Celebrex®

Instrukcja lekarskiego stosowania leku Celebrex® (CELEBREX®)

Skład:

substancja czynna: celekoksib;

1 kapsułka zawiera 200 mg celekoksibu;

substancje pomocnicze: laktoza jednowodna; sodu laurylosiarczan; powidon; sodowa króska karbokseluloza; stearyna magnezu; żelatyna; dwutlenek tytanu (E 171); lak; etanol bezwodny; alkohol izopropylowy; alkohol butylowy; propyloglikol; amoniak stężony; tlenek żelaza żółty (E 172).

Postać leku. Kapsułki.

Główne właściwości fizykochemiczne: twarde kapsułki żelatynowe (zawierające granulki od białego do prawie białego koloru). Nieprzezroczyste białe ciało kapsułki z żółtą smugą, zawierające białą cyfrę „200”; nieprzezroczysty biały kapturzek z żółtą smugą, zawierający białą cyfrę „7767”. Każda żółta smuga niemal, ale nie całkowicie, otacza kapsułkę.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Leki przeciwzapalne i przeciwreumatyczne. Koksyby. Kod ATC M01A H01.

Właściwości farmakodynamiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania. Celekoksib wykazuje działanie przeciwbólowe, przeciwzapalne oraz przeciwgorączkowe. Mechanizm działania leku Celebrex® uważa się za związany z hamowaniem syntezy prostaglandyn, głównie poprzez hamowanie cyklooksygenazy-2 (COX-2). Celekoksib jest silnym inhibitorem syntezy prostaglandyn in vitro. Stężenia celekoksibu osiągane podczas terapii powodują efekty in vivo.

Prostaglandyny zwiększają wrażliwość nerwów czuciowych i nasilają działanie bradykininy, co prowadzi do bólu w modelach doświadczalnych na zwierzętach. Prostaglandyny są mediatorami stanu zapalnego. Ponieważ celekoksib hamuje syntezę prostaglandyn, jego mechanizm działania może wynikać ze zmniejszenia poziomu prostaglandyn w tkankach obwodowych.

Właściwości farmakodynamiczne.

• Płytki krwi. W badaniach klinicznych z udziałem zdrowych ochotników stosowanie leku Celebrex® w dawkach pojedynczych do 800 mg oraz dawkach wielokrotnych do 600 mg 2 razy dziennie przez okres do 7 dni (co przekracza zalecane dawki terapeutyczne) nie wpływało na zmniejszenie agregacji płytek krwi ani wydłużenie czasu krzepnięcia krwi. Ze względu na brak wpływu na płytki krwi, Celebrex® nie może być stosowany jako zamiennik kwasu acetylosalicylowego w zapobieganiu chorobom układu sercowo-naczyniowego. Nie wiadomo, czy Celebrex® wpływa na płytki krwi w zakresie zwiększenia ryzyka wystąpienia poważnych trombotycznych działań niepożądanych układu sercowo-naczyniowego związanych ze stosowaniem leku Celebrex®.
• Zatrzymanie płynów. Hamowanie syntezy prostaglandyny E2 (PGE2) może prowadzić do zatrzymania sodu i wody poprzez zwiększenie resorpcji w wstępującej części pętli Henle w warstwie mózgowej nerek oraz być może w innych segmentach odcinków dystalnych nefronu. Uważa się, że PGE2 hamuje resorpcję wody w kanalikach zbiorczych, przeciwdziałając działaniu hormonu antydiuretycznego.

Farmakokinetyka.

Wartości działania celekoksibu zwiększają się w przybliżeniu proporcjonalnie do dawki po podaniu 200 mg leku 2 razy dziennie; przy wyższych dawkach obserwuje się mniej proporcjonalny wzrost wartości. Lek charakteryzuje się szerokim rozprowadzeniem oraz wysokim stopniem wiązania z białkami osocza. Celekoksib jest metabolizowany głównie przez CYP2C9 z okresem półtrwania wynoszącym około 11 godzin.

Wchłanianie. Maksymalne stężenia celekoksibu w osoczu osiągane są około 3 godziny po doustnym podaniu. Po podaniu leku na czczo w dawce do 200 mg 2 razy dziennie zarówno maksymalne stężenia leku w osoczu (Cmax), jak i pole pod krzywą farmakokinetyczną (AUC) są w przybliżeniu proporcjonalne do dawki; przy wyższych dawkach wartości Cmax i AUC zwiększają się subliniowo (patrz niżej „Wpływ przyjmowania pokarmu”). Badania absolutnej biodostępności leku nie przeprowadzono. Po wielokrotnym podawaniu stan równowagi osiągany jest do piątego dnia lub wcześniej. Parametry farmakokinetyczne celekoksibu u grupy zdrowych ochotników przedstawiono w tabeli 1.

Tabela 1.

Kinetyka rozprowadzenia pojedynczej dawki (200 mg) celekoksibu u zdrowych ochotników1.

Vss/F – objętość rozkładu w stanie stacjonarnym.

CL/F – klirens osocza.

• Wpływ przyjmowania pokarmu. Po podaniu kapsułek leku Celebrex® z posiłkiem o wysokiej zawartości tłuszczu, maksymalne stężenia leku we krwi osiągane były z opóźnieniem około 1–2 godziny, przy jednoczesnym wzroście całkowitej absorpcji (AUC) o 10–20%. Podawanie leku na czczo w dawkach przekraczających 200 mg prowadziło do subliniowego wzrostu wartości Cmax i AUC, co wiązano z niską rozpuszczalnością leku w środowisku wodnym.

Jednoczesne stosowanie leku Celebrex® z lekami przeciwwskazowymi zawierającymi glin i magnez powodowało obniżenie stężeń celekoksibu we krwi, przy redukcji parametru Cmax o 37% i AUC o 10%. Celebrex® w dawkach do 200 mg dwa razy na dobę można przyjmować niezależnie od posiłku. W celu poprawienia wchłaniania wyższe dawki (400 mg dwa razy na dobę) należy stosować razem z posiłkiem.

U zdrowych ochotników dorosłych ogólny wpływ po podaniu doustnym (AUC) celekoksibu nie różnił się istotnie po połknięciu kapsułki i po rozcieńczeniu jej zawartości w puree jabłkowym. Po przyjęciu zawartości kapsułki z puree jabłkowym nie zaobserwowano żadnych istotnych zmian parametrów Cmax, Tmax ani t1/2 (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Rozkład. U zdrowych ochotników po podaniu w zakresie klinicznym celekoksib jest niemal całkowicie związany z białkami osocza (około 97%). Badania in vitro wykazały, że celekoksib wiąże się głównie z albuminą i w mniejszym stopniu z α1-kwasowym glikoproteiną. Widoczna objętość rozkładu w stanie równowagi wynosi około 400 l, co wskazuje na szerokie rozprowadzenie leku w tkankach. Celekoksib nie wykazuje preferencyjnego wiązania z erytrocytami.

Eliminacja.

• Metabolizm. Metabolizm celekoksibu odbywa się głównie za pośrednictwem CYP2C9. W osoczu krwi człowieka wykryto trzy metabolity: pierwotny alkohol, odpowiadający kwas karboksylowy oraz jego koniugat glukuronidowy. Metabolity te nie wykazują aktywności w zakresie inhibicji COX-1 ani COX-2.
• Wydalanie. Celekoksib jest wydalany głównie drogą metabolizmu wątrobowego, a jedynie niewielka ilość (mniej niż 3%) niezmienionego leku wydalana jest z moczem i kałem. Po jednorazowym doustnym podaniu dawki leku znakowanego radioizotopem około 57% dawki wydalało się z kałem, a 27% – z moczem. Głównym metabolitem w moczu i kale był kwas karboksylowy (73% dawki), a w moczu wykrywano również niewielką ilość glukuronidu. Uważa się, że niska rozpuszczalność leku wydłuża proces absorpcji, co czyni okres półtrwania (t1/2) bardziej zmienny. Efektywny okres półtrwania wynosi około 11 godzin przy podawaniu na czczo. Klirens osocza krwi wynosi około 500 ml/min.

Osobne grupy pacjentów.

• Pacjenci w podeszłym wieku. U pacjentów w podeszłym wieku (powyżej 65 roku życia) w stanie równowagi Cmax była o 40% wyższa, a AUC – o 50% wyższa w porównaniu z pacjentami młodszej grupy wiekowej. U kobiet w podeszłym wieku Cmax i AUC celekoksibu są wyższe niż u mężczyzn w tym samym wieku, jednak to zjawisko jest przede wszystkim skutkiem mniejszej masy ciała kobiet. Ogólnie nie jest konieczna korekta dawki u pacjentów w podeszłym wieku. Jednakże u pacjentów o masie ciała mniejszej niż 50 kg leczenie należy rozpocząć od najniższej zalecanej dawki (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).
• Dzieci. W badaniu klinicznym u 152 pacjentów z młodzieńczym zapaleniem stawów reumatoidalnych w wieku od 2 do 17 lat i masie ciała ≥ 10 kg z zaangażowaniem jednego lub wielu stawów lub z objawami systemowymi młodzieńczego zapalenia stawów reumatoidalnych oceniano farmakokinetykę stanu równowagi po podaniu celekoksibu w eksperymentalnej formie zawiesiny do doustnego stosowania. Analiza populacyjna farmakokinetyczna wykazała, że klirens (nie skorygowany względem masy ciała) po doustnym podaniu celekoksibu wzrastał w sposób mniejszy niż proporcjonalny do wzrostu masy ciała, przy czym przewidywano, że u pacjentów o masie ciała 10 i 25 kg klirens będzie niższy odpowiednio o 40% i 24% w porównaniu z klirensiem u dorosłego pacjenta z zapaleniem stawów reumatoidalnych o masie ciała 70 kg.

Stosowanie kapsułek celekoksibu po 50 mg dwa razy na dobę pacjentom z młodzieńczym zapaleniem stawów reumatoidalnych o masie ciała ≥ 12 i ≤ 25 kg oraz kapsułek po 100 mg pacjentom z młodzieńczym zapaleniem stawów reumatoidalnych o masie ciała > 25 kg powinno zapewnić podobne stężenie celekoksibu we krwi jak zaobserwowano w badaniu klinicznym, w którym wykazano nie mniejszą skuteczność celekoksibu w porównaniu z naproksenem w dawce 7,5 mg/kg dwa razy na dobę (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”). Nie przeprowadzono badań stosowania celekoksibu u dzieci z młodzieńczym zapaleniem stawów reumatoidalnych w wieku poniżej 2 lat ani o masie ciała mniejszej niż 10 kg, a także nie przeprowadzono badań trwających dłużej niż 24 tygodnie.

• Przynależność rasowa. Na podstawie analizy metafarmakokinetycznej badań przyjęto założenie, że wartość AUC celekoksibu u osób afroamerykańskiego pochodzenia jest o 40% wyższa niż u osób kaukaskich. Wyjaśnienie i znaczenie kliniczne tych wyników są nieznane.
• Uszkodzenie wątroby. Farmakokinetyczne badanie z udziałem pacjentów z łagodnym (klasa A wg klasyfikacji Childa-Pugha) i umiarkowanym (klasa B wg klasyfikacji Childa-Pugha) uszkodzeniem wątroby wykazało, że AUC celekoksibu w stanie równowagi wzrastała odpowiednio o około 40% i 180% w porównaniu z wartościami u zdrowych ochotników z grupy kontrolnej. Dlatego zalecaną dawkę dobową leku Celebrex® w kapsułkach należy zmniejszyć o około 50% u pacjentów z umiarkowanym uszkodzeniem wątroby (klasa B wg klasyfikacji Childa-Pugha).
• Uszkodzenie nerek. Zgodnie z wynikami badań krzyżowych, AUC celekoksibu u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek (prędkość filtracji kłębuszkowej 35–60 ml/min) była o około 40% niższa niż u pacjentów z normalną czynnością nerek. Nie stwierdzono istotnej korelacji między prędkością filtracji kłębuszkowej a klirens celekoksibu.

Badania interakcji leków.

Badania in vitro wskazują, że celekoksib nie jest inhibitorem cytochromu P450 2C9, 2C19 ani 3A4. Badania in vivo wykazały, że:

• Aspiryna. Stosowanie niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NSAID) z aspiryną powodowało obniżenie ich wiązania z białkami, choć klirens formy niezwiązanej NSAID nie zmieniał się. Znaczenie kliniczne tej interakcji jest nieznane. W kwestii istotnych klinicznie interakcji NSAID z aspiryną patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”.
• Leki zawierające lit. W badaniu przeprowadzonym u zdrowych ochotników średnie stężenia równowagowe litu we krwi wzrosły o około 17% u pacjentów przyjmujących 450 mg leku z litem dwa razy na dobę w połączeniu z lekiem Celebrex® w dawce 200 mg dwa razy na dobę w porównaniu z pacjentami przyjmującymi tylko lek z litem (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).
• Flukenazol. Jednoczesne stosowanie flukenazolu w dawce 200 mg jeden raz na dobę prowadziło do podwojenia stężenia celekoksibu we krwi. Zwiększenie to jest wynikiem hamowania przez flukenazol metabolizmu celekoksibu przez izoenzym P450 2C9 (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).
• Inne leki. Przeprowadzono badania in vivo dotyczące wpływu celekoksibu na farmakokinetykę i/lub farmakodynamikę gliburydu, ketokonazolu, metotreksatu (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”), fenytoiny i tolbutamidu, jednak nie stwierdzono istotnych klinicznie interakcji.

Farmakogenomika. U niektórych pacjentów z polimorfizmem genetycznym (homozigotyczność CYP2C9*2 i polimorfizm CYP2C9*3) obserwuje się obniżoną aktywność CYP2C9, co prowadzi do zmniejszenia aktywności enzymatycznej. Ograniczone dane opublikowane w czterech raportach obejmujących łącznie 8 pacjentów homozigotycznych CYP2C9*3/*3 wykazały, że u tych pacjentów stężenia systemowe celekoksibu były 3–7 razy wyższe w porównaniu z pacjentami o genotypach CYP2C9*1/*1 oraz *1/*3. Farmakokinetyka celekoksibu u pacjentów z innymi polimorfizmami CYP2C9, takimi jak *2, *5, *6, *9 i *11, nie była oceniana. Według szacunków częstość występowania homozigotycznego genotypu *3/*3 wynosi od 0,3% do 1,0% w różnych grupach etnicznych (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

W przebiegu podwójnie ślepego, randomizowanego, kontrolowanego badania (PRECISION; NCT00346216) oceny ogólnej bezpieczeństwa kardiologicznego u pacjentów z osteoartreozą (OA) i reumatoidalnym zapaleniem stawów (RA) z chorobami serca i naczyń lub wysokim ryzykiem ich wystąpienia porównywano celekoksib z naproksenem i ibuprofenem. Pacjenci byli randomizowani do otrzymywania początkowej dawki 100 mg celekoksibu dwa razy na dobę, 600 mg ibuprofenu trzy razy na dobę lub 375 mg naproksenu dwa razy na dobę, z możliwością zwiększenia dawki w razie potrzeby leczenia bólu.

Do oceny nie mniejszej skuteczności (80%) przez ekspertów grupy badawczej leków przeciwkrzepliwych (Antiplatelet Trialists’ Collaboration, APTC) określono pierwotny złożony punkt końcowy obejmujący śmierć z powodu chorób układu sercowo-naczyniowego (w tym śmierć z powodu krwotoków), nieśmiertelny zawał mięśnia sercowego i nieśmiertelny udar. Wszystkim pacjentom podawano w trybie otwartym ezomeprazol (20–40 mg) jako środek ochrony żołądka. Randomizację do grup leczenia przeprowadzono z uwzględnieniem wstępnego poziomu stosowania małych dawek aspiryny.

Dodatkowo przeprowadzono 4-miesięczne badanie (PRECISION-ABPM) w celu oceny wpływu trzech powyższych leków na ciśnienie tętnicze mierzone podczas ambulatoryjnego monitorowania.

Celekoksib w dawce 100 mg dwa razy na dobę w porównaniu z naproksenem lub ibuprofenem w odpowiednich dawkach spełnił wcześniej określone kryteria nie mniejszej skuteczności (p < 0,001 dla nie mniejszej skuteczności w obu porównaniach) dla powyższego złożonego punktu końcowego określonego przez APTC.

W analizie populacji pacjentów leczonych przez 30 miesięcy śmiertelność z wszystkich przyczyn wynosiła 1,6% w grupie celekoksibu, 1,8% w grupie ibuprofenu i 2,0% w grupie naproksenu.

Ponieważ zwiększenie dawki celekoksibu do 200 mg dwa razy na dobę miało miejsce jedynie u stosunkowo niewielkiej części ogólnej liczby pacjentów przyjmujących celekoksib (5,8%), wyniki badania PRECISION nie są stosowane do określenia względnej bezpieczeństwa kardiologicznego stosowania celekoksibu w dawce 200 mg dwa razy na dobę w porównaniu z ibuprofenem i naproksenem w odpowiednich dawkach.

W dodatkowym badaniu PRECISION-ABPM z udziałem 444 pacjentów po czterech miesiącach stosowania celekoksibu w dawce 100 mg dwa razy na dobę zaobserwowano obniżenie średniego dobowego ciśnienia tętniczego skurczowego o 0,3 mm Hg, podczas gdy stosowanie ibuprofenu i naproksenu w odpowiednich dawkach powodowało wzrost średniego dobowego ciśnienia tętniczego skurczowego odpowiednio o 3,7 i 1,6 mm Hg. Zmiany te wykazały statystycznie i klinicznie istotną różnicę wynoszącą 3,9 mm Hg (p = 0,0009) między celekoksibem a ibuprofenem oraz statystycznie nieistotną różnicę wynoszącą 1,8 mm Hg (p = 0,119) między celekoksibem a naproksenem.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Do leczenia objawowego osteoarthrytu, reumatoidalnego zapalenia stawów oraz reumatoidalnego zapalenia stawów kręgosłupa (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Do leczenia bólu ostrzego u dorosłych (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Do leczenia pierwotnej algomenorrhei (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Przeciwwskazania.

Celebrex® jest przeciwwskazany u pacjentów:

• znaną nadwrażliwością (np. reakcjami anafilaktycznymi i poważnymi reakcjami skórnymi) na celekoksib lub którykolwiek składnik leku (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”);
• z wywiadem astmy oskrzelowej, pokrzywki lub innych reakcji alergiczych po podaniu kwasu acetylosalicylowego lub innych niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NSAID). U takich pacjentów obserwowano ciężkie, czasem śmiertelne reakcje anafilaktyczne na NSAID (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”);
• po operacji aortokoronarnej (CABG) (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”);
• z wywiadem reakcji alergicznego typu na leki sulfonamidowe (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”);
• z ustaloną chorobą niedokrwienną serca, chorobą tętnic obwodowych i/lub chorobą naczyniowo-mózgową;
• z aktywnym wrzodem żołądka lub dwunastnicy lub krwawieniem z przewodu pokarmowego;
• z klirem kreatyniny < 30 ml/min;
• z niewydolnością serca (klasa II–IV wg klasyfikacji NYHA);
• z ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby (albumina w surowicy < 25 g/l lub wynik wg skali Childa-Pugha ≥ 10).

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Leki wpływające na hemostazę. Celekoksib i antykoagulancy, takie jak warfaryna, wykazują działanie synergistyczne na krwawienie. Jednoczesne stosowanie celekoksibu i antykoagulantów zwiększa ryzyko wystąpienia poważnego krwawienia w porównaniu z monoterapią każdym z tych leków.

Serotonina uwalniana przez płytki odgrywa ważną rolę w hemostazie. Badania epidemiologiczne typu „przypadek-kontrola” oraz kohortowe wykazały, że jednoczesne stosowanie leków hamujących zwrotny zbiór serotoniny oraz NSAID zwiększa ryzyko krwawienia bardziej niż stosowanie NSAID jako monoterapii.

Należy monitorować pacjentów stosujących jednocześnie Celebrex® i antykoagulancy (np. warfarynę), leki przeciwpłytkowe (np. kwas acetylosalicylowy), selektywne inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny oraz inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny-noradrenaliny pod kątem wystąpienia krwawienia (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Kwas acetylosalicylowy. Kontrolowane badania kliniczne wykazały, że jednoczesne stosowanie NSAID i kwasu acetylosalicylowego w dawce o działaniu przeciwbólowym nie daje większego efektu terapeutycznego niż stosowanie NSAID samodzielnie. W badaniach klinicznych jednoczesne stosowanie NSAID i kwasu acetylosalicylowego wiązało się ze znacznym wzrostem częstości działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego w porównaniu z monoterapią NSAID (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

W dwóch badaniach z udziałem zdrowych ochotników oraz pacjentów z osteoarthrytem i przewlekłą chorobą serca odpowiednio wykazano, że celekoksib (w dawce 200–400 mg/dobę) nie wpływa na kardioprotekcyjne działanie przeciwzakrzepowe kwasu acetylosalicylowego (w dawce 100–325 mg).

Zazwyczaj nie zaleca się jednoczesnego stosowania Celebrex® i kwasu acetylosalicylowego w dawkach przeciwbólowych ze względu na zwiększone ryzyko krwawienia (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”). Celebrex® nie może być stosowany zamiast kwasu acetylosalicylowego w małych dawkach w celu zapobiegania chorobom układu sercowo-naczyniowego.

Inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę (ACE), blokery receptorów angiotensyny i β-blokery. NSAID mogą zmniejszać działanie hipotensyjne inhibitorów ACE, blokerów receptorów angiotensyny lub β-blokerów (w tym propranololu).

Jednoczesne stosowanie NSAID z inhibitorami ACE lub blokerami receptorów angiotensyny u pacjentów starszych, pacjentów odwodnionych (w tym w wyniku terapii diuretykami) oraz u pacjentów z zaburzeniem funkcji nerek może prowadzić do pogorszenia czynności nerek, w tym do ostrej niewydolności nerek. Te efekty są zazwyczaj odwracalne.

Podczas jednoczesnego stosowania Celebrex® z inhibitorami ACE, blokerami receptorów angiotensyny lub β-blokerami należy monitorować ciśnienie tętnicze w celu potwierdzenia osiągnięcia odpowiedniego poziomu ciśnienia.

Podczas jednoczesnego stosowania Celebrex® z inhibitorami ACE lub blokerami receptorów angiotensyny u pacjentów starszych, u osób odwodnionych lub z zaburzeniami czynności nerek należy monitorować wystąpienie objawów pogorszenia czynności nerek (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Podczas jednoczesnego stosowania tych leków pacjenci powinni przyjmować odpowiednią ilość płynów. Na początku jednoczesnego stosowania tych leków oraz okresowo później należy ocenić czynność nerek.

Diuretyki. Badania kliniczne oraz obserwacje po wprowadzeniu leku na rynek wykazały, że u niektórych pacjentów NSAID mogą zmniejszać działanie natriuretyczne diuretyków pętlowych (np. furosemidu) i diuretyków tiazynowych. Ten efekt jest wyjaśniany przez hamowanie przez NSAID syntezy prostaglandyn w nerkach.

W przypadku jednoczesnego stosowania Celebrex® z diuretykami należy obserwować pacjentów pod kątem objawów pogorszenia czynności nerek oraz dodatkowo sprawdzać skuteczność działania diuretyku, w szczególności jego działanie przeciwciśnieniowe (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Digoksyna. Donoszono, że jednoczesne stosowanie celekoksibu z digoksyną prowadzi do wzrostu stężenia digoksyny w surowicy krwi oraz wydłużenia okresu półwydalenia.

W przypadku jednoczesnego stosowania Celebrex® z digoksyną należy kontrolować poziom digoksyny w surowicy krwi.

Preparaty litu. NSAID powodują wzrost stężenia litu w osoczu krwi oraz zmniejszenie kliru nerkowego litu. Średnie minimalne stężenie litu wzrasta o 15%, a klir nerkowy zmniejsza się o około 20%. Ten efekt jest wyjaśniany przez hamowanie syntezy prostaglandyn w nerkach przez NSAID.

Podczas jednoczesnego stosowania Celebrex® z preparatami litu należy obserwować pacjentów pod kątem objawów toksycznego działania litu.

Metotreksat. Jednoczesne stosowanie NSAID i metotreksatu może prowadzić do zwiększenia ryzyka wystąpienia toksycznych działań metotreksatu (np. neutropenia, trombocytopenia, zaburzenia czynności nerek).

Celebrex® nie wpływa na farmakokinetykę metotreksatu.

Podczas jednoczesnego stosowania Celebrex® z metotreksatem należy kontrolować pacjentów pod kątem objawów toksyczności metotreksatu.

Cyklosporyna. Jednoczesne stosowanie Celebrex® z cyklosporyną może zwiększać poziom nefrotoksyczności tego ostatniego.

Podczas jednoczesnego stosowania Celebrex® z cyklosporyną należy kontrolować pacjentów pod kątem objawów pogorszenia czynności nerek.

NSAID i salicylany. Jednoczesne stosowanie celekoksibu z innymi NSAID lub salicylanami (np. diflunizalem i salzalatem) zwiększa ryzyko toksycznego wpływu na przewód pokarmowy przy nieznacznym lub braku zwiększenia skuteczności (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania celekoksibu z innymi NSAID lub salicylanami.

Pemetreksed. Jednoczesne stosowanie Celebrex® i pemetreksedu może zwiększać ryzyko związane z pometreksedem mielosupresji oraz toksycznego działania na nerki i przewód pokarmowy (patrz instrukcja do leku pemetreksed).

Podczas jednoczesnego stosowania Celebrex® i pemetreksedu u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek, u których klir kreatyniny wynosi od 45 do 79 ml/min, należy monitorować objawy mielosupresji oraz toksycznego działania na nerki i przewód pokarmowy.

Należy unikać stosowania NSAID o krótkim okresie półtrwania (np. diklofenaku i indometacynu) dwa dni przed i po oraz w dniu podania pemetreksedu.

W przypadku braku danych dotyczących potencjalnej interakcji między pometreksedem a NSAID o dłuższym okresie półtrwania (np. meloksikam i nabumeton) pacjentom stosującym te NSAID należy przerwać ich stosowanie co najmniej 5 dni przed podaniem pometreksedu, w dniu podania pometreksedu oraz w kolejnych 2 dniach po jego podaniu.

Inhibitory lub induktory CYP2C9. Metabolizm celekoksibu jest głównie pośredniczony przez izoenzym cytochromu P450 CYP2C9 w wątrobie. Jednoczesne stosowanie celekoksibu z lekami, które są znanymi inhibitorami CYP2C9 (np. flukenazolem), może nasilić działanie i toksyczność celekoksibu, natomiast jednoczesne stosowanie z induktorami CYP2C9 (np. ryfampicyną) może prowadzić do osłabienia skuteczności celekoksibu.

Przy rozważaniu możliwości przepisania celekoksibu należy ocenić wywiad każdego pacjenta. Podczas stosowania celekoksibu w połączeniu z inhibitorami lub induktorami cytochromu CYP2C9 uzasadnione jest dostosowanie dawki tego leku (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Substraty CYP2D6. Wyniki badań in vitro wskazują, że celekoksib, choć nie jest substratem, jest inhibitory CYP2D6. W związku z tym istnieje potencjalna możliwość interakcji leków in vivo z lekami metabolizowanymi przez CYP2D6 (np. atomoksetyną), a także celekoksib może zwiększać działanie i toksyczność tych leków.

Przy rozważaniu możliwości przepisania celekoksibu należy ocenić wywiad każdego pacjenta. Podczas stosowania celekoksibu w połączeniu z substratami cytochromu CYP2D6 uzasadnione jest dostosowanie dawki tego leku (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Kortykosteroidy. Jednoczesne stosowanie kortykosteroidów z Celebrex® może zwiększać ryzyko wystąpienia wrzodów przewodu pokarmowego lub krwawienia.

Należy monitorować pacjentów stosujących jednocześnie Celebrex® i kortykosteroidy pod kątem objawów krwawienia (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Szczególne ostrzeżenia dotyczące stosowania.

Zjawiska trombotyczne sercowo-naczyniowe. Kliniczne badania wielu selektywnych i nieselektywnych inhibitorów COX-2 z grupy NSAID o długości trwania do 3 lat wykazały zwiększone ryzyko wystąpienia poważnych zjawisk trombotycznych, w tym zawału mięśnia sercowego i udaru mózgu, które mogą być śmiertelne. Dane nie pozwalają jednoznacznie określić, czy ryzyko wystąpienia poważnych powikłań sercowo-naczyniowych jest podobne dla wszystkich NSAID. Względne zwiększenie częstości występowania poważnych powikłań sercowo-naczyniowych w porównaniu z poziomem wyjściowym, związane ze stosowaniem NSAID, obserwuje się zarówno u pacjentów z rozpoznanymi chorobami serca i naczyń krwionośnych i czynnikami ryzyka ich wystąpienia, jak i u pacjentów bez takich chorób i czynników ryzyka. Jednak pacjenci z rozpoznaną chorobą serca i naczyń krwionośnych lub czynnikami ryzyka chorób serca i naczyń krwionośnych mieli jeszcze wyższą bezwzględną częstość występowania poważnych powikłań sercowo-naczyniowych z powodu zwiększonej częstości tych czynników i chorób na poziomie wyjściowym. W niektórych badaniach obserwacyjnych stwierdzono, że zwiększone ryzyko poważnych powikłań sercowo-naczyniowych pojawia się już w pierwszych tygodniach leczenia. Zwiększone ryzyko powikłań sercowo-naczyniowych najbardziej stabilnie obserwowano przy stosowaniu leku w dawkach wyższych.

W badaniu klinicznym APC (prewencja adenomy poprzez stosowanie celekoksibu) zaobserwowano około trzykrotne zwiększenie ryzyka dla złożonego punktu końcowego (śmierci z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału mięśnia sercowego lub udaru mózgu) w grupach leczonych lekiem Celebrex® w dawce 400 mg dwa razy dziennie oraz lekiem Celebrex® w dawce 200 mg dwa razy dziennie w porównaniu z placebo. Takie zwiększone ryzyko w obu grupach stosowania celekoksibu w porównaniu z grupą placebo wynikało głównie ze zwiększonej częstości występowania zawału mięśnia sercowego.

Przeprowadzono randomizowane kontrolowane badanie kliniczne „Prospektywne Randomizowane Oceny Kompleksowego Bezpieczeństwa Celekoksibu w Porównaniu z Ibuprofenem lub Naproksenem (PRECISION)” dotyczące względnego ryzyka wystąpienia zjawisk trombotycznych sercowo-naczyniowych związanych z inhibicją COX-2 przez celekoksib w porównaniu z nieselektywnymi NSAID, takimi jak naproksen i ibuprofen. Celekoksib charakteryzował się nie mniejszą skutecznością niż naproksen i ibuprofen (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

W celu zminimalizowania potencjalnego ryzyka działań niepożądanych ze strony układu sercowo-naczyniowego u pacjentów stosujących NSAID, należy stosować najniższą skuteczną dawkę przez najkrótszy możliwy okres leczenia. Lekarze i pacjenci powinni uważnie obserwować rozwój takich reakcji w trakcie całego cyklu leczenia, nawet w przypadku braku objawów ze strony układu sercowo-naczyniowego w przeszłości. Pacjentów należy poinformować o objawach poważnych działań niepożądanych ze strony układu sercowo-naczyniowego i o działaniach, które należy podjąć w przypadku ich wystąpienia.

Brak bezpośrednich dowodów na to, że jednoczesne stosowanie aspiryny zmniejsza zwiększone ryzyko poważnych powikłań sercowo-naczyniowych związanych ze stosowaniem NSAID. Jednoczesne stosowanie aspiryny i NSAID, takiego jak celekoksib, zwiększa ryzyko poważnych działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia dotyczące stosowania”, podsekcja „Krwiawienie przewodu pokarmowego, powstawanie owrzodzeń i perforacja”).

W badaniu CLASS skumulowane wskaźniki Kaplana-Meiera dotyczące obrzęku obwodowego po 9 miesiącach u pacjentów przyjmujących Celebrex® w dawce 400 mg dwa razy dziennie (4 i 2 razy wyższe niż zalecane dawki przy OA i RA odpowiednio), ibuprofen w dawce 800 mg trzy razy dziennie oraz diklofenak w dawce 75 mg dwa razy dziennie wyniosły odpowiednio 4,5 %, 6,9 % i 4,7 %. Według danych z badania CLASS częstość występowania nadciśnienia tętniczego u pacjentów przyjmujących Celebrex®, ibuprofen i diklofenak wyniosła odpowiednio 2,4 %, 4,2 % i 2,5 %.

Stan po operacji wszczepienia sztucznej pompy krwi (aortokoronarnej). W dwóch dużych kontrolowanych badaniach klinicznych zastosowanie selektywnego dla COX-2 NSAID w celu kontrolowania bólu w pierwszych 10–14 dniach po operacji aortokoronarnej wykazało zwiększoną częstość występowania zawału mięśnia sercowego i udaru mózgu. Stosowanie NSAID po operacji aortokoronarnej jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Pacjenci po zawałach mięśnia sercowego. W trakcie obserwacyjnych badań przeprowadzonych przez Duński Rejestr Narodowy wykazano, że u pacjentów stosujących NSAID po zawałach mięśnia sercowego zwiększa się ryzyko nawrotu zawału, śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych oraz śmiertelności z dowolnej przyczyny, począwszy od pierwszego tygodnia leczenia. W tej samej kohorcie u pacjentów przyjmujących NSAID częstość śmiertelności w pierwszym roku po zawałach mięśnia sercowego wyniosła 20 przypadków na 100 osobo-lat w porównaniu z 12 przypadkami na 100 osobo-lat u pacjentów, którzy nie stosowali NSAID. Chociaż bezwzględna liczba śmiertelnych przypadków zmniejsza się po pierwszym roku po zawałach mięśnia sercowego, analiza wyników co najmniej czterech kolejnych lat dalszej obserwacji wykazała, że zwiększone względne ryzyko śmiertelności u pacjentów przyjmujących NSAID utrzymuje się.

Krwiawienie przewodu pokarmowego, powstawanie owrzodzeń i perforacja. NSAID, w tym celekoksib, powodują poważne działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego, w tym zapalenie, krwawienie, powstawanie owrzodzeń, perforację przełyku, żołądka, jelita cienkiego i grubego, które mogą być śmiertelne. Te poważne działania niepożądane, z objawami poprzedzającymi lub bez nich, mogą wystąpić w dowolnym czasie u pacjentów przyjmujących Celebrex®. Tylko u jednego na pięciu pacjentów rozwój poważnych działań niepożądanych w górnym odcinku przewodu pokarmowego podczas leczenia NSAID towarzyszył objawom klinicznym. U około 1 % pacjentów stosujących lek przez 3–6 miesięcy i u około 2–4 % pacjentów stosujących lek przez rok obserwowano owrzodzenia górnych odcinków przewodu pokarmowego, poważne krwawienia lub perforacje spowodowane stosowaniem NSAID. Jednak nawet krótkotrwała terapia NSAID wiąże się z ryzykiem.

Czynniki ryzyka krwawienia przewodu pokarmowego, powstawania owrzodzeń i perforacji. Pacjenci z wywiadem choroby wrzodowej i/lub krwawienia przewodu pokarmowego, którzy przyjmowali NSAID, mieli ponad 10 razy większe ryzyko krwawienia przewodu pokarmowego w porównaniu z pacjentami bez takich czynników ryzyka. Inne czynniki zwiększające ryzyko krwawień przewodu pokarmowego u pacjentów przyjmujących NSAID obejmują dłuższy czas leczenia NSAID, jednoczesny doustny przyjmowanie kortykosteroidów, leków przeciwpłytkowych (np. aspiryny), antykoagulantów lub selektywnych inhibitorów zwrotnego wychwytu serotoniny, palenie tytoniu, spożywanie alkoholu, wiek starszy i złe ogólne stany zdrowia. Większość doniesień o śmiertelnych działaniach niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego zgłaszanych po wprowadzeniu leku na rynek dotyczyła pacjentów starszych lub osłabionych pacjentów. Ponadto pacjenci z postępującą chorobą wątroby i/lub koagulopatią są narażeni na zwiększone ryzyko krwawienia przewodu pokarmowego.

W badaniu CLASS częstość powikłanych i objawowych owrzodzeń u wszystkich pacjentów po 9 miesiącach wyniosła 0,78 %, a w podgrupie pacjentów przyjmujących niskie dawki kwasu acetylosalicylowego – 2,19 %. U pacjentów w wieku powyżej 65 lat częstość przypadków wyniosła 1,40 % po 9 miesiącach i 3,06 % przy jednoczesnym stosowaniu kwasu acetylosalicylowego.

Strategia minimalizacji ryzyka ze strony przewodu pokarmowego u pacjentów przyjmujących NSAID:

• stosować najniższą skuteczną dawkę leku przez najkrótszy możliwy czas;
• unikać jednoczesnego stosowania więcej niż jednego NSAID;
• unikać stosowania pacjentom z grupy wysokiego ryzyka, z wyjątkiem przypadków, gdy oczekuje się, że korzyści przeważą nad zwiększonym ryzykiem krwawienia. Dla takich pacjentów, a także dla pacjentów z aktywnym krwawieniem przewodu pokarmowego, należy rozważyć możliwość zastosowania leków alternatywnych zamiast NSAID;
• stale obserwować objawy i objawy owrzodzeń przewodu pokarmowego i/lub krwawienia podczas terapii NSAID;
• w przypadku podejrzenia poważnego działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego należy natychmiast rozpocząć badania i leczenie oraz zaprzestać stosowania leku Celebrex® do czasu wykluczenia poważnego działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego;
• przy jednoczesnym stosowaniu niskich dawek aspiryny w celu zapobiegania powikłaniom sercowo-naczyniowym należy dokonywać bardziej dokładnego monitorowania pacjentów pod kątem objawów krwawienia przewodu pokarmowego (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Hepatotoksyczność. Zwiększenie poziomów alaninotransaminazy lub asparginotransaminazy (3 lub więcej razy powyżej górnej granicy normy) zarejestrowano u około 1 % pacjentów przyjmujących NSAID w badaniach klinicznych. Ponadto zarejestrowano rzadkie, czasem śmiertelne przypadki ciężkiego uszkodzenia funkcji wątroby, w tym zapalenia wątroby fulminantnego, martwicy wątroby i niewydolności wątroby.

Zwiększenie poziomów alaninotransaminazy lub asparginotransaminazy (mniej niż 3 razy powyżej górnej granicy normy) może występować u do 15 % pacjentów przyjmujących NSAID, w tym celekoksib.

W kontrolowanych badaniach klinicznych leku Celebrex® liczba przypadków nieznacznego zwiększenia (przekroczenie górnej granicy normy od 1,2 do mniej niż 3 razy) poziomów enzymów związanych z funkcją wątroby wyniosła 6 % u pacjentów przyjmujących Celebrex® i 5 % u pacjentów przyjmujących placebo, przy czym u około 0,2 % pacjentów przyjmujących Celebrex® i 0,3 % pacjentów przyjmujących placebo obserwowano znaczne zwiększenie poziomów alaninotransaminazy i asparginotransaminazy.

Pacjentów należy poinformować o objawach hepatotoksyczności (np. nudności, zwiększona zmęczalność, letargia, biegunka, swędzenie, żółtaczka, ból w prawym podżebrzu i objawy podobne do grypy). W przypadku wystąpienia objawów klinicznych i objawów wskazujących na chorobę wątroby lub pojawienie się objawów systemowych choroby (np. eozynofilia, wysypka itp.) należy natychmiast zaprzestać stosowania leku Celebrex® i przeprowadzić badanie kliniczne pacjenta.

Nadciśnienie tętnicze. Stosowanie NSAID, w tym leku Celebrex®, może prowadzić do rozwoju nadciśnienia tętniczego lub pogorszenia istniejącego nadciśnienia tętniczego, a w każdym przypadku możliwe jest zwiększenie częstości działań niepożądanych ze strony układu sercowo-naczyniowego. U pacjentów przyjmujących inhibitory ACE, diuretyki z grupy tiazydów lub pętlowe środki moczopędne może występować zaburzona odpowiedź na te leki przy stosowaniu NSAID (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Należy monitorować ciśnienie tętnicze na początku leczenia NSAID i w trakcie cyklu terapii.

Niewydolność serca i obrzęki. Wyniki wspólnego metaanalizy Grupy Kolaboracji Badawczej Terapii Antytrombocytowej (Trialists’ Collaboration) wyników randomizowanych kontrolowanych badań koksibów i tradycyjnych NSAID wykazały około dwukrotne zwiększenie wskaźnika hospitalizacji z powodu niewydolności serca u pacjentów przyjmujących leki selektywne i nieselektywne dla COX-2 oraz u pacjentów przyjmujących nieselektywne NSAID w porównaniu z pacjentami przyjmującymi placebo. W badaniu Duńskiego Rejestru Narodowego u pacjentów z niewydolnością serca stosowanie NSAID zwiększało ryzyko zawału mięśnia sercowego, hospitalizacji z powodu niewydolności serca i śmiertelności.

Ponadto u niektórych pacjentów przyjmujących NSAID obserwowano zatrzymanie płynu i obrzęki. Stosowanie celekoksibu może osłabiać działanie sercowo-naczyniowe kilku leków stosowanych do leczenia tych chorób (np. moczopędnych, inhibitorów ACE lub blokerów receptora angiotensyny) (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

W badaniu CLASS całkowita częstość występowania obrzęków obwodowych obliczona metodą Kaplana-Meiera po 9 miesiącach stosowania leku Celebrex® w dawce 400 mg 2 razy dziennie (4 i 2 razy wyższa niż dawka zalecana w leczeniu osteoarthrytu i reumatoidalnego zapalenia stawów odpowiednio), ibuprofenu w dawce 800 mg 3 razy dziennie i diklofenaku w dawce 75 mg 2 razy dziennie wyniosła odpowiednio 4,5 %, 6,9 % i 4,7 %.

Nefrotoksyczność. Długotrwałe stosowanie NSAID prowadziło do martwicy rdzenia nerek i innych uszkodzeń nerek.

Nefrotoksyczność obserwowano również u pacjentów, u których prostaglandyny nerkowe odgrywają kompensacyjną rolę w utrzymaniu przepływu krwi przez nerki. U takich pacjentów stosowanie NSAID może prowadzić do zależnego od dawki zmniejszenia produkcji prostaglandyn i, jako konsekwencji, do zmniejszenia przepływu krwi przez nerki, co może prowadzić do wyraźnej dekompensacji funkcji nerek. Do grupy zwiększonych ryzyk rozwoju tych reakcji należą pacjenci z zaburzeniem funkcji nerek, odwodnieniem, hipowolemia, niewydolnością serca, dysfunkcją wątroby, pacjenci przyjmujący moczopędne, inhibitory ACE, blokery receptora angiotensyny, a także pacjenci starsi. Przerywanie leczenia NSAID zazwyczaj prowadzi do powrotu do stanu obserwowanego przed rozpoczęciem leczenia.

Brak informacji z kontrolowanych badań klinicznych dotyczących stosowania leku Celebrex® u pacjentów z postępującą chorobą nerek. Wpływ leku Celebrex® na nerki może przyspieszać postęp istniejącego zaburzenia funkcji nerek u pacjentów.

Przed rozpoczęciem leczenia lekiem Celebrex® należy skorygować odwodnienie lub hipowolemię, jeśli występują u pacjenta. U pacjentów z zaburzeniem funkcji nerek lub wątroby, niewydolnością serca, odwodnieniem lub hipowolemia podczas stosowania leku Celebrex® należy monitorować funkcję nerek (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). Należy unikać stosowania leku Celebrex® pacjentom z postępującą chorobą nerek, z wyjątkiem przypadków, gdy oczekuje się, że korzyści przeważą nad ryzykiem pogorszenia funkcji nerek. Jeśli Celebrex® jest stosowany pacjentom z postępującą chorobą nerek, należy monitorować stan pacjentów pod kątem objawów pogorszenia funkcji nerek.

Hyperkaliemia. Przypadki zwiększenia stężenia potasu w surowicy krwi, w tym hiperkaliemia, zarejestrowano przy stosowaniu NSAID, nawet u niektórych pacjentów bez zaburzenia funkcji nerek. U pacjentów z normalną funkcją nerek te efekty były związane z hiporeninemicznym-stanem hiperaldosteronowym.

Reakcje anafilaktyczne. Stosowanie celekoksibu wiązano z rozwojem reakcji anafilaktycznych u pacjentów z znaną nadwrażliwością na celekoksib lub bez niej, a także u pacjentów z astmą aspirynową. Celebrex® jest lekiem z grupy sulfonamidów, przy czym zarówno NSAID, jak i leki z grupy sulfonamidów mogą powodować reakcje alergiczne, w tym objawy anafilaktyczne i zagrażające życiu lub mniej poważne epizody astmy oskrzelowej u niektórych wrażliwych osób (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

W przypadku rozwoju reakcji anafilaktycznej należy natychmiast skorzystać z pomocy medycznej.

Zaostrzenie astmy oskrzelowej związane z nadwrażliwością na aspirynę. Część pacjentów z astmą oskrzelową może mieć astmę aspirynową, która może obejmować przewlekłe zapalenie nosa i zatok, skomplikowane polipami nosa; ciężki, potencjalnie śmiertelny skurcz oskrzeli; nietolerancję aspiryny i innych NSAID. Ponieważ reakcje krzyżowe między aspiryną a innymi NSAID zostały zarejestrowane u takich pacjentów wrażliwych na aspirynę, stosowanie leku Celebrex® jest przeciwwskazane pacjentom z taką formą nadwrażliwości na aspirynę (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Przy stosowaniu leku Celebrex® pacjentom z istniejącą astmą oskrzelową (bez znanej nadwrażliwości na aspirynę) należy kontrolować stan tych pacjentów pod kątem zmian objawów i objawów astmy oskrzelowej.

Poważne reakcje skórne. Celebrex® może powodować rozwój poważnych działań niepożądanych ze strony skóry, takich jak wielopostaciowa rumień, odłuszczeniowy zapalenie skóry, zespół Stevensa-Johnsona, toksyczny epidermalny nekroliz, wysypki lekowe z objawami eozynofilii i objawami systemowymi, a także ostra ogólna egzantematyczna pustuloza. Te poważne reakcje mogą rozwijać się bez objawów ostrzegawczych i mogą być śmiertelne.

Pacjentów należy poinformować o objawach i objawach poważnych reakcji skórnych oraz o konieczności zaprzestania stosowania leku Celebrex® przy pierwszym pojawieniu się wysypki na skórze lub jakichkolwiek innych objawach nadwrażliwości. Celebrex® jest przeciwwskazany do stosowania pacjentom z wywiadem poważnych reakcji skórnych na NSAID (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Reakcja na lek z eozynofilią i objawami systemowymi (zespoł DRESS). Zgłaszano reakcję na lek z eozynofilią i objawami systemowymi (zespoł DRESS) u pacjentów przyjmujących NSAID, takich jak Celebrex®. Niektóre z tych przypadków miały skutek śmiertelny lub stanowiły zagrożenie dla życia. Zespół DRESS zwykle, choć nie wyłączając, objawia się podwyższeniem temperatury, wysypką, limfadenopatią i/lub obrzękiem twarzy. Inne objawy kliniczne mogą obejmować zapalenie wątroby, zapalenie nerek, odchylenia hematologiczne, zapalenie mięśnia sercowego lub zapalenie mięśni. Czasem objawy zespołu DRESS mogą przypominać ostrą infekcję wirusową. Często występuje eozynofilia. Ponieważ ten zespół ma różne objawy, inne układy narządów mogą być zaangażowane. Ważne jest, aby zaznaczyć, że możliwe są wczesne objawy nadwrażliwości, takie jak podwyższenie temperatury lub limfadenopatia, nawet bez widocznej wysypki. Jeśli takie objawy lub objawy są obserwowane, należy zaprzestać stosowania leku Celebrex® i natychmiast przeprowadzić badanie pacjenta.

Toksykoza płodu.

Przedwczesne zamknięcie przewodu tętniczego u płodu. Należy unikać stosowania NSAID, w tym leku Celebrex®, u kobiet w ciąży od około 30. tygodnia ciąży. NSAID, w tym lek Celebrex®, zwiększają ryzyko przedwczesnego zamknięcia przewodu tętniczego u płodu w tym okresie ciąży.

Oligohydramnios/niewydolność nerek u noworodków. Stosowanie NSAID, w tym leku Celebrex®, od około 20. tygodnia ciąży może spowodować zaburzenie funkcji nerek u płodu, prowadzące do oligohydramniosu i w niektórych przypadkach do niewydolności nerek u noworodków. Te niekorzystne skutki są obserwowane średnio po kilku dniach lub kilku tygodniach leczenia, choć rzadko zgłaszano oligohydramnios już 48 godzin po rozpoczęciu przyjmowania NSAID. Oligohydramnios często, ale nie zawsze, jest odwracalny po zaprzestaniu leczenia. Powikłania długotrwałego oligohydramniosu mogą obejmować np. kontraktury kończyn i opóźnienie dojrzewania płuc. W niektórych przypadkach po rejestracji stosowania zaburzenia funkcji nerek u noworodków wymagały procedur inwazyjnych, takich jak transfuzja wymienna lub dializa.

Jeśli leczenie NSAID jest konieczne od około 20. do 30. tygodnia ciąży, należy ograniczyć stosowanie leku Celebrex® do najniższej skutecznej dawki i jak najkrótszego czasu. Należy rozważyć możliwość monitorowania ultradźwiękowego płynu owodniowego, jeśli leczenie lekiem Celebrex® trwa dłużej niż 48 godzin. Należy zaprzestać przyjmowania leku Celebrex® w przypadku rozwoju oligohydramniosu i kontynuować obserwację zgodnie z praktyką kliniczną (patrz sekcja „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Toksykoza hematologiczna. U pacjentów przyjmujących NSAID zarejestrowano przypadki anemii. Może to być spowodowane utajonym lub znaczącym utratą krwi, zatrzymaniem płynu lub wpływem na erytropoezę, który nie został jeszcze w pełni opisany. Jeśli u pacjenta przyjmującego lek Celebrex® występują jakiekolwiek objawy lub objawy anemii, należy monitorować poziom hemoglobiny lub hematokryt.

W kontrolowanych badaniach klinicznych częstość przypadków anemii wyniosła 0,6 % przy stosowaniu leku Celebrex® i 0,4 % przy stosowaniu placebo. U pacjentów poddawanych długotrwałemu leczeniu lekiem Celebrex® należy kontrolować poziom hemoglobiny lub hematokrytu, jeśli występują jakiekolwiek objawy lub objawy anemii lub utraty krwi.

NSAID, w tym Celebrex®, mogą zwiększać ryzyko krwawienia. Takie współistniejące czynniki jak zaburzenia krzepnięcia krwi lub jednoczesne stosowanie warfaryny, innych antykoagulantów, leków przeciwpłytkowych (np. aspiryny), inhibitorów zwrotnego wychwytu serotoniny i inhibitorów zwrotnego wychwytu serotoniny-noradrenaliny mogą zwiększać to ryzyko. Należy monitorować stan takich pacjentów pod kątem objawów krwawienia (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Maskowanie zapalenia i podwyższonej temperatury. Farmakologiczna aktywność leku Celebrex®, polegająca na zmniejszaniu zapalenia i, być może, na obniżeniu podwyższonej temperatury, może zmniejszyć praktyczną wartość diagnostyczną objawów przy wykrywaniu infekcji.

Monitorowanie wyników badań laboratoryjnych. Ponieważ poważne krwawienia przewodu pokarmowego, hepatotoksyczność i uszkodzenia nerek mogą wystąpić bez objawów ostrzegawczych i objawów, należy rozważyć możliwość monitorowania stanu pacjentów przyjmujących NSAID przez dłuższy okres czasu. Monitorowanie obejmuje okresowe wykonywanie ogólnych i biochemicznych badań krwi (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia dotyczące stosowania”).

W kontrolowanych badaniach klinicznych zwiększenie poziomu azotu mocznika we krwi występowało częściej u pacjentów przyjmujących Celebrex® niż u pacjentów przyjmujących placebo. To odchylenie od normy wyniku badania laboratoryjnego obserwowano również u pacjentów przyjmujących w trakcie tych badań porównawcze leki z grupy NSAID. Kliniczne znaczenie tego odchylenia od normy nie zostało ustalone.

Rozsiane wewnątrznaczyniowe krzepnięcie krwi. Ponieważ podczas stosowania leku Celebrex® istnieje ryzyko rozsianego wewnątrznaczyniowego krzepnięcia krwi u dzieci z objawami systemowymi młodzieńczego zapalenia stawów, należy monitorować stan pacjentów pod kątem objawów i objawów zaburzeń krzepnięcia krwi lub krwawienia i informować pacjentów i ich opiekunów o konieczności jak najszybszego zgłaszania takich objawów.

Plodność. Biorąc pod uwagę, że mechanizm działania NSAID (w tym leku Celebrex®) jest pośredniczony przez prostaglandyny, stosowanie tych leków może opóźniać lub przeszkadzać w pęknięciu folikula jajnika, co może być związane z tymczasową bezpłodnością u niektórych kobiet. Opublikowane wyniki badań na zwierzętach wykazały, że stosowanie inhibitorów syntezy prostaglandyn potencjalnie może zaburzać pośredniczone przez prostaglandyny pęknięcie folikula, konieczne do owulacji. Niewielkie badania u kobiet przyjmujących NSAID również wykazały odwracalne opóźnienie owulacji. Należy rozważyć możliwość odstawienia NSAID, w tym leku Celebrex®, kobietom mającym trudności z zajściem w ciążę lub poddawanym badaniom z powodu bezpłodności.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża. Stosowanie NSAID, w tym leku Celebrex®, może spowodować przedwczesne zamknięcie przewodu tętniczego u płodu i zaburzenie funkcji nerek u płodu, prowadzące do oligohydramniosu i w niektórych przypadkach do niewydolności nerek u noworodków. Ze względu na te ryzyka należy ograniczyć dawkę i czas trwania stosowania leku Celebrex® od około 20. do 30. tygodnia ciąży oraz unikać stosowania leku Celebrex® od około 30. tygodnia ciąży.

Przedwczesne zamknięcie przewodu tętniczego u płodu. Stosowanie NSAID, w tym leku Celebrex®, od około 30. tygodnia ciąży zwiększa ryzyko przedwczesnego zamknięcia przewodu tętniczego u płodu.

Oligohydramnios/niewydolność nerek u noworodków. Stosowanie NSAID od około 20. tygodnia ciąży było związane z przypadkami zaburzenia funkcji nerek u płodu, prowadzącego do oligohydramniosu i w niektórych przypadkach do niewydolności nerek u noworodków.

Na podstawie danych uzyskanych w badaniach obserwacyjnych nie można było wyciągnąć ostatecznych wniosków dotyczących innych potencjalnych ryzyk embriofetalnych stosowania NSAID kobietom w I lub II trymestrze ciąży. W badaniach reprodukcyjnych na zwierzętach obserwowano przypadki embriofetalnej śmiertelności i zwiększonej częstości występowania przepukliny przepony u szczurów, którym podawano celekoksib doustnie codziennie w okresie organogenezy w dawkach około 6 razy przekraczających maksymalną zalecaną dawkę dla człowieka, wynoszącą 200 mg dwa razy dziennie. Ponadto obserwowano zaburzenia strukturalne (np. wady przegrody, zrośnięcia żeber, zrośnięcia segmentu mostka i deformacje segmentów mostka) u królików, którym podawano celekoksib doustnie w okresie organogenezy w dawkach około 2 razy przekraczających maksymalną zalecaną dawkę dla człowieka. Dane uzyskane w badaniach na zwierzętach wykazują ważną rolę prostaglandyn w regulacji przepuszczalności naczyń endometrium, implantacji blastocyst i decidualizacji. W badaniach na zwierzętach podawanie inhibitorów syntezy prostaglandyn, np. celekoksibu, prowadziło do zwiększonej częstości utraty przed i po implantacji. Wiadomo, że prostaglandyny odgrywają również ważną rolę w rozwoju nerek płodu. W opublikowanych badaniach na zwierzętach zgłaszano, że inhibitory syntezy prostaglandyn pogarszają rozwój nerek przy stosowaniu w dawkach klinicznie istotnych.

Szacowane tło ryzyka poważnych wad wrodzonych i poronień dla określonej populacji jest nieznane. Wszystkie ciąże towarzyszą tło ryzyka wad rozwojowych, poronień lub innych niepożądanych skutków. W ogólnej populacji USA szacowane tło ryzyka poważnych wad wrodzonych i poronień przy klinicznie potwierdzonej ciąży wynosi odpowiednio od 2 % do 4 % i od 15 % do 20 %.

Efekty niepożądane u płodu/noworodka.

Przedwczesne zamknięcie przewodu tętniczego u płodu

Należy unikać stosowania NSAID kobietom od około 30. tygodnia ciąży, ponieważ NSAID, w tym lek Celebrex®, mogą powodować przedwczesne zamknięcie przewodu tętniczego u płodu.

Oligohydramnios/niewydolność nerek u noworodków

Jeśli przyjmowanie NSAID jest konieczne od około 20. tygodnia ciąży, należy ograniczyć stosowanie do najniższej skutecznej dawki i jak najkrótszego czasu. Jeśli leczenie lekiem Celebrex® trwa dłużej niż 48 godzin, należy rozważyć możliwość monitorowania ultradźwiękowego pod kątem obecności oligohydramniosu. Jeśli obserwuje się oligohydramnios, należy zaprzestać stosowania leku Celebrex® i kontynuować leczenie zgodnie z praktyką kliniczną (patrz poniżej „Dane uzyskane u człowieka”).

Poród i poród. Nie przeprowadzono badań wpływu leku Celebrex® na poród lub poród. W badaniach na zwierzętach NSAID, w tym celekoksib, hamują syntezę prostaglandyn, powodując opóźnienie porodu i zwiększając częstość poronień.

Dane uzyskane u człowieka. Dostępne dane nie pozwalają ocenić obecności lub braku toksyczności embriofetalnej związanej ze stosowaniem leku Celebrex®.

Wpływ leku Celebrex® na przebieg porodu i porodu u ciężarnych kobiet jest nieznany.

Przedwczesne zamknięcie przewodu tętniczego u płodu

W publikacjach zgłaszano, że stosowanie NSAID od około 30. tygodnia ciąży i później może powodować przedwczesne zamknięcie przewodu tętniczego u płodu.

Oligohydramnios/niewydolność nerek u noworodków

Opublikowane badania i doniesienia po rejestracji opisują stosowanie NSAID kobietom od około 20. tygodnia ciąży lub później, które były związane z zaburzeniem funkcji nerek u płodu, prowadzącym do oligohydramniosu i w niektórych przypadkach do niewydolności nerek u noworodków. Te niekorzystne skutki są obserwowane średnio po kilku dniach lub kilku tygodniach leczenia, choć istnieją rzadkie doniesienia o oligohydramniosie już 48 godzin po rozpoczęciu przyjmowania NSAID. W wielu przypadkach, ale nie zawsze, zmniejszenie ilości płynu owodniowego było tymczasowe i ustępowało po zaprzestaniu przyjmowania leku. Istnieje ograniczona liczba doniesień o stosowaniu NSAID kobietom i zaburzeniach funkcji nerek u noworodków bez oligohydramniosu, niektóre z nich były nieodwracalne. Niektóre przypadki zaburzeń funkcji nerek u noworodków wymagały leczenia z zastosowaniem procedur inwazyjnych, takich jak transfuzja wymienna lub dializa.

Ograniczenia metodologiczne tych badań po rejestracji i doniesień obejmują brak grupy kontrolnej; ograniczoną informację o dawce, czasie trwania i czasie ekspozycji na lek; jednoczesne stosowanie innych leków. Te ograniczenia utrudniają wiarygodną ocenę ryzyka niekorzystnych skutków dla płodu i noworodków u matek przyjmujących NSAID. Ponieważ opublikowane dane dotyczące bezpieczeństwa dla noworodków dotyczą głównie przedwczesnych dzieci, uogólnienie pewnych zgłoszonych ryzyk dla noworodków urodzonych w terminie, które są narażone na działanie NSAID poprzez stosowanie przez matkę, jest niejednoznaczne.

Karmienie piersią. Ograniczone dane trzech opublikowanych raportów dotyczą łącznie 12 kobiet karmiących piersią i wskazują na niską zawartość leku Celebrex® w mleku matki. Obliczona średnia dawka dzienna dla niemowlęcia wyniosła 10–40 μg/kg/dzień, co stanowiło mniej niż 1 % dawki terapeutycznej dla dwuletniego dziecka przeliczonej na masę ciała. W raporcie o dwóch niemowlętach w wieku 17 i 22 miesięcy, które były karmione piersią, nie zgłaszano żadnych działań niepożądanych.

Należy stosować Celebrex® kobietom karmiącym piersią z ostrożnością. Korzyści dla zdrowia i rozwoju dziecka z karmienia piersią należy ocenić w porównaniu z kliniczną potrzebą matki w leku Celebrex®, a także z wszelkimi potencjalnymi działaniami niepożądanymi leku Celebrex® lub wpływem podstawowej choroby matki na niemowlę.

Możliwość wpływu na szybkość reakcji przy prowadzeniu pojazdów mechanicznych lub pracy z innymi mechanizmami.

W przypadku wystąpienia takich działań niepożądanych, jak zawroty głowy, zawroty głowy lub senność, przy stosowaniu celekoksibu należy unikać prowadzenia pojazdów i pracy z innymi mechanizmami.

Sposób stosowania i dawki.

Ogólne instrukcje dotyczące dawkowania. Przed podjęciem decyzji o zastosowaniu tego leku należy dokładnie rozważyć oczekiwane potencjalne korzyści i ryzyko związane z lekiem Celebrex® oraz rozważyć stosowność innych opcji leczenia. Należy stosować najniższą skuteczną dawkę leku przez najkrótszy czas zgodnie z celem leczenia u danego pacjenta (patrz sekcja „Szczególne wskazania”).

Ten lek można przyjmować niezależnie od posiłku.

Osteoartretyzm. W leczeniu osteoartretyzmu dawka leku wynosi 200 mg na dobę w jednorazowej dawce lub 100 mg 2 razy na dobę.

Reumatoidalne zapalenie stawów. W leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów dawka leku wynosi od 100 do 200 mg 2 razy na dobę.

Zesztywniające zapalenie stawów krzyżowo-kręgosłupowych. W leczeniu zesztywniającego zapalenia stawów krzyżowo-kręgosłupowych dawka dobową leku Celebrex® wynosi 200 mg, którą można przyjąć jednorazowo (1 raz dziennie) lub podzielić (2 razy dziennie). Jeśli po 6 tygodniach nie zaobserwuje się pozytywnego efektu, dawkę leku można zwiększyć do 400 mg na dobę. Jeśli po 6 tygodniach nie zaobserwuje się efektu przy dawce 400 mg na dobę, odpowiedź na leczenie jest mało prawdopodobna, należy więc rozważyć alternatywne opcje terapii.

Kontrola ostrego bólu i leczenie pierwotnej dysmenorei. W celu kontroli ostrego bólu i leczenia pierwotnej dysmenorei początkowa dawka leku wynosi 400 mg, a następnie, w razie potrzeby, dodatkowa dawka 200 mg w pierwszym dniu. W kolejnych dniach zalecana dawka leku wynosi 200 mg 2 razy na dobę w razie potrzeby.

Osobne grupy pacjentów.

Niewydolność wątroby. U pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby (klasa B wg klasyfikacji Childa-Puga) dawkę leku należy zmniejszyć o 50%. Pacjenci z powolnym metabolizmem substratów CYP2C9. U dorosłych pacjentów z znanym lub podejrzanym spowolnionym metabolizmem substratów CYP2C9 na podstawie genotypu lub wcześniejszego doświadczenia z innymi substratami CYP2C9 (np. warfaryna, fenytoina) celekoksib należy stosować począwszy od połowy minimalnej zalecanej dawki.

U pacjentów z młodzieńczym reumatoidalnym zapaleniem stawów i znanym lub podejrzanym powolnym metabolizmem substratów CYP2C9 należy rozważyć możliwość zastosowania alternatywnego leczenia (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne. Farmakogenomika”).

Pacjenci w wieku podeszłym. Pacjenci w wieku podeszłym, w porównaniu z młodszych wiekiem, mają większe ryzyko wystąpienia poważnych działań niepożądanych związanych z zastosowaniem NSAID, takich jak działania niepożądane ze strony układu sercowo-naczyniowego, przewodu pokarmowego i/lub nerek.

Jeśli przewidywana korzyść dla pacjentów w wieku podeszłym jest większa niż potencjalne ryzyko, należy rozpocząć leczenie od najniższej dawki i monitorować stan pacjenta pod kątem wystąpienia działań niepożądanych (patrz sekcja „Szczególne wskazania”).

Spośród ogólnej liczby pacjentów, którzy przyjmowali Celebrex® w trakcie badań klinicznych przed wprowadzeniem leku na rynek, u ponad 3300 pacjentów wiek wynosił 65–74 lata, a u około 1300 dodatkowych pacjentów wiek był powyżej 75 lat. Nie zaobserwowano istotnych różnic w skuteczności leczenia u tej grupy pacjentów w porównaniu z pacjentami młodszych wiekiem. W badaniach klinicznych, w których oceniano funkcję nerek (na podstawie szybkości filtracji kłębuszkowej, azotem mocznika we krwi i kreatyniną) oraz funkcję płytek krwi (na podstawie czasu krwawienia i agregacji płytek krwi), nie zaobserwowano różnic w wynikach między ochotnikami w wieku podeszłym a młodszych wiekiem. Jednakże, podobnie jak przy stosowaniu innych NSAID, w tym tych, które selektywnie hamują COX-2, po wprowadzeniu leku na rynek zgłoszono więcej przypadkowych doniesień o zdarzeniach pokarmowych zakończonych śmiercią oraz o ostrej niewydolności nerek u pacjentów w wieku podeszłym w porównaniu z pacjentami młodszych wiekiem (patrz sekcja „Szczególne wskazania”).

Dzieci. Celebrex®, kapsułki 200 mg, nie jest wskazany do stosowania u dzieci.

Przedawkowanie.

Objawy ostrego przedawkowania NSAID są zazwyczaj ograniczone do letargii, senności, nudności, wymiotów i bólu w nadbrzuszu i zazwyczaj są odwracalne po zastosowaniu terapii wspierającej. Zarejestrowano przypadki krwawienia z przewodu pokarmowego. W rzadkich przypadkach odnotowano nadciśnienie tętnicze, ostrą niewydolność nerek, depresję oddychania i śpiączkę (patrz sekcja „Szczególne wskazania”).

W trakcie badań klinicznych nie odnotowano przypadków przedawkowania leku Celebrex®. Po podaniu dawek do 2400 mg/dobę przez okres do 10 dni u 12 pacjentów nie odnotowano żadnych poważnych zatruczeń. Brakuje informacji na temat możliwości usuwania celekoksibu za pomocą hemodializy, jednakże ze względu na wysoki stopień wiązania z białkami osocza krwi (> 97%), można przypuszczać, że dializa w przypadku przedawkowania będzie nieskuteczna.

Po przedawkowaniu NSAID pacjentom należy zapewnić leczenie objawowe i wspierające. Nie ma specyficznych przeciwtrucia. Należy rozważyć możliwość wywołania wymiotów i/lub zastosowanie węgla aktywnego (60–100 g dla dorosłych, 1–2 g/kg masy ciała u dzieci) i/lub środka przeczyszczającego u pacjentów, u których objawy przedawkowania pojawiają się w ciągu czterech godzin od przyjęcia leku, a także u pacjentów z ciężkim przedawkowaniem (dawka przekraczająca zalecaną dawkę 5–10 razy).

Wymuszone moczowanie, alkalinizacja moczu, hemodializa lub hemoperfuzja nie są stosowane ze względu na silne wiązanie z białkami.

W celu uzyskania dodatkowych informacji dotyczących leczenia przedawkowania należy skontaktować się z ośrodkiem toksykologicznym.

Niepożądane działania.

Ponieważ badania kliniczne przeprowadza się w bardzo różnych warunkach, częstość występowania niepożądanych działań obserwowanych w badaniach klinicznych jednego leku nie może być bezpośrednio porównywana z częstością uzyskaną w badaniach klinicznych innego leku, ani też nie można oczekiwać takiej samej częstości w praktyce. Jednak informacje dotyczące niepożądanych działań uzyskane podczas badań klinicznych stanowią podstawę do identyfikacji działań niepożądanych, które mogą być związane z zastosowaniem leku, oraz do szacowania przybliżonej częstości ich występowania.

Wśród wszystkich uczestników kontrolowanych badań klinicznych leku Celebrex®, przeprowadzonych przed wprowadzeniem leku na rynek, około 4250 pacjentów miało osteoarthryt, około 2100 pacjentów – reumatoidalne zapalenie stawów, a około 1050 pacjentów – ból pourazowy. Ponad 8500 pacjentów otrzymywało Celebrex® w całkowitej dobowej dawce 200 mg (100 mg dwa razy dziennie lub 200 mg jeden raz dziennie) lub wyższej, w tym ponad 400 pacjentów – w dawce 800 mg (400 mg dwa razy dziennie). Oколо 3900 pacjentów przyjmowało Celebrex® w tych dawkach przez 6 miesięcy lub dłużej; około 2300 z tych pacjentów przyjmowało lek przez 1 rok lub dłużej, a 124 z tych pacjentów przyjmowało lek przez 2 lata lub dłużej.

Badań kontrolowane dotyczące stosowania leku w leczeniu artretyzmu, przeprowadzone przed wprowadzeniem leku na rynek.

W Tabeli 2 przedstawiono wszystkie niepożądane działania, niezależnie od związku przyczynowego, które zaobserwowano u ≥ 2 % pacjentów podczas 12 kontrolowanych badań leku Celebrex® z udziałem pacjentów z osteoarthrytem lub reumatoidalnym zapaleniem stawów, obejmujących grupę placebo i/lub grupę kontroli pozytywnej. Ponieważ te 12 badań miało różną długość trwania, a czas ekspozycji pacjentów w tych badaniach mógł się różnić, procenty podane w Tabeli 2 nie odzwierciedlają łącznej częstości występowania niepożądanych działań.

Tabela 2.

Niepożądane działania występujące u więcej niż 2 % pacjentów przyjmujących Celebrex®, podczas kontrolowanych badań stosowania leku w leczeniu artretyzmu, przeprowadzonych przed wprowadzeniem leku na rynek.

CBP – Celebrex® w dawce 100–200 mg 2 razy na dobę lub w dawce 200 mg 1 raz na dobę;
NAZ – naproksen w dawce 500 mg 2 razy na dobę;
DKF – diklofenak w dawce 75 mg 2 razy na dobę;
IBU – ibuprofen w dawce 800 mg 3 razy na dobę.

W badaniach klinicznych z udziałem placebo lub z aktywnym kontrolowaniem, odsetek pacjentów, którzy przerwali leczenie z powodu działań niepożądanych, wynosił 7,1% w grupie stosującej lek Celebrex® oraz 6,1% w grupie placebo. Najczęstsze przyczyny przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych u pacjentów przyjmujących Celebrex® to były niestrawność i ból brzucha (odpowiednio 0,8% i 0,7%). Wśród pacjentów przyjmujących placebo, 0,6% przerwało jego przyjmowanie z powodu niestrawności, a 0,6% – z powodu bólu brzucha.

Poniżej wymienione działania niepożądane odnotowano u 0,1–1,9% pacjentów przyjmujących Celebrex® (100–200 mg 2 razy na dobę lub 200 mg 1 raz na dobę).

Z układu pokarmowego: zaparcia, zapalenie odbytu, dysfagia, odbijanie, zapalenie przełyku, zapalenie żołądka, zapalenie żołądka i jelit, refluks żołądkowo-przełykowy, hemoroidy, przepuklina przełykowa, melena, suchość w ustach, zapalenie jamy ustnej, tenesmy, wymioty.

Z układu sercowo-naczyniowego: nasilenie przebiegu nadciśnienia tętniczego, dławica piersiowa, choroba niedokrwienna serca, zawał mięśnia sercowego, niewydolność serca.

Ogólne zaburzenia: reakcje nadwrażliwości, reakcje alergiczne, ból w klatce piersiowej, torbiel (bez dodatkowych szczegółów), obrzęk ogólny, obrzęk twarzy, zwiększona zmęczliwość, gorączka, uderzenia gorąca, objawy podobne do grypy, ból, ból obwodowy, obrzęk obwodowy / zatrzymanie płynu.

Z układu nerwowego centralnego i obwodowego: skurcze nóg, nadciśnienie, hipestezja, migrena, parestezje, zawroty głowy.

Zaburzenia słuchu i aparatu przedsionkowego: głuchota, szumy w uszach.

Zaburzenia częstości skurczów serca i rytmu serca: uczucie przyspieszonego serca, tachykardia.

Z wątroby i pęcherza żółciowego: podwyższenie poziomu enzymów wątrobowych (w tym podwyższenie poziomu aminotransferazy asparaginianowej i aminotransferazy alaninowej).

Zaburzenia metaboliczne i odżywcze: podwyższenie stężenia azotu mocznika we krwi, podwyższenie stężenia kreatynofosfokinazy we krwi, hipercholesterolemia, hiperglikemia, hipokaliemia, podwyższenie stężenia niebiałkowego azotu, podwyższenie stężenia kreatyniny we krwi, podwyższenie stężenia mocznika we krwi, podwyższenie stężenia fosfatazy alkalicznej, przyrost masy ciała.

Z układu mięśniowo-szkieletowego: ból stawów, artroza, ból mięśni, zapalenie błony maziowej, zapalenie ścięgien.

Z płytek krwi (krwawienie lub krzepnięcie krwi): siniaki, krwawienie z nosa, trombocytoza.

Zaburzenia psychiczne: anoreksja, niepokój, zwiększony apetyt, depresja, drażliwość, senność.

Z układu krwiotwórczego: anemia.

Z układu oddechowego: zapalenie oskrzeli, skurcz oskrzeli, nasilenie skurczu oskrzeli, kaszel, duszność, zapalenie krtani, zapalenie płuc.

Z skóry i jej przyrzdów: łysienie, zapalenie skóry, reakcje nadwrażliwości na światło, świąd, wysypka rumieniowa, wysypka makularna i grudkowa, choroby skóry, suchość skóry, nadmierne pocenie się, pokrzywka.

Zaburzenia w miejscu stosowania: zapalenie tkanki podskórnej, zapalenie skóry kontaktowe.

Z układu moczowego: albuminuria, zapalenie pęcherza, dysuria, hematuria, częste oddawanie moczu, kamica nerkowa.

Poniżej wymienione poważne działania niepożądane (związek przyczynowy nie był oceniany) odnotowano u < 0,1% pacjentów.

Z układu sercowo-naczyniowego: omdlenia, niewydolność serca zastoinowa, migotanie komór, zakrzepowo-zatorowe zapalenie płucicy, ostre zaburzenia krążenia mózgowego, gangrena obwodowa, zakrzepowe zapalenie żył.

Z układu pokarmowego: krwawienie z przewodu pokarmowego, wrzód dwunastnicy, wrzód żołądka, wrzód przełyku, wrzód jelita, wrzód okrężnicy, niedrożność jelita, perforacja jelita, krwawienie żołądkowo-jelitowe, zapalenie okrężnicy z krwawieniem, perforacja przełyku, zapalenie trzustki, niedrożność jelita.

Ogólne zaburzenia: sepsa, nagła śmierć.

Z wątroby i pęcherza żółciowego: kamica żółciowa.

Z układu krwiotwórczego i limfatycznego: trombocytopenia.

Z układu nerwowego: ataksja, samobójstwo (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Z nerek: ostra niewydolność nerek.

Badania długoterminowej bezpieczeństwa stosowania celekoksibu w leczeniu artretyzmu.

Zaburzenia hematologiczne. Częstość przypadków klinicznie istotnego obniżenia poziomu hemoglobiny (> 2 g/dl) była niższa u pacjentów przyjmujących Celebrex® w dawce 400 mg 2 razy na dobę (0,5%), w porównaniu z pacjentami przyjmującymi diklofenak w dawce 75 mg 2 razy na dobę (1,3%) lub ibuprofen w dawce 800 mg 3 razy na dobę (1,9%). Ta niższa częstość działań przy stosowaniu leku Celebrex® utrzymywała się zarówno przy jednoczesnym stosowaniu kwasu acetylosalicylowego, jak i bez niego (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

Przerwanie stosowania leku/poważne działania niepożądane. Łączna częstość przerwania stosowania leku Celebrex®, diklofenaku i ibuprofenu z powodu działań niepożądanych w ciągu 9 miesięcy, obliczona metodą Kaplana-Meiera, wynosiła odpowiednio 24%, 29% i 26%. Częstość poważnych działań niepożądanych (czyli takich, które prowadziły do hospitalizacji lub stanowiły zagrożenie dla życia pacjenta, albo inaczej stanowiły istotne reakcje medyczne), niezależnie od związku przyczynowego, w różnych badanych grupach pacjentów nie różniła się (odpowiednio 8%, 7% i 8%).

Badania stosowania leku w leczeniu młodzieńczego zapalenia stawów reumatoidalnego.

W 12-tygodniowym, podwójnie ślepych badaniach z aktywnym kontrolowaniem, 242 pacjentów z młodzieńczym zapaleniem stawów reumatoidalnym w wieku od 2 do 17 lat przyjmowało celekoksib lub naproksen; 77 pacjentów przyjmowało celekoksib w dawce 3 mg/kg 2 razy na dobę, 82 pacjentów przyjmowało celekoksib w dawce 6 mg/kg 2 razy na dobę, a 83 pacjentów przyjmowało naproksen w dawce 7,5 mg/kg 2 razy na dobę. Najczęstsze działania niepożądane (≥ 5%), odnotowane u pacjentów przyjmujących celekoksib, to były ból głowy, podwyższenie temperatury (hipertermia), ból w górnej części brzucha, kaszel, zapalenie nosa i gardła, ból brzucha, nudności, ból stawów, biegunka i wymioty. Najczęstsze działania niepożądane (≥ 5%), odnotowane u pacjentów przyjmujących naproksen, to były ból głowy, nudności, wymioty, podwyższenie temperatury, ból w górnej części brzucha, biegunka, kaszel, ból brzucha i zawroty głowy (tabela 3). W trakcie tego 12-tygodniowego, podwójnie ślepego badania z zastosowaniem celekoksibu w dawkach 3 i 6 mg/kg 2 razy na dobę w porównaniu z naproksenem nie zaobserwowano szkodliwego wpływu na wzrost i rozwój. Nie zaobserwowano istotnych różnic między grupami leczenia pod względem liczby klinicznych zaostrzeń zapalenia tęczówki lub ogólnoustrojowych objawów młodzieńczego zapalenia stawów reumatoidalnego.

W 12-tygodniowej, otwartej fazie rozszerzonej opisanego powyżej podwójnie ślepego badania, 202 pacjentów z młodzieńczym zapaleniem stawów reumatoidalnym przyjmowało celekoksib w dawce 6 mg/kg 2 razy na dobę. Częstość działań niepożądanych była podobna do wartości uzyskanej podczas badania podwójnie ślepego; nie zaobserwowano żadnych nieoczekiwanych, klinicznie istotnych działań niepożądanych.

Tabela 3.

Działania niepożądane występujące u ≥ 5% pacjentów z młodzieńczym zapaleniem stawów reumatoidalnym w każdej z grup leczenia, sklasyfikowane według klas układów narządów (% liczby pacjentów z działaniami niepożądanymi).

* Odchylenia od normy wyników badań laboratoryjnych, w tym: wydłużony czas częściowej tromboplastynowej aktywowanej, bakteriuria (bez dodatkowych szczegółów), podwyższony poziom kreatynofosfokinazy we krwi, dodatni wynik posiewu krwi, podwyższony poziom glukozy we krwi, podwyższone ciśnienie tętnicze, podwyższony poziom kwasu moczowego we krwi, obniżony hematokryt, obecność hematurii, obniżony poziom hemoglobiny, odchylenia od normy biochemicznych wskaźników funkcji wątroby (bez dodatkowych szczegółów), obecność białkomoczu, podwyższenie poziomu transaminaz (bez dodatkowych szczegółów), odchylenia od normy wyników badania moczu (bez dodatkowych szczegółów).

Inne badania przeprowadzone przed wprowadzeniem leku na rynek.

• Efekty uboczne zaobserwowane w badaniach leczenia zapalenia stawów kręgosłupa. Ogółem 378 pacjentów otrzymywało Celebrex® w badaniach kontrolowanych placebo i badaniach z aktywnym kontrolowaniem leczenia zapalenia stawów kręgosłupa. Badano stosowanie leku w dawkach do 400 mg jednorazowo na dobę. Typy efektów ubocznych zgłaszane w badaniach leczenia zapalenia stawów kręgosłupa były podobne do tych, które zgłaszano w badaniach leczenia osteoarthrytu/reumatoidalnego zapalenia stawów.
• Efekty uboczne zaobserwowane w badaniach przeciwbólowych i leczenia zespołu bolesnych miesiączek. Około 1700 pacjentów stosowało Celebrex® w badaniach przeciwbólowych i leczenia zespołu bolesnych miesiączek. W badaniach z udziałem pacjentów z bólem po zabiegu chirurgicznym w jamie ustnej wszyscy uczestnicy otrzymali pojedynczą dawkę badanego leku. W badaniach leczenia pierwotnego zespołu bolesnych miesiączek oraz bólu po ortopedycznym zabiegu chirurgicznym badano stosowanie leku Celebrex® w dawkach do 600 mg/dobę. Typy efektów ubocznych zgłaszanych w badaniach przeciwbólowych i leczenia zespołu bolesnych miesiączek były takie same jak te zgłaszane w badaniach leczenia artretyzmu. Jedynym dodatkowym zarejestrowanym efektem ubocznym w badaniach bólu po ortopedycznym zabiegu chirurgicznym była osteoitis alveolaris po ekstrakcji zęba (zapalenie zatoki poekstrakcyjne).

Badanie PreSAP i badanie stosowania celekoksibu w celu zapobiegania adenomie.

Efekty uboczne w długoterminowych, kontrolowanych placebo badaniach profilaktyki polipów. Oddziaływanie leku Celebrex® na pacjentów w badaniu stosowania celekoksibu w celu zapobiegania adenomie oraz w badaniu PreSAP wynosiło 400–800 mg na dobę przez okres do 3 lat.

Niektóre efekty uboczne występowały u większego odsetka pacjentów niż w badaniach leku w leczeniu artretyzmu przeprowadzonych przed wprowadzeniem leku na rynek (czas trwania leczenia – do 12 tygodni). W tabeli 4 przedstawiono efekty uboczne, które występowały częściej u pacjentów stosujących Celebrex® w porównaniu z pacjentami biorącymi udział w badaniach leku w leczeniu artretyzmu przeprowadzonych przed wprowadzeniem leku na rynek.

Tabela 4

Poniżej wymienione dodatkowe działania niepożądane obserwowano u ≥ 0,1 % i < 1 % pacjentów stosujących Celebrex®, z częstotliwością przekraczającą występowanie tych działań w grupie placebo w długoterminowych badaniach profilaktyki polipów. O tych działaniach nie zgłaszano lub obserwowano je rzadziej w kontrolowanych badaniach leku stosowanego w leczeniu artretyzmu przeprowadzonych przed wprowadzeniem leku na rynek, lub obserwowano je częściej w długoterminowych badaniach z grupą placebo w profilaktyce polipów:

Zaburzenia ze strony układu nerwowego: niedokrwienie mózgu.

Zaburzenia ze strony narządu wzroku: mętnienie ciała szklistego, krwawienie do spojówek.

Zaburzenia ze strony narządu słuchu i równowagi: zapalenie błędnika.

Zaburzenia ze strony serca: niestabilna dławica piersiowa, niewydolność zastawki aortalnej, miażdżyca tętnic wieńcowych, bradykardia zatokowa, przerost komory.

Zaburzenia ze strony naczyń: zakrzepica żył głębokich.

Zaburzenia ze strony układu rozrodczego i gruczołów mlekowych: torbiel jajnika.

Zaburzenia laboratoryjne: podwyższony poziom potasu we krwi, podwyższony poziom sodu we krwi, podwyższony poziom testosteronu we krwi.

Urazy, zatrucia i powikłania procedur: epikondylit, zerwanie ścięgna.

Doświadczenia po wydaniu na rynek.

Po wprowadzeniu na rynek leku Celebrex® zaobserwowano poniżej wymienione działania niepożądane. Ponieważ donoszono o tych reakcjach na zasadzie dobrowolnej z populacji o nieznanej liczebności, nie zawsze możliwe jest wiarygodne oszacowanie ich częstości lub ustalenie związku przyczynowego z wpływem leku.

Zaburzenia ze strony układu sercowo-naczyniowego: zapalenie naczyń, zakrzepica żył głębokich.

Zaburzenia ogólne: reakcja anafilaktyczna, obrzęk naczynioruchowy.

Zaburzenia ze strony wątroby i dróg żółciowych: martwica wątroby, zapalenie wątroby, żółtaczka, niewydolność wątroby (czasem zakończona zgonem lub wymagająca przeszczepienia wątroby), ostra niewydolność wątroby (czasem zakończona zgonem), martwica wątroby, cholestaza, cholestatyczne zapalenie wątroby.

Zaburzenia ze strony krwi i układu chłonnego: agranulocytoza, anemia aplastyczna, pancytopenia, leukopenia.

Zaburzenia metaboliczne: hipoglikemia, hiponatremia.

Zaburzenia ze strony układu nerwowego: oponowe zapalenie o niezakaźnym charakterze, agewzja, anosmia, krwotok śródczaszkowy (w tym śmiertelny krwotok śródczaszkowy).

Zaburzenia ze strony nerek: zapalenie nerek typu międzykomórkowego, zapalenie nerek typu kanalikowo-międzykomórkowego, zespół nerczny, naczyniówka nerek z minimalnym uszkodzeniem.

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci, w temperaturze nie wyższej niż 30 °C.

Opakowanie. Po 10 kapsułek w blisterze, 1 lub 2 lub 3 blisterki w pudełku kartonowym.

Kategoria wydania. Na receptę.

Producent.

Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH /

Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH.

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności.

Mooswaldallee 1, 79108 Freiburg Im Breisgau, Niemcy /

Mooswaldallee 1, 79108 Freiburg Im Breisgau, Germany.