Ceftriaxone

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL FARMACO CEFTRIAXONE (Ceftriaxone)

Composizione:

Principio attivo: ceftriaxone;

1 flaconcino contiene: ceftriaxone (in forma di ceftriaxone sodico) – 1,0 g;

1 fiala di solvente contiene soluzione di cloridrato di lidocaina (cloridrato di lidocaina monoidrato – 35 mg, cloruro di sodio, soluzione di idrossido di sodio 1 M, acqua per preparazioni iniettabili)

oppure

1 fiala di solvente contiene acqua per preparazioni iniettabili – 10 ml.

Forma farmaceutica. Polvere per soluzione per iniezione.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: polvere cristallina di colore bianco o giallastro.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antibatterici per uso sistemico. Altri antibiotici beta-lattamici. Cefalosporine di III generazione. Ceftriaxone. Codice ATC J01D D04.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Mecanismo d'azione. La ceftriaxone inibisce la sintesi della parete cellulare dei batteri legandosi alle proteine leganti la penicillina. Di conseguenza, viene interrotta la biosintesi della parete cellulare (peptidoglicano), il che porta al lisi della cellula batterica e alla sua morte.

Resistenza. La resistenza batterica alla ceftriaxone può svilupparsi a seguito dell'azione di uno o più meccanismi:

• Idròlisi da parte delle β-lattamasi, comprese le β-lattamasi ad ampio spettro, le carbapenemasi e gli enzimi Amp C, che possono essere indotti o costituzionalmente inibiti in alcuni batteri aerobi Gram-negativi.
• Ridotta affinità delle proteine leganti la penicillina nei confronti della ceftriaxone.
• Impermeabilità della membrana esterna nei batteri Gram-negativi.
• Pompa di efflusso batterica.

Valori limite per la determinazione della sensibilità. I valori limite per la concentrazione inibitoria minima, stabiliti dal Comitato europeo per la prova della sensibilità agli antimicrobici (EUCAST):

Patogeno	Metodo di diluizione (concentrazione inibitoria minima, mg/l)
	Sensibile	Resistente
Enterobacteriaceae	≤1	>2
Staphylococcus spp.	a.	a.
Streptococcus spp. (gruppi A, B, C e G)	b.	b.
Streptococcus pneumoniae	≤0,5c.	>2
Streptococchi del gruppo Viridans	≤0,5	>0,5
Haemophilus influenzae	≤0,12c.	>0,12
Moraxella catarrhalis	≤1	>2
Neisseria gonorrhoeae	≤0,12	>0,12
Neisseria meningitidis	≤0,12 c.	>0,12
Indipendente dal ceppo	≤1d.	>2

a. L'interpretazione della sensibilità è basata sulla sensibilità alla cefoxitina.

b. L'interpretazione della sensibilità è basata sulla sensibilità alla penicillina.

c. Sono rari gli isolati con concentrazione inibitoria minima superiore ai limiti di sensibilità. Se ciò si verifica, si raccomanda un ulteriore test; in caso di conferma, il campione deve essere inviato a un laboratorio di riferimento.

d. I valori soglia si riferiscono a una dose endovenosa giornaliera di 1 g × 1 e a dosi elevate di almeno 2 g × 1.

Efficacia clinica nei confronti di specifici patogeni

La diffusione della resistenza acquisita per i singoli ceppi può variare in base alla località e al tempo; pertanto, è necessaria un'informazione locale sulla resistenza, soprattutto in caso di infezioni gravi. È opportuno ricercare un parere specializzato qualora la diffusione locale della resistenza sia tale da mettere in dubbio l'efficacia del farmaco nel trattamento di almeno alcuni tipi di infezioni.

Specie sensibili

Aerobi Gram-positivi

Staphylococcus aureus (meticillino-sensibile)£, stafilococchi coagulasi-negativi (meticillino-sensibili)£, Streptococcus pyogenes (gruppo A), Streptococcus agalactiae (gruppo B), Streptococcus pneumoniae, Streptococchi del gruppo Viridans.

Aerobi Gram-negativi

Borrelia burgdorferi, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Proteus mirabilis, Providenspp., Treponema pallidum.

Specie per cui la resistenza acquisita può rappresentare un problema

Aerobi Gram-positivi

Staphylococcus epidermidis+, Staphylococcus haemolyticus+, Staphylococcus hominis+.

Aerobi Gram-negativi

Citrobacter freundii, Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae, Escherichia coli%, Klebsiella pneumoniae%, Klebsiella oxytoca%, Morganella morganii, Proteus vulgaris, Serratia marcescens.

Anaerobi

Bacteroides spp., Fusobacterium spp., Peptostreptococcus spp., Clostridium perfringens.

Microorganismi resistenti

Aerobi Gram-positivi

Enterococcus spp., Listeria monocytogenes.

Aerobi Gram-negativi

Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa, Stenotrophomonas maltophilia.

Anaerobi

Clostridium difficile.

Altri

Chlamydia spp., Chlamydophila spp., Mycoplasma spp., Legionella spp., Ureaplasma urealyticum.

£ Tutti gli stafilococchi meticillino-resistenti sono resistenti alla ceftriaxone.

• Frequenza di resistenza >50% in almeno una regione.

% I ceppi produttori di β-lattamasi ad ampio spettro sono sempre resistenti.

Farmacocinetica.

Assorbimento.

Somministrazione intramuscolare. Dopo iniezione intramuscolare, la concentrazione plasmatica media di ceftriaxone raggiunge circa la metà di quella osservata dopo somministrazione endovenosa della dose equivalente. La concentrazione massima plasmatica dopo una singola dose intramuscolare di 1 g è di 81 mg/l e viene raggiunta entro 2-3 ore dall’iniezione. L’area sotto la curva concentrazione-tempo nel plasma dopo somministrazione intramuscolare è equivalente a quella ottenuta dopo somministrazione endovenosa della dose equivalente.

Somministrazione endovenosa. Dopo somministrazione endovenosa in bolo di ceftriaxone alle dosi di 500 mg e 1 g, la concentrazione plasmatica media di ceftriaxone è rispettivamente di circa 120 e 200 mg/l. Dopo infusione endovenosa di ceftriaxone alle dosi di 500 mg, 1 g e 2 g, la concentrazione plasmatica è rispettivamente di circa 80, 150 e 250 mg/l.

Distribuzione. Il volume di distribuzione della ceftriaxone è di 7-12 l. Concentrazioni plasmatiche superiori alla concentrazione inibitoria minima per la maggior parte dei patogeni significativi sono riscontrabili nei tessuti, inclusi polmoni, cuore, vie biliari, fegato, tonsille, orecchio medio e mucosa nasale, ossa, nonché nei liquidi cerebrospinaziale, pleurico e sinoviale e nel secreto prostatico. Dopo somministrazioni ripetute si osserva un aumento dell’8-15% della concentrazione plasmatica massima (Cmax); lo stato di equilibrio viene raggiunto nella maggior parte dei casi entro 48-72 ore, a seconda della via di somministrazione.

Penetrazione in tessuti specifici. La ceftriaxone penetra nelle meningi. La penetrazione è maggiore in caso di infiammazione delle meningi. La concentrazione plasmatica media massima di ceftriaxone nel liquido cerebrospinaziale nei pazienti con meningite batterica raggiunge fino al 25% di quella plasmatica, rispetto al 2% nei pazienti senza infiammazione meningea. Le concentrazioni massime nel liquido cerebrospinaziale vengono raggiunte circa 4-6 ore dopo l’iniezione endovenosa. La ceftriaxone attraversa la barriera placentare e si ritrova in piccole concentrazioni nel latte materno (vedi sezione «Uso durante la gravidanza o l’allattamento»).

Legame con le proteine plasmatiche. La ceftriaxone si lega reversibilmente all’albumina. Il legame con le proteine plasmatiche è di circa il 95% a concentrazioni plasmatiche inferiori a 100 mg/l. Il legame è saturabile e il grado di legame diminuisce all’aumentare della concentrazione (fino all’85% a una concentrazione plasmatica di 300 mg/l).

Biotrasformazione. La ceftriaxone non subisce metabolismo sistemico, ma viene trasformata in metaboliti inattivi dalla flora intestinale.

Eliminazione. Il clearance plasmatico totale della ceftriaxone (legata e non legata) è di 10-22 ml/min. Il clearance renale è di 5-12 ml/min. Il 50-60% della ceftriaxone viene escreto immodificato dai reni, principalmente per filtrazione glomerulare, e il 40-50% immodificato attraverso la bile. L’emivita (t½) della ceftriaxone negli adulti è di circa 8 ore.

Pazienti con insufficienza renale o epatica.

Nei pazienti con compromissione della funzionalità renale o epatica, la farmacocinetica della ceftriaxone è modificata in modo trascurabile, con un lieve aumento dell’emivita (meno del doppio), anche nei pazienti con grave compromissione renale.

L’aumento moderato dell’emivita in caso di compromissione renale è spiegato da un aumento compensatorio del clearance extrarenale, dovuto alla riduzione del legame proteico e al conseguente aumento del clearance extrarenale totale della ceftriaxone.

Nei pazienti con compromissione epatica, l’emivita della ceftriaxone non aumenta grazie a un aumento compensatorio del clearance renale. Ciò è dovuto anche all’aumento della frazione libera di ceftriaxone nel plasma, che determina un aumento paradossale del clearance totale del farmaco e un aumento del volume di distribuzione parallelo al clearance totale.

Pazienti anziani. Nei pazienti di età superiore a 75 anni, l’emivita media è generalmente 2-3 volte superiore rispetto agli adulti giovani.

Bambini. L’emivita della ceftriaxone è prolungata nei neonati fino a 14 giorni di vita. La concentrazione libera di ceftriaxone può ulteriormente aumentare a causa di fattori come la riduzione della filtrazione glomerulare e l’alterazione del legame proteico. Nei bambini, l’emivita è inferiore rispetto ai neonati o agli adulti.

Il clearance plasmatico e il volume di distribuzione della ceftriaxone totale sono più elevati nei bambini rispetto agli adulti.

Linearità/non linearità. La farmacocinetica della ceftriaxone è non lineare e tutti i principali parametri farmacocinetici, ad eccezione dell’emivita (t½), sono dipendenti dalla dose e diminuiscono meno che proporzionalmente alla dose. La non linearità è dovuta alla saturazione del legame con le proteine plasmatiche e pertanto si osserva per la ceftriaxone totale nel plasma, ma non per la frazione libera (non legata).

Relazione farmacocinetica/farmacodinamica. Come per altri β-lattamici, l’indice farmacocinetico/farmacodinamico che mostra la migliore correlazione con l’efficacia in vivo è la percentuale dell’intervallo di somministrazione durante la quale la concentrazione non legata rimane superiore alla concentrazione inibitoria minima della ceftriaxone per specifici ceppi bersaglio (cioè %T > concentrazione inibitoria minima).

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Il medicinale è indicato per il trattamento delle seguenti infezioni nei adulti e nei bambini, compresi i neonati a termine (alla nascita):

• meningite batterica;
• polmonite comunitaria;
• polmonite nosocomiale;
• otite media acuta;
• infezioni intra-addominali;
• infezioni complicate delle vie urinarie (inclusa pielonefrite);
• infezioni di ossa e articolazioni;
• infezioni complicate della cute e dei tessuti molli;
• gonorrea;
• sifilide;
• endocardite batterica.

Il medicinale può essere utilizzato per:

• trattamento dell’esacerbazione acuta della malattia polmonare ostruttiva cronica negli adulti;
• trattamento del borrelliosi di Lyme disseminata (fase precoce (fase II) e fase tardiva (fase III)) negli adulti e nei bambini, inclusi i neonati di età superiore a 15 giorni;
• profilassi preoperatoria delle infezioni in caso di intervento chirurgico;
• gestione di pazienti con neutropenia in cui si manifesta febbre sospetta di origine batterica;
• trattamento di pazienti con batteriemia sviluppatasi in seguito a una delle infezioni sopra elencate o in caso di sospetto di una di queste infezioni.

Il farmaco deve essere somministrato in associazione con altri agenti antibatterici qualora lo spettro di attività batterica potenzialmente coinvolto non sia coperto dal farmaco (vedere il paragrafo «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Si devono considerare le raccomandazioni ufficiali riguardo all’uso appropriato degli agenti antibatterici.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al Ceftriaxone o a qualsiasi altro cefalosporina. Anamnesi di gravi reazioni di ipersensibilità (ad esempio reazioni anafilattiche) a qualsiasi altro tipo di antibiotici β-lattamici (penicilline, monobactam e carbapenemi).

Il Ceftriaxone è controindicato:

• nei neonati prematuri di età ≤ 41 settimane di età gestazionale corretta (età gestazionale + età postnatale)*;
• nei neonati a termine (età ≤ 28 giorni):
  • con iperbilirubinemia, ittero, ipoalbuminemia o acidosi, poiché in queste condizioni il legame della bilirubina è probabilmente alterato*;
  • che richiedono (o si prevede che richiederanno) somministrazione endovenosa di farmaci a base di calcio o infusioni di soluzioni contenenti calcio, a causa del rischio di formazione di precipitati del sale di calcio del Ceftriaxone (vedere i paragrafi «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso» e «Effetti indesiderati»).

* Studi in vitro hanno dimostrato che il Ceftriaxone può dislocare la bilirubina dal legame con l’albumina plasmatica, con possibile rischio di encefalopatia da bilirubina in questi pazienti.

Prima della somministrazione intramuscolare di Ceftriaxone, è necessario escludere la presenza di controindicazioni all’uso della lidocaina se questa viene utilizzata come solvente (vedere il paragrafo «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»). Consultare il foglio illustrativo della lidocaina, in particolare le controindicazioni.

Le soluzioni di Ceftriaxone contenenti lidocaina non devono mai essere somministrate per via endovenosa.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

I solventi contenenti calcio, come la soluzione di Ringer o la soluzione di Hartmann, non devono essere utilizzati per ricostituire il medicinale Ceftriaxone nei flaconcini né per ulteriore diluizione della soluzione ricostituita destinata alla somministrazione endovenosa, poiché potrebbe formarsi un precipitato. I precipitati del sale di calcio del Ceftriaxone possono formarsi anche mescolando Ceftriaxone con soluzioni contenenti calcio nello stesso sistema di infusione. Il Ceftriaxone non deve essere somministrato contemporaneamente a soluzioni endovenose contenenti calcio, inclusi i liquidi per infusione prolungata contenenti calcio, come le soluzioni per nutrizione parenterale, mediante sistema a Y. Tuttavia, nei pazienti diversi dai neonati, Ceftriaxone e soluzioni contenenti calcio possono essere somministrati consecutivamente, uno dopo l’altro, purché il sistema venga accuratamente lavato con un liquido compatibile tra le infusioni. Studi in vitro effettuati con plasma di adulti e plasma del cordone ombelicale di neonati hanno dimostrato che i neonati sono esposti a un rischio maggiore di formazione di precipitati del sale di calcio del Ceftriaxone (vedere i paragrafi «Modalità di somministrazione e dosi», «Controindicazioni», «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso», «Effetti indesiderati»).

L’associazione del farmaco con anticoagulanti orali può potenziare l’effetto dell’antagonista della vitamina K e il rischio di emorragia. Si raccomanda di controllare frequentemente il rapporto normalizzato internazionale (INR) e di adeguare opportunamente la dose dell’antagonista della vitamina K sia durante che dopo il trattamento con Ceftriaxone (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»).

Esistono dati contrastanti riguardo al potenziale aumento della tossicità renale degli aminoglicosidi quando somministrati in associazione con cefalosporine. In tali casi, è necessario seguire attentamente le raccomandazioni cliniche per il monitoraggio dei livelli degli aminoglicosidi (e della funzionalità renale).

Uno studio in vitro ha evidenziato effetti antagonisti quando cloramfenicolo è stato somministrato in combinazione con Ceftriaxone. L’importanza clinica di questi dati è sconosciuta.

Non sono stati riportati casi di interazione tra Ceftriaxone e farmaci contenenti calcio per uso orale, né interazioni tra Ceftriaxone per somministrazione intramuscolare e farmaci contenenti calcio (per uso endovenoso o orale).

Nei pazienti trattati con Ceftriaxone, possono verificarsi risultati falsamente positivi nel test di Coombs.

Ceftriaxone, come altri antibiotici, può causare risultati falsamente positivi nei test per la galattosemia.

Analogamente, nei test per la ricerca del glucosio nelle urine mediante metodi non enzimatici, i risultati possono risultare falsamente positivi. Per tale motivo, durante il trattamento con Ceftriaxone, il glucosio nelle urine deve essere determinato mediante metodi enzimatici.

Non sono state osservate alterazioni della funzionalità renale dopo somministrazione concomitante di alte dosi di Ceftriaxone e diuretici potenti (ad esempio furosemide).

La somministrazione concomitante di probenecid non riduce l’escrezione di Ceftriaxone.

Caratteristiche particolari di impiego.

Reazioni di ipersensibilità. Come con tutti gli antibiotici β-lattamici, sono stati riportati casi di gravi reazioni di ipersensibilità, talvolta con esito fatale (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Le reazioni di ipersensibilità possono anche progredire verso il sindrome di Koerner, una grave reazione allergica che può portare all'infarto miocardico (vedi sezione «Effetti indesiderati»). In caso di gravi reazioni di ipersensibilità, l'uso di Ceftriaxone deve essere immediatamente interrotto e devono essere adottate le opportune misure di emergenza. Prima di iniziare il trattamento, si deve verificare se il paziente ha avuto in anamnesi gravi reazioni di ipersensibilità a Ceftriaxone, ad altre cefalosporine o ad altri agenti β-lattamici. Ceftriaxone deve essere usato con cautela nei pazienti con anamnesi di ipersensibilità non grave ad altri farmaci β-lattamici.

Sono stati riportati casi di gravi reazioni avverse cutanee (sindrome di Stevens-Johnson o sindrome di Lyell/necrolisi epidermica tossica, reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS)), potenzialmente letali, in seguito a trattamento con Ceftriaxone, anche se la frequenza di tali eventi è sconosciuta (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Reazione di Jarisch-Herxheimer. Alcuni pazienti con infezioni da spirochete possono manifestare una reazione di Jarisch-Herxheimer poco dopo l'inizio del trattamento con Ceftriaxone. In caso di reazione di Jarisch-Herxheimer, potrebbe essere necessario un trattamento sintomatico. Il trattamento antibiotico non deve essere interrotto se si verifica tale reazione.

Encefalopatia. Sono stati riportati casi di encefalopatia con l'uso di Ceftriaxone (vedi sezione «Effetti indesiderati»), specialmente in pazienti anziani con grave insufficienza renale (vedi sezione «Modalità di somministrazione e dosi») o con disturbi del sistema nervoso centrale. Se si sospetta un'encefalopatia legata all'uso di Ceftriaxone (ad esempio, riduzione del livello di coscienza, alterazione dello stato mentale, mioclonia, convulsioni), si deve considerare l'interruzione del trattamento con Ceftriaxone.

Interazione con farmaci contenenti calcio. Sono stati descritti casi di formazione di precipitati di sale calcico di Ceftriaxone nei polmoni e nei reni di neonati pretermine e a termine di età inferiore a 1 mese, con esito fatale. In almeno uno di questi pazienti, Ceftriaxone e calcio sono stati somministrati in momenti diversi e attraverso diversi sistemi di infusione endovenosa. Secondo i dati scientifici disponibili, non sono stati riportati casi confermati di precipitati intravascolari, eccetto nei neonati a cui sono stati somministrati contemporaneamente Ceftriaxone e soluzioni contenenti calcio o altri farmaci contenenti calcio. Studi in vitro hanno dimostrato che i neonati presentano un rischio aumentato di formazione di precipitati di sale calcico di Ceftriaxone rispetto ai pazienti di altre fasce d'età.

Durante l'uso di Ceftriaxone in pazienti di qualsiasi età, il farmaco non deve essere mescolato né somministrato contemporaneamente con qualsiasi soluzione endovenosa contenente calcio, anche se si utilizzano sistemi di infusione diversi o si somministrano i farmaci in siti diversi. Tuttavia, nei pazienti di età superiore a 28 giorni, Ceftriaxone e soluzioni contenenti calcio possono essere somministrati in successione, uno dopo l'altro, a condizione che i farmaci vengano somministrati attraverso sistemi di infusione diversi e in siti diversi del corpo, oppure che il sistema di infusione venga sostituito o accuratamente lavato con soluzione fisiologica tra le somministrazioni per prevenire la formazione di precipitati. Nei pazienti che richiedono infusioni continue di soluzioni contenenti calcio per nutrizione parenterale totale (NPT), il medico può considerare l'uso di antibiotici alternativi il cui impiego non comporti un simile rischio di formazione di precipitati. Se l'uso di Ceftriaxone in pazienti che necessitano di nutrizione continua è considerato necessario, le soluzioni per NPT e Ceftriaxone possono essere somministrate contemporaneamente, ma attraverso sistemi di infusione diversi e in siti diversi del corpo. In alternativa, le infusioni di soluzioni per NPT possono essere sospese durante l'infusione di Ceftriaxone e i sistemi di infusione devono essere lavati tra le somministrazioni (vedi sezioni «Controindicazioni», «Effetti indesiderati» e «Incompatibilità»).

Bambini. La sicurezza ed efficacia di Ceftriaxone nei bambini sono state stabilite per le dosi indicate nella sezione «Modalità di somministrazione e dosi». Studi hanno dimostrato che Ceftriaxone, come altre cefalosporine, può dislocare il bilirubina dal legame con l'albumina plasmatica.

Ceftriaxone è controindicato nei neonati pretermine e a termine a rischio di sviluppare encefalopatia da bilirubina (vedi sezione «Controindicazioni»).

Anemia emolitica immune-mediata. Sono stati osservati casi di anemia emolitica immune-mediata in pazienti trattati con antibiotici della classe delle cefalosporine, inclusa Ceftriaxone (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Sono stati riportati casi gravi di anemia emolitica, anche con esito fatale, durante il trattamento con Ceftriaxone sia negli adulti che nei bambini.

Se durante il trattamento con Ceftriaxone si sviluppa anemia in un paziente, si deve considerare la diagnosi di anemia associata all'uso di cefalosporine e interrompere il trattamento con Ceftriaxone fino a quando non ne viene stabilita l'etiologia.

Trattamento prolungato. Nel caso di trattamento prolungato, si raccomanda di effettuare regolarmente un emocromo completo.

Colite/crescita eccessiva di microrganismi non sensibili. Sono stati riportati casi di colite e colite pseudomembranosa associati all'uso di antibiotici, con l'impiego di quasi tutti gli agenti antibiotici, inclusa Ceftriaxone. La gravità di queste condizioni può variare da lieve a potenzialmente letale. È quindi importante considerare la possibilità di tale diagnosi in pazienti che sviluppano diarrea durante o dopo il trattamento con Ceftriaxone (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Si deve considerare l'interruzione della terapia con Ceftriaxone e l'uso di trattamenti specifici contro Clostridium difficile. I farmaci che inibiscono la peristalsi non devono essere utilizzati.

Come con altri antibiotici, possono verificarsi superinfezioni causate da microrganismi non sensibili al farmaco.

Insufficienza renale ed epatica acuta. In caso di insufficienza renale ed epatica acuta, si raccomanda un attento monitoraggio clinico della sicurezza ed efficacia del farmaco (vedi sezione «Modalità di somministrazione e dosi»).

Effetto sui risultati dei test sierologici. Durante l'uso del farmaco, il test di Coombs può dare risultati falsamente positivi. Inoltre, Ceftriaxone può causare risultati falsamente positivi nel test per la galattosemia (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Con metodi non enzimatici per la determinazione del glucosio nelle urine, possono verificarsi risultati falsamente positivi. Durante il trattamento con Ceftriaxone, il glucosio nelle urine deve essere determinato con metodi enzimatici (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

La presenza di Ceftriaxone può portare a valori falsamente bassi di glucosio quando si utilizzano alcuni sistemi di misurazione del glucosio nel sangue. Si veda il foglio illustrativo di ciascun sistema. Se necessario, si devono usare metodi di analisi alternativi.

Spettro di attività antibatterica. Ceftriaxone ha uno spettro di attività antibatterica limitato e potrebbe non essere adatto per l'uso come monoterapia nel trattamento di certi tipi di infezione, salvo nei casi in cui il patogeno è già stato confermato (vedi sezione «Modalità di somministrazione e dosi»). Nel caso di infezioni polimicrobiche, in cui tra i patogeni sospettati vi siano microrganismi resistenti a Ceftriaxone, si deve considerare l'uso di antibiotici aggiuntivi.

Uso di lidocaina. Se si utilizza una soluzione di lidocaina come solvente, Ceftriaxone può essere somministrato solo per via intramuscolare. Prima della somministrazione, si devono considerare le controindicazioni, le precauzioni e le altre informazioni pertinenti riportate nel foglio illustrativo della lidocaina (vedi sezione «Controindicazioni»). La soluzione di lidocaina non deve in alcun caso essere somministrata per via endovenosa.

Litiasi biliare. In presenza di ombre ecografiche, si deve considerare la possibilità di formazione di precipitati di sale calcico di Ceftriaxone. Ombre ecografiche, erroneamente interpretate come calcoli biliari, sono state osservate nella colecisti, con frequenza maggiore con dosi di Ceftriaxone di 1 g/die o superiori. Particolare cautela è richiesta nell'uso del farmaco nei bambini. Tali precipitati scompaiono dopo l'interruzione del trattamento con Ceftriaxone. In rari casi, la formazione di precipitati di sale calcico di Ceftriaxone è stata associata a sintomi. In caso di sintomi, si raccomanda un trattamento conservativo non chirurgico e il medico deve decidere se interrompere il farmaco, basandosi su una valutazione del rapporto rischio/beneficio per ogni singolo caso (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Stasi biliare. Sono stati riportati casi di pancreatite, possibilmente causata da ostruzione delle vie biliari, in pazienti trattati con Ceftriaxone (vedi sezione «Effetti indesiderati»). La maggior parte di questi pazienti aveva fattori di rischio per lo sviluppo di colestasi e formazione di fango biliare, come terapie intensive precedenti, malattia grave e nutrizione parenterale totale. Non si può escludere che la formazione di precipitati nelle vie biliari in seguito all'uso di Ceftriaxone possa essere un fattore iniziale o aggiuntivo nello sviluppo di tale disturbo.

Litiasi renale. Sono stati riportati casi di formazione di calcoli renali che sono scomparsi dopo l'interruzione del trattamento con Ceftriaxone (vedi sezione «Effetti indesiderati»). In caso di sintomi, si deve effettuare un'ecografia. La decisione sull'uso del farmaco in pazienti con anamnesi di calcoli renali o ipercalciuria spetta al medico, sulla base di una valutazione del rapporto rischio/beneficio per ogni singolo caso.

Sodio. 1 grammo di Ceftriaxone contiene 3,6 mmol di sodio. Questo deve essere tenuto in considerazione nei pazienti sottoposti a dieta con contenuto controllato di sodio.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza. Ceftriaxone attraversa la barriera placentare. I dati sull'uso di Ceftriaxone in donne in gravidanza sono limitati. Studi sugli animali non hanno evidenziato effetti dannosi diretti o indiretti sull'embrione/feto, né sullo sviluppo peri- e postnatale. Durante la gravidanza, specialmente nel primo trimestre, Ceftriaxone può essere usato solo se il beneficio supera il rischio.

Allattamento. Ceftriaxone passa nel latte materno in basse concentrazioni, ma con dosi terapeutiche non si prevede alcun effetto sui neonati. Tuttavia, non si può escludere il rischio di diarrea e infezioni fungine delle mucose. Si deve considerare la possibilità di sensibilizzazione. Si deve decidere se interrompere l'allattamento o interrompere/rinunciare al trattamento con Ceftriaxone, tenendo conto del beneficio dell'allattamento per il neonato e del beneficio della terapia per la madre.

Fertilità. Gli studi sulla funzione riproduttiva non hanno evidenziato segni di effetti indesiderati sulla fertilità maschile o femminile.

Capacità di guidare veicoli o usare macchinari.

Ceftriaxone può influire sulla capacità di guidare veicoli o usare macchinari poiché possono verificarsi effetti indesiderati come vertigini. I pazienti devono essere cauti quando guidano veicoli o usano macchinari complessi.

Modalità e dosi di somministrazione.

Dosaggio. La dose del medicinale dipende dalla gravità, sensibilità, localizzazione e tipo di infezione, nonché dall'età e dalla funzionalità epatica e renale del paziente.

Di seguito sono riportate le dosi raccomandate per determinate indicazioni. Nei casi particolarmente gravi, si deve utilizzare la dose più alta all'interno della gamma raccomandata.

Adulti e bambini di età pari o superiore a 12 anni (≥50 kg).

Dosaggio di Ceftriaxone*	Frequenza di somministrazione**	Indicazioni
1-2 g	Una volta al giorno	Pneumonia non ospedaliera Aggravamento acuto della malattia polmonare ostruttiva cronica Infezioni intra-addominali Infezioni complicate delle vie urinarie (inclusa la pielonefrite)
2 g	Una volta al giorno	Pneumonia ospedaliera Infezioni complicate della cute e dei tessuti molli Infezioni ossee e articolari
2-4 g	Una volta al giorno	Gestione di pazienti con neutropenia in cui si è sviluppata febbre e vi è sospetto di infezione batterica Endocardite batterica Meningite batterica

* In caso di batteriemia documentata, si deve prendere in considerazione l'uso della dose più alta all'interno del range raccomandato.

** Quando si utilizzano dosi superiori a 2 g al giorno, si deve prendere in considerazione la somministrazione del farmaco due volte al giorno (a intervalli di 12 ore).

Indicazioni negli adulti e nei bambini di età pari o superiore a 12 anni (≥50 kg) che richiedono schemi posologici particolari.

Otitis media acuta. Può essere utilizzata una singola dose intramuscolare di 1-2 g di Ceftriaxone. Alcuni dati indicano che nei casi in cui le condizioni del paziente sono gravi o la terapia precedente è risultata inefficace, il Ceftriaxone può essere efficace se somministrato per via intramuscolare alla dose di 1-2 g al giorno per 3 giorni.

Profilassi preoperatoria delle infezioni del sito chirurgico. 2 g singola dose prima dell'intervento.

Gonorrea. Singola dose di 500 mg per via intramuscolare.

Sifilide. La dose raccomandata è di 500 mg – 1 g una volta al giorno, con aumento della dose fino a 2 g una volta al giorno in caso di sifilide neurologica, per un periodo di 10-14 giorni. Le raccomandazioni posologiche per la sifilide, compresa la sifilide neurologica, si basano su dati limitati. Si devono inoltre considerare le raccomandazioni nazionali o locali.

Borrelia disseminata di Lyme [fase precoce (stadio II) e fase tardiva (stadio III)]. 2 g una volta al giorno per 14-21 giorni. La durata raccomandata del trattamento può variare; si devono inoltre considerare le raccomandazioni nazionali o locali.

Bambini

Bambini di età compresa tra 15 giorni e 12 anni (<50 kg). Nei bambini con peso pari o superiore a 50 kg devono essere utilizzate le dosi abituali per adulti.

Dosaggio di ceftriaxone*	Frequenza di somministrazione**	Indicazioni
50-80 mg/kg	1 volta al giorno	infezioni intraddominali infezioni complicate delle vie urinarie (inclusa la pielonefrite) polmonite comunitaria polmonite ospedaliera
50-100 mg/kg (massimo 4 g)	1 volta al giorno	infezioni complicate della cute e dei tessuti molli infezioni delle ossa e delle articolazioni gestione dei pazienti con neutropenia in cui si è sviluppata febbre e vi è sospetto di infezione batterica
80-100 mg/kg (massimo 4 g)	1 volta al giorno	meningite batterica
100 mg/kg (massimo 4 g)	1 volta al giorno	endocardite batterica

* In caso di batteriemia documentata, si deve considerare l'uso della dose più alta all'interno dell'intervallo raccomandato.

** Quando si utilizzano dosi superiori a 2 g al giorno, si deve considerare l'amministrazione del farmaco due volte al giorno (con intervallo di 12 ore).

Indicazioni nei bambini di età compresa tra 15 giorni e 12 anni (<50 kg) che richiedono schemi posologici particolari

Otitis media acuta. Per il trattamento iniziale dell'otite media acuta può essere utilizzata una singola iniezione intramuscolare di Ceftriaxone alla dose di 50 mg/kg. Alcuni dati indicano che nei casi in cui le condizioni del bambino sono gravi o il trattamento precedente è risultato inefficace, Ceftriaxone può essere efficace somministrato per via intramuscolare alla dose di 50 mg/kg al giorno per 3 giorni.

Profilassi preoperatoria delle infezioni del sito chirurgico. 50-80 mg/kg in dose singola prima dell'intervento.

Sifilide. La dose raccomandata è di 75-100 mg/kg (massimo 4 g) una volta al giorno per 10-14 giorni. Le raccomandazioni posologiche per la sifilide, compresa la neurosifilide, si basano su dati molto limitati. Si devono inoltre considerare le raccomandazioni nazionali o locali.

Borrelia disseminata di Lyme [fase tardiva (stadio II) e fase avanzata (stadio III)]. 50-80 mg/kg una volta al giorno per 14-21 giorni. La durata raccomandata del trattamento può variare; si devono inoltre considerare le raccomandazioni nazionali o locali.

Neonati di età 0-14 giorni. Ceftriaxone è controindicato nei neonati prematuri di età inferiore a 41 settimane, calcolata sommando l'età gestazionale all'età cronologica.

Dosaggio di Ceftriaxone*	Frequenza di somministrazione	Indicazioni
20-50 mg/kg	1 volta al giorno	Infezioni intra-addominali Infezioni complicate della cute e dei tessuti molli Infezioni complicate delle vie urinarie (inclusa la pielonefrite) Pneumonia non ospedaliera Pneumonia ospedaliera Infezioni ossee e articolari Gestione dei pazienti con neutropenia in cui si è sviluppata febbre e vi è sospetto di infezione batterica
50 mg/kg	1 volta al giorno	Meningite batterica Endocardite batterica

* In caso di batteriemia documentata, si deve prendere in considerazione l'uso della dose più alta nell'intervallo raccomandato.

Non si deve superare la dose giornaliera massima di 50 mg/kg.

Indicazioni nei neonati di età compresa tra 0-14 giorni che richiedono schemi posologici particolari

Otitis media acuta. Per il trattamento iniziale dell'otite media acuta può essere utilizzata una singola iniezione intramuscolare di Ceftriaxone alla dose di 50 mg/kg.

Profilassi preoperatoria delle infezioni nel sito chirurgico. 20-50 mg/kg singola dose prima dell'intervento.

Sifilide. La dose raccomandata è di 50 mg/kg una volta al giorno per 10-14 giorni. Le raccomandazioni sulla posologia per la sifilide, inclusa la neurosifilide, si basano su dati molto limitati. Si devono inoltre considerare le linee guida nazionali o locali.

Durata del trattamento. La durata del trattamento dipende dall'andamento della malattia. Considerando le raccomandazioni generali per la terapia antibiotica, l'uso di ceftriaxone deve proseguire per 48-72 ore dopo la scomparsa della febbre o la conferma dell'eradicazione dell'infezione batterica.

Pazienti anziani. In presenza di funzionalità renale ed epatica adeguata, non è necessaria alcuna correzione posologica nei pazienti anziani.

Pazienti con insufficienza epatica. I dati disponibili indicano che non è necessario modificare la dose nei pazienti con insufficienza epatica lieve o moderata, a condizione che la funzionalità renale sia normale. Non sono disponibili dati sugli studi nei pazienti con grave insufficienza epatica (vedere sezione «Farmacocinetica»).

Pazienti con insufficienza renale. Nei pazienti con funzionalità renale compromessa non è necessario ridurre la dose di ceftriaxone se la funzionalità epatica è normale. Solo in caso di insufficienza renale in stadio pre-terminale (clearance della creatinina inferiore a 10 ml/min) la dose giornaliera di ceftriaxone non deve superare i 2 g.

Se il paziente è sottoposto a dialisi, non è necessaria alcuna somministrazione aggiuntiva del farmaco dopo la dialisi. La ceftriaxone non viene eliminata dall'organismo mediante dialisi peritoneale o emodialisi. Si raccomanda un accurato monitoraggio clinico della sicurezza ed efficacia del farmaco.

Pazienti con grave compromissione della funzione epatica e renale. In caso di grave compromissione contemporanea della funzione renale ed epatica, si raccomanda un accurato monitoraggio clinico della sicurezza ed efficacia del farmaco.

Modalità di somministrazione

Somministrazione intramuscolare. La ceftriaxone può essere somministrata mediante iniezione intramuscolare profonda. L'iniezione intramuscolare deve essere effettuata al centro del muscolo gluteo. Si raccomanda di non somministrare più di 1 g in un singolo sito.

Se lidocaina viene utilizzata come solvente, la soluzione ottenuta non deve mai essere somministrata per via endovenosa (vedere sezione «Controindicazioni»). Si raccomanda di consultare il foglio illustrativo della lidocaina.

Somministrazione endovenosa. La ceftriaxone può essere somministrata mediante infusione endovenosa di almeno 30 minuti (via preferita) oppure mediante iniezione endovenosa lenta di durata superiore ai 5 minuti. La somministrazione endovenosa intermittente deve essere effettuata in 5 minuti preferibilmente in vene di grande calibro. Le dosi endovenose di 50 mg/kg o superiori devono essere somministrate per infusione nei neonati e nei bambini fino a 12 anni di età. Nei neonati, le dosi endovenose devono essere somministrate nell'arco di 60 minuti al fine di ridurre il potenziale rischio di encefalopatia da bilirubina (vedere sezioni «Controindicazioni» e «Avvertenze speciali»). La somministrazione intramuscolare deve essere presa in considerazione quando la via endovenosa non è possibile o meno accettabile per il paziente. Le dosi superiori a 2 g devono essere somministrate per via endovenosa.

La ceftriaxone è controindicata nei neonati (≤28 giorni) che necessitano (o per i quali si prevede che sarà necessario) trattamento con soluzioni endovenose contenenti calcio, inclusi i liquidi per infusione che contengono calcio, come l'alimentazione parenterale, a causa del rischio di formazione di precipitati di sali di calcio della ceftriaxone (vedere sezione «Controindicazioni»).

Non si devono utilizzare solventi contenenti calcio, come la soluzione di Ringer o la soluzione di Hartmann, per ricostituire la ceftriaxone nei flaconcini o per ulteriore diluizione della soluzione ricostituita per somministrazione endovenosa, poiché potrebbe formarsi un precipitato. La formazione di precipitati di sali di calcio della ceftriaxone può verificarsi anche mescolando la ceftriaxone con soluzioni contenenti calcio in un'unica linea di infusione endovenosa. Pertanto, non si deve mescolare né somministrare contemporaneamente la ceftriaxone con soluzioni contenenti calcio (vedere sezioni «Controindicazioni», «Avvertenze speciali» e «Incompatibilità»).

Ai fini della profilassi preoperatoria delle infezioni nel sito chirurgico, la ceftriaxone deve essere somministrata da 30 a 90 minuti prima dell'intervento chirurgico.

Pediatria.

Il medicinale è utilizzato nei bambini secondo la posologia indicata nella sezione «Modalità di somministrazione e dosi».

Sovradosaggio.

In caso di sovradosaggio, emodialisi o dialisi peritoneale non riducono le concentrazioni eccessive del farmaco nel plasma. In caso di sovradosaggio possono manifestarsi nausea, vomito e diarrea. Non esiste un antidoto specifico. Il trattamento del sovradosaggio è sintomatico.

Effetti indesiderati.

Gli effetti indesiderati più comunemente osservati con l'uso di ceftriaxone sono eosinofilia, leucopenia, trombocitopenia, diarrea, eruzioni cutanee e aumento dei livelli degli enzimi epatici. La frequenza degli effetti indesiderati associati alla ceftriaxone è stata stabilita in base ai dati degli studi clinici.

Gli effetti sono classificati per frequenza come segue:

molto comune (≥1/10);

comune (≥1/100 <1/10);

non comune (≥1/1000 <1/100);

raro (≥1/10000 <1/1000);

frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

Classificazione per sistemi e organi	Comune	Non comune	Raro	Frequenza non nota a
Infezioni e infestazioni		Infezioni fungine genitali	Colite pseudomembranosa b	Superinfezione b
Patologie del sistema emolinfopoietico	Eosinofilia Leucopenia Trombocitopenia	Granulocitopenia Anemia Coagulopatia		Anemia emolitica b Agranulocitosi
Patologie del sistema immunitario				Shock anafilattico Reazione anafilattica Reazione anafilattoide Ipersensibilità b Reazione di Jarisch-Herxheimer b
Patologie cardiache				Sindrome di Kouvaris
Patologie del sistema nervoso		Cefalea Vertigini	Encefalopatia	Convulsioni
Patologie dell'orecchio e del labirinto				Vertigine
Patologie del sistema respiratorio, toracico e mediastinico			Broncospasmo
Patologie gastrointestinali	Diarrea b Evacuazioni liquide	Nausea Vomito		Pancreatite b Stomatite Glossite
Patologie epatobiliari	Aumento dei livelli degli enzimi epatici			Presenza di precipitati nella colecisti b Ictericia nucleare Epatite c Epatite colostatica b,c
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Eruzione cutanea	Prurito	Orticaria	Sindrome di Stevens-Johnson b Necrolisi epidermica tossica b Eritema multiforme Pustolosi esantematica generalizzata acuta Reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS) b
Patologie renali e urinarie			Ematuria Glucosuria	Oliguria Presenza di precipitati nei reni (reversibili)
Alterazioni generali e condizioni in sede di somministrazione		Flebite Reazioni in sede di somministrazione Ipertermia	Edema Brividi
Effetti sui risultati degli esami di laboratorio		Aumento della creatinina nel sangue		Risultati falsi positivi nel test di Coombs b Risultati falsi positivi nel test per la galattosemia b Risultati falsi positivi nei metodi non enzimatici per la determinazione del glucosio b

a In base a segnalazioni post-registrazione. Poiché queste reazioni sono state segnalate spontaneamente e provenivano da una popolazione di dimensioni sconosciute, non è possibile stimare con precisione la loro frequenza e pertanto sono state classificate nella categoria «frequenza non nota».

b vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego».

c Generalmente reversibili alla sospensione della ceftriaxone.

Infezioni e infestazioni. I casi di diarrea dopo l’uso di ceftriaxone possono essere associati a Clostridium difficile. Si deve somministrare un’adeguata quantità di liquidi ed elettroliti (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Precipitati del sale di calcio della ceftriaxone. Reazioni avverse rare, gravi e in alcuni casi letali sono state segnalate in neonati prematuri e a termine (età <28 giorni) ai quali era stata somministrata endovena ceftriaxone e farmaci a base di calcio. Precipitati del sale di calcio della ceftriaxone sono stati osservati nei polmoni e nei reni all’esame autoptico. L’elevato rischio di formazione di precipitati nei neonati è dovuto al ridotto volume ematico e alla maggiore emivita (t½) della ceftriaxone rispetto agli adulti (vedere sezioni «Controindicazioni», «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego» e «Farmacodinamica»).

Sono stati segnalati casi di formazione di precipitati nelle vie urinarie, principalmente in bambini trattati con dosi elevate (ad esempio, ≥80 mg/kg/die o dosi totali superiori a 10 g) e con altri fattori di rischio (ad esempio disidratazione, immobilizzazione). Questi casi possono essere sintomatici o asintomatici e possono causare ostruzione ureterale o insufficienza renale acuta post-renale, ma sono generalmente reversibili alla sospensione della ceftriaxone (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Sono stati osservati casi di formazione di precipitati del sale di calcio della ceftriaxone nella colecisti, soprattutto in pazienti trattati con dosi superiori alla dose standard raccomandata. Studi prospettici in bambini hanno mostrato una frequenza variabile di formazione di precipitati dopo somministrazione endovenosa, superiore al 30% in alcuni studi. La frequenza è inferiore con infusione lenta (20-30 minuti). Questo effetto è generalmente asintomatico, ma talvolta può essere accompagnato da sintomi clinici come dolore, nausea e vomito in singoli casi. È raccomandato un trattamento sintomatico in tali situazioni. I precipitati di solito scompaiono alla sospensione della ceftriaxone (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Durata della conservazione.

Ceftriaxone, polvere per soluzione iniettabile, 1,0 g – 3 anni.

Lidocaina, soluzione iniettabile, 10 mg/ml, 3,5 ml in flaconcino – 3 anni.

Acqua per preparazioni iniettabili, solvente per uso parenterale, 10 ml in flaconcino – 4 anni.

La durata della conservazione del prodotto finito è determinata dal componente (polvere o solvente) con la scadenza più breve.

Condizioni di conservazione. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini, nella confezione originale, a una temperatura non superiore a 25 °C.

Incompatibilità.

La ceftriaxone non deve essere mescolata con soluzioni contenenti calcio, come la soluzione di Ringer o la soluzione di Hartmann, poiché possono formarsi precipitati.

La ceftriaxone è incompatibile con amsacrina, vancomicina, fluconazolo e aminoglicosidi.

Non mescolare né aggiungere ad altri medicinali, eccetto quelli indicati nella sezione «Modalità e posologia di impiego». La ceftriaxone non deve essere mescolata né somministrata contemporaneamente a soluzioni contenenti calcio, comprese le soluzioni per nutrizione parenterale (vedere sezioni «Modalità e posologia di impiego», «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego» e «Effetti indesiderati»).

Se prevista una terapia con ceftriaxone in combinazione con un altro antibiotico, questi medicinali non devono essere mescolati nello stesso siringa o nella stessa soluzione per infusione.

Confezione. 1 g di polvere in flaconcino; 1, 5 o 50 flaconcini in una confezione di cartone; oppure 1 o 5 flaconcini in un blister, 1 blister in confezione. 1 flaconcino e 1 ampolla di solvente (Lidocaina, soluzione iniettabile, 10 mg/ml, 3,5 ml in ampolla) in un blister, 1 blister in confezione. 1 flaconcino e 1 ampolla di solvente (Acqua per preparazioni iniettabili, 10 ml in ampolla) in un blister, 1 blister in confezione di cartone.

Categoria di vendita. Sotto prescrizione medica.

Produttore. Società per azioni privata «Lekhim-Kharkiv». Società a responsabilità limitata «Lekhim-Obukhiv».

Produzione e confezionamento in bulk della società produttrice Qilu Pharmaceutical Co., Ltd., Cina.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di attività.

Ucraina, 61115, regione di Kharkiv, città di Kharkiv, via Severin Pototskogo, 36.

Ucraina, 08700, regione di Kiev, città di Obukhiv, via Kyivska, 126 A.