Цефтриаксон

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства цефтриаксон (Ceftriaxone)

Состав:

действующее вещество: ceftriaxone;

1 флакон содержит: цефтриаксон (в виде цефтриаксона натрия) – 1,0 г;

1ампула растворителя содержит раствор лидокаина гидрохлорида (гидрохлорид лидокаина моногидрат – 35 мг, натрия хлорид, натрия гидроксид 1 М раствор, вода для инъекций)

или

1ампула растворителя содержит воду для инъекций – 10 мл.

Лекарственная форма. Порошок для раствора для инъекций.

Основные физико-химические свойства: кристаллический порошок почти белого или желтоватого цвета.

Фармакотерапевтическая группа. Антибактериальные средства для системного применения. Другие β-лактамные антибиотики. Цефалоспорины III поколения. Цефтриаксон. Код АТХ J01D D04.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия. Цефтриаксон подавляет синтез клеточной стенки бактерий после связывания с пенициллинсвязывающими белками. В результате прекращается биосинтез клеточной стенки (пептидогликана), что, в свою очередь, приводит к лизису бактериальной клетки и её гибели.

Резистентность. Бактериальная резистентность к цефтриаксону может развиваться в результате действия одного или нескольких механизмов:

• Гидролизу β-лактамазами, включая β-лактамазы расширенного спектра, карбапенемазы и ферменты Amp C, которые могут быть индуцированы или стойко подавлены у некоторых аэробных грамотрицательных бактерий.
• Сниженной аффинности пенициллинсвязывающих белков к цефтриаксону.
• Непроницаемости внешней мембраны у грамотрицательных бактерий.
• Бактериального эффлюксного насоса.

Пороговые значения при определении чувствительности. Пороговые значения для минимальной подавляющей концентрации, определённые Европейским комитетом по тестированию антимикробной чувствительности (EUCAST):

Патоген	Метод разведений (минимальная ингибирующая концентрация, мг/л)
	Чувствительный	Резистентный
Enterobacteriaceae	≤1	>2
Staphylococcus spp.	a.	a.
Streptococcus spp. (группы A, B, C и G)	b.	b.
Streptococcus pneumoniae	≤0,5c.	>2
Streptococci группы Viridans	≤0,5	>0,5
Haemophilus influenzae	≤0,12c.	>0,12
Moraxella catarrhalis	≤1	>2
Neisseria gonorrhoeae	≤0,12	>0,12
Neisseria meningitidis	≤0,12 c.	>0,12
Не связанные с видом	≤1d.	>2

a. Вывод о чувствительности сделан на основании чувствительности к цефоксину.

b. Вывод о чувствительности сделан на основании чувствительности к пенициллину.

c. Редко встречаются изоляты с минимальной подавляющей концентрацией, превышающей пороговые значения чувствительности. При их обнаружении следует провести повторное тестирование, а в случае подтверждения — направить в референтную лабораторию.

d. Пороговые значения относятся к суточной внутривенной дозе 1 г × 1 и высокой дозе не менее 2 г × 1.

Клиническая эффективность в отношении определённых патогенов

Распространённость приобретённой резистентности для выделенных видов может различаться в зависимости от региона и времени, поэтому необходима местная информация о резистентности, особенно при тяжёлых инфекциях. В случае необходимости следует проконсультироваться со специалистом, если местная распространённость резистентности такова, что эффективность препарата для лечения по крайней мере некоторых типов инфекций вызывает сомнения.

Чувствительные виды

Грамположительные аэробы

Staphylococcus aureus (метициллинчувствительный)£, коагулазонегативные стафилококки (метициллинчувствительные)£, Streptococcus pyogenes (группа А), Streptococcus agalactiae (группа В), Streptococcus pneumoniae, Streptococci группы Viridans.

Грамотрицательные аэробы

Borrelia burgdorferi, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Proteus mirabilis, Providencia spp., Treponema pallidum.

Виды, для которых приобретённая резистентность может быть проблемной

Грамположительные аэробы

Staphylococcus epidermidis+, Staphylococcus haemolyticus+, Staphylococcus hominis+.

Грамотрицательные аэробы

Citrobacter freundii, Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae, Escherichia coli%, Klebsiella pneumoniae%, Klebsiella oxytoca%, Morganella morganii, Proteus vulgaris, Serratia marcescens.

Анаэробы

Bacteroides spp., Fusobacterium spp., Peptostreptococcus spp., Clostridium perfringens.

Резистентные микроорганизмы

Грамположительные аэробы

Enterococcus spp., Listeria monocytogenes.

Грамотрицательные аэробы

Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa, Stenotrophomonas maltophilia.

Анаэробы

Clostridium difficile.

Другие

Chlamydia spp., Chlamydophila spp., Mycoplasma spp., Legionella spp., Ureaplasma urealyticum.

£ Все метициллинрезистентные стафилококки резистентны к цефтриаксону.

• Частота резистентности >50 % по крайней мере в одном регионе.

% Штаммы, продуцирующие β-лактамазы расширенного спектра, всегда резистентны.

Фармакокинетика.

Всасывание.

Внутримышечное введение. После внутримышечной инъекции средний пиковый уровень цефтриаксона в плазме крови составляет приблизительно половину от уровня, наблюдаемого после внутривенного введения эквивалентной дозы. Максимальная концентрация в плазме крови после однократного внутримышечного введения 1 г препарата составляет 81 мг/л и достигается через 2–3 часа после введения. Площадь под кривой «концентрация–время» в плазме крови после внутримышечного введения равна таковой после внутривенного введения эквивалентной дозы.

Внутривенное введение. После внутривенного болюсного введения цефтриаксона в дозе 500 мг и 1 г средний пиковый уровень цефтриаксона в плазме крови составляет приблизительно 120 и 200 мг/л соответственно. После внутривенных инфузий цефтриаксона в дозе 500 мг, 1 г и 2 г уровень цефтриаксона в плазме крови составляет приблизительно 80, 150 и 250 мг/л соответственно.

Распределение. Объём распределения цефтриаксона составляет 7–12 л. Концентрации, значительно превышающие минимальные подавляющие концентрации для большинства значимых возбудителей инфекций, обнаруживаются в тканях, включая лёгкие, сердце, желчевыводящие пути, печень, миндалины, среднее ухо и слизистую носа, кости, а также спинномозговую, плевральную и синовиальную жидкости, секрет простаты. Увеличение средней пиковой концентрации в плазме крови на 8–15 % (Cmax) наблюдалось при повторном введении; равновесное состояние достигалось в большинстве случаев в течение 48–72 часов в зависимости от пути введения.

Проникновение в отдельные ткани. Цефтриаксон проникает в оболочки головного мозга. Проникновение более выражено при воспалении оболочек головного мозга. Средняя пиковая концентрация цефтриаксона в спинномозговой жидкости у пациентов с бактериальным менингитом составляет до 25 % от концентрации в плазме по сравнению с 2 % у пациентов без воспаления оболочек головного мозга. Пиковые концентрации цефтриаксона в спинномозговой жидкости достигаются приблизительно через 4–6 часов после внутривенной инъекции. Цефтриаксон проходит через плацентарный барьер, а также в небольших концентрациях обнаруживается в грудном молоке (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Связывание с белками крови. Цефтриаксон обратимо связывается с альбумином. Связывание с белками плазмы крови составляет около 95 % при концентрации в плазме крови менее 100 мг/л. Связывание является насыщаемым, и степень связывания уменьшается с ростом концентрации (до 85 % при концентрации в плазме крови 300 мг/л).

Биотрансформация. Цефтриаксон не подвергается системному метаболизму, а превращается в неактивные метаболиты под действием кишечной флоры.

Выведение. Общий плазменный клиренс цефтриаксона (связанного и несвязанного) составляет 10–22 мл/мин. Почечный клиренс равен 5–12 мл/мин. 50–60 % цефтриаксона выводится в неизменённом виде почками, преимущественно путём гломерулярной фильтрации, 40–50 % — в неизменённом виде с желчью. Период полувыведения (t½) цефтриаксона у взрослых составляет около 8 часов.

Пациенты с почечной или печеночной недостаточностью.

У пациентов с нарушением функций почек или печени фармакокинетика цефтриаксона изменяется незначительно, отмечается лишь незначительное увеличение t½ (менее чем в 2 раза), даже у пациентов с тяжёлым нарушением функции почек.

Относительно умеренное увеличение t½ при нарушении функции почек объясняется компенсаторным увеличением внепочечного клиренса в результате уменьшения связывания с белками и соответствующим увеличением внепочечного клиренса общего цефтриаксона.

У пациентов с нарушением функции печени t½ цефтриаксона не увеличивается вследствие компенсаторного увеличения почечного клиренса. Это происходит также в результате увеличения свободной фракции цефтриаксона в плазме крови, что способствует парадоксальному увеличению общего клиренса препарата и увеличению объёма распределения параллельно общему клиренсу.

Пациенты пожилого возраста. У пациентов в возрасте от 75 лет средний t½ обычно в 2–3 раза выше, чем у молодых взрослых.

Дети. t½ цефтриаксона удлинён у новорождённых в возрасте до 14 дней. Уровень свободного цефтриаксона может дополнительно повышаться в результате таких факторов, как снижение клубочковой фильтрации и нарушение связывания с белками. У детей t½ меньше, чем у новорождённых или взрослых.

Плазменный клиренс и объём распределения общего цефтриаксона выше у детей, чем у взрослых.

Линейность/нелинейность. Фармакокинетика цефтриаксона является нелинейной, и все основные фармакокинетические параметры, за исключением t½, зависят от дозы и уменьшаются в меньшей степени, чем пропорционально дозе. Нелинейность наблюдается в результате насыщения связывания с белками плазмы крови, и поэтому для общего цефтриаксона это наблюдается в плазме крови, а для свободного (несвязанного) — нет.

Фармакокинетико-фармакодинамическая взаимосвязь. Как и у других β-лактамов, фармакокинетико-фармакодинамический индекс, демонстрирующий наилучшую корреляцию с эффективностью in vivo, представляет собой процент интервала дозирования, в течение которого несвязанная концентрация остаётся выше минимальной подавляющей концентрации цефтриаксона для отдельных целевых видов (т.е. %T > минимальной подавляющей концентрации).

Клинические характеристики.

Показания.

Лекарственное средство показано для лечения следующих инфекций у взрослых и детей, включая доношенных новорождённых (с момента рождения):

• бактериальный менингит;
• внесетевая пневмония;
• госпитальная пневмония;
• острый средний отит;
• внутрибрюшные инфекции;
• осложнённые инфекции мочевыводящих путей (включая пиелонефрит);
• инфекции костей и суставов;
• осложнённые инфекции кожи и мягких тканей;
• гонорея;
• сифилис;
• бактериальный эндокардит.

Лекарственное средство может применяться для:

• лечения обострения хронической обструктивной болезни лёгких у взрослых;
• лечения диссеминированного боррелиоза Лайма (ранняя (II стадия) и поздняя (III стадия)) у взрослых и детей, включая новорождённых в возрасте от 15 дней;
• профилактики инфекций перед хирургическими вмешательствами;
• ведения пациентов с нейтропенией, у которых развилась лихорадка с подозрением на бактериальную инфекцию;
• лечения пациентов с бактериемией, возникшей в связи с любой из перечисленных инфекций, или при подозрении на любую из вышеуказанных инфекций.

Препарат следует назначать в комбинации с другими антибактериальными средствами, если возможный спектр бактериальных возбудителей выходит за рамки его действия (см. раздел «Особенности применения»).

Следует учитывать официальные рекомендации по рациональному применению антибактериальных средств.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к цефтриаксону или любому другому цефалоспорину. Наличие в анамнезе тяжёлых реакций гиперчувствительности (например, анафилактических реакций) к любому другому типу β-лактамных антибактериальных средств (пенициллинам, монобактамам и карбапенемам).

Цефтриаксон противопоказан:

• недоношенным новорождённым в возрасте ≤ 41 недели с учётом срока внутриутробного развития (гестационный возраст + возраст после рождения)*;
• доношенным новорождённым (возрастом ≤28 дней):
  • с гипербилирубинемией, желтухой, гипоальбуминемией или ацидозом, поскольку при этих состояниях, вероятно, нарушено связывание билирубина*;
  • которым требуется (или ожидается, что потребуется) внутривенное введение препаратов кальция или инфузий кальцийсодержащих растворов, поскольку существует риск образования преципитата кальциевой соли цефтриаксона (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»).

* In vitro исследованиями показано, что цефтриаксон может вытеснять билирубин из связи с альбумином сыворотки крови, что может привести к развитию билирубиновой энцефалопатии у таких пациентов.

Перед внутримышечным введением цефтриаксона необходимо обязательно исключить противопоказания к применению лидокаина, если его используют в качестве растворителя (см. раздел «Особенности применения»). См. инструкцию по медицинскому применению лидокаина, особенно противопоказания.

Растворы цефтриаксона, содержащие лидокаин, ни в коем случае нельзя вводить внутривенно.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Растворители, содержащие кальций, такие как раствор Рингера или раствор Гартмана, нельзя использовать для восстановления лекарственного средства Цефтриаксон в флаконах или для дальнейшего разведения восстановленного раствора для внутривенного введения, поскольку может образоваться преципитат. Преципитаты кальциевой соли цефтриаксона также могут образовываться при смешивании цефтриаксона с кальцийсодержащими растворами в одной инфузионной системе. Цефтриаксон нельзя вводить одновременно с растворами для внутривенного введения, содержащими кальций, включая кальцийсодержащие растворы для длительных инфузий, такие как растворы для парентерального питания, с помощью Y-образной системы. Однако другим пациентам, кроме новорождённых, цефтриаксон и кальцийсодержащие растворы можно вводить последовательно, один за другим, при условии тщательной промывки системы совместимой жидкостью между инфузиями. In vitro исследования с использованием плазмы крови взрослых и пуповинной крови новорождённых показали, что у новорождённых повышен риск образования преципитатов кальциевой соли цефтриаксона (см. разделы «Способ применения и дозы», «Противопоказания», «Особенности применения», «Побочные реакции»).

Совместное применение препарата с пероральными антикоагулянтами может усиливать эффект антагониста витамина К и риск кровотечения. Рекомендуется часто проверять международное нормализованное отношение и соответствующим образом корректировать дозу антагониста витамина К как во время, так и после терапии цефтриаксоном (см. раздел «Побочные реакции»).

Имеются противоречивые данные о потенциальном усилении нефротоксического действия аминогликозидов при их применении совместно с цефалоспоринами. В таких случаях следует строго соблюдать рекомендации по мониторингу уровня аминогликозидов (и функции почек) в клинической практике.

In vitro при применении хлорамфеникола в комбинации с цефтриаксоном наблюдались антагонистические эффекты. Клиническая значимость этих данных неизвестна.

Случаи взаимодействия между цефтриаксоном и кальцийсодержащими препаратами для перорального применения или между цефтриаксоном для внутримышечного введения и кальцийсодержащими препаратами (для внутривенного или перорального применения) не зарегистрированы.

У пациентов, получающих цефтриаксон, возможны ложноположительные результаты пробы Кумбса.

Цефтриаксон, как и другие антибиотики, может вызывать ложноположительные результаты анализа на галактоземию.

Аналогичным образом, при определении глюкозы в моче с помощью неферментных методов результаты могут быть ложноположительными. По этой причине в период применения цефтриаксона уровень глюкозы в моче следует определять с помощью ферментных методов.

Нарушений функции почек не наблюдалось после одновременного применения высоких доз цефтриаксона и мощных диуретиков (например, фуросемида).

Одновременное применение пробенецида не снижает выведение цефтриаксона.

Особенности применения.

Реакции гиперчувствительности. Как и при применении всех β-лактамных антибиотиков, сообщалось о случаях тяжёлых реакций гиперчувствительности, иногда с летальным исходом (см. раздел «Побочные реакции»). Реакции гиперчувствительности могут также прогрессировать до синдрома Кавенси, тяжёлой аллергической реакции, которая может привести к инфаркту миокарда (см. раздел «Побочные реакции»). При возникновении тяжёлых реакций гиперчувствительности применение цефтриаксона следует немедленно прекратить и провести соответствующие неотложные мероприятия. Перед началом лечения необходимо выяснить, были ли у пациента в анамнезе тяжёлые реакции гиперчувствительности к цефтриаксону, другим цефалоспоринам или другим β-лактамным препаратам. С осторожностью следует применять цефтриаксон пациентам с анамнезом лёгкой гиперчувствительности к другим β-лактамным препаратам.

Зарегистрированы случаи тяжёлых нежелательных реакций со стороны кожи (синдром Стивенса-Джонсона или синдром Лайелла/токсический эпидермальный некролиз, лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами (DRESS), которые могут быть опасными для жизни) в связи с лечением цефтриаксоном, однако частота этих явлений неизвестна (см. раздел «Побочные реакции»).

Реакция Яриша-Герксгеймера. Некоторые пациенты со спирохетозной инфекцией могут испытывать реакцию Яриша-Герксгеймера вскоре после начала лечения цефтриаксоном. При возникновении реакции Яриша-Герксгеймера может потребоваться симптоматическая терапия. Лечение антибиотиками не следует прекращать, если возникает такая реакция.

Энцефалопатия. Сообщалось об энцефалопатии при применении цефтриаксона (см. раздел «Побочные реакции»), особенно у пожилых пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью (см. раздел «Способ применения и дозы») или нарушениями центральной нервной системы. При подозрении на энцефалопатию, связанную с применением цефтриаксона (например, снижение уровня сознания, изменение психического состояния, миоклония, судороги), следует рассмотреть вопрос о прекращении применения цефтриаксона.

Взаимодействие с лекарственными средствами, содержащими кальций. Описаны случаи образования преципитатов кальциевой соли цефтриаксона в лёгких и почках недоношенных и доношенных новорождённых в возрасте до 1 месяца с летальным исходом. По крайней мере, одному из этих пациентов цефтриаксон и кальций вводили в разное время и через разные внутривенные инфузионные системы. Согласно имеющимся научным данным, не зарегистрировано подтверждённых случаев образования внутрисосудистых преципитатов, кроме как у новорождённых, которым вводили цефтриаксон и кальцийсодержащие растворы или другие кальцийсодержащие препараты. In vitro исследования показали, что у новорождённых повышен риск образования преципитатов кальциевой соли цефтриаксона по сравнению с пациентами других возрастных групп.

При применении цефтриаксона пациентам любого возраста препарат нельзя смешивать или вводить одновременно с любыми растворами для внутривенного введения, содержащими кальций, даже при использовании различных инфузионных систем или введении препаратов в разные инфузионные участки. Однако пациентам в возрасте от 28 дней цефтриаксон и кальцийсодержащие растворы можно вводить последовательно, один за другим, при условии введения препаратов через разные инфузионные системы в разные участки тела или замены или тщательного промывания инфузионной системы физиологическим раствором между введением этих средств, чтобы предотвратить образование преципитата. Пациентам, которым требуется постоянное введение кальцийсодержащих растворов для полного парентерального питания (ППП), врач может назначить альтернативные антибактериальные средства, применение которых не связано с подобным риском образования преципитатов. Если применение цефтриаксона пациентам, нуждающимся в постоянном питании, признано необходимым, растворы для ППП и цефтриаксон можно вводить одновременно, хотя и через разные инфузионные системы и в разные участки тела. Также введение растворов для ППП можно приостановить на время инфузии цефтриаксона и промыть инфузионные системы между введением растворов (см. разделы «Противопоказания», «Побочные реакции» и «Несовместимость»).

Дети. Безопасность и эффективность Цефтриаксона установлены для доз, описанных в разделе «Способ применения и дозы». Исследованиями показано, что цефтриаксон, как и некоторые другие цефалоспорины, может вытеснять билирубин из связи с альбумином сыворотки крови.

Цефтриаксон противопоказан недоношенным и доношенным новорождённым, у которых существует риск развития билирубиновой энцефалопатии (см. раздел «Противопоказания»).

Иммуноопосредованная гемолитическая анемия. Случаи иммуноопосредованной гемолитической анемии наблюдались у пациентов, получавших антибактериальные средства класса цефалоспоринов, включая Цефтриаксон (см. раздел «Побочные реакции»). Тяжёлые случаи гемолитической анемии, включая со смертельным исходом, регистрировались во время лечения Цефтриаксоном как у взрослых, так и у детей.

Если у пациента развивается анемия во время применения цефтриаксона, следует рассмотреть диагноз анемии, ассоциированной с применением цефалоспорина, и прекратить применение цефтриаксона до установления этиологии заболевания.

Длительное лечение. При длительном лечении следует регулярно проводить полный анализ крови.

Колит/чрезмерный рост нечувствительных микроорганизмов. Случаи колита и псевдомембранозного колита, ассоциированных с применением антибактериальных средств, были зарегистрированы на фоне применения почти всех антибактериальных средств, включая цефтриаксон. Тяжесть этих заболеваний может варьировать от лёгкой до угрожающей жизни. Поэтому важно учитывать возможность такого диагноза у пациентов, у которых во время или после применения цефтриаксона развилась диарея (см. раздел «Побочные реакции»). Следует рассмотреть прекращение терапии цефтриаксоном и применение соответствующих средств против Clostridium difficile. Лекарственные средства, угнетающие перистальтику, применять не следует.

Как и при применении других антибактериальных средств, могут возникать суперинфекции, вызванные нечувствительными к препарату микроорганизмами.

Острая почечная и печеночная недостаточность. При острой почечной и печеночной недостаточности рекомендуется тщательный клинический мониторинг безопасности и эффективности лекарственного средства (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Влияние на результаты серологических исследований. При применении лекарственного средства тест Кумбса может давать ложноположительные результаты. Также Цефтриаксон может вызывать ложноположительные результаты анализа на галактоземию (см. раздел «Побочные реакции»).

При определении глюкозы в моче неферментными методами могут быть получены ложноположительные результаты. Во время применения Цефтриаксона уровни глюкозы в моче следует определять с помощью ферментных методов анализа (см. раздел «Побочные реакции»).

Наличие цефтриаксона может приводить к получению ложных низких уровней глюкозы при использовании некоторых систем определения глюкозы в крови. См. инструкцию по использованию каждой системы. При необходимости следует использовать альтернативные методы анализа.

Спектр антибактериальной активности. Цефтриаксон имеет ограниченный спектр антибактериальной активности и может быть непригоден для применения в качестве монотерапии при лечении определённых типов инфекций, за исключением случаев, когда возбудитель уже подтверждён (см. раздел «Способ применения и дозы»). При полимикробных инфекциях, когда среди подозреваемых возбудителей есть устойчивые к цефтриаксону микроорганизмы, следует рассмотреть применение дополнительных антибиотиков.

Применение лидокаина. Если в качестве растворителя применяют раствор лидокаина, цефтриаксон можно вводить только внутримышечно. Перед введением препарата необходимо обязательно учитывать противопоказания к применению лидокаина, предостережения и другую соответствующую информацию, приведённую в инструкции по медицинскому применению лидокаина (см. раздел «Противопоказания»). Раствор лидокаина ни в коем случае нельзя вводить внутривенно.

Желчнокаменная болезнь. При наличии теней на сонограмме следует учитывать возможность образования преципитатов кальциевой соли цефтриаксона. Затемнения, ошибочно принимавшиеся за желчные камни, наблюдались на сонограммах желчного пузыря, и частота их возникновения возрастала при применении цефтриаксона в дозе 1 г/сут и выше. Особой осторожности следует придерживаться при применении препарата у детей. Такие преципитаты исчезают после прекращения терапии цефтриаксоном. В редких случаях образование преципитатов кальциевой соли цефтриаксона сопровождалось симптоматикой. При наличии симптомов рекомендуется консервативное, нехирургическое лечение, и врач должен принять решение о прекращении применения препарата, основываясь на оценке соотношения пользы/риска в каждом конкретном случае (см. раздел «Побочные реакции»).

Желчный стаз. Случаи панкреатита, возможно вызванные непроходимостью желчных путей, были зарегистрированы у пациентов, получавших Цефтриаксон (см. раздел «Побочные реакции»). Большинство из таких пациентов имели факторы риска развития холестаза и образования билиарного сладжа, такие как предшествующая интенсивная терапия, тяжёлое заболевание и полное парентеральное питание. Нельзя исключить, что инициирующим или дополнительным фактором развития этого нарушения может быть образование в желчных путях преципитатов вследствие применения препарата Цефтриаксон.

Мочекаменная болезнь. Зарегистрированы случаи образования почечных камней, которые исчезали после прекращения применения цефтриаксона (см. раздел «Побочные реакции»). При наличии симптомов следует провести ультразвуковое обследование. Решение о применении препарата пациентам с анамнезом почечных камней или гиперкальциурии принимает врач, основываясь на оценке соотношения пользы/риска в каждом конкретном случае.

Натрий. 1 грамм препарата Цефтриаксон содержит 3,6 ммоль натрия. Это следует учитывать пациентам, соблюдающим диету с контролируемым содержанием натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность. Цефтриаксон проникает через плацентарный барьер. Данные о применении цефтриаксона у беременных женщин ограничены. Исследования на животных не свидетельствуют о прямом или опосредованном вредном влиянии на эмбрион/плод, пери- и постнатальное развитие. Во время беременности, особенно в первом триместре, цефтриаксон можно применять только в том случае, если ожидаемая польза превышает потенциальный риск.

Кормление грудью. Цефтриаксон проникает в грудное молоко в низких концентрациях, и при применении препарата в терапевтических дозах не ожидается никакого влияния на новорождённых. Однако нельзя исключить риск развития диареи и грибковой инфекции слизистых оболочек. Следует учитывать возможность сенсибилизации. Необходимо принять решение о прекращении кормления грудью или прекращении/отказе от применения цефтриаксона с учётом пользы грудного вскармливания для ребёнка и пользы терапии для женщины.

Фертильность. В исследованиях репродуктивной функции не было выявлено признаков нежелательного влияния на мужскую или женскую фертильность.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Цефтриаксон может влиять на способность управлять транспортными средствами или работать со сложными механизмами, поскольку возможно возникновение таких побочных реакций, как головокружение. Пациентам следует быть внимательными при управлении транспортными средствами или сложными механизмами.

Способ применения и дозы.

Дозирование. Доза лекарственного средства зависит от тяжести, чувствительности, локализации и типа инфекции, а также от возраста и функции печени и почек пациента.

Ниже приведены рекомендуемые дозы для определенных показаний. В особенно тяжелых случаях следует применять максимальную дозу из рекомендованного диапазона.

Взрослые и дети в возрасте от 12 лет (≥50 кг).

Доза цефтриаксону*	Частота введения**	Показания
1-2 г	1 раз в сутки	Внебольничная пневмония Острое обострение хронической обструктивной болезни легких Внутрибрюшные инфекции Осложненные инфекции мочевыводящих путей (включая пиелонефрит)
2 г	1 раз в сутки	Больничная пневмония Осложненные инфекции кожи и мягких тканей Инфекции костей и суставов
2-4 г	1 раз в сутки	Лечение пациентов с нейтропенией, у которых развилась лихорадка и подозревается бактериальная инфекция Бактериальный эндокардит Бактериальный менингит

* При документально подтвержденной бактериемии следует рассмотреть вопрос о применении максимальной дозы из рекомендованного диапазона.

** При применении доз, превышающих 2 г в сутки, следует рассмотреть вопрос о введении препарата дважды в сутки (с интервалом 12 часов).

Показания у взрослых и детей в возрасте от 12 лет (≥50 кг), нуждающихся в особой схеме дозирования.

Острый средний отит. Может применяться однократная внутримышечная доза Цефтриаксона 1–2 г. Некоторые данные свидетельствуют, что в случае тяжелого состояния пациента или неэффективности предыдущей терапии Цефтриаксон может быть эффективен при внутримышечном введении в дозе 1–2 г в сутки в течение 3 дней.

Профилактика инфекций в месте хирургического вмешательства перед операцией. 2 г однократно перед операцией.

Гонорея. Однократно 500 мг внутримышечно.

Сифилис. Рекомендуемая доза — 500 мг – 1 г 1 раз в сутки, с увеличением дозы до 2 г 1 раз в сутки при нейросифилисе в течение 10–14 дней. Рекомендации по дозированию при сифилисе, включая нейросифилис, основаны на ограниченных данных. Также следует учитывать национальные или местные рекомендации.

Диссеминированный боррелиоз Лайма [ранняя (II стадия) и поздняя (III стадия)]. По 2 г 1 раз в сутки в течение 14–21 дня. Рекомендуемая продолжительность лечения может варьироваться, также следует учитывать национальные или местные рекомендации.

Дети

Дети в возрасте от 15 дней до 12 лет (<50 кг). Детям с массой тела 50 кг и более следует применять обычные дозы для взрослых.

Доза цефтриаксону*	Частота введения**	Показания
50–80 мг/кг	1 раз в сутки	Внутрибрюшные инфекции Осложнённые инфекции мочевыводящих путей (включая пиелонефрит) Внебольничная пневмония Госпитальная пневмония
50–100 мг/кг (максимально 4 г)	1 раз в сутки	Осложнённые инфекции кожи и мягких тканей Инфекции костей и суставов Лечение пациентов с нейтропенией, у которых развилась лихорадка при подозрении на бактериальную инфекцию
80–100 мг/кг (максимально 4 г)	1 раз в сутки	Бактериальный менингит
100 мг/кг (максимально 4 г)	1 раз в сутки	Бактериальный эндокардит

* При документально подтвержденной бактериемии следует рассмотреть вопрос о применении максимальной дозы из рекомендованного диапазона.

** При применении доз, превышающих 2 г в сутки, следует рассмотреть вопрос о введении препарата дважды в сутки (с 12-часовым интервалом).

Показания у детей в возрасте от 15 дней до 12 лет (<50 кг), требующие особых схем дозирования

Острый средний отит. Для начального лечения острого среднего отита может применяться однократная внутримышечная инъекция Цефтриаксона в дозе 50 мг/кг. Некоторые данные свидетельствуют о том, что в случае тяжелого состояния ребенка или неэффективности предыдущей терапии Цефтриаксон может быть эффективен при внутримышечном введении в дозе 50 мг/кг в сутки в течение 3 дней.

Профилактика инфекций в месте хирургического вмешательства перед операцией. 50–80 мг/кг однократно перед операцией.

Сифилис. Рекомендуемая доза — 75–100 мг/кг (максимум 4 г) 1 раз в сутки в течение 10–14 дней. Рекомендации по дозировке при сифилисе, включая нейросифилис, основаны на очень ограниченных данных. Также следует учитывать национальные или местные рекомендации.

Диссеминированный боррелиоз Лайма [ранняя (II стадия) и поздняя (III стадия)]. 50–80 мг/кг 1 раз в сутки в течение 14–21 дня. Рекомендуемая продолжительность лечения может варьироваться, также следует учитывать национальные или местные рекомендации.

Новорожденные в возрасте 0–14 дней. Цефтриаксон противопоказан к применению недоношенным новорожденным в возрасте до 41 недели с учетом внутриутробного развития (гестационный возраст + календарный возраст).

Доза цефтриаксону*	Частота введения	Показания
20–50 мг/кг	1 раз в сутки	Внутрибрюшные инфекции Осложнённые инфекции кожи и мягких тканей Осложнённые инфекции мочевыводящих путей (включая пиелонефрит) Внебольничная пневмония Больничная пневмония Инфекции костей и суставов Ведение пациентов с нейтропенией, у которых развилась лихорадка и подозрение на бактериальную инфекцию
50 мг/кг	1 раз в сутки	Бактериальный менингит Бактериальный эндокардит

* При документально подтвержденной бактериемии следует рассмотреть вопрос о применении максимальной дозы из рекомендованного диапазона.

Не следует превышать максимальную суточную дозу 50 мг/кг.

Показания у новорождённых в возрасте 0–14 дней, требующие особенных схем дозирования

Острый средний отит. Для начального лечения острого среднего отита может быть применена однократная внутримышечная инъекция Цефтриаксона в дозе 50 мг/кг.

Профилактика инфекций в месте хирургического вмешательства перед операцией. 20–50 мг/кг однократно перед операцией.

Сифилис. Рекомендуемая доза — 50 мг/кг 1 раз в сутки в течение 10–14 дней. Рекомендации по дозированию при сифилисе, включая нейросифилис, основаны на очень ограниченных данных. Также следует учитывать национальные или местные рекомендации.

Продолжительность лечения. Продолжительность лечения зависит от течения заболевания. С учётом общих рекомендаций по антибиотикотерапии применение цефтриаксона следует продолжать в течение 48–72 часов после исчезновения лихорадки или подтверждения эрадикации бактериальной инфекции.

Пациенты пожилого возраста. При условии удовлетворительной функции почек и печени коррекция дозы пациентам пожилого возраста не требуется.

Пациенты с печеночной недостаточностью. Имеющиеся данные свидетельствуют об отсутствии необходимости корректировать дозу для пациентов с лёгкой или умеренной печеночной недостаточностью, если функция почек не нарушена. Отсутствуют данные исследований у пациентов с тяжёлой печеночной недостаточностью (см. раздел «Фармакокинетика»).

Пациенты с почечной недостаточностью. Для пациентов с нарушением функции почек нет необходимости снижать дозу цефтриаксона, если функция печени не нарушена. Только при почечной недостаточности в предтерминальной стадии (клиренс креатинина менее 10 мл/мин) суточная доза цефтриаксона не должна превышать 2 г.

Если пациент находится на диализе, нет необходимости в дополнительном введении препарата после диализа. Цефтриаксон не выводится из организма при перитонеальном диализе или гемодиализе. Рекомендуется тщательный клинический мониторинг безопасности и эффективности препарата.

Пациенты с тяжёлым нарушением функции печени и почек. При одновременном тяжёлом нарушении функций почек и печени рекомендуется тщательный клинический мониторинг безопасности и эффективности препарата.

Способ введения

Внутримышечное введение. Цефтриаксон можно вводить путём глубокой внутримышечной инъекции. Внутримышечную инъекцию следует делать в центр большой ягодичной мышцы. Рекомендуется вводить не более 1 г в одну область.

Если лидокаин применяют как растворитель, полученный раствор ни в коем случае нельзя вводить внутривенно (см. раздел «Противопоказания»). Рекомендуется ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению лидокаина.

Внутривенное введение. Цефтриаксон можно вводить путём внутривенной инфузии продолжительностью не менее 30 минут (предпочтительный путь) или путём медленной внутривенной инъекции продолжительностью более 5 минут. Прерывистое внутривенное введение следует проводить в течение 5 минут, предпочтительно в крупные вены. Внутривенные дозы по 50 мг/кг или более следует вводить путём инфузии новорождённым и детям в возрасте до 12 лет. Новорождённым внутривенные дозы следует вводить в течение 60 минут с целью снижения потенциального риска билирубиновой энцефалопатии (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Вопрос о внутримышечном введении следует рассматривать, когда внутривенный путь введения невозможен или менее приемлем для пациента. Дозы, превышающие 2 г, следует вводить внутривенно.

Цефтриаксон противопоказан новорождённым (≤28 дней), которым требуется (или может потребоваться) лечение кальцийсодержащими внутривенными растворами, включая инфузионные растворы, содержащие кальций, такие как парентеральное питание, из-за риска образования преципитатов кальциевых солей цефтриаксона (см. раздел «Противопоказания»).

Нельзя использовать растворители, содержащие кальций, такие как раствор Рингера или раствор Хартмана, для растворения цефтриаксона в флаконах или для дальнейшего разведения восстановленного раствора для внутривенного введения, поскольку может образоваться преципитат. Образование преципитатов кальциевых солей цефтриаксона также может происходить при смешивании цефтриаксона с растворами, содержащими кальций, в одной инфузионной системе для внутривенного введения. Поэтому нельзя смешивать или одновременно вводить цефтриаксон с растворами, содержащими кальций (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения» и «Несовместимость»).

С целью профилактики инфекций в месте хирургического вмешательства перед операцией цефтриаксон следует вводить за 30–90 минут до хирургического вмешательства.

Дети.

Лекарственное средство применяют детям в соответствии с дозировкой, указанной в разделе «Способ применения и дозы».

Передозировка.

В случае передозировки гемодиализ или перитонеальный диализ не снижают избыточные концентрации препарата в плазме крови. При передозировке могут наблюдаться тошнота, рвота, диарея. Специфического антидота не существует. Лечение передозировки — симптоматическое.

Побочные реакции.

Побочными реакциями, которые наиболее часто наблюдались при применении цефтриаксона, являются эозинофилия, лейкопения, тромбоцитопения, диарея, сыпь и повышение уровня печеночных ферментов. Частоту возникновения нежелательных реакций на цефтриаксон определяли по данным клинических исследований.

По частоте реакции классифицированы следующим образом:

очень часто (≥1/10);

часто (≥1/100, <1/10);

нечасто (≥1/1000, <1/100);

редко (≥1/10000, <1/1000);

частота неизвестна (невозможно оценить по имеющимся данным).

Классификация по системам и органам	Часто	Нечасто	Редко	Частота неизвестна a
Инфекции и инвазии		Грибковые инфекции половых органов	Псевдомембранозный колитb	Суперинфекцияb
Со стороны крови и лимфатической системы	Эозинофилия Лейкопения Тромбоцитопения	Гранулоцитопения Анемия Коагулопатия		Гемолитическая анемияb Агранулоцитоз
Со стороны иммунной системы				Анафилактический шок Анафилактическая реакция Анафилактоидная реакция Гиперчувствительностьb Реакция Яриша-Герксгеймераb
Со стороны сердца				Синдром Коуниша
Со стороны нервной системы		Головная боль Головокружение	Энцефалопатия	Судороги
Со стороны органов слуха и равновесия				Вертиго
Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения			Бронхоспазм
Со стороны желудочно-кишечного тракта	Диареяb Жидкий стул	Тошнота Рвота		Панкреатитb Стоматит Глоссит
Со стороны печеночно-желчной системы	Повышение уровня печеночных ферментов			Преципитаты в желчном пузыреb Ядерная желтуха Гепатитc Холестатический гепатитb,c
Со стороны кожи и подкожной клетчатки	Высыпания	Зуд	Крапивница	Синдром Стивенса-Джонсонаb Токсический эпидермальный некролизb Многоформная эритема Острый генерализованный экзантематозный пустулез Реакция на лекарственное средство с эозинофилией и системными симптомами (DRESS)b
Со стороны почек и мочевыводящей системы			Гематурия Глюкозурия	Олигурия Преципитаты в почках (обратимые)
Общие нарушения и реакции в месте введения		Флебит Реакции в месте введения Гипертермия	Отек Озноб
Влияние на результаты лабораторных анализов		Повышение уровня креатинина в крови		Ложноположительные результаты теста Кумбсаb Ложноположительные результаты анализа на галактоземиюb Ложноположительные результаты неферментных методов определения глюкозыb

a На основании пострегистрационных сообщений. Поскольку сообщения о данных реакциях поступали спонтанно и были получены от популяции неизвестного размера, невозможно достоверно оценить их частоту, и поэтому они отнесены к категории «частота неизвестна».

b см. раздел «Особенности применения».

c Обычно обратимы при отмене цефтриаксона.

Инфекции и инвазии. Случаи диареи после применения цефтриаксона могут быть связаны с Clostridium difficile. Следует назначить соответствующее количество жидкости и электролитов (см. раздел «Особенности применения»).

Преципитаты кальциевой соли цефтриаксона. Редкие, тяжелые, а в некоторых случаях летальные побочные реакции сообщались у недоношенных и доношенных новорождённых (возрастом <28 дней), которым внутривенно вводили цефтриаксон и препараты кальция. Преципитаты кальциевой соли цефтриаксона обнаруживались в лёгких и почках при вскрытии. Высокий риск образования преципитатов у новорождённых является результатом малого объёма крови и более длительного t½ цефтриаксона по сравнению со взрослыми (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения» и «Фармакодинамика»).

Сообщалось о случаях образования преципитатов в мочевыводящих путях, в основном у детей, которым проводилось лечение высокими дозами (например, ≥80 мг/кг/сут или общими дозами, превышающими 10 грамм), и которые имели другие факторы риска (например, дегидратация, постельный режим). Эти случаи могут сопровождаться симптомами или быть бессимптомными, а также могут приводить к обструкции мочеточника или постренальной острой почечной недостаточности, однако обычно являются обратимыми после отмены цефтриаксона (см. раздел «Особенности применения»).

Наблюдались случаи образования преципитатов кальциевой соли цефтриаксона в желчном пузыре, в основном у пациентов, которым проводилось лечение дозами, превышающими рекомендованную стандартную дозу. У детей проспективные исследования показали переменчивую частоту образования преципитатов при внутривенном применении — выше 30 % в некоторых исследованиях. Частота ниже при медленной инфузии (20–30 минут). Этот эффект обычно бессимптомен, однако иногда сопровождался клиническими симптомами, такими как боль, тошнота и рвота в отдельных случаях. Симптоматическое лечение рекомендуется в таких случаях. Преципитаты обычно исчезают после отмены цефтриаксона (см. раздел «Особенности применения»).

Срок годности.

Цефтриаксон, порошок для раствора для инъекций, по 1,0 г — 3 года.

Лидокаин, раствор для инъекций, 10 мг/мл, по 3,5 мл в ампуле — 3 года.

Вода для инъекций, растворитель для парентерального применения, по 10 мл в ампуле — 4 года.

Срок годности конечного препарата определяется по компоненту (порошок или растворитель), срок годности которого истекает раньше.

Условия хранения. Хранить в недоступном для детей месте в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.

Несовместимость.

Цефтриаксон нельзя смешивать с содержащими кальций растворами, такими как раствор Рингера или раствор Хартмана, поскольку могут образовываться преципитаты.

Цефтриаксон несовместим с амсакрином, ванкомицином, флуконазолом и аминогликозидами.

Не следует смешивать или добавлять к другим препаратам, кроме тех, которые указаны в разделе «Способ применения и дозы». Цефтриаксон нельзя смешивать или вводить одновременно с растворами, содержащими кальций, включая растворы для парентерального питания (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения» и «Побочные реакции»).

Если предполагается терапия цефтриаксоном в комбинации с другим антибиотиком, эти препараты нельзя смешивать в одном шприце или в одном растворе для инфузии.

Упаковка. По 1 г порошка в флаконе; по 1 или 5, или 50 флаконов в пачке из картона; или по 1 или 5 флаконов в блистере, 1 блистер в пачке. По 1 флакону и 1 ампуле с растворителем (Лидокаин, раствор для инъекций, 10 мг/мл, по 3,5 мл в ампуле) в блистере, по 1 блистеру в пачке. По 1 флакону и 1 ампуле с растворителем (Вода для инъекций, по 10 мл в ампуле) в блистере, по 1 блистеру в пачке из картона.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. Частное акционерное общество «Лекхим-Харьков». ООО «Лекхим-Обухов».

Производство с упаковкой in bulk фирмы-производителя Qilu Pharmaceutical Co., Ltd., Китай.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Украина, 61115, Харьковская обл., город Харьков, улица Северина Потоцкого, дом 36.

Украина, 08700, Киевская область, г. Обухов, ул. Киевская, 126 А.