Цефтриаксон

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ЦЕФТРИАКСОН (CEFTRIAXONE)

Состав:

действующее вещество: цефтриаксон;

1 флакон содержит цефтриаксона (в виде стерильной натриевой соли цефтриаксона) 1000 мг.

Лекарственная форма. Порошок для раствора для инъекций.

Основные физико-химические свойства: кристаллический порошок почти белого или желтоватого цвета.

Фармакотерапевтическая группа. Антибактериальные средства для системного применения. Другие бета-лактамные антибиотики. Цефалоспорины III поколения. Цефтриаксон. Код АТХ J01D D04.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Цефтриаксон подавляет синтез клеточной стенки бактерий после присоединения к пенициллинсвязывающим белкам (PBPs). Это нарушает биосинтез клеточной стенки (пептидогликана), что приводит к лизису и гибели бактериальной клетки.

Резистентность

Резистентность бактерий к цефтриаксону может быть обусловлена одним или несколькими из следующих механизмов:

• гидролиз бета-лактамазами, включая бета-лактамазы расширенного спектра (ESBL), карбапенемазы и ферменты Amp C, которые могут быть индуцированы или стабильно дерепрессированы у некоторых аэробных грамотрицательных видов бактерий;
• снижение сродства пенициллинсвязывающих белков к цефтриаксону;
• непроницаемость наружной мембраны у грамотрицательных организмов;
• наличие бактериальных эффлюксных насосов.

Пороговые значения при определении чувствительности

В таблице ниже приведены пороговые значения минимальной подавляющей концентрации (МИК), установленные Европейским комитетом по тестированию чувствительности к антимикробным препаратам (EUCAST).

Таблица 1

a Чувствительность определена на основании чувствительности к цефокситину.

b Чувствительность определена на основании чувствительности к пенициллину.

c Изоляты с минимальной ингибирующей концентрацией, превышающей пороговые значения чувствительности, встречаются редко. При их выявлении следует провести повторное тестирование, а в случае подтверждения — направить в референтную лабораторию.

d Пороговые значения чувствительности относятся к суточной внутривенной дозе 1 г × 1 и высокой дозе не менее 2 г × 1.

Клиническая эффективность в отношении специфических патогенов

Распространённость приобретённой резистентности к определённым видам бактерий может варьироваться в зависимости от географического региона и со временем. Поэтому желательно получать данные о местной резистентности, особенно при лечении тяжёлых инфекций. Если местная распространённость резистентности такова, что польза цефтриаксона для лечения по крайней мере некоторых типов инфекций вызывает сомнения, следует проконсультироваться со специалистом.

Обычно чувствительные виды

Грамположительные аэробы

Staphylococcus aureus (метициллинчувствительный)£, коагулазонегативные стафилококки (метициллинчувствительные)£, Streptococcus pyogenes (группа А), Streptococcus agalactiae (группа В), Streptococcus pneumoniae, Streptococci группы Viridans.

Грамотрицательные аэробы

Borrelia burgdorferi, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Proteus mirabilis, Providencia spp., Treponema pallidum.

Виды, которые могут приобретать резистентность

Грамположительные аэробы

Staphylococcus epidermidis+, Staphylococcus haemolyticus+, Staphylococcus hominis+.

Грамотрицательные аэробы

Citrobacter freundii, Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae, Escherichia coli%, Klebsiella pneumoniae%, Klebsiella oxytoca%, Morganella morganii, Proteus vulgaris, Serratia marcescens.

Анаэробы

Bacteroides spp., Fusobacterium spp., Peptostreptococcus spp., Clostridium perfringens.

Резистентные микроорганизмы

Грамположительные аэробы

Enterococcus spp., Listeria monocytogenes.

Грамотрицательные аэробы

Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa, Stenotrophomonas maltophilia.

Анаэробы

Clostridium difficile.

Другие

Chlamydia spp., Chlamydophila spp., Mycoplasma spp., Legionella spp., Ureaplasma urealyticum.

£ Все метициллинрезистентные стафилококки резистентны к цефтриаксону.

• Уровень резистентности > 50 % по крайней мере в одном регионе.

% Штаммы, продуцирующие ферменты ESBL, всегда резистентны.

Фармакокинетика.

Абсорбция

Средняя максимальная концентрация цефтриаксона в плазме крови после внутримышечной инъекции составляет примерно половину от той, что наблюдается после внутривенного введения эквивалентной дозы. Максимальная концентрация в плазме крови после однократного внутримышечного введения 1 г составляет приблизительно 81 мг/л и достигается через 2–3 часа после введения. Площадь под кривой «концентрация — время» в плазме после внутримышечного введения равна таковой после внутривенного введения эквивалентной дозы.

Средняя максимальная концентрация цефтриаксона в плазме крови после внутривенного болюсного введения 500 мг и 1 г цефтриаксона составляет приблизительно 120 и 200 мг/л соответственно. Концентрация цефтриаксона в плазме крови после внутривенной инфузии 500 мг, 1 г и 2 г цефтриаксона составляет приблизительно 80, 150 и 250 мг/л соответственно.

Распределение

Объём распределения цефтриаксона составляет 7–12 л. В тканях лёгких, сердца, желчных протоках/печени, миндалинах, слизистой оболочке носа, среднем ухе, костях, а также в спинномозговой и плевральной жидкости, секрете простаты и синовиальной жидкости определяются концентрации, значительно превышающие минимальные подавляющие концентрации для большинства значимых возбудителей инфекций. При повторном введении наблюдается увеличение средней пиковой концентрации в плазме крови (Cmax) на 8–15 %; в большинстве случаев, в зависимости от пути введения, равновесная концентрация достигается в течение 48–72 часов.

Проникновение в специфические ткани

Цефтриаксон проникает в оболочки мозга. Степень проникновения наибольшая при их воспалении. У пациентов с бактериальным менингитом средняя пиковая концентрация цефтриаксона в спинномозговой жидкости составляет до 25 % от его уровня в плазме крови, тогда как у пациентов без воспаления оболочек мозга эта концентрация составляет лишь 2 % от уровня цефтриаксона в плазме крови. Пиковая концентрация цефтриаксона в спинномозговой жидкости достигается приблизительно через 4–6 часов после внутривенного введения. Цефтриаксон проникает через плаценту и выделяется в низких концентрациях в грудное молоко (см. раздел «Особенности применения»).

Связывание с белками

Цефтриаксон обратимо связывается с альбуминами крови. Связывание с белками плазмы крови составляет приблизительно 95 % при концентрации цефтриаксона в плазме ниже 100 мг/л. Связывание является насыщаемым, и доля связанного цефтриаксона уменьшается с увеличением концентрации (до максимума 85 % при концентрации в плазме 300 мг/л).

Биотрансформация

Цефтриаксон не подвергается системному метаболизму, но превращается в неактивные метаболиты кишечной флорой.

Элиминация

Плазменный клиренс общего цефтриаксона (как связанного, так и несвязанного цефтриаксона) составляет 10–22 мл/мин. Почечный клиренс составляет 5–12 мл/мин. 50–60 % цефтриаксона выводится в неизменённом виде с мочой, главным образом путём клубочковой фильтрации, тогда как 40–50 % выводится в неизменённом виде с желчью. Период полувыведения общего цефтриаксона у взрослых составляет приблизительно 8 часов.

Пациенты с почечной или печеночной недостаточностью

У пациентов с почечной или печеночной дисфункцией фармакокинетические параметры цефтриаксона изменяются минимально, с незначительным увеличением периода полувыведения (менее чем в два раза), даже у пациентов с тяжёлым нарушением функции почек.

Относительно умеренное удлинение периода полувыведения у пациентов с почечной недостаточностью объясняется компенсаторным увеличением внепочечного клиренса вследствие снижения связывания с белками и соответствующего увеличения внепочечного клиренса общего цефтриаксона.

У пациентов с печеночной недостаточностью период полувыведения цефтриаксона не увеличивается благодаря компенсаторному увеличению почечного клиренса. Это увеличение также связано с повышением свободной фракции цефтриаксона в плазме крови, что способствует парадоксальному повышению общего клиренса цефтриаксона. Объём распределения увеличивается пропорционально увеличению общего клиренса.

Пациенты пожилого возраста

У лиц в возрасте от 75 лет средний период полувыведения обычно в 2–3 раза длиннее, чем у молодых людей.

Дети

У новорождённых удлиняется период полувыведения цефтриаксона. От рождения до 14-дневного возраста концентрация свободного цефтриаксона может повышаться вследствие таких факторов, как сниженная клубочковая фильтрация и аномальное связывание с белками. В детском возрасте период полувыведения ниже, чем у новорождённых или взрослых. Плазменный клиренс и объём распределения общего цефтриаксона выше у новорождённых, младенцев и детей, чем у взрослых.

Линейность/нелинейность

Цефтриаксон имеет нелинейную фармакокинетику, и все основные фармакокинетические параметры, за исключением периода полувыведения, зависят от дозы на основе общей концентрации препарата; эти параметры увеличиваются менее чем пропорционально дозе. Нелинейность связана с насыщением связывания с белками плазмы крови. Поэтому нелинейность наблюдается только для общего цефтриаксона в плазме крови, а не для свободного (несвязанного) цефтриаксона.

Фармакокинетико-фармакодинамические соотношения

Как и у других бета-лактамов, процент интервала дозирования, в течение которого несвязанная концентрация остаётся выше минимальной ингибирующей концентрации (МИК) цефтриаксона для отдельных целевых видов (%T > МИК), является фармакокинетико-фармакодинамическим индексом, который демонстрирует наилучшую корреляцию с эффективностью in vivo.

Клинические характеристики.

Показания.

Цефтриаксон показан для лечения следующих инфекций у взрослых и детей, включая доношенных новорожденных (с момента рождения):

• бактериальный менингит;
• внебольничная пневмония;
• госпитальная пневмония;
• острый средний отит;
• интраабдоминальные инфекции;
• осложненные инфекции мочевыводящих путей (включая пиелонефрит);
• инфекции костей и суставов;
• осложненные инфекции кожи и мягких тканей;
• гонорея;
• сифилис;
• бактериальный эндокардит.

Цефтриаксон может применяться для:

• лечения обострения хронической обструктивной болезни легких у взрослых;
• лечения диссеминированного боррелиоза Лайма [ранняя (II стадия) и поздняя (III стадия) стадии] у взрослых и детей, включая новорожденных в возрасте от 15 дней;
• профилактики инфекций перед хирургическими вмешательствами;
• лечения пациентов с нейтропенией, у которых развилась лихорадка с подозрением на бактериальную инфекцию;
• лечения пациентов с бактериемией, возникшей вследствие любой из вышеуказанных инфекций, или при подозрении на любую из этих инфекций.

Цефтриаксон следует применять в комбинации с другими антибактериальными препаратами, если возможный спектр бактериальных возбудителей выходит за рамки его действия (см. раздел «Особенности применения»).

Следует учитывать официальные рекомендации по надлежащему использованию антибактериальных средств.

Противопоказания.

• Повышенная чувствительность к цефтриаксону, к любому другому цефалоспорину.
• Наличие в анамнезе тяжелых реакций гиперчувствительности (например, анафилактических реакций) к любому другому типу бета-лактамных антибактериальных средств (пенициллинам, монобактамам, карбапенемам).

Цефтриаксон противопоказан к применению:

• недоношенным новорожденным в возрасте до 41 недели с учетом срока внутриутробного развития (гестационный возраст + возраст после рождения)*;
• доношенным новорожденным (в возрасте до 28 дней жизни):
  • с гипербилирубинемией, желтухой, гипоальбуминемией, ацидозом (при этих состояниях связывание билирубина с белками крови снижается)*;
  • которым требуется (или ожидается, что потребуется) внутривенное введение препаратов кальция или содержащих кальций растворов из-за риска образования преципитатов кальциевой соли цефтриаксона (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»).

* In vitro исследования показали, что цефтриаксон может вытеснять билирубин из связи с альбумином сыворотки крови, что создает риск развития билирубиновой энцефалопатии у таких пациентов.

Перед внутримышечным введением цефтриаксона необходимо обязательно исключить наличие противопоказаний к применению лидокаина, если его используют в качестве растворителя (см. раздел «Особенности применения», а также инструкцию по медицинскому применению лидокаина, особенно в части противопоказаний).

Растворы цефтриаксона, содержащие лидокаин, ни в коем случае нельзя вводить внутривенно.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Препараты кальция. Из-за риска образования преципитатов кальциевой соли цефтриаксона не следует использовать содержащие кальций растворы, такие как раствор Рингера или раствор Хартмана, для восстановления препарата во флаконах или для дальнейшего разведения восстановленного раствора для внутривенного введения.

Преципитаты цефтриаксон-кальций также могут образовываться при смешивании цефтриаксона с содержащими кальций растворами в одной инфузионной системе. Цефтриаксон нельзя вводить одновременно с внутривенными растворами, содержащими кальций, включая растворы, содержащие кальций для длительных инфузий, такие как растворы для парентерального питания, с помощью Y-образной системы. Однако всем пациентам, за исключением новорожденных, цефтриаксон и растворы, содержащие кальций, можно вводить последовательно, один за другим, при условии тщательного промывания инфузионной системы совместимой жидкостью между инфузиями. In vitro исследования с использованием плазмы крови взрослых и пуповинной плазмы новорожденных показали, что у новорожденных существует повышенный риск образования преципитатов цефтриаксон-кальций (см. разделы «Способ применения и дозы», «Противопоказания», «Особенности применения», «Побочные реакции»).

Пероральные антикоагулянты. Совместное применение препарата с пероральными антикоагулянтами может усиливать действие антагонистов витамина К и повышать риск кровотечений. Рекомендуется частый контроль международного нормализованного отношения (МНО) и соответствующая коррекция доз антагонистов витамина К во время и после применения цефтриаксона (см. раздел «Побочные реакции»).

Аминогликозиды. Данные о потенциальном усилении нефротоксического действия аминогликозидов при их применении вместе с цефалоспоринами противоречивы. В таких случаях в клинической практике следует тщательно контролировать уровень аминогликозидов и функцию почек.

Бактериостатические антибиотики (хлорамфеникол). In vitro при применении хлорамфеникола в комбинации с цефтриаксоном наблюдались антагонистические эффекты. Клиническая значимость этих данных неизвестна.

Не поступало сообщений о взаимодействии между цефтриаксоном и пероральными препаратами, содержащими кальций, а также о взаимодействии между цефтриаксоном при внутримышечном применении и препаратами кальция, вводимыми внутривенно или перорально.

Петлевые диуретики. При одновременном применении высоких доз цефтриаксона и мощных диуретиков (например, фуросемида) нарушений функции почек не наблюдалось.

Пробенецид. Одновременное применение пробенецида не снижает выведение цефтриаксона.

Вещества, используемые при лабораторных анализах. У пациентов, получающих цефтриаксон, результаты пробы Кумбса могут быть ложноположительными. Цефтриаксон, как и другие антибиотики, может вызывать ложноположительные результаты тестов на галактоземию. Аналогично неферментные методы определения уровня глюкозы в моче могут дать ложноположительные результаты. Поэтому во время лечения цефтриаксоном следует проводить ферментативное определение уровня глюкозы в моче.

Особенности применения.

Реакции гиперчувствительности.

Как и при применении других цефалоспоринов и бета-лактамных антибиотиков, сообщалось о случаях тяжелых острых реакций гиперчувствительности, иногда с летальным исходом (см. раздел «Побочные реакции»). Реакции гиперчувствительности также могут прогрессировать до синдрома Коуниса — серьезной аллергической реакции, которая может привести к инфаркту миокарда (см. раздел «Побочные реакции»). При тяжелых реакциях гиперчувствительности применение препарата следует немедленно прекратить и начать соответствующие неотложные мероприятия.

Перед началом лечения необходимо выяснить, были ли у пациента в анамнезе тяжелые реакции гиперчувствительности на цефтриаксон, другие цефалоспорины или другие бета-лактамные антибиотики. С осторожностью следует применять цефтриаксон пациентам с анамнезом нетяжелой гиперчувствительности к другим бета-лактамным препаратам.

При применении цефтриаксона сообщалось о таких тяжелых кожных реакциях, как синдром Стивенса–Джонсона, синдром Лайелла (токсический эпидермальный некролиз) и DRESS-синдром (лекарственная сыпь с эозинофилией и системными проявлениями), которые могут угрожать жизни или иметь летальный исход; однако частота этих реакций неизвестна (см. раздел «Побочные реакции»).

Взаимодействие с кальцийсодержащими препаратами.

Описаны случаи образования преципитатов кальциевой соли цефтриаксона в легких и почках с летальным исходом у недоношенных и доношенных новорождённых в возрасте до 1 месяца. По крайней мере, один из этих новорождённых получал цефтриаксон и кальций в разное время через отдельные внутривенные инфузионные системы. Доступные научные данные не указывают на подтвержденные случаи внутрисосудистой преципитации у пациентов, кроме новорождённых, которым вводили цефтриаксон и кальцийсодержащие растворы или другие кальцийсодержащие препараты. In vitro исследованиями было показано, что риск преципитации кальциевой соли цефтриаксона у новорождённых выше по сравнению с пациентами других возрастных групп.

Независимо от возраста пациента цефтриаксон не следует смешивать или одновременно вводить вместе с любыми кальцийсодержащими внутривенными растворами, даже при использовании различных инфузионных систем или введении препаратов в разные инфузионные участки.

Однако пациентам в возрасте от 28 дней цефтриаксон и кальцийсодержащие растворы можно вводить последовательно, один за другим, при условии введения препаратов через разные инфузионные системы в разные участки тела или замены/тщательного промывания инфузионной системы физиологическим раствором между введениями этих средств, чтобы предотвратить образование преципитатов.

Для пациентов, которым требуется непрерывная инфузия кальцийсодержащих растворов для полного парентерального питания (ППП), врач может рассмотреть возможность применения альтернативной антибактериальной терапии, не связанной с подобным риском образования преципитатов. Если применение цефтриаксона у пациентов, нуждающихся в ППП, признано необходимым, растворы для ППП и цефтриаксон можно вводить одновременно, но через разные инфузионные системы и в разные участки тела. Кроме того, введение растворов для ППП можно приостановить на время инфузии цефтриаксона и промыть инфузионные системы между введениями (см. разделы «Противопоказания», «Побочные реакции» и «Несовместимость»).

Дети.

Безопасность и эффективность цефтриаксона у новорождённых, младенцев и детей установлена при применении доз, указанных в разделе «Способ применения и дозы». Исследования показали, что цефтриаксон, как и некоторые другие цефалоспорины, может вытеснять билирубин из связи с сывороточным альбумином.

Цефтриаксон противопоказан недоношенным и доношенным новорождённым с риском развития билирубиновой энцефалопатии (см. раздел «Противопоказания»).

Иммуноопосредованная гемолитическая анемия.

Сообщалось о случаях иммуноопосредованной гемолитической анемии у пациентов, получавших цефалоспорины, включая цефтриаксон (см. раздел «Побочные реакции»). Тяжелые случаи гемолитической анемии (в том числе с летальным исходом) регистрировались во время лечения цефтриаксоном как у взрослых, так и у детей. При развитии анемии при применении препарата следует рассмотреть возможность диагноза цефалоспорин-ассоциированной анемии и прекратить применение цефтриаксона до установления этиологии анемии.

Длительное лечение.

При длительном лечении препаратом рекомендуется регулярно контролировать развернутый анализ крови.

Колит/избыточный рост нечувствительных микроорганизмов.

Сообщалось о случаях антибиотико-ассоциированного колита/псевдомембранозного колита при применении почти всех антибактериальных средств, включая цефтриаксон. Степень тяжести проявлений может варьировать от легкой до угрожающей жизни, поэтому важно учитывать возможность такого диагноза у всех пациентов, у которых во время или после применения цефтриаксона развилась диарея (см. раздел «Побочные реакции»). Следует рассмотреть возможность прекращения терапии цефтриаксоном и применения специфической терапии против Clostridium difficile. Лекарственные средства, угнетающие перистальтику, применять не следует.

Как и при применении других антибактериальных средств, возможен развитие суперинфекции, вызванной нечувствительными к препарату микроорганизмами.

Тяжелая почечная и печеночная недостаточность.

При тяжелой почечной и печеночной недостаточности рекомендуется тщательный клинический мониторинг безопасности и эффективности препарата (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Влияние на результаты серологических исследований.

При применении цефтриаксона тест Кумбса может давать ложноположительные результаты. Также цефтриаксон может вызывать ложноположительные результаты при проведении пробы на галактоземию, при определении глюкозы в моче неферментативными методами. Поэтому при лечении цефтриаксоном уровни глюкозы в моче следует определять с помощью ферментативных методов анализа (см. раздел «Побочные реакции»).

Следует ознакомиться с инструкциями к каждой тест-системе. При необходимости следует применять альтернативные методы контроля.

Натрий.

1 грамм лекарственного средства содержит 3,6 ммоль (83,03 мг) натрия, что эквивалентно 4,15 % от рекомендованной ВОЗ максимальной суточной дозы 2 г натрия для взрослого человека.

Антибактериальный спектр.

Цефтриаксон имеет ограниченный спектр антибактериальной активности и может быть непригоден для монотерапии при определенных типах инфекций, за исключением случаев, когда возбудитель уже документально подтвержден (см. раздел «Способ применения и дозы»). При полимикробных инфекциях, когда среди подозреваемых возбудителей есть устойчивые к цефтриаксону, следует рассмотреть необходимость применения дополнительных антибиотиков.

Применение лидокаина.

Если в качестве растворителя применяется раствор лидокаина, цефтриаксон можно вводить только внутримышечно. Перед введением препарата необходимо обязательно учитывать противопоказания к применению лидокаина, предостережения и другую соответствующую информацию, указанную в инструкции по медицинскому применению лидокаина (см. раздел «Противопоказания»). Раствор лидокаина ни в коем случае нельзя вводить внутривенно.

Желчнокаменная болезнь.

При наличии теней на сонограмме следует учитывать возможность образования преципитатов кальциевой соли цефтриаксона. Тени, которые ошибочно принимали за желчные камни, наблюдались на сонограммах желчного пузыря и встречались чаще при применении цефтриаксона в дозе 1 г/сут и выше. Особой осторожности следует придерживаться при применении препарата у детей. Такие преципитаты исчезают после прекращения терапии цефтриаксоном. Редко образование преципитатов кальциевой соли цефтриаксона сопровождалось симптоматикой. При наличии симптомов рекомендуется консервативное, нехирургическое лечение. Врач должен рассмотреть вопрос о прекращении применения препарата, учитывая оценку соотношения «польза/риск» в каждом конкретном случае (см. раздел «Побочные реакции»).

Желчный стаз.

При применении цефтриаксона были зарегистрированы случаи панкреатита, возможно, вызванного обструкцией желчных путей. У большинства пациентов имелись факторы риска развития холестаза и билиарного сладжа, например: предшествующее серьезное лечение, тяжелая патология, полное парентеральное питание. Нельзя исключить, что триггером или кофактором этого осложнения может быть образование в желчных путях преципитатов в результате применения цефтриаксона.

Мочекаменная болезнь.

Зарегистрированы случаи образования почечных камней, которые исчезали после прекращения применения цефтриаксона (см. раздел «Побочные реакции»). При наличии симптомов следует провести ультразвуковое обследование. Решение о применении препарата пациентам с анамнезом мочекаменной болезни или гиперкальциурии принимает врач, учитывая оценку соотношения «польза/риск» в каждом конкретном случае.

Реакция Яриша – Герксгеймера.

У некоторых пациентов с инфекциями, вызванными спирохетами, может развиться реакция Яриша–Герксгеймера вскоре после начала лечения цефтриаксоном. Реакция Яриша–Герксгеймера обычно является самолимитирующимся состоянием или может требовать симптоматического лечения. Если развилась такая реакция, лечение антибиотиком прекращать не следует.

Энцефалопатия.

Сообщалось о развитии энцефалопатии при применении цефтриаксона (см. раздел «Побочные реакции»), особенно у пожилых пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (см. раздел «Способ применения и дозы») или нарушениями центральной нервной системы. Если есть подозрение на цефтриаксон-ассоциированную энцефалопатию (например, снижение уровня сознания, изменение психического состояния, миоклония, судороги), следует рассмотреть вопрос о прекращении применения цефтриаксона.

Утилизация лекарственного средства.

Поступление лекарственного средства во внешнюю среду следует свести к минимуму. Необходимо предотвращать попадание лекарственного средства в канализационную систему или бытовые отходы. Неиспользованный лекарственный препарат после окончания лечения или срока годности следует вернуть в оригинальной упаковке поставщику (врачу или фармацевту) для правильной утилизации.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность. Цефтриаксон проникает через плацентарный барьер. Данные о его применении у беременных женщин ограничены. Исследования на животных не свидетельствуют о прямом или опосредованном вредном влиянии на эмбрион/плод, пери- и постнатальное развитие.

Во время беременности, особенно в I триместре, цефтриаксон можно применять только в том случае, если польза превышает риск.

Кормление грудью. Цефтриаксон проникает в грудное молоко в низких концентрациях, но при применении препарата в терапевтических дозах не ожидается никакого влияния на грудных младенцев. Однако нельзя исключить риск развития диареи и грибковой инфекции слизистых оболочек. Также следует учитывать возможность сенсибилизации. Необходимо принять решение о прекращении кормления грудью или прекращении/отказе от применения цефтриаксона с учетом пользы грудного вскармливания для ребенка и пользы терапии для женщины.

Фертильность. В исследованиях репродуктивной функции не было выявлено негативного влияния на мужскую или женскую фертильность.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Во время лечения цефтриаксоном могут возникать побочные реакции (например, головокружение), которые могут влиять на способность управлять автотранспортом или другими механизмами (см. раздел «Побочные реакции»). Пациентам следует быть осторожными при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Дозирование

Доза лекарственного средства зависит от тяжести инфекции, чувствительности возбудителя, локализации и типа инфекции, а также от возраста пациента и функции печени и почек пациента.

Ниже приведены рекомендуемые дозы для указанных показаний. В особенно тяжелых случаях следует применять максимальные рекомендованные дозы.

Взрослые и дети в возрасте от 12 лет (≥ 50 кг)

*При документально подтвержденной бактериемии следует рассмотреть вопрос о применении максимальных рекомендованных доз.

**При применении доз, превышающих 2 г в сутки, следует рассмотреть возможность введения препарата 2 раза в сутки (каждые 12 часов).

Показания для взрослых и детей в возрасте от 12 лет (≥ 50 кг), которым требуется применение особых схем дозирования

Острый средний отит

Можно применять однократную внутримышечную дозу 1–2 г лекарственного средства Цефтриаксон.

Имеются данные, свидетельствующие о том, что Цефтриаксон может быть эффективен при внутримышечном введении в дозе 1–2 г в сутки в течение 3 дней при тяжелом течении инфекции или если предыдущая терапия была неэффективной.

Профилактика инфекций в месте хирургического вмешательства перед операцией

2 г однократно перед операцией.

Гонорея

Однократная доза 500 мг внутримышечно.

Сифилис

Обычно рекомендуемая доза составляет 500 мг – 1 г 1 раз в сутки, с увеличением дозы до 2 г 1 раз в сутки при нейросифилисе в течение 10–14 дней. Рекомендации по дозированию при сифилисе, включая нейросифилис, основаны на ограниченных данных. Следует также учитывать национальные или местные рекомендации.

Диссеминированный боррелиоз Лайма [ранняя (II) стадия и поздняя (III) стадия]

По 2 г 1 раз в сутки в течение 14–21 дня. Рекомендуемая продолжительность лечения может варьироваться, следует также учитывать национальные или местные рекомендации.

Новорождённые, младенцы и дети в возрасте от 15 дней до 12 лет (˂ 50 кг)

Детям с массой тела ≥ 50 кг следует применять обычные рекомендованные дозы для взрослых.

*При документально подтвержденной бактериемии следует рассмотреть вопрос о применении максимальных рекомендованных доз.

**При применении доз, превышающих 2 г в сутки, следует рассмотреть возможность введения препарата 2 раза в сутки (каждые 12 часов).

Показания для новорождённых, младенцев и детей в возрасте от 15 дней до 12 лет (˂ 50 кг), которым требуется применение особых схем дозирования

Острый средний отит

Для начального лечения острого среднего отита можно однократно внутримышечно ввести лекарственное средство Цефтриаксон в дозе 50 мг/кг. Ограниченные данные свидетельствуют, что в случае тяжёлого течения инфекции у ребёнка или если предыдущая терапия была неэффективной, Цефтриаксон может быть эффективным при внутримышечном введении в дозе 50 мг/кг в сутки в течение 3 дней.

Профилактика инфекций в области хирургического вмешательства перед операцией

50–80 мг/кг в виде однократной дозы перед операцией.

Сифилис

Обычно рекомендованные дозы составляют 75–100 мг/кг (максимум 4 г) 1 раз в сутки в течение 10–14 дней. Рекомендации по дозировке при сифилисе, включая нейросифилис, основаны на очень ограниченных данных. Также следует учитывать национальные или местные рекомендации.

Диссеминированный боррелиоз Лайма [ранняя (II) стадия и поздняя (III) стадия]

50–80 мг/кг 1 раз в сутки в течение 14–21 дня. Рекомендуемая продолжительность лечения варьируется, поэтому также следует учитывать национальные или местные рекомендации.

Новорождённые в возрасте 0–14 дней

Цефтриаксон противопоказан к применению у недоношенных новорождённых в возрасте до 41 недели с учётом внутриутробного развития (гестационный возраст + календарный возраст).

* При документально подтвержденной бактериемии следует рассмотреть вопрос о применении максимальных рекомендованных доз. Не следует превышать максимальную суточную дозу 50 мг/кг.

Показания у новорождённых в возрасте 0–14 дней, требующие особые схемы дозирования

Острый средний отит

Для начальной терапии острого среднего отита можно однократно вводить внутримышечно Цефтриаксон в дозе 50 мг/кг.

Профилактика инфекций в области хирургического вмешательства перед операцией

20–50 мг/кг однократно перед операцией.

Сифилис

Обычно рекомендованная доза составляет 50 мг/кг 1 раз в сутки в течение 10–14 дней. Рекомендации по дозированию при сифилисе, включая нейросифилис, основаны на очень ограниченных данных. Также следует учитывать национальные или местные рекомендации.

Продолжительность лечения

Продолжительность лечения зависит от течения заболевания. С учетом общих рекомендаций по антибиотикотерапии применение цефтриаксона следует продолжать в течение 48–72 часов после исчезновения лихорадки или подтверждения эрадикации бактериального возбудителя.

Пациенты пожилого возраста

При условии удовлетворительной функции почек и печени коррекция дозы пациентам пожилого возраста не требуется.

Пациенты с нарушением функции печени

Имеющиеся данные не свидетельствуют о необходимости коррекции дозы при лёгкой или умеренной печеночной недостаточности, если функция почек не нарушена.

Отсутствуют данные исследований у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (см. раздел «Фармакокинетика»).

Пациенты с нарушением функции почек

Пациентам с нарушением функции почек нет необходимости снижать дозу цефтриаксона, если функция печени не нарушена. Только при почечной недостаточности в предтерминальной стадии (клиренс креатинина менее 10 мл/мин) суточная доза цефтриаксона не должна превышать 2 г.

Пациентам, находящимся на диализе, не требуется введение дополнительной дозы после диализа. Цефтриаксон не выводится из организма при перитонеальном диализе или гемодиализе. Рекомендуется тщательный клинический мониторинг безопасности и эффективности препарата.

Пациенты с тяжелыми нарушениями функции печени и почек

При одновременном тяжелом нарушении функции почек и печени рекомендуется тщательный клинический мониторинг безопасности и эффективности препарата.

Способ введения и правила приготовления раствора

Внутримышечное введение

Цефтриаксон можно вводить путем глубокой внутримышечной инъекции. Внутримышечную инъекцию следует делать в середину относительно большой мышцы. Рекомендуется вводить не более 1 г в одну область.

Если лидокаин применяют как растворитель, полученный раствор ни в коем случае нельзя вводить внутривенно (см. раздел «Противопоказания»). Также рекомендуется ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению лидокаина.

Для внутримышечного введения 1 г Цефтриаксона растворяют в 3,5 мл 1 % раствора гидрохлорида лидокаина. После добавления растворителя необходимо визуально оценить полноту растворения.

Внутривенное введение

Цефтриаксон можно вводить путем внутривенной инфузии продолжительностью не менее 30 минут (рекомендуемый способ введения) или путем медленной внутривенной инъекции в течение более 5 минут. Прерывистое внутривенное введение следует проводить в течение 5 минут, желательно в более крупные вены.

Концентрация для внутривенной инъекции: 100 мг/мл.

Концентра游戏副本 для внутривенной инфузии: 50 мг/мл.

После добавления растворителя необходимо визуально оценить полноту растворения. Рекомендуется использовать свежеприготовленные растворы.

Для внутривенных инъекций 1 г Цефтриаксона растворяют в 10 мл воды для инъекций. Инъекцию следует вводить непосредственно в вену или через трубку для внутривенной инфузии.

Для внутривенной инфузии содержимое флакона с 1 г Цефтриаксона следует растворить в 10 мл воды для инъекций. Полученный раствор следует добавить к 10 мл одной из следующих инфузионных жидкостей, не содержащих кальций:

• 0,9 % раствор натрия хлорида;
• 5 % раствор глюкозы;
• 0,45 % раствор натрия хлорида + 2,5 % раствор глюкозы;
• 10 % раствор глюкозы;
• 6 % раствор декстрана в 5 % растворе глюкозы;
• стерильная вода для инъекций.

Инфузионную линию следует промывать после каждого применения.

Новорождённым и детям в возрасте до 12 лет внутривенные дозы 50 мг/кг и более следует вводить путем внутривенной инфузии.

Новорождённым внутривенные дозы следует вводить в течение 60 минут для снижения потенциального риска билирубиновой энцефалопатии (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Внутримышечное введение следует рассматривать, когда внутривенный путь введения невозможен или менее приемлем для пациента.

Дозы, превышающие 2 г, следует вводить внутривенно.

Цефтриаксон противопоказан новорождённым (≤ 28 дней), если они нуждаются в лечении (или ожидается, что будут нуждаться) кальцийсодержащими внутривенными растворами, включая непрерывную инфузию растворов, содержащих кальций, таких как растворы для парентерального питания, из-за риска образования преципитатов кальциевых солей цефтриаксона (см. раздел «Противопоказания»).

Нельзя использовать растворители, содержащие кальций (например, раствор Рингера или раствор Хартмана), для восстановления цефтриаксона во флаконах или для дальнейшего разведения восстановленного раствора для внутривенного введения, поскольку возможно образование преципитатов. Также возможно возникновение преципитатов кальциевых солей цефтриаксона при смешивании цефтриаксона с кальцийсодержащими растворами в одной инфузионной системе для внутривенного введения. Поэтому нельзя смешивать или одновременно вводить цефтриаксон с растворами, содержащими кальций (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения» и «Несовместимость»).

Для профилактики инфекций в области хирургического вмешательства перед операцией цефтриаксон следует вводить за 30–90 минут до хирургического вмешательства.

Свежеприготовленные растворы сохраняют свою физическую и химическую стабильность не менее 6 часов при температуре 25 °С и в течение 24 часов при температуре 2–8 °С.

С микробиологической точки зрения растворённый лекарственный препарат следует использовать немедленно. Если он не был использован сразу, то время и условия хранения в процессе использования не должны превышать указанные выше сроки сохранения химической и физической стабильности, и ответственность за это лежит на пользователе.

Цефтриаксон нельзя смешивать в одном шприце с любым другим лекарственным средством, кроме 1 % раствора гидрохлорида лидокаина (только для внутримышечных инъекций). В зависимости от концентрации и продолжительности хранения цвет растворов может варьировать от бледно-жёлтого до коричневато-жёлтого. Это свойство активного вещества не влияет на эффективность или переносимость препарата.

Объём вытеснения 1 г Цефтриаксона составляет 0,71 мл в воде для инъекций и в 1 % растворе гидрохлорида лидокаина. При добавлении 10 мл воды для инъекций достигается конечная концентрация восстановленного раствора 93,37 мг/мл. При добавлении 3,5 мл 1 % раствора гидрохлорида лидокаина конечная концентрация восстановленного раствора составляет 237,53 мг/мл.

Неиспользованный лекарственный препарат или отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Дети.

Препарат применять детям в соответствии с дозировками, указанными в разделе «Способ применения и дозы».

Передозировка.

Симптомы: возможны тошнота, рвота, диарея.

Лечение: гемодиализ и перитонеальный диализ не снижают избыточные концентрации препарата в плазме крови. Специфического антидота нет. При передозировке следует проводить симптоматическое лечение.

Побочные реакции.

Наиболее распространенными побочными реакциями при применении цефтриаксона являются эозинофилия, лейкопения, тромбоцитопения, диарея, сыпь и повышение уровня печеночных ферментов. Частота побочных реакций цефтриаксона была установлена на основе данных клинических исследований.

По частоте побочные реакции классифицируются следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 — < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 — < 1/100), редко (≥ 1/10000 — < 1/1000), частота неизвестна (невозможно оценить по имеющимся данным).

a На основании постмаркетинговых сообщений. Поскольку информация о данных реакциях предоставляется добровольно и касается неопределённого количества пациентов, невозможно достоверно оценить частоту их возникновения, поэтому она характеризуется как неизвестная.

1Как правило, имеет обратимый характер после прекращения приёма цефтриаксона.

2См. раздел «Особенности применения».

Описание отдельных побочных реакций

Инфекции и инвазии.

Случаи диареи после применения цефтриаксона могут быть связаны с избыточным ростом Clostridium difficile.

Тактика лечения должна включать введение адекватного количества жидкости и электролитов (см. раздел «Особенности применения»).

Преципитаты кальциевой соли цефтриаксона.

Зарегистрированы редкие случаи тяжёлых побочных реакций, иногда с летальным исходом, у недоношенных и доношенных новорождённых (возрастом < 28 дней), которым внутривенно вводили цефтриаксон и препараты кальция. При аутопсии в лёгких и почках были обнаружены преципитаты кальциевой соли цефтриаксона. Высокий риск образования преципитатов у новорождённых обусловлен малым объёмом их крови и более длительным, чем у взрослых, периодом полувыведения цефтриаксона (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения»).

Зарегистрированы случаи образования преципитатов в мочевыводящих путях, преимущественно у детей в возрасте от 3 лет, получавших высокие суточные дозы препарата (≥ 80 мг/кг/сут) или с накопленной дозой более 10 г, а также имевших дополнительные факторы риска (ограничение приёма жидкости, дегидратация, ограничение подвижности, постельный режим). Образование преципитатов может сопровождаться симптомами или быть бессимптомным, может приводить к обструкции мочеточников и постренальной острой почечной недостаточности и ануретичности. Преципитаты, как правило, исчезают после прекращения применения цефтриаксона (см. раздел «Особенности применения»).

Зарегистрированы случаи образования преципитатов кальциевой соли цефтриаксона в желчном пузыре, преимущественно у пациентов, которым препарат вводился в дозах, превышающих стандартную рекомендованную дозу. По данным проспективных исследований цефтриаксона у детей, частота образования преципитатов при внутривенном введении была различной — в некоторых исследованиях — более 30 %. При медленном введении препарата (в течение 20–30 минут) частота образования преципитатов, по-видимому, ниже. Образование преципитатов, как правило, не сопровождается симптомами, однако в редких случаях наблюдались такие клинические проявления, как боль, тошнота и рвота. В таких случаях рекомендуется симптоматическое лечение. После прекращения применения цефтриаксона преципитаты, как правило, исчезают (см. раздел «Особенности применения»).

Сообщение о предполагаемых побочных реакциях.

Сообщение о предполагаемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет большое значение. Это позволяет обеспечивать мониторинг соотношения польза/риск препарата. Медицинским работникам следует сообщать о любых предполагаемых побочных реакциях в соответствии с законодательством.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения.

В оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость.

Согласно данным научной литературы, цефтриаксон несовместим с амсакрином, ванкомицином, флуконазолом и аминогликозидами.

Растворы, содержащие цефтриаксон, не следует смешивать с другими лекарственными средствами или добавлять к другим лекарственным средствам, кроме тех, что указаны в разделе «Способ применения и дозы». В частности, растворы, содержащие кальций (например, раствор Рингера, раствор Хартмана), не следует использовать для восстановления цефтриаксона во флаконе или для дальнейшего разведения восстановленного раствора для внутривенного введения, поскольку может образовываться осадок. Цефтриаксон не следует смешивать или вводить одновременно с растворами, содержащими кальций, включая растворы для полного парентерального питания (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения», «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»).

Если предполагается комбинированное лечение цефтриаксоном и другим антибиотиком, эти препараты не следует смешивать в одном шприце или в одном инфузионном растворе.

Упаковка. По 1 флакону с порошком; по 1 флакону в пачке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Публичное акционерное общество «Научно-производственный центр «Борщаговский химико-фармацевтический завод».

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Украина, 03134, г. Киев, ул. Мира, 17.