la administración en el rango de dosis clínico, el celecoxib se une casi completamente a las proteínas (aproximadamente un 97 %). Los estudios in vitro demuestran que el celecoxib se une principalmente a la albúmina y en menor grado al glucoproteína ácida α1. El volumen aparente de distribución en estado de equilibrio es de aproximadamente 400 l, lo que indica una amplia distribución del fármaco en los tejidos. El celecoxib no muestra una unión preferente a los eritrocitos.

Eliminación.

• Metabolismo. El metabolismo del celecoxib se realiza principalmente mediante el CYP2C9. En plasma humano se han identificado tres metabolitos: el alcohol primario, el ácido carbónico correspondiente y su conjugado glucurónido. Estos metabolitos no presentan actividad inhibitoria sobre la COX-1 ni la COX-2.
• Excreción. El celecoxib se elimina principalmente mediante metabolismo hepático, y solo una pequeña cantidad (menos del 3 %) del fármaco sin cambios se excreta en orina y heces. Tras la administración oral de una dosis única marcada con radioisótopo, aproximadamente el 57 % de la dosis se excretó por heces y el 27 % por orina. El metabolito principal en orina y heces fue el ácido carbónico (73 % de la dosis), aunque también se detectó una pequeña cantidad de glucurónido en orina. Se considera que la baja solubilidad del fármaco prolonga el proceso de absorción, lo que hace que el período de semivida (t1/2) sea más variable. El período de semivida efectivo es de aproximadamente 11 horas tras la administración en ayunas. El aclaramiento plasmático es de aproximadamente 500 ml/min.

Grupos de pacientes específicos.

• Pacientes de edad avanzada. En pacientes de edad avanzada (mayores de 65 años), en estado de equilibrio, la Cmax fue un 40 % más alta y la AUC un 50 % más alta en comparación con pacientes más jóvenes. En mujeres de edad avanzada, la Cmax y la AUC del celecoxib son más altas que en hombres de edad avanzada, pero este aumento es principalmente consecuencia de una menor masa corporal en las mujeres. En general, no es necesario ajustar la dosis en pacientes de edad avanzada. Sin embargo, en pacientes con un peso corporal inferior a 50 kg, el tratamiento debe iniciarse con la dosis recomendada más baja (véase la sección «Posología y forma de administración»).
• Pediatría. En un estudio clínico realizado en 152 pacientes con artritis reumatoide juvenil de 2 a 17 años de edad y con un peso corporal ≥ 10 kg, con afectación de una o más articulaciones o con manifestaciones sistémicas de artritis reumatoide juvenil, se evaluó la farmacocinética en estado de equilibrio tras la administración de celecoxib en una formulación experimental de suspensión oral. El análisis farmacocinético poblacional mostró que el aclaramiento (no corregido por peso corporal) tras la administración oral de celecoxib aumenta menos que proporcionalmente con el aumento del peso corporal, prediciéndose que en pacientes con un peso de 10 y 25 kg, el aclaramiento sería un 40 % y un 24 % menor, respectivamente, en comparación con el aclaramiento en un paciente adulto con artritis reumatoide y un peso de 70 kg.

La administración de cápsulas de celecoxib de 50 mg dos veces al día a pacientes con artritis reumatoide juvenil con un peso corporal ≥ 12 y ≤ 25 kg, y cápsulas de 100 mg a pacientes con artritis reumatoide juvenil con un peso corporal > 25 kg, debería proporcionar una concentración de celecoxib en plasma similar a la observada en el estudio clínico en el que se demostró una eficacia no inferior del celecoxib en comparación con naproxeno a una dosis de 7,5 mg/kg dos veces al día (véase la sección «Posología y forma de administración»). No se han realizado estudios sobre la administración de celecoxib a pacientes con artritis reumatoide juvenil menores de 2 años o con un peso corporal inferior a 10 kg, ni estudios de duración superior a 24 semanas.

• Pertenencia racial. Según los resultados de un metaanálisis de estudios farmacocinéticos, se ha supuesto que el parámetro AUC del celecoxib es un 40 % mayor en individuos de raza negra que en individuos de raza caucásica. La explicación y la relevancia clínica de estos resultados son desconocidas.
• Alteración de la función hepática. Un estudio farmacocinético realizado en pacientes con alteración hepática leve (clase A según la clasificación de Child-Pugh) y moderada (clase B según la clasificación de Child-Pugh) mostró que la AUC del celecoxib en estado de equilibrio aumenta aproximadamente un 40 % y un 180 %, respectivamente, en comparación con voluntarios sanos del grupo control. Por lo tanto, la dosis diaria recomendada del medicamento Celebrex® en cápsulas debe reducirse aproximadamente en un 50 % cuando se administre a pacientes con alteración hepática de grado moderado (clase B según la clasificación de Child-Pugh).
• Alteración de la función renal. Según los resultados de estudios cruzados, la AUC del celecoxib en pacientes con insuficiencia renal crónica (velocidad de filtración glomerular de 35**–**60 ml/min) fue aproximadamente un 40 % menor que en pacientes con función renal normal. No se observó una relación significativa entre la velocidad de filtración glomerular y el aclaramiento del celecoxib.

Estudios de interacción medicamentosa.

Los estudios in vitro indican que el celecoxib no es un inhibidor del citocromo P450 2C9, 2C19 ni 3A4. Los estudios in vivo mostraron que:

• Aspirina. Cuando se administran AINE con aspirina, el grado de unión a proteínas disminuye, aunque el aclaramiento de la forma no unida del AINE no cambia. La relevancia clínica de esta interacción es desconocida. Para interacciones clínicamente significativas entre AINE y aspirina, véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción».
• Medicamentos con litio. En un estudio realizado con voluntarios sanos, los niveles plasmáticos medios en equilibrio de litio aumentaron aproximadamente un 17 % en pacientes que tomaban 450 mg de litio dos veces al día en combinación con Celebrex® a una dosis de 200 mg dos veces al día, en comparación con aquellos que solo tomaban litio (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
• Fluconazol. La administración concomitante de fluconazol a una dosis de 200 mg una vez al día provocó un aumento dosis del celecoxib en plasma. Este aumento es consecuencia de la inhibición por fluconazol del metabolismo del celecoxib, mediado por la isoenzima P450 2C9 (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
• Otros medicamentos. Se han realizado estudios in vivo sobre el efecto del celecoxib en la farmacocinética y/o farmacodinámica de glipizida, ketoconazol, metotrexato (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»), fenitoína y tolbutamida, pero no se observaron interacciones clínicamente significativas.

Farmacogenómica. En algunos pacientes con polimorfismo genético (homocigosis para CYP2C9*2 y polimorfismo CYP2C9*3), se observa una disminución de la actividad de CYP2C9, lo que conduce a una reducción de la actividad enzimática. Datos limitados, publicados en cuatro informes que incluyeron en total a 8 pacientes homocigotos para CYP2C9*3/*3, mostraron que en estos pacientes los niveles sistémicos de celecoxib fueron de 3**–**7 veces más altos en comparación con pacientes con genotipos CYP2C9*1/*1 y *I/*3. La farmacocinética del celecoxib en pacientes con otros polimorfismos de CYP2C9, tales como *2, *5, *6, *9 y *11, no ha sido evaluada. Según estimaciones, la frecuencia del genotipo homocigoto *3/*3 oscila entre el 0,3 % y el 1,0 % en diferentes grupos étnicos (véase la sección «Posología y forma de administración»).

En el transcurso de un estudio doble ciego, aleatorizado y controlado (PRECISION; NCT00346216) sobre la seguridad cardiovascular integral en pacientes con osteoartritis (OA) y artritis reumatoide (AR) con enfermedad cardiovascular o alto riesgo de desarrollarla, se comparó el celecoxib con naproxeno e ibuprofeno. Los pacientes fueron aleatorizados para recibir una dosis inicial de 100 mg de celecoxib dos veces al día, 600 mg de ibuprofeno tres veces al día o 375 mg de naproxeno dos veces al día, con posibilidad de aumentar la dosis si era necesario para el tratamiento del dolor.

Para evaluar la eficacia no inferior (80 %), expertos del grupo de trabajo de investigadores de fármacos antiplaquetarios (Antiplatelet Trialists’ Collaboration, APTC) definieron un punto final primario combinado que incluía muerte por enfermedad cardiovascular (incluyendo muerte por hemorragia), infarto de miocardio no fatal e ictus no fatal. A todos los pacientes se les recetó en régimen abierto esomeprazol (20–40 mg) como protector gástrico. La aleatorización en los grupos de tratamiento se estratificó según el uso basal de aspirina en dosis bajas.

Adicionalmente, se realizó un estudio de 4 meses (PRECISION-ABPM) para evaluar el efecto de los tres medicamentos mencionados anteriormente sobre la presión arterial medida mediante monitoreo ambulatorio.

El celecoxib a una dosis de 100 mg dos veces al día cumplió los criterios predefinidos de no inferioridad (p < 0,001 para no inferioridad en ambos comparaciones) en comparación con naproxeno o ibuprofeno en dosis correspondientes, respecto al punto final combinado definido por APTC.

En el análisis de la población de pacientes tratados durante 30 meses, la mortalidad por todas las causas fue del 1,6 % en el grupo de celecoxib, del 1,8 % en el grupo de ibuprofeno y del 2,0 % en el grupo de naproxeno.

Dado que el aumento de la dosis de celecoxib a 200 mg dos veces al día se produjo en una fracción relativamente pequeña del número total de pacientes que tomaban celecoxib (5,8 %), los resultados del estudio PRECISION no son aplicables para determinar la seguridad cardiovascular relativa del celecoxib a una dosis de 200 mg dos veces al día en comparación con ibuprofeno y naproxeno en dosis correspondientes.

En un estudio adicional PRECISION-ABPM con 444 pacientes, al cuarto mes de tratamiento, la administración de celecoxib a una dosis de 100 mg dos veces al día redujo el valor promedio diario de la presión arterial sistólica en 0,3 mm Hg, mientras que la administración de ibuprofeno y naproxeno en dosis correspondientes aumentó el valor promedio diario de la presión arterial sistólica en 3,7 y 1,6 mm Hg, respectivamente. Estos cambios demostraron una diferencia estadísticamente y clínicamente significativa de 3,9 mm Hg (p = 0,0009) entre celecoxib e ibuprofeno, y una diferencia estadísticamente no significativa de 1,8 mm Hg (p = 0,119) entre celecoxib y naproxeno.

Características clínicas.

Indicaciones.

Tratamiento sintomático de la osteoartritis, artritis reumatoide y espondilitis anquilosante (véase la sección «Propiedades de uso»).

Tratamiento del dolor agudo en adultos (véase la sección «Propiedades de uso»).

Tratamiento de la dismenorrea primaria (véase la sección «Propiedades de uso»).

Contraindicaciones.

Celebrex® está contraindicado en pacientes:

• con hipersensibilidad conocida (por ejemplo, reacciones anafilácticas y reacciones cutáneas graves) al celecoxib o a cualquiera de los componentes del medicamento (véase la sección «Propiedades de uso»);
• con antecedentes de asma bronquial, urticaria u otras reacciones de tipo alérgico tras la administración de ácido acetilsalicílico u otros AINE. En estos pacientes se han registrado reacciones anafilácticas graves, a veces fatales, con AINE (véase la sección «Propiedades de uso»);
• tras cirugía de derivación aortocoronaria (véase la sección «Propiedades de uso»);
• con reacciones de tipo alérgico tras la administración de sulfamidas (véase la sección «Propiedades de uso»);
• con enfermedad cardíaca isquémica establecida, enfermedad arterial periférica y/o enfermedad cerebrovascular;
• con úlcera péptica activa o hemorragia gastrointestinal;
• con aclaramiento de creatinina calculado < 30 ml/min;
• con insuficiencia cardíaca congestiva (clase II-IV según la clasificación NYHA);
• con alteración grave de la función hepática (albúmina sérica < 25 g/l o puntuación según la escala de Child-Pugh ≥ 10).

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.

Medicamentos que afectan la hemostasia. El celecoxib y los anticoagulantes, como la warfarina, ejercen un efecto sinérgico sobre el riesgo de hemorragia. La administración concomitante de celecoxib y anticoagulantes aumenta el riesgo de hemorragia grave en comparación con la administración de cada uno de estos medicamentos por separado.

La serotonina liberada por las plaquetas desempeña un papel importante en la hemostasia. Estudios epidemiológicos de tipo caso-control y de cohortes han demostrado que la administración concomitante de medicamentos que interfieren con la recaptación de serotonina y AINE aumenta el riesgo de hemorragia más que la administración de AINE como monoterapia.

Se debe realizar un seguimiento cuidadoso de los pacientes que reciben concomitantemente Celebrex® y anticoagulantes (por ejemplo, warfarina), agentes antiagregantes plaquetarios (por ejemplo, ácido acetilsalicílico), inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina e inhibidores de la recaptación de serotonina-noradrenalina, en busca de signos de hemorragia (véase la sección «Propiedades de uso»).

Ácido acetilsalicílico. Estudios clínicos controlados han demostrado que la administración concomitante de AINE y ácido acetilsalicílico en dosis analgésicas no proporciona un beneficio terapéutico adicional frente al uso de AINE por separado. En estudios clínicos, la administración concomitante de AINE y ácido acetilsalicílico se asoció con un aumento significativo de la frecuencia de reacciones adversas gastrointestinales en comparación con el uso de AINE por separado (véase la sección «Propiedades de uso»).

En dos estudios realizados con voluntarios sanos y pacientes con osteoartritis y enfermedad cardíaca crónica, respectivamente, se demostró que el celecoxib (en dosis de 200–400 mg/día) no interfiere con el efecto cardioprotector antiagregante plaquetario del ácido acetilsalicílico (en dosis de 100–325 mg).

Generalmente no se recomienda la administración concomitante de Celebrex® y ácido acetilsalicílico en dosis analgésicas debido al riesgo aumentado de hemorragia (véase la sección «Propiedades de uso»). Celebrex® no debe utilizarse como sustituto del ácido acetilsalicílico en dosis bajas para la prevención de enfermedades cardiovasculares.

Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA), bloqueadores de los receptores de angiotensina y betabloqueadores. Los AINE pueden reducir el efecto hipotensor de los inhibidores de la ECA, bloqueadores de los receptores de angiotensina o betabloqueadores (incluyendo el propranolol).

La administración concomitante de AINE con inhibidores de la ECA o bloqueadores de los receptores de angiotensina en pacientes de edad avanzada, pacientes deshidratados (incluyendo aquellos en tratamiento con diuréticos) y pacientes con alteración de la función renal puede provocar un deterioro de la función renal, incluyendo insuficiencia renal aguda. Estos efectos son generalmente reversibles.

Durante la administración concomitante de Celebrex® con inhibidores de la ECA, bloqueadores de los receptores de angiotensina o betabloqueadores, se debe realizar un seguimiento de la presión arterial para asegurar el logro del nivel deseado de presión arterial.

Durante la administración concomitante de Celebrex® con inhibidores de la ECA o bloqueadores de los receptores de angiotensina en pacientes de edad avanzada, deshidratados o con alteración de la función renal, se debe realizar un seguimiento en busca de signos de deterioro de la función renal (véase la sección «Propiedades de uso»).

Durante la administración concomitante de estos medicamentos, los pacientes deben mantener una ingesta adecuada de líquidos. Al inicio de la administración concomitante y periódicamente después, se debe evaluar la función renal.

Diuréticos. Estudios clínicos y observaciones posteriores a la comercialización han demostrado que en algunos pacientes los AINE pueden reducir el efecto natriurético de los diuréticos de asa (por ejemplo, furosemida) y de los diuréticos tiazídicos. Este efecto se explica por la inhibición por parte de los AINE de la síntesis de prostaglandinas en los riñones.

En caso de administración concomitante de Celebrex® con diuréticos, se debe observar a los pacientes en busca de signos de deterioro de la función renal y verificar adicionalmente la eficacia del diurético, especialmente su efecto antihipertensivo (véase la sección «Propiedades de uso»).

Digoxina. Se ha informado que la administración concomitante de celecoxib con digoxina provoca un aumento de la concentración sérica de digoxina y prolonga su semivida de eliminación.

En caso de administración concomitante de Celebrex® con digoxina, se debe controlar el nivel sérico de digoxina.

Medicamentos con litio. Los AINE han provocado un aumento de los niveles plasmáticos de litio y una disminución del aclaramiento renal del litio. La concentración mínima media de litio aumentó en un 15 % y el aclaramiento renal disminuyó aproximadamente en un 20 %. Este efecto se explica por la inhibición de la síntesis de prostaglandinas renales por parte de los AINE.

Durante la administración concomitante de Celebrex® con medicamentos que contienen litio, se debe observar a los pacientes en busca de signos de toxicidad por litio.

Metotrexato. La administración concomitante de AINE y metotrexato puede aumentar el riesgo de efectos tóxicos del metotrexato (por ejemplo, neutropenia, trombocitopenia, alteración de la función renal).

Celebrex® no afecta la farmacocinética del metotrexato.

Durante la administración concomitante de Celebrex® con metotrexato, se debe controlar a los pacientes en busca de signos de toxicidad por metotrexato.

Ciclosporina. La administración concomitante de Celebrex® con ciclosporina puede aumentar el nivel de nefrotoxicidad de esta última.

Durante la administración concomitante de Celebrex® con ciclosporina, se debe controlar a los pacientes en busca de signos de deterioro de la función renal.

AINE y salicilatos. La administración concomitante de celecoxib con otros AINE o salicilatos (por ejemplo, diflunisal o salsalato) aumenta el riesgo de efectos tóxicos gastrointestinales sin un aumento significativo de la eficacia o sin aumento alguno (véase la sección «Propiedades de uso»).

No se recomienda la administración concomitante de celecoxib con otros AINE o salicilatos.

Pemetrexed. La administración concomitante de Celebrex® y pemetrexed puede aumentar el riesgo de mielosupresión, nefrotoxicidad y toxicidad gastrointestinal asociadas con el pemetrexed (véase el prospecto del pemetrexed).

Durante la administración concomitante de Celebrex® y pemetrexed en pacientes con alteración de la función renal (aclaramiento de creatinina entre 45 y 79 ml/min), se deben vigilar los signos de mielosupresión y toxicidad renal y gastrointestinal.

Se debe evitar el uso de AINE con vida media corta (como el diclofenaco o indometacina) dos días antes, durante y dos días después de la administración de pemetrexed.

En ausencia de datos sobre la posible interacción entre pemetrexed y AINE con vida media más prolongada (como meloxicam o nabumetona), en pacientes que toman estos AINE se debe suspender su uso al menos cinco días antes de la administración de pemetrexed, el día de su administración y durante los dos días siguientes.

Inhibidores o inductores del CYP2C9. El metabolismo del celecoxib está mediado principalmente por la isoenzima citocromo P450 CYP2C9 en el hígado. La administración concomitante de celecoxib con medicamentos que son inhibidores conocidos del CYP2C9 (por ejemplo, fluconazol) puede aumentar el efecto y la toxicidad del celecoxib, mientras que la administración concomitante con inductores del CYP2C9 (por ejemplo, rifampicina) puede reducir la eficacia del celecoxib.

Antes de considerar la administración de celecoxib, se debe evaluar la historia clínica de cada paciente. Cuando se administra celecoxib en combinación con inhibidores o inductores del citocromo CYP2C9, puede ser necesario ajustar la dosis de este medicamento (véase la sección «Farmacocinética»).

Sustratos del CYP2D6. Los resultados de estudios in vitro indican que el celecoxib, aunque no es un sustrato, es un inhibidor del CYP2D6. Por lo tanto, existe una posible interacción in vivo con medicamentos que son metabolizados por el CYP2D6 (por ejemplo, atomoxetina), y el celecoxib puede aumentar el efecto y la toxicidad de estos medicamentos.

Antes de considerar la administración de celecoxib, se debe evaluar la historia clínica de cada paciente. Cuando se administra celecoxib en combinación con sustratos del citocromo CYP2D6, puede ser necesario ajustar la dosis de este medicamento (véase la sección «Farmacocinética»).

Corticosteroides. La administración concomitante de corticosteroides con Celebrex® puede aumentar el riesgo de úlceras gastrointestinales o hemorragia.

Se debe realizar un seguimiento de los pacientes que reciben concomitantemente Celebrex® y corticosteroides en busca de signos de hemorragia (véase la sección «Propiedades de uso»).

Características de uso.

Trombosis cardiovasculares. Estudios clínicos de varios AINE selectivos y no selectivos del grupo COX-2 de hasta 3 años de duración han demostrado un mayor riesgo de eventos trombóticos graves, incluyendo infarto de miocardio y accidente cerebrovascular, que pueden ser fatales. A partir de los datos disponibles no se puede determinar si el riesgo de complicaciones trombóticas cardiovasculares es similar para todos los AINE. El aumento relativo en la frecuencia de complicaciones cardiovasculares trombóticas graves en comparación con la frecuencia basal asociada con el uso de AINE se observa tanto en pacientes con enfermedades cardiovasculares conocidas y factores de riesgo como en pacientes sin tales enfermedades ni factores. Sin embargo, los pacientes con enfermedad cardiovascular conocida o factores de riesgo cardiovascular presentaron una frecuencia absoluta aún mayor de complicaciones cardiovasculares trombóticas graves debido a la mayor frecuencia basal de estos factores y enfermedades. En algunos estudios observacionales se ha demostrado que este mayor riesgo de complicaciones cardiovasculares trombóticas graves aparece ya en las primeras semanas de tratamiento. El aumento del riesgo de complicaciones cardiovasculares trombóticas se observa más consistentemente con el uso del medicamento en dosis más altas.

En el estudio clínico APC (Prevención de adenoma mediante el uso de celecoxib) se observó un aumento del riesgo de aproximadamente tres veces en el punto final combinado (muerte por enfermedad cardiovascular, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular) en los grupos tratados con Celebrex® a una dosis de 400 mg dos veces al día y con Celebrex® a una dosis de 200 mg dos veces al día en comparación con placebo. Este aumento del riesgo en ambos grupos que recibieron celecoxib en comparación con el grupo placebo se debió principalmente al aumento en la frecuencia de infarto de miocardio.

Se realizó un estudio clínico controlado aleatorizado «Evaluación Prospectiva Aleatorizada de la Seguridad Cardiovascular Completa del Celecoxib en comparación con Ibuprofeno o Naproxeno (PRECISION)» sobre el riesgo relativo de eventos trombóticos cardiovasculares asociados con el inhibidor de COX-2 celecoxib en comparación con los AINE no selectivos naproxeno e ibuprofeno. El celecoxib mostró una eficacia no inferior a la del naproxeno y del ibuprofeno (véase la sección «Farmacodinámica»).

Para minimizar el riesgo potencial de reacciones adversas cardiovasculares en pacientes que toman AINE, se debe utilizar la dosis efectiva más baja durante el menor tiempo posible. Los médicos y los pacientes deben estar atentos a la aparición de tales reacciones durante todo el tratamiento, incluso en ausencia de síntomas cardiovasculares previos. Se debe informar a los pacientes sobre los síntomas de reacciones adversas graves cardiovasculares y las medidas que deben tomar si aparecen.

No existen pruebas directas de que la administración concomitante de aspirina reduzca el mayor riesgo de complicaciones cardiovasculares trombóticas graves asociadas con el uso de AINE. La administración concomitante de aspirina y AINE, como el celecoxib, aumenta el riesgo de reacciones graves del tracto gastrointestinal (véase la sección «Características de uso», subsección «Hemorragia gastrointestinal, úlceras y perforación»).

En el estudio CLASS, las tasas acumuladas de Kaplan-Meier a los 9 meses de edema periférico en pacientes que recibieron Celebrex® a una dosis de 400 mg dos veces al día (4 y 2 veces más que las dosis recomendadas para OA y AR, respectivamente), ibuprofeno a una dosis de 800 mg tres veces al día y diclofenaco a una dosis de 75 mg dos veces al día fueron del 4,5 %, 6,9 % y 4,7 %, respectivamente. Según el estudio CLASS, la frecuencia de hipertensión arterial en pacientes que recibieron Celebrex®, ibuprofeno y diclofenaco fue del 2,4 %, 4,2 % y 2,5 %, respectivamente.

Estado tras cirugía de derivación aortocoronaria. En dos grandes estudios clínicos controlados, el uso de AINE selectivos de COX-2 para el control del dolor en los primeros 10–14 días posteriores a la derivación aortocoronaria mostró una mayor frecuencia de infarto de miocardio y accidente cerebrovascular. El uso de AINE tras derivación aortocoronaria está contraindicado (véase la sección «Contraindicaciones»).

Pacientes tras infarto de miocardio. En estudios observacionales realizados por el Registro Nacional Danés, se demostró que en pacientes que toman AINE tras un infarto de miocardio aumenta el riesgo de infarto de miocardio recurrente, muerte por enfermedad cardiovascular y muerte por cualquier causa, a partir de la primera semana de tratamiento. En la misma cohorte, en pacientes que tomaron AINE, la frecuencia de muerte en el primer año tras el infarto de miocardio fue de 20 casos por 100 años-persona en comparación con 12 casos por 100 años-persona en pacientes que no tomaron AINE. Aunque la cantidad absoluta de muertes disminuye después del primer año tras el infarto de miocardio, el análisis de al menos cuatro años adicionales de seguimiento mostró que el mayor riesgo relativo de muerte en pacientes que toman AINE persiste.

Hemorragia gastrointestinal, úlceras y perforación. Los AINE, incluyendo el celecoxib, pueden causar reacciones adversas graves del tracto gastrointestinal, incluyendo inflamación, hemorragia, formación de úlceras, perforación del esófago, estómago, intestino delgado y grueso, que pueden ser fatales. Estas reacciones adversas graves, con o sin síntomas previos, pueden ocurrir en cualquier momento en pacientes que toman Celebrex®. Sólo en uno de cada cinco pacientes se observan síntomas clínicos de reacciones adversas graves en el tracto gastrointestinal superior durante el tratamiento con AINE. Aproximadamente en el 1 % de los pacientes que tomaron el medicamento durante 3–6 meses y en aproximadamente el 2–4 % de los pacientes que lo tomaron durante un año se observaron úlceras del tracto gastrointestinal superior, hemorragias graves o perforaciones inducidas por AINE. Sin embargo, incluso la terapia a corto plazo con AINE conlleva riesgo.

Factores de riesgo de hemorragia gastrointestinal, úlceras y perforación. Los pacientes con antecedentes de úlcera péptica y/o hemorragia gastrointestinal que toman AINE tienen más de 10 veces mayor riesgo de hemorragia gastrointestinal en comparación con pacientes sin tales factores de riesgo. Otros factores que aumentan el riesgo de hemorragia gastrointestinal en pacientes que toman AINE incluyen una duración más larga del tratamiento con AINE, la administración concomitante de corticosteroides orales, agentes antiplaquetarios (por ejemplo, aspirina), anticoagulantes o inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, el tabaquismo, el consumo de alcohol, la edad avanzada y el mal estado general de salud. La mayoría de los informes de reacciones adversas fatales del tracto gastrointestinal tras la comercialización del medicamento se registraron en pacientes de edad avanzada o en pacientes debilitados. Además, los pacientes con enfermedad hepática progresiva y/o coagulopatía son propensos a un mayor riesgo de hemorragia gastrointestinal.

En el estudio CLASS, la frecuencia de úlceras complicadas y sintomáticas en todos los pacientes a los 9 meses fue del 0,78 % y en el subgrupo de pacientes que tomaron bajas dosis de ácido acetilsalicílico fue del 2,19 %. En pacientes de 65 años o más, la frecuencia fue del 1,40 % a los 9 meses y del 3,06 % con administración concomitante de ácido acetilsalicílico.

Estrategia para minimizar los riesgos del tracto gastrointestinal en pacientes que toman AINE:

• utilizar la dosis efectiva más baja durante el menor tiempo posible;
• evitar el uso simultáneo de más de un AINE;
• evitar el uso en pacientes de alto riesgo, excepto cuando se espera que el beneficio supere el mayor riesgo de hemorragia. Para tales pacientes, así como para pacientes con hemorragia gastrointestinal activa, se debe considerar el uso de medicamentos alternativos en lugar de AINE;
• observar continuamente signos y síntomas de úlceras del tracto gastrointestinal y/o hemorragia durante la terapia con AINE;
• si se sospecha una reacción adversa grave del tracto gastrointestinal, se debe iniciar inmediatamente la evaluación y el tratamiento y suspender el uso de Celebrex® hasta que se excluya la reacción adversa grave del tracto gastrointestinal;
• en caso de administración concomitante de bajas dosis de aspirina para la prevención de complicaciones cardiovasculares, se debe realizar un monitoreo más riguroso de los signos de hemorragia gastrointestinal (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Hepatotoxicidad. Se ha registrado un aumento de los niveles de alanina aminotransferasa o aspartato aminotransferasa (3 veces o más sobre el límite superior normal) en aproximadamente el 1 % de los pacientes que tomaron AINE en estudios clínicos. Además, se han registrado casos raros, a veces fatales, de alteración grave de la función hepática, incluyendo hepatitis fulminante, necrosis hepática e insuficiencia hepática.

Un aumento de los niveles de alanina aminotransferasa o aspartato aminotransferasa (menos de 3 veces sobre el límite superior normal) puede observarse en hasta el 15 % de los pacientes que toman AINE, incluyendo el celecoxib.

Durante estudios clínicos controlados con Celebrex®, la frecuencia de casos de aumento leve (excediendo el límite superior normal entre 1,2 y menos de 3 veces) de enzimas relacionadas con la función hepática fue del 6 % en pacientes que tomaron Celebrex® y del 5 % en pacientes que recibieron placebo, mientras que aproximadamente en el 0,2 % de los pacientes que tomaron Celebrex® y en el 0,3 % de los que tomaron placebo se observó un aumento significativo de los niveles de alanina aminotransferasa y aspartato aminotransferasa.

Se debe informar a los pacientes sobre los síntomas de hepatotoxicidad (por ejemplo, náuseas, fatiga, letargo, diarrea, prurito, ictericia, dolor en el cuadrante superior derecho del abdomen y síntomas similares a los de la gripe). Si aparecen signos y síntomas clínicos que indiquen enfermedad hepática o manifestaciones sistémicas de enfermedad (por ejemplo, eosinofilia, erupción cutánea, etc.), se debe suspender inmediatamente el uso de Celebrex® y realizar una evaluación clínica del paciente.

Hipertensión arterial. El uso de AINE, incluyendo Celebrex®, puede provocar el desarrollo de hipertensión arterial o empeorar la hipertensión arterial existente, y en cada caso puede aumentar la frecuencia de reacciones adversas cardiovasculares. En pacientes que toman inhibidores de la ECA, diuréticos tiazídicos o diuréticos de asa, puede observarse una alteración de la respuesta a estos medicamentos con el uso de AINE (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Se debe realizar un monitoreo de la presión arterial al inicio del tratamiento con AINE y durante el curso de la terapia.

Insuficiencia cardíaca y edema. Los resultados de un metaanálisis conjunto del Grupo de Colaboración de Análisis de Terapia Antiagregante sobre estudios controlados aleatorizados de coxibs y AINE tradicionales demostraron un aumento aproximado de dos veces en la tasa de hospitalización por insuficiencia cardíaca en pacientes que recibieron medicamentos selectivos y no selectivos de COX-2 y en pacientes que tomaron AINE no selectivos, en comparación con pacientes que recibieron placebo. En el estudio del Registro Nacional Danés, el uso de AINE en pacientes con insuficiencia cardíaca aumentó el riesgo de infarto de miocardio, hospitalización por insuficiencia cardíaca y muerte.

Además, en algunos pacientes que tomaron AINE se observó retención de líquidos y edema. El uso de celecoxib puede disminuir los efectos cardiovasculares de varios medicamentos utilizados para tratar estas enfermedades (por ejemplo, diuréticos, inhibidores de la ECA o bloqueadores de receptores de angiotensina) (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

En el estudio CLASS, la frecuencia acumulada de edemas periféricos calculada mediante el método de Kaplan-Meier tras 9 meses de tratamiento con Celebrex® a una dosis de 400 mg dos veces al día (4 y 2 veces más que la dosis recomendada para osteoartritis y artritis reumatoide, respectivamente), ibuprofeno a una dosis de 800 mg tres veces al día y diclofenaco a una dosis de 75 mg dos veces al día fue del 4,5 %, 6,9 % y 4,7 %, respectivamente.

Nefrotoxicidad. El uso prolongado de AINE ha provocado necrosis medular renal y otros daños renales.

La nefrotoxicidad también se ha observado en pacientes en los que las prostaglandinas renales desempeñan un papel compensador en el mantenimiento del flujo sanguíneo renal. En tales pacientes, el uso de AINE puede provocar una disminución dependiente de la dosis en la producción de prostaglandinas y, como consecuencia, una reducción del flujo sanguíneo renal, lo que puede llevar a una descompensación marcada de la función renal. Los pacientes con mayor riesgo de estas reacciones incluyen aquellos con alteración de la función renal, deshidratación, hipovolemia, insuficiencia cardíaca, disfunción hepática, pacientes que toman diuréticos, inhibidores de la ECA, bloqueadores de receptores de angiotensina, así como pacientes de edad avanzada. La interrupción del tratamiento con AINE generalmente conduce a la recuperación del estado previo al tratamiento.

No hay información disponible de estudios clínicos controlados sobre el uso de Celebrex® en pacientes con enfermedad renal progresiva. El efecto de Celebrex® sobre los riñones puede acelerar el progreso de la alteración de la función renal ya existente en pacientes.

Antes de iniciar el tratamiento con Celebrex®, se debe corregir la deshidratación o hipovolemia si están presentes en el paciente. En pacientes con alteración de la función renal o hepática, insuficiencia cardíaca, deshidratación o hipovolemia, se debe realizar un monitoreo de la función renal durante el uso de Celebrex® (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Se debe evitar el uso de Celebrex® en pacientes con enfermedad renal progresiva, excepto cuando se espera que el beneficio supere el riesgo de empeoramiento de la función renal. Si se administra Celebrex® a pacientes con enfermedad renal progresiva, se debe realizar un monitoreo del estado de los pacientes para detectar signos de empeoramiento de la función renal.

Hiperkalemia. Se han registrado casos de aumento de la concentración de potasio en suero, incluyendo hiperkalemia, con el uso de AINE, incluso en algunos pacientes sin alteración de la función renal. En pacientes con función renal normal, estos efectos se han asociado con un estado hiporeninémico-hipoaldosterónico.

Reacciones anafilácticas. El uso de celecoxib se ha asociado con el desarrollo de reacciones anafilácticas en pacientes con hipersensibilidad conocida al celecoxib o sin ella, así como en pacientes con asma inducida por aspirina. Celebrex® es un medicamento sulfonamídico, y tanto los AINE como los medicamentos sulfonamídicos pueden provocar reacciones de tipo alérgico, incluyendo síntomas anafilácticos y episodios de asma bronquial potencialmente mortales o menos graves en algunas personas sensibles (véase la sección «Contraindicaciones»).

En caso de desarrollarse una reacción anafiláctica, se debe buscar atención médica de emergencia.

Empeoramiento del asma bronquial relacionado con la sensibilidad a la aspirina. Parte de los pacientes con asma bronquial puede tener asma inducida por aspirina, que puede incluir rinosinusitis crónica complicada con pólipos nasales; broncoespasmo grave, potencialmente fatal; intolerancia a la aspirina y a otros AINE. Dado que se ha registrado reactividad cruzada entre la aspirina y otros AINE en estos pacientes sensibles a la aspirina, el uso de Celebrex® está contraindicado en pacientes con esta forma de sensibilidad a la aspirina (véase la sección «Contraindicaciones»). Al usar Celebrex® en pacientes con asma bronquial preexistente (sin sensibilidad conocida a la aspirina), se debe monitorear el estado de estos pacientes en busca de cambios en signos y síntomas de asma bronquial.

Reacciones cutáneas graves. Celebrex® puede provocar el desarrollo de reacciones adversas cutáneas graves, como eritema multiforme, dermatitis exfoliativa, síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica, erupciones medicamentosas con eosinofilia y síntomas sistémicos, así como exantema exantematoso agudo generalizado. Estas reacciones graves pueden desarrollarse sin síntomas de advertencia y pueden ser fatales.

Se debe informar a los pacientes sobre los signos y síntomas de reacciones cutáneas graves y sobre la necesidad de suspender el uso de Celebrex® ante la primera aparición de erupción cutánea o cualquier otro signo de hipersensibilidad. Celebrex® está contraindicado para su uso en pacientes con antecedentes de reacciones cutáneas graves a AINE (véase la sección «Contraindicaciones»).

Reacción a medicamentos con eosinofilia y síntomas sistémicos (síndrome DRESS).

Se han reportado reacciones a medicamentos con eosinofilia y síntomas sistémicos (síndrome DRESS) en pacientes que tomaron AINE, como Celebrex®. Algunos de estos casos tuvieron un desenlace fatal o pusieron en peligro la vida. El síndrome DRESS generalmente, aunque no exclusivamente, se manifiesta con fiebre, erupción cutánea, linfadenopatía y/o edema facial. Otros signos clínicos pueden incluir hepatitis, nefritis, alteraciones hematológicas, miocarditis o miositis. A veces, los síntomas del síndrome DRESS pueden ser similares a una infección viral aguda. Con frecuencia está presente la eosinofilia. Debido a que este síndrome tiene manifestaciones variadas, pueden estar afectados otros sistemas de órganos. Es importante señalar que pueden presentarse signos tempranos de hipersensibilidad, como fiebre o linfadenopatía, incluso sin erupción visible. Si se observan tales signos o síntomas, se debe suspender el uso de Celebrex® y evaluar inmediatamente al paciente.

Toxicidad fetal.

Cierre prematuro del conducto arterioso fetal. Se debe evitar el uso de AINE, incluyendo Celebrex®, en mujeres embarazadas aproximadamente a partir de la semana 30 de gestación. Los AINE, incluyendo Celebrex®, aumentan el riesgo de cierre prematuro del conducto arterioso fetal aproximadamente en este período de gestación.

Oligohidramnios/insuficiencia renal en recién nacidos. El uso de AINE, incluyendo Celebrex®, aproximadamente a partir de la semana 20 de gestación puede provocar alteración de la función renal fetal, lo que conduce a oligohidramnios y en algunos casos a insuficiencia renal en recién nacidos. Estos efectos adversos se observan generalmente después de varios días o semanas de tratamiento, aunque rara vez se han reportado casos de oligohidramnios ya a las 48 horas tras el inicio del AINE. El oligohidramnios a menudo, aunque no siempre, es reversible tras la interrupción del tratamiento. Las complicaciones del oligohidramnios prolongado pueden incluir contracturas de extremidades y retraso en la maduración pulmonar. En algunos casos postcomercialización, la alteración de la función renal en recién nacidos requirió procedimientos invasivos, como transfusión de intercambio o diálisis.

Si el tratamiento con AINE es necesario aproximadamente entre la semana 20 y 30 de gestación, se debe limitar el uso de Celebrex® a la dosis efectiva más baja y durante la duración más corta posible. Se debe considerar la posibilidad de monitoreo ecográfico del líquido amniótico si el tratamiento con Celebrex® dura más de 48 horas. Se debe suspender el uso de Celebrex® si se desarrolla oligohidramnios y continuar el seguimiento según la práctica clínica (véase la sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Toxicidad hematológica. En pacientes que toman AINE se han registrado casos de anemia. Esto puede deberse a pérdida de sangre oculta o significativa, retención de líquidos o efecto sobre la eritropoyesis, que aún no se ha descrito completamente. Si un paciente presenta signos o síntomas de anemia durante el tratamiento con Celebrex®, se debe realizar un monitoreo del nivel de hemoglobina o hematocrito.

En estudios clínicos controlados, la frecuencia de anemia fue del 0,6 % con Celebrex® y del 0,4 % con placebo. En pacientes sometidos a tratamiento prolongado con Celebrex®, se debe controlar el nivel de hemoglobina o hematocrito si presentan signos o síntomas de anemia o pérdida de sangre.

Los AINE, incluyendo Celebrex®, pueden aumentar el riesgo de hemorragia. Factores concurrentes como alteración de la coagulación o uso concomitante de warfarina, otros anticoagulantes, agentes antiplaquetarios (por ejemplo, aspirina), inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina e inhibidores de la recaptación de serotonina-noradrenalina pueden aumentar este riesgo. Se debe realizar un monitoreo de estos pacientes en busca de signos de hemorragia (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Enmascaramiento de inflamación y fiebre. La actividad farmacológica de Celebrex®, que consiste en reducir la inflamación y posiblemente disminuir la fiebre, puede reducir la utilidad práctica de signos diagnósticos para detectar infecciones.

Monitoreo de resultados de análisis de laboratorio. Dado que hemorragias gastrointestinales graves, hepatotoxicidad y daño renal pueden ocurrir sin síntomas ni signos de advertencia, se debe considerar la posibilidad de monitorear a pacientes que toman AINE durante períodos prolongados. El monitoreo incluye análisis sanguíneos generales y bioquímicos periódicos (véase la sección «Características de uso»).

En estudios clínicos controlados, el aumento del nivel de nitrógeno ureico en sangre ocurrió con mayor frecuencia en pacientes que tomaron Celebrex® que en aquellos que recibieron placebo. Esta desviación del resultado normal del análisis de laboratorio también se observó en pacientes que recibieron medicamentos comparadores del grupo AINE durante estos estudios. No se ha establecido la significancia clínica de esta desviación.

Coagulación intravascular diseminada. Dado que existe un riesgo de coagulación intravascular diseminada durante el uso de Celebrex® en niños con manifestaciones sistémicas de artritis juvenil, se debe realizar un monitoreo de los pacientes en busca de signos y síntomas de alteración de la coagulación o hemorragia e informar a los pacientes y sus cuidadores sobre la necesidad de informar tan pronto como sea posible sobre la aparición de tales síntomas.

Fertilidad. Dado que el mecanismo de acción de los AINE (incluyendo Celebrex®) está mediado por prostaglandinas, el uso de estos medicamentos puede retrasar o interferir con la ruptura del folículo ovárico, lo que puede estar relacionado con infertilidad temporal en algunas mujeres. Resultados publicados de estudios en animales mostraron que el uso de inhibidores de la síntesis de prostaglandinas puede potencialmente alterar la ruptura folicular mediada por prostaglandinas, necesaria para la ovulación. Pequeños estudios en mujeres que tomaron AINE también demostraron un retraso reversible de la ovulación. Se debe considerar la posibilidad de suspender los AINE, incluyendo Celebrex®, en mujeres que tienen dificultades para concebir o que están siendo evaluadas por infertilidad.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo. El uso de AINE, incluyendo Celebrex®, puede provocar cierre prematuro del conducto arterioso fetal y alteración de la función renal fetal, lo que conduce a oligohidramnios y en algunos casos a insuficiencia renal en recién nacidos. Debido a estos riesgos, se debe limitar la dosis y duración del uso de Celebrex® aproximadamente entre la semana 20 y 30 de gestación y evitar su uso aproximadamente a partir de la semana 30 de gestación.

Cierre prematuro del conducto arterioso fetal. El uso de AINE, incluyendo Celebrex®, aproximadamente a partir de la semana 30 de gestación aumenta el riesgo de cierre prematuro del conducto arterioso fetal.

Oligohidramnios/insuficiencia renal en recién nacidos. El uso de AINE aproximadamente a partir de la semana 20 de gestación se ha asociado con alteración de la función renal fetal, lo que conduce a oligohidramnios y en algunos casos a insuficiencia renal en recién nacidos.

Basado en datos de estudios observacionales, no se pueden hacer conclusiones definitivas sobre otros posibles riesgos embriofetales del uso de AINE en mujeres durante el primer o segundo trimestre del embarazo. En estudios reproductivos en animales se observaron casos de muerte embriofetal y aumento en la frecuencia de hernia diafragmática en ratas que recibieron celecoxib por vía oral diariamente durante el período de organogénesis en dosis que aproximadamente excedían en 6 veces la dosis máxima recomendada para humanos de 200 mg dos veces al día. Además, alteraciones estructurales (por ejemplo, defectos de septum, fusión de costillas, fusión de segmentos esternales y deformidades de segmentos esternales) se observaron en conejos que recibieron celecoxib por vía oral durante el período de organogénesis en dosis que aproximadamente excedían en 2 veces la dosis máxima recomendada para humanos. Los datos obtenidos en estudios en animales demuestran un papel importante de las prostaglandinas en la regulación de la permeabilidad vascular del endometrio, la implantación de blastocistos y la decidualización. En estudios en animales, la administración de inhibidores de la síntesis de prostaglandinas, como celecoxib, provocó un aumento en las pérdidas pre y postimplantación. Se sabe que las prostaglandinas también desempeñan un papel importante en el desarrollo renal fetal. En estudios publicados en animales se informó que los inhibidores de la síntesis de prostaglandinas empeoran el desarrollo renal cuando se usan en dosis clínicamente relevantes.

El riesgo basal estimado de defectos congénitos significativos y abortos espontáneos en la población indicada es desconocido. Todos los embarazos conllevan un riesgo basal de malformaciones congénitas, abortos espontáneos u otros resultados adversos. En la población general de EE. UU., el riesgo basal estimado de malformaciones congénitas graves y abortos espontáneos en embarazos clínicamente reconocidos es del 2 % al 4 % y del 15 % al 20 %, respectivamente.

Efectos adversos en el feto/recién nacido.

Cierre prematuro del conducto arterioso fetal

Se debe evitar el uso de AINE en mujeres aproximadamente a partir de la semana 30 de gestación, ya que los AINE, incluyendo Celebrex®, pueden provocar cierre prematuro del conducto arterioso fetal.

Oligohidramnios/insuficiencia renal en recién nacidos

Si el uso de AINE es necesario aproximadamente a partir de la semana 20 de gestación, se debe limitar el uso a la dosis efectiva más baja y durante la duración más corta posible. Si el tratamiento con Celebrex® dura más de 48 horas, se debe considerar la posibilidad de monitoreo ecográfico para detectar oligohidramnios. Si se observa oligohidramnios, se debe suspender el uso de Celebrex® y continuar el tratamiento según la práctica clínica (véase más abajo «Datos obtenidos en humanos»).

Parto y parto. No se han realizado estudios sobre el efecto de Celebrex® en el parto o el parto. En estudios en animales, los AINE, incluyendo celecoxib, inhiben la síntesis de prostaglandinas, provocando retraso en el parto y aumento en la frecuencia de muertes fetales.

Datos obtenidos en humanos. Los datos disponibles no permiten evaluar la presencia o ausencia de toxicidad embriofetal asociada con el uso de Celebrex®.

El efecto de Celebrex® sobre el curso del parto y el parto en mujeres embarazadas es desconocido.

Cierre prematuro del conducto arterioso fetal

Publicaciones informan que el uso de AINE aproximadamente en la semana 30 de gestación o después puede provocar cierre prematuro del conducto arterioso fetal.

Oligohidramnios/insuficiencia renal en recién nacidos

Estudios publicados y reportes postcomercialización describen el uso de AINE en mujeres aproximadamente en la semana 20 de gestación o después, asociado con alteración de la función renal fetal que conduce a oligohidramnios y en algunos casos a insuficiencia renal en recién nacidos. Estos efectos adversos se observan generalmente después de varios días o semanas de tratamiento, aunque hay reportes raros de oligohidramnios ya a las 48 horas tras el inicio del AINE. En muchos casos, aunque no siempre, la disminución del líquido amniótico fue temporal y reversible tras la interrupción del medicamento. Hay un número limitado de reportes sobre el uso de AINE en mujeres y alteración de la función renal en recién nacidos sin oligohidramnios, algunos de los cuales fueron irreversibles. Algunos casos de alteración de la función renal en recién nacidos requirieron tratamiento con procedimientos invasivos, como transfusión de intercambio o diálisis.

Las limitaciones metodológicas de estos estudios y reportes postcomercialización incluyen la ausencia de grupo control; información limitada sobre dosis, duración y momento de exposición al medicamento; y uso concomitante de otros medicamentos. Estas limitaciones impiden una evaluación fiable del riesgo de efectos adversos en el feto y recién nacidos cuando las madres usan AINE. Dado que los datos publicados sobre seguridad en recién nacidos se refieren principalmente a neonatos prematuros, la generalización de ciertos riesgos reportados a recién nacidos a término expuestos a AINE a través del uso materno es incierta.

Lactancia. Datos limitados de tres informes publicados sobre un total de 12 mujeres lactantes indican un bajo contenido de Celebrex® en la leche materna. La dosis diaria media calculada para el lactante fue de 10–40 mcg/kg/día, lo que representó menos del 1 % de la dosis terapéutica para un niño de dos años ajustada por peso corporal. En un informe sobre dos lactantes de 17 y 22 meses de edad que fueron amamantados, no se informó sobre reacciones adversas.

Se debe usar Celebrex® con precaución en mujeres que amamantan. El beneficio para la salud y desarrollo del niño derivado de la lactancia debe evaluarse en comparación con la necesidad clínica de la madre de usar Celebrex® y cualquier posible efecto adverso de Celebrex® o el efecto de la enfermedad materna subyacente en el lactante.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar otros mecanismos.

En caso de aparición de reacciones adversas como mareo, vértigo o somnolencia durante el uso de celecoxib, se debe evitar la conducción de vehículos y el trabajo con otros mecanismos.

Vía de administración y dosis.

Instrucciones generales sobre la dosificación. Antes de decidir sobre el uso de este medicamento, debe evaluarse cuidadosamente los beneficios potenciales esperados frente a los riesgos asociados con el uso de Celebrex® y considerarse la conveniencia de otras alternativas terapéuticas. Debe utilizarse la dosis más baja eficaz durante el período más corto posible de acuerdo con el objetivo terapéutico de cada paciente (véase la sección «Propiedades especiales de uso»).

Este medicamento puede administrarse con independencia de las comidas.

Osteoartritis. En el tratamiento de la osteoartritis, la dosis del medicamento es de 200 mg al día, administrados una vez al día o 100 mg dos veces al día.

Artritis reumatoide. En el tratamiento de la artritis reumatoide, la dosis del medicamento es de 100 a 200 mg dos veces al día.

Espondilitis anquilosante. Para el tratamiento de la espondilitis anquilosante, la dosis diaria de Celebrex® es de 200 mg, que puede administrarse como dosis única (una vez al día) o dividida (dos veces al día). Si no se observa un efecto positivo tras 6 semanas, la dosis puede aumentarse hasta 400 mg al día. Si no se observa respuesta tras 6 semanas con una dosis de 400 mg al día, es improbable que el tratamiento sea eficaz, por lo que deben considerarse alternativas terapéuticas.

Control del dolor agudo y tratamiento de la dismenorrea primaria. Para el control del dolor agudo y el tratamiento de la dismenorrea primaria, la dosis inicial del medicamento es de 400 mg, seguida de una dosis adicional de 200 mg el primer día si es necesario. En los días siguientes, la dosis recomendada es de 200 mg dos veces al día según sea necesario.

Grupos de pacientes especiales.

Insuficiencia hepática. En pacientes con alteración hepática de grado moderado (Clase B según la clasificación de Child-Pugh), la dosis del medicamento debe reducirse en un 50 %. Pacientes con metabolismo lento de los sustratos CYP2C9. En adultos con metabolismo lento conocido o sospechado de sustratos CYP2C9, basado en el genotipo o en la experiencia previa con otros sustratos CYP2C9 (como warfarina, fenitoína), el celecoxib debe administrarse comenzando con la mitad de la dosis mínima recomendada.

En pacientes con artritis reumatoide juvenil y metabolismo lento conocido o sospechado de sustratos CYP2C9, debe considerarse la posibilidad de un tratamiento alternativo (véase la sección «Propiedades farmacológicas. Farmacogenómica»).

Pacientes de edad avanzada. Los pacientes de edad avanzada tienen un mayor riesgo, en comparación con los pacientes más jóvenes, de desarrollar reacciones adversas graves asociadas con el uso de AINEs, como reacciones adversas cardiovasculares, gastrointestinales y/o renales.

Si el beneficio esperado para los pacientes de edad avanzada supera los riesgos potenciales, el tratamiento debe iniciarse con la dosis más baja y debe monitorizarse al paciente en busca de reacciones adversas (véase la sección «Propiedades especiales de uso»).

En los estudios clínicos realizados antes de la comercialización de Celebrex®, más de 3300 pacientes tenían entre 65 y 74 años, y aproximadamente 1300 pacientes adicionales tenían 75 años o más. No se han observado diferencias significativas en la eficacia entre esta categoría de pacientes y los pacientes más jóvenes. En estudios clínicos que compararon la función renal (medida por la velocidad de filtración glomerular, nitrógeno ureico en sangre y creatinina) y la función plaquetaria (medida por el tiempo de sangrado y la agregación plaquetaria), no se observaron diferencias entre voluntarios de edad avanzada y voluntarios más jóvenes. Sin embargo, como con otros AINEs, incluidos aquellos que inhiben selectivamente la COX-2, desde la comercialización se han notificado más casos espontáneos de eventos gastrointestinales fatales y de insuficiencia renal aguda en pacientes de edad avanzada en comparación con pacientes más jóvenes (véase la sección «Propiedades especiales de uso»).

Pacientes pediátricos. Celebrex®, cápsulas de 200 mg, no está indicado para uso en niños.

Sobredosis.

Los síntomas de sobredosis aguda de AINEs generalmente se limitan a letargo, somnolencia, náuseas, vómitos y dolor epigástrico, y suelen ser reversibles con terapia de soporte. Se han registrado casos de hemorragia gastrointestinal. En casos raros, se han observado hipertensión arterial, insuficiencia renal aguda, depresión respiratoria y coma (véase la sección «Propiedades especiales de uso»).

Durante los estudios clínicos no se han registrado casos de sobredosis con Celebrex®. No se han observado casos de intoxicación grave en 12 pacientes que recibieron dosis de hasta 2400 mg/día durante un período de hasta 10 días. No existe información sobre la posibilidad de eliminar el celecoxib mediante hemodiálisis, pero debido al alto grado de unión a las proteínas plasmáticas (> 97 %), puede suponerse que la diálisis sería ineficaz en caso de sobredosis.

Tras una sobredosis de AINEs, debe administrarse tratamiento sintomático y de soporte. No existen antídotos específicos. Debe considerarse la posibilidad de provocar el vómito y/o administrar carbón activado (60–100 g para adultos, 1–2 g por kg de peso corporal en niños) y/o un laxante osmótico en pacientes que presenten síntomas de sobredosis dentro de las cuatro horas posteriores a la ingestión, así como en pacientes con sobredosis grave (dosis 5–10 veces superior a la dosis recomendada).

La diuresis forzada, la alcalinización de la orina, la hemodiálisis o la hemoperfusión no se recomiendan debido al alto grado de unión a proteínas.

Para obtener información adicional sobre el tratamiento de la sobredosis, debe consultarse un centro de toxicología.

Reacciones adversas.

Dado que los estudios clínicos se llevan a cabo bajo condiciones muy diversas, la frecuencia de aparición de reacciones adversas observadas en los estudios clínicos de un fármaco no puede compararse directamente con la frecuencia obtenida en estudios clínicos de otro fármaco, ni esperar que la frecuencia sea exactamente la misma en la práctica clínica. Sin embargo, la información sobre reacciones adversas obtenida durante los estudios clínicos proporciona la base para identificar aquellas reacciones que podrían estar relacionadas con el uso del fármaco, así como para estimar aproximadamente su frecuencia.

De todos los participantes en los estudios clínicos controlados con Celebrex® realizados antes de la comercialización del medicamento, aproximadamente 4250 pacientes tenían osteoartritis, unos 2100 tenían artritis reumatoide y cerca de 1050 pacientes presentaban dolor posoperatorio. Más de 8500 pacientes recibieron Celebrex® en una dosis diaria total de 200 mg (100 mg dos veces al día o 200 mg una vez al día) o superior, incluyendo más de 400 pacientes que recibieron una dosis de 800 mg (400 mg dos veces al día). Aproximadamente 3900 pacientes recibieron Celebrex® en estas dosis durante 6 meses o más; alrededor de 2300 de estos pacientes utilizaron el fármaco durante 1 año o más, y 124 de estos pacientes lo utilizaron durante 2 años o más.

Estudios controlados sobre el uso del fármaco para el tratamiento de la artritis, realizados antes de la comercialización.

En la Tabla 2 se muestran todas las reacciones adversas, independientemente de su relación causal, que se registraron en ≥ 2 % de los pacientes durante 12 estudios clínicos controlados con Celebrex® en pacientes con osteoartritis o artritis reumatoide, que incluyeron un grupo placebo y/o un grupo de control positivo. Dado que estos 12 estudios tuvieron diferente duración y el tiempo de exposición de los pacientes en ellos pudo variar, los porcentajes mostrados en la Tabla 2 no reflejan la frecuencia acumulada de aparición de reacciones adversas.

Tabla 2.

Reacciones adversas que ocurrieron en más del 2 % de los pacientes que recibieron Celebrex® durante estudios clínicos controlados sobre el uso del fármaco para el tratamiento de la artritis, realizados antes de su comercialización.

Reacción adversa	TCB N=4146	Placebo N=1864	AINE N=1366	DCF N=387	IBU N=345
Del tracto gastrointestinal Dolor de estómago Diárrhea Dispepsia Meteorismo Náuseas	4,1 % 5,6 % 8,8 % 2,2 % 3,5 %	2,8 % 3,8 % 6,2 % 1,0 % 4,2 %	7,7 % 5,3 % 12,2 % 3,6 % 6,0 %	9,0 % 9,3 % 10,9 % 4,1 % 3,4 %	9,0 % 5,8 % 12,8 % 3,5 % 6,7 %
En todo el organismo Dolor de espalda Edema periférico Lesión accidental	2,8 % 2,1% 2,9%	3,6 % 1,1% 2,3%	2,2 % 2,1% 3,0%	2,6 % 1,0% 2,6%	0,9 % 3,5% 3,2%
Del sistema nervioso Mareo Dolor de cabeza	2,0 % 15,8 %	1,7 % 20,2 %	2,6 % 14,5 %	1,3 % 15,5 %	2,3 % 15,4 %
Del orden psíquico Insomnio	2,3 %	2,3 %	2,9 %	1,3 %	1,4 %
Del sistema respiratorio Faringitis Rinitis Sinusitis Infección de las vías respiratorias superiores	2,3 % 2,0 % 5,0 % 8,1 %	1,1 % 1,3 % 4,3 % 6,7 %	1,7 % 2,4 % 4,0 % 9,9 %	1,6 % 2,3 % 5,4 % 9,8 %	2,6 % 0,6 % 5,8 % 9,9 %
De la piel Erupción	2,2 %	2,1 %	2,1 %	1,3 %	1,2 %

CBS – Celebrex® en dosis de 100**–**200 mg dos veces al día o en dosis de 200 mg una vez al día;
AINE – naproxeno en dosis de 500 mg dos veces al día;
DKF – diclofenaco en dosis de 75 mg dos veces al día;
IBU – ibuprofeno en dosis de 800 mg tres veces al día.

En estudios clínicos controlados con placebo o con control activo, la proporción de pacientes que interrumpieron el tratamiento debido a reacciones adversas fue del 7,1 % en el grupo tratado con Celebrex® y del 6,1 % en el grupo placebo. Entre las causas más frecuentes de interrupción del tratamiento por reacciones adversas en los grupos de pacientes que recibieron Celebrex®, se incluyeron dispepsia y dolor abdominal (0,8 % y 0,7 %, respectivamente). Entre los pacientes que recibieron placebo, el 0,6 % interrumpió el tratamiento por dispepsia y el 0,6 % por dolor abdominal.

Las reacciones adversas indicadas a continuación se registraron en entre el 0,1**–1,9 % de los pacientes que recibieron Celebrex® (100–**200 mg dos veces al día o 200 mg una vez al día).

Del aparato gastrointestinal: estreñimiento, diverticulitis, disfagia, eructos, esofagitis, gastritis, gastroenteritis, reflujo gastroesofágico, hemorroides, hernia de hiato, melena, sequedad bucal, estomatitis, tenesmo, vómitos.

Del sistema cardiovascular: empeoramiento de la hipertensión arterial, angina de pecho, cardiopatía isquémica, infarto de miocardio, insuficiencia cardíaca.

Trastornos generales: reacciones de hipersensibilidad, reacciones alérgicas, dolor torácico, quiste (sin especificar), edema generalizado, edema facial, fatiga excesiva, fiebre, sofocos, síntomas similares a los de la gripe, dolor, dolor periférico, edema periférico / retención de líquidos.

Del sistema nervioso central y periférico: calambres en las piernas, hipertensión, hipestesia, migraña, parestesia, vértigo.

Trastornos auditivos y vestibulares: sordera, acúfenos.

Alteraciones del ritmo y frecuencia cardíaca: palpitaciones, taquicardia.

Del hígado y la vesícula biliar: aumento de los niveles de enzimas hepáticas (incluyendo aumento de los niveles de aspartato aminotransferasa y alanina aminotransferasa).

Trastornos metabólicos y nutricionales: aumento de la urea en sangre, aumento de la creatinfosfocinasa en sangre, hipercolesterolemia, hiperglucemia, hipopotasemia, aumento del nitrógeno no proteico, aumento de la creatinina en sangre, aumento de la urea en sangre, aumento de la fosfatasa alcalina, aumento de peso.

Del sistema osteomuscular: artralgia, artrosis, mialgia, sinovitis, tendinitis.

De las plaquetas (hemorragia o coagulación sanguínea): equimosis, epistaxis, trombocitemia.

Del estado psíquico: anorexia, ansiedad, aumento del apetito, depresión, nerviosismo, somnolencia.

De la sangre: anemia.

Del sistema respiratorio: bronquitis, broncoespasmo, agravamiento del broncoespasmo, tos, disnea, laringitis, neumonía.

De la piel y sus anejos: alopecia, dermatitis, reacciones de fotosensibilidad, prurito, erupciones eritematosas, erupciones maculopapulares, enfermedades de la piel, sequedad cutánea, sudoración excesiva, urticaria.

Trastornos en el lugar de aplicación: panniculitis, dermatitis de contacto.

Del sistema urinario: albuminuria, cistitis, disuria, hematuria, micción frecuente, litiasis urinaria.

Las siguientes reacciones adversas graves (relación causal no evaluada) se registraron en < 0,1 % de los pacientes.

Del sistema cardiovascular: síncope, insuficiencia cardíaca congestiva, fibrilación ventricular, tromboembolia de la arteria pulmonar, accidente cerebrovascular agudo, gangrena periférica, tromboflebitis.

Del aparato gastrointestinal: hemorragia gastrointestinal, úlcera duodenal, úlcera gástrica, úlcera esofágica, úlcera intestinal, úlcera del colon, obstrucción intestinal, perforación intestinal, hemorragia gastrointestinal, colitis con sangrado, perforación esofágica, pancreatitis, obstrucción intestinal.

Trastornos generales: sepsis, muerte súbita.

Del hígado y la vesícula biliar: litiasis biliar.

De la sangre y el sistema linfático: trombocitopenia.

Del sistema nervioso: ataxia, suicidio (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

De los riñones: insuficiencia renal aguda.

Estudio de seguridad a largo plazo del uso de celecoxib en el tratamiento de la artritis.

Trastornos hematológicos. La frecuencia de casos clínicamente significativos de disminución del nivel de hemoglobina (> 2 g/dl) fue menor en los pacientes que recibieron Celebrex® en dosis de 400 mg dos veces al día (0,5 %), en comparación con los pacientes que recibieron diclofenaco en dosis de 75 mg dos veces al día (1,3 %) o ibuprofeno en dosis de 800 mg tres veces al día (1,9 %). Esta menor frecuencia de reacciones con el uso de Celebrex® se mantuvo tanto con como sin el uso concomitante de aspirina (véase la sección «Farmacodinamia»).

Interrupción del tratamiento / reacciones adversas graves. La frecuencia acumulada de interrupción del tratamiento con Celebrex®, diclofenaco e ibuprofeno debido a reacciones adversas durante 9 meses, calculada según el método de Kaplan-Meier, fue del 24 %, 29 % y 26 %, respectivamente. La frecuencia de reacciones adversas graves (es decir, aquellas que provocan hospitalización, ponen en riesgo la vida del paciente o constituyen de otro modo reacciones médicas importantes), independientemente de la relación causal, no difirió entre los distintos grupos de pacientes estudiados (8 %, 7 % y 8 %, respectivamente).

Estudio del uso del medicamento en el tratamiento de la artritis reumatoide juvenil.

En un estudio doble ciego controlado activamente de 12 semanas, 242 pacientes con artritis reumatoide juvenil de entre 2 y 17 años de edad recibieron celecoxib o naproxeno; 77 pacientes con artritis reumatoide juvenil recibieron celecoxib en dosis de 3 mg/kg dos veces al día, 82 pacientes recibieron celecoxib en dosis de 6 mg/kg dos veces al día y 83 pacientes recibieron naproxeno en dosis de 7,5 mg/kg dos veces al día. Las reacciones adversas más frecuentes (≥ 5 %) registradas en los pacientes que recibieron celecoxib fueron cefalea, aumento de temperatura (hipertermia), dolor en la parte superior del abdomen, tos, rinofaringitis, dolor abdominal, náuseas, artralgia, diarrea y vómitos. Las reacciones adversas más frecuentes (≥ 5 %) registradas en los pacientes que recibieron naproxeno fueron cefalea, náuseas, vómitos, aumento de temperatura, dolor en la parte superior del abdomen, diarrea, tos, dolor abdominal y mareo (tabla 3). Durante este estudio doble ciego de 12 semanas, con el uso de celecoxib en dosis de 3 y 6 mg/kg dos veces al día en comparación con naproxeno, no se observó ningún efecto perjudicial sobre el crecimiento y desarrollo. No se observaron diferencias significativas entre los grupos de tratamiento en cuanto al número de exacerbaciones clínicas de uveítis o signos sistémicos de artritis reumatoide juvenil.

En la fase abierta ampliada de 12 semanas del estudio doble ciego descrito anteriormente, 202 pacientes con artritis reumatoide juvenil recibieron celecoxib en dosis de 6 mg/kg dos veces al día. La frecuencia de reacciones adversas fue similar a la observada durante el estudio doble ciego; no se observaron reacciones adversas clínicamente significativas inesperadas.

Tabla 3.

Reacciones adversas que ocurrieron en ≥ 5 % de los pacientes con artritis reumatoide juvenil en cualquiera de los grupos de tratamiento, clasificadas por clases orgánicas sistémicas (% respecto al número de pacientes con reacciones adversas).

Clases de sistemas y órganos	Todas las dosis 2 veces al día
	Celecoxib 3 mg/kg N=77	Celecoxib 6 mg/kg N=82	Naproxeno 7,5 mg/kg N=83
Cualquier reacción	64	70	72
Trastornos oculares	5	5	5
Trastornos del aparato gastrointestinal	26	24	36
Dolor abdominal sin especificar	4	7	7
Dolor en la parte superior del abdomen	8	6	10
Vómitos sin especificar	3	6	11
Diarrea sin especificar	5	4	8
Náuseas	7	4	11
Alteraciones generales	13	11	18
Pirexia	8	9	11
Infecciones	25	20	27
Nasofaringitis	5	6	5
Lesiones y envenenamientos	4	6	5
Resultados de análisis de laboratorio*	3	11	7
Trastornos del sistema osteomuscular	8	10	17
Artalgia	3	7	4
Trastornos del sistema nervioso	17	11	21
Cefalea sin especificar	13	10	16
Vertigo (excepto vértigo)	1	1	7
Trastornos del sistema respiratorio	8	15	15
Tos	7	7	8
Trastornos de la piel y tejidos subcutáneos	10	7	18

* Alteraciones de laboratorio que incluyen: tiempo de tromboplastina parcial aumentado, bacteriuria (sin especificaciones adicionales), aumento de la creatinfosfocinasa en sangre, hemocultivo positivo, aumento de la glucosa en sangre, hipertensión arterial, aumento del ácido úrico en sangre, hematocrito bajo, presencia de hematuria, hemoglobina baja, alteraciones de las pruebas bioquímicas de función hepática (sin especificaciones adicionales), presencia de proteinuria, aumento de las transaminasas (sin especificaciones adicionales), alteraciones en el análisis de orina (sin especificaciones adicionales).

Otros estudios realizados antes de la comercialización del medicamento.

• Reacciones adversas observadas en estudios de tratamiento de la espondilitis anquilosante. En total, 378 pacientes recibieron Celebrex® en estudios controlados con placebo y estudios con control activo para el tratamiento de la espondilitis anquilosante. Se evaluó la administración del medicamento en dosis de hasta 400 mg una vez al día. Los tipos de reacciones adversas notificadas en los estudios de tratamiento de la espondilitis anquilosante fueron similares a los notificados en los estudios de tratamiento de la osteoartritis/artritis reumatoide.

• Reacciones adversas observadas en estudios de alivio del dolor y tratamiento de la dismenorrea. Aproximadamente 1700 pacientes utilizaron Celebrex® en estudios de alivio del dolor y tratamiento de la dismenorrea. En los estudios con pacientes con dolor tras cirugía oral, todos los participantes recibieron una dosis única del medicamento en estudio. En los estudios de tratamiento de la dismenorrea primaria y del dolor tras intervención quirúrgica ortopédica, se evaluó la administración de Celebrex® en dosis de hasta 600 mg/día. Los tipos de reacciones adversas notificadas en los estudios de alivio del dolor y tratamiento de la dismenorrea fueron los mismos que en los estudios de artritis. La única reacción adversa adicional notificada en los estudios de dolor tras intervención quirúrgica ortopédica fue la osteítis alveolar tras extracción dental (alveolitis postextracción).

Estudio PreSAP y estudio de uso de celecoxib para la prevención de adenomas.

Reacciones adversas en estudios a largo plazo controlados con placebo para la prevención de pólipos. La exposición al medicamento Celebrex® en el estudio de prevención de adenomas con celecoxib y en el estudio PreSAP fue de 400**–**800 mg por día durante un período de hasta 3 años.

Algunas reacciones adversas ocurrieron en un porcentaje mayor de pacientes que en los estudios del medicamento para el tratamiento de la artritis realizados antes de la comercialización (duración del tratamiento hasta 12 semanas). En la tabla 4 se muestran las reacciones adversas que ocurrieron con mayor frecuencia en pacientes que recibieron Celebrex® en comparación con los pacientes de los estudios de tratamiento de la artritis realizados antes de la comercialización del medicamento.

Tabla 4

Reacciones adversas	Celebrex® (de 400 a 800 mg por día), N=2285	Placebo N=1303
Diarréa	10,5 %	7,0 %
Enfermedad de reflujo gastroesofágico	4,7 %	3,1 %
Náusea	6,8 %	5,3 %
Vómitos	3,2 %	2,1 %
Disnea	2,8 %	1,6 %
Hipertensión arterial	12,5 %	9,8 %
Nefrolitiasis	2,1 %	0,8 %

Las siguientes reacciones adversas adicionales se observaron en ≥ 0,1 % y < 1 % de los pacientes que recibieron Celebrex®, con una frecuencia superior a la del placebo en estudios a largo plazo de prevención de pólipos. Estas reacciones adversas o no se notificaron durante los estudios controlados del medicamento para el tratamiento de la artritis realizados antes de la comercialización, o se observaron con mayor frecuencia en estudios prolongados controlados con placebo para la prevención de pólipos:

Del sistema nervioso: accidente cerebrovascular isquémico.

Del órgano de la visión: turbidez del vítreo, hemorragia conjuntival.

Del oído y del oído interno: laberintitis.

Del corazón: angina inestable, insuficiencia funcional de la válvula aórtica, aterosclerosis de la arteria coronaria, bradicardia sinusal, hipertrofia ventricular.

De los vasos sanguíneos: trombosis venosa profunda.

Del sistema reproductor y glándulas mamarias: quiste de ovario.

Resultados de análisis de laboratorio: aumento del nivel de potasio en sangre, aumento del nivel de sodio en sangre, aumento del nivel de testosterona en sangre.

Lesiones, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos: epicondilitis, rotura del tendón.

Experiencia tras la comercialización del medicamento.

Tras la comercialización de Celebrex® se han detectado las siguientes reacciones adversas. Dado que estas reacciones se notifican de forma voluntaria desde una población de tamaño desconocido, no siempre es posible evaluar con certeza su frecuencia ni establecer una relación causal con la exposición al medicamento.

Del sistema cardiovascular: vasculitis, trombosis venosa profunda.

Trastornos generales: reacción anafilactoide, edema angioneurótico.

Del hígado y de la vesícula biliar: necrosis hepática, hepatitis, ictericia, insuficiencia hepática (a veces con desenlace fatal o que requiere trasplante de hígado), hepatitis fulminante (a veces con desenlace fatal), necrosis hepática, colestasis, hepatitis colestásica.

De la sangre y del sistema linfático: agranulocitosis, anemia aplásica, pancitopenia, leucopenia.

Trastornos metabólicos: hipoglucemia, hiponatremia.

Del sistema nervioso: meningitis aséptica, ageusia, anosmia, hemorragia intracraneal (incluida hemorragia intracraneal fatal).

Del riñón: nefritis intersticial, nefritis tubulointersticial, síndrome nefrótico, glomerulonefritis con lesión mínima.

Período de validez. 3 años.

Condiciones de conservación. Conservar en un lugar inaccesible para los niños, a una temperatura no superior a 30 °C.

Envase. 10 cápsulas por blíster, 1, 2 ó 3 blísteres por caja de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante.

Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Mooswaldallee 1, 79108 Freiburg im Breisgau, Alemania /
Mooswaldallee 1, 79108 Freiburg im Breisgau, Germany.