Цефтриаксон

ИНСТРУКЦИЯ ПО ПРИМЕНЕНИЮ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ЦЕФТРИАКСОН

Состав:

действующее вещество: ceftriaxone;

1 флакон содержит: цефтриаксона натрия эквивалентно цефтриаксону 1000 мг.

Лекарственная форма. Порошок для приготовления раствора для инъекций.

Основные физико-химические свойства: кристаллический порошок от белого до желто-оранжевого цвета.

Фармакотерапевтическая группа.

Антибактериальные средства для системного применения. Цефалоспорины III поколения.

Код АТХ J01D D04.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Цефтриаксон подавляет синтез клеточной стенки бактерий после присоединения к пенициллинсвязывающим белкам. В результате прекращается биосинтез клеточной стенки (пептидогликана), что, в свою очередь, приводит к лизису бактериальной клетки и её гибели.

Резистентность

Бактериальная резистентность к цефтриаксону может развиваться в результате действия одного или нескольких механизмов:

• Гидролиза β-лактамазами, включая β-лактамазы расширенного спектра, карбапенемазы и ферменты Amp C, которые могут быть индуцированы или стабильно подавлены у некоторых аэробных грамотрицательных бактерий.
• Снижения аффинности пенициллинсвязывающих белков к цефтриаксону.
• Непроницаемости наружной мембраны у грамотрицательных бактерий.
• Бактериального эффлюксного насоса.

Пороговые значения при определении чувствительности

Пороговые значения для минимальной подавляющей концентрации определены Европейским комитетом по тестированию антимикробной чувствительности (EUCAST):

1. Информация о применении граничных значений в скобках доступна по ссылке: https://www.eucast.org/eucastguidancedocuments/.
2. Изоляты, чувствительные к бензилпенициллину, могут считаться чувствительными ко всем бета-лактамным антибактериальным средствам, для которых установлены граничные значения (включая те, которые имеют примечания), без дополнительного тестирования. Изоляты, резистентные к бензилпенициллину, следует тестировать на чувствительность к отдельным препаратам.
3. Чувствительность стафилококков к цефалоспоринам определяется на основании чувствительности к цефоксину, за исключением цефиксима, цефтазидима, цефтазидим-авибактама, цефтобутена и цефтолозан-тазобактама, для которых граничные значения не установлены и которые не следует применять для лечения стафилококковых инфекций. Для лекарственных средств, применяемых перорально, необходимо обеспечить достаточную экспозицию в очаге инфекции. Если для метициллин-чувствительных стафилококков сообщается о чувствительности к цефотаксиму и цефтриаксиму, она должна быть указана как «Чувствительный при условии повышенной экспозиции» (I). Некоторые метициллин-резистентные S. aureus чувствительны к цефтаролину и цефтобипролу (см. примечания 6/D и 8/F).
4. Чувствительность стрептококков групп A, B, C и G к цефалоспоринам определяется на основании чувствительности к бензилпенициллину.

Клиническая эффективность в отношении конкретных возбудителей

Распространённость приобретённой резистентности может варьировать географически и во времени для отдельных видов, поэтому желательно иметь информацию о местной резистентности, особенно при лечении тяжёлых инфекций. В случае необходимости, когда местная распространённость резистентности такова, что польза применения цефтриаксима, по крайней мере в отношении лечения некоторых видов инфекций, вызывает сомнения, следует обратиться к экспертам.

В целом чувствительные виды

Грамположительные аэробы

Staphylococcus aureus (метициллин-чувствительный)£, коагулазоотрицательные стафилококки (метициллин-чувствительные)£, Streptococcus pyogenes (группа А), Streptococcus agalactiae (группа В), Streptococcus pneumoniae, Streptococci группы Viridans.

Грамотрицательные аэробы

Borrelia burgdorferi, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Proteus mirabilis, Providencia spp., Treponema pallidum.

Виды, которые могут приобретать резистентность

Грамположительные аэробы

Staphylococcus epidermidis+, Staphylococcus haemolyticus+, Staphylococcus hominis+.

Грамотрицательные аэробы

Citrobacter freundii, Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae, Escherichia coli%, Klebsiella pneumoniae%, Klebsiella oxytoca%, Morganella morganii, Proteus vulgaris, Serratia marcescens.

Анаэробы

Bacteroides spp., Fusobacterium spp., Peptostreptococcus spp., Clostridium perfringens.

Изначально резистентные микроорганизмы

Грамположительные аэробы

Enterococcus spp., Listeria monocytogenes.

Грамотрицательные аэробы

Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa, Stenotrophomonas maltophilia.

Анаэробы

Clostridium difficile.

Другие:

Chlamydia spp., Chlamydophila spp., Mycoplasma spp., Legionella spp., Ureaplasma urealyticum.

£ Все метициллин-резистентные стафилококки резистентны к цефтриаксиму.

• Частота резистентности > 50 % по крайней мере в одном регионе.

% Штаммы, продуцирующие бета-лактамазы расширенного спектра, всегда резистентны.

Фармакокинетика.

Всасывание

Внутримышечное введение

После внутримышечной инъекции средний пиковый уровень цефтриаксима в плазме крови составляет приблизительно половину от уровня, наблюдаемого после внутривенного введения эквивалентной дозы. Максимальная концентрация в плазме крови после однократного внутримышечного введения 1 г препарата составляет 81 мг/л и достигается через 2–3 часа после введения. Площадь под кривой «концентрация – время» в плазме крови после внутримышечного введения равна таковой после внутривенного введения эквивалентной дозы.

Внутривенное введение

После внутривенного болюсного введения цефтриаксима в дозе 500 мг и 1 г средний пиковый уровень цефтриаксима в плазме крови составляет приблизительно 120 и 200 мг/л соответственно. После внутривенных инфузий цефтриаксима в дозе 500 мг, 1 г и 2 г уровень цефтриаксима в плазме крови составляет приблизительно 80, 150 и 250 мг/л соответственно.

Распределение.

Объём распределения цефтриаксима составляет 7–12 л. Концентрации, значительно превышающие минимальные подавляющие концентрации для большинства значимых возбудителей инфекций, обнаруживаются в тканях, включая лёгкие, сердце, желчевыводящие пути, печень, миндалины, среднее ухо и слизистую носа, кости, а также спинномозговую, плевральную и синовиальную жидкости, секрет простаты. Увеличение средней пиковой концентрации в плазме крови на 8–15 % (Cmax) наблюдалось при повторном введении; равновесное состояние достигалось в большинстве случаев в течение 48–72 часов в зависимости от пути введения.

Проникновение в отдельные ткани

Цефтриаксим проникает в оболочки головного мозга. Проникновение более выражено при воспалении оболочек головного мозга. Средняя пиковая концентрация цефтриаксима в спинномозговой жидкости у пациентов с бактериальным менингитом составляет до 25 % от таковой в плазме по сравнению с 2 % у пациентов без воспаления оболочек головного мозга. Пиковые концентрации цефтриаксима в спинномозговой жидкости достигаются примерно через 4–6 часов после внутривенной инъекции. Цефтриаксим проходит через плацентарный барьер, ожидается его присутствие в низких концентрациях в грудном молоке (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Связывание с белками

Цефтриаксим обратимо связывается с альбумином. Связывание с белками плазмы составляет около 95 % при концентрации в плазме крови менее 100 мг/л. Связывание является насыщаемым, и степень связывания уменьшается с ростом концентрации (до 85 % при концентрации в плазме крови 300 мг/л).

Биотрансформация

Цефтриаксим не подвергается системному метаболизму, а превращается в неактивные метаболиты под действием кишечной флоры.

Выведение

Общий плазменный клиренс цефтриаксима (связанного и несвязанного) составляет 10–22 мл/мин. Почечный клиренс равен 5–12 мл/мин. 50–60 % цефтриаксима выводится в неизменённом виде почками, в первую очередь путём гломерулярной фильтрации, 40–50 % — в неизменённом виде с желчью. Период полувыведения цефтриаксима у взрослых составляет около 8 часов.

Пациенты с почечной или печеночной недостаточностью

У пациентов с нарушением функций почек или печени фармакокинетика цефтриаксима изменяется незначительно, отмечается лишь незначительное увеличение периода полувыведения (менее чем в 2 раза), даже у пациентов с тяжёлым нарушением функции почек.

Относительное умеренное увеличение периода полувыведения при нарушении функции почек объясняется компенсаторным увеличением внепочечного клиренса в результате уменьшения связывания с белками и соответствующим увеличением внепочечного клиренса общего цефтриаксима.

У пациентов с нарушением функции печени период полувыведения цефтриаксима не увеличивается вследствие компенсаторного увеличения почечного клиренса. Это происходит также в результате увеличения свободной фракции цефтриаксима в плазме крови, в результате чего наблюдается парадоксальное увеличение общего клиренса препарата и увеличение объёма распределения.

Пациенты пожилого возраста

У пациентов в возрасте от 75 лет средний период полувыведения обычно в 2–3 раза выше, чем у взрослых молодого возраста.

Дети

Период полувыведения цефтриаксима удлинён у новорождённых в возрасте до 14 дней. Уровень свободного цефтриаксима может дополнительно повышаться вследствие таких факторов, как снижение клубочковой фильтрации и нарушение связывания с белками. У детей период полувыведения меньше, чем у новорождённых или взрослых.

Плазменный клиренс и объём распределения общего цефтриаксима выше у новорождённых, младенцев и детей, чем у взрослых.

Линейность/нелинейность

Фармакокинетика цефтриаксима является нелинейной, и все основные фармакокинетические параметры, за исключением периода полувыведения, зависят от дозы и уменьшаются в меньшей степени, чем пропорционально дозе. Нелинейность наблюдается вследствие насыщения связывания с белками плазмы крови и поэтому проявляется для общего цефтриаксима в плазме крови, а для свободного (несвязанного) — нет.

Фармакокинетико-фармакодинамическая взаимосвязь

Как и у других бета-лактамов, фармакокинетико-фармакодинамический индекс, демонстрирующий наилучшую корреляцию с эффективностью in vivo, — это процент интервала дозирования, в течение которого несвязанная концентрация остаётся выше минимальной ингибирующей концентрации цефтриаксима для отдельных целевых видов (то есть %T > минимальной ингибирующей концентрации).

Доклинические данные по безопасности

Имеющиеся данные исследований на животных указывают на то, что высокие дозы кальциевой соли цефтриаксима приводили к образованию конкрементов и осадков в желчном пузыре собак и обезьян, которые оказались обратимыми. Исследования на животных не выявили токсического действия на репродуктивную систему и генотоксичность. Исследования канцерогенности цефтриаксима не проводились.

Клинические характеристики.

Показания.

Цефтриаксон применяют для лечения следующих инфекций у взрослых и детей, включая доношенных новорождённых (с момента рождения):

• бактериальный менингит;
• внебольничная пневмония;
• госпитальная пневмония;
• острый средний отит;
• внутрибрюшные инфекции;
• осложнённые инфекции мочевыводящих путей (включая пиелонефрит);
• инфекции костей и суставов;
• осложнённые инфекции кожи и мягких тканей;
• гонорея;
• сифилис;
• бактериальный эндокардит.

Цефтриаксон может применяться для:

• лечения обострения хронической обструктивной болезни лёгких у взрослых;
• лечения диссеминированного боррелиоза Лайма [ранняя (II стадия) и поздняя (III стадия)] у взрослых и детей, включая новорождённых в возрасте от 15 дней;
• профилактики инфекций в месте хирургического вмешательства;
• лечения пациентов с нейтропенией, у которых развилась лихорадка при подозрении на бактериальную инфекцию;
• лечения пациентов с бактериемией, возникшей в связи с любой из вышеуказанных инфекций, или при подозрении на любую из них.

Цефтриаксон следует назначать в комбинации с другими антибактериальными препаратами, если возможный спектр бактериальных возбудителей выходит за рамки его действия (см. раздел «Особенности применения»).

Следует учитывать официальные рекомендации по рациональному использованию антибактериальных средств.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к цефтриаксону или любому другому цефалоспорину. Наличие в анамнезе тяжёлых реакций гиперчувствительности (например, анафилактических реакций) к любым другим бета-лактамным антибактериальным средствам (пенициллинам, монобактамам и карбапенемам).

Цефтриаксон противопоказан:

Недоношенным новорождённым в возрасте ≤ 41 недели с учётом срока внутриутробного развития (гестационный возраст + возраст после рождения)*.

Доношенным новорождённым (возрастом ≤ 28 дней):

• с гипербилирубинемией, желтухой, гипоальбуминемией или ацидозом, поскольку при этих состояниях, вероятно, нарушено связывание билирубина*;
• которым требуется (или ожидается, что потребуется) внутривенное введение препаратов кальция или инфузии кальцийсодержащих растворов, поскольку существует риск образования преципитата кальциевой соли цефтриаксона (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»).

* In vitro исследования показали, что цефтриаксон может вытеснять билирубин из связи с альбумином сыворотки крови, что может привести к риску развития билирубиновой энцефалопатии у таких пациентов.

Перед внутримышечным введением цефтриаксона необходимо обязательно исключить противопоказания к применению лидокаина, если его используют в качестве растворителя (см. раздел «Особенности применения»). См. инструкцию по медицинскому применению лидокаина, особенно противопоказания.

Растворы цефтриаксона, содержащие лидокаин, никогда не следует вводить внутривенно.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Растворители, содержащие кальций, такие как раствор Рингера или раствор Хартмана, не следует использовать для восстановления лекарственного средства Цефтриаксон в флаконах или для дальнейшего разведения восстановленного раствора для внутривенного введения, поскольку может образоваться преципитат. Преципитаты кальциевой соли цефтриаксона также могут образовываться при смешивании цефтриаксона с кальцийсодержащими растворами в одной инфузионной системе. Цефтриаксон нельзя вводить одновременно с растворами для внутривенного введения, содержащими кальций, включая кальцийсодержащие растворы для длительных инфузий, такие как растворы для парентерального питания, с помощью

Y-образной системы. Однако всем пациентам, кроме новорождённых, цефтриаксон и кальцийсодержащие растворы можно вводить последовательно, один за другим, при условии тщательного промывания системы совместимой жидкостью между инфузиями. In vitro исследования с использованием плазмы пуповинной крови взрослых и новорождённых показали, что у новорождённых существует повышенный риск образования преципитата кальциевой соли цефтриаксона (см. разделы «Способ применения и дозы», «Противопоказания», «Особенности применения», «Побочные реакции», «Несовместимость»).

Совместное применение препарата с пероральными антикоагулянтами может усиливать действие антагониста витамина К и риск кровотечения. Рекомендуется часто проверять международное нормализованное отношение и соответствующим образом корректировать дозу антагониста витамина К как во время, так и после терапии цефтриаксоном (см. раздел «Побочные реакции»).

Имеются противоречивые данные о потенциальном усилении нефротоксического действия аминогликозидов при их применении в сочетании с цефалоспоринами. В таких случаях следует тщательно соблюдать рекомендации по мониторингу уровня аминогликозидов (и функции почек) в клинической практике.

In vitro исследования показали антагонистические эффекты при применении хлорамфеникола в комбинации с цефтриаксоном. Клиническая значимость этих данных неизвестна.

Случаи взаимодействия между цефтриаксоном и кальцийсодержащими препаратами для перорального применения или между цефтриаксоном для внутримышечного введения и кальцийсодержащими препаратами (для внутривенного или перорального применения) не зарегистрированы.

У пациентов, получающих цефтриаксон, возможны ложноположительные результаты пробы Кумбса.

Цефтриаксон, как и другие антибиотики, может вызывать ложноположительные результаты анализа на галактоземию.

Аналогичным образом, при определении глюкозы в моче с помощью неферментных методов результаты могут быть ложноположительными. По этой причине в период применения цефтриаксона уровень глюкозы в моче следует определять с помощью ферментных методов.

Нарушений функции почек не наблюдалось после одновременного применения высоких доз цефтриаксона и сильных диуретиков (например, фуросемида).

Одновременное применение пробенецида не снижает выведение цефтриаксона.

Особенности применения.

Реакции гиперчувствительности.

Как и при применении всех бета-лактамных антибиотиков, сообщалось о случаях серьезных реакций гиперчувствительности, иногда с летальным исходом (см. раздел «Побочные реакции»). Реакции гиперчувствительности могут также прогрессировать до синдрома Кавенси, серьезной аллергической реакции, которая может привести к инфаркту миокарда (см. раздел «Побочные реакции»). При развитии тяжелых реакций гиперчувствительности применение цефтриаксона следует немедленно прекратить и принять соответствующие неотложные меры. Перед началом лечения необходимо выяснить, имеются ли у пациента в анамнезе тяжелые реакции гиперчувствительности к цефтриаксону, другим цефалоспоринам или другим типам бета-лактамных препаратов. Цефтриаксон следует с осторожностью применять у пациентов с анамнезом легкой гиперчувствительности к другим бета-лактамным препаратам.

Зарегистрированы случаи тяжелых нежелательных реакций со стороны кожи (тяжелая сыпь, быстро прогрессирующая с пузырями или шелушением кожи и, возможно, с поражением слизистой рта — синдром Стивенса – Джонсона или синдром Лайелла/токсический эпидермальный некролиз) и лекарственной реакции с эозинофилией и системными симптомами (синдром DRESS), которые могут быть опасными для жизни или привести к смерти, о которых сообщалось при лечении цефтриаксоном; однако частота этих явлений неизвестна (см. раздел «Побочные реакции»).

Реакции Яриша – Герксгеймера.

У некоторых пациентов с инфекциями, вызванными спирохетами, например болезнью Лайма, вскоре после начала лечения цефтриаксоном может развиться реакция Яриша – Герксгеймера (лихорадка, озноб, головная боль, мышечные боли и сыпь на коже). Реакция Яриша – Герксгеймера обычно проходит самостоятельно, но иногда может потребовать симптоматического лечения. При развитии такой реакции прекращать антибиотикотерапию не следует.

Взаимодействие с лекарственными средствами, содержащими кальций.

У недоношенных и доношенных новорожденных в возрасте до 1 месяца наблюдались случаи образования преципитатов кальциевой соли цефтриаксона в легких и почках с летальным исходом. По крайней мере, одному из этих пациентов цефтриаксон и кальций вводили в разное время и через разные внутривенные инфузионные системы. Согласно имеющимся научным данным, подтвержденные случаи образования внутрисосудистых преципитатов зарегистрированы только у новорожденных, которым вводили цефтриаксон и кальцийсодержащие растворы или другие кальцийсодержащие препараты. In vitro исследования показали, что у новорожденных риск образования преципитатов кальциевой соли цефтриаксона повышен по сравнению с пациентами других возрастных групп.

При применении цефтриаксона пациентам любого возраста его нельзя смешивать или вводить одновременно с любыми растворами для внутривенного введения, содержащими кальций, даже при использовании разных инфузионных систем или введении препаратов в разные инфузионные участки. Однако пациентам в возрасте от 28 дней цефтриаксон и кальцийсодержащие растворы можно вводить последовательно, один за другим, при условии введения препаратов через разные инфузионные системы в разные участки тела или замены или тщательного промывания инфузионной системы физиологическим раствором между введением этих средств, чтобы предотвратить образование преципитата. Пациентам, которым требуется постоянное введение кальцийсодержащих растворов для полного парентерального питания (ППП), медицинские работники могут назначить альтернативные антибактериальные средства, применение которых не связано с подобным риском образования преципитатов. Если применение цефтриаксона пациентам, которым требуется постоянное питание, признано необходимым, растворы для ППП и цефтриаксон можно вводить одновременно, хотя и через разные инфузионные системы и в разные участки тела. Также можно временно приостановить введение растворов для ППП на время инфузии цефтриаксона и промыть инфузионные системы между введением растворов (см. разделы «Противопоказания», «Побочные реакции», «Фармакокинетика» и «Несовместимость»).

Дети.

Безопасность и эффективность препарата у новорожденных, младенцев и детей были подтверждены для доз, описанных в разделе «Способ применения и дозы». Исследованиями показано, что цефтриаксон, как и некоторые другие цефалоспорины, может вытеснять билирубин из связи с альбумином сыворотки крови.

Препарат противопоказан недоношенным и доношенным новорожденным, у которых существует риск развития билирубиновой энцефалопатии (см. раздел «Противопоказания»).

Иммунноопосредованная гемолитическая анемия.

Случаи иммунноопосредованной гемолитической анемии наблюдались у пациентов, получавших антибактериальные средства класса цефалоспоринов, включая цефтриаксон (см. раздел «Побочные реакции»). Тяжелые случаи гемолитической анемии, в том числе со смертельным исходом, регистрировались во время лечения препаратом как у взрослых, так и у детей.

Если у пациента во время применения цефтриаксона развивается анемия, следует рассмотреть диагноз анемии, ассоциированной с применением цефалоспорина, и прекратить применение цефтриаксона до установления этиологии заболевания.

Длительное лечение.

При длительном лечении следует регулярно проводить развернутый анализ крови.

Колит / чрезмерный рост нечувствительных микроорганизмов.

Случаи колита и псевдомембранозного колита, ассоциированные с применением антибактериальных средств, были зарегистрированы при применении почти всех антибактериальных средств, включая цефтриаксон. Степень проявлений этих заболеваний может варьироваться от легкой до угрожающей жизни. Поэтому важно учитывать возможность такого диагноза у пациентов, у которых во время или после применения цефтриаксона развилась диарея (см. раздел «Побочные реакции»). Следует рассмотреть возможность прекращения терапии цефтриаксоном и назначения соответствующих средств против Clostridium difficile. Лекарственные средства, угнетающие перистальтику, применять не следует.

При применении антибактериальных средств могут возникать суперинфекции, вызванные нечувствительными к препарату микроорганизмами.

Тяжелая почечная и печеночная недостаточность.

При тяжелой почечной и печеночной недостаточности рекомендуется тщательный клинический мониторинг безопасности и эффективности препарата (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Влияние на результаты серологических исследований.

При применении цефтриаксона тест Кумбса может давать ложноположительные результаты. Также препарат может вызывать ложноположительные результаты анализа на галактоземию (см. раздел «Побочные реакции»).

При определении глюкозы в моче неферментными методами могут быть получены ложноположительные результаты. Во время применения препарата уровни глюкозы в моче следует определять с помощью ферментных методов анализа (см. раздел «Побочные реакции»).

При применении некоторых систем контроля гликемии присутствие цефтриаксона может привести к ложно заниженной оценке уровня глюкозы в крови. Следует обратиться к инструкциям по применению каждой тест-системы. При необходимости следует применять альтернативные методы контроля.

Натрий.

1 грамм препарата Цефтриаксон содержит 3,6 ммоль натрия. Это следует учитывать, если пациент придерживается диеты с контролируемым содержанием натрия.

Спектр антибактериальной активности.

Цефтриаксон имеет ограниченный спектр антибактериальной активности и может быть непригоден для монотерапии определенных типов инфекций, за исключением случаев, когда возбудитель уже подтвержден (см. раздел «Способ применения и дозы»). При полимикробных инфекциях, когда среди подозреваемых возбудителей есть устойчивые к цефтриаксону микроорганизмы, следует рассмотреть возможность применения дополнительных антибиотиков.

Применение лидокаина.

Если раствор лидокаина используется в качестве растворителя, препарат можно вводить только внутримышечно. Перед введением препарата необходимо обязательно учитывать противопоказания к применению лидокаина, предостережения и другую соответствующую информацию, указанную в инструкции по медицинскому применению лидокаина (см. раздел «Противопоказания»). Раствор лидокаина ни в коем случае нельзя вводить внутривенно.

Желчнокаменная болезнь.

При наличии теней на сонограмме следует учитывать возможность образования преципитатов кальциевой соли цефтриаксона. Затемнения, ошибочно принимавшиеся за желчные камни, наблюдались на сонограммах желчного пузыря, и частота их возникновения возрастала при применении цефтриаксона в дозе 1 г/сут и выше. Особой осторожности следует придерживаться при применении препарата у детей. Такие преципитаты исчезают после прекращения терапии цефтриаксоном. В редких случаях образование преципитатов кальциевой соли цефтриаксона сопровождалось симптомами. При наличии симптомов рекомендуется консервативное, нехирургическое лечение, и врач должен принять решение о необходимости прекращения применения препарата, основываясь на оценке соотношения пользы/риска в конкретном случае (см. раздел «Побочные реакции»).

Застой желчи.

Случаи панкреатита, возможно вызванные непроходимостью желчных путей, были зарегистрированы у пациентов, получавших препарат (см. раздел «Побочные реакции»). Большинство из таких пациентов имели факторы риска развития холестаза и образования билиарного сладжа, такие как предшествующая длительная терапия, тяжелое заболевание и полное парентеральное питание. Нельзя исключить, что инициирующим или дополнительным фактором развития этого нарушения может быть образование в желчных путях преципитатов в результате применения препарата.

Мочекаменная болезнь.

Зарегистрированы случаи образования почечных камней, которые исчезали после прекращения применения цефтриаксона (см. раздел «Побочные реакции»). При наличии симптомов следует провести ультразвуковое обследование. Решение о применении препарата пациентам с почечными камнями или гиперкальциурией в анамнезе принимает врач, основываясь на оценке соотношения пользы/риска.

Энцефалопатия.

Сообщалось о развитии энцефалопатии при применении цефтриаксона (см. раздел «Побочные реакции»), особенно у пожилых пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (см. раздел «Способ применения и дозы») или нарушениями центральной нервной системы. Если подозревается энцефалопатия, связанная с применением цефтриаксона (например, снижение уровня сознания, изменение психического состояния, миоклония, судороги), следует рассмотреть необходимость прекращения применения цефтриаксона.

Утилизация неиспользованного препарата и препарата с истекшим сроком годности: попадание лекарственного средства во внешнюю среду необходимо свести к минимуму. Препарат нельзя выбрасывать в сточные воды и бытовые отходы. Для утилизации следует использовать так называемую «систему сбора отходов», если таковая имеется.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность.

Цефтриаксон проникает через плацентарный барьер. Данные о применении цефтриаксона у беременных женщин ограничены. Исследования на животных не свидетельствуют о прямом или опосредованном вредном воздействии на эмбрион/плод, пери- и постнатальное развитие. Во время беременности, особенно в первом триместре, цефтриаксон можно применять только в том случае, если польза превышает риск.

Кормление грудью.

Цефтриаксон проникает в грудное молоко в низких концентрациях, но при применении препарата в терапевтических дозах не ожидается никакого влияния на грудных младенцев. Однако нельзя исключить риск развития диареи и грибковой инфекции слизистых оболочек. Следует учитывать возможность сенсибилизации. Необходимо принять решение о прекращении кормления грудью или прекращении/отказе от применения цефтриаксона, учитывая пользу грудного вскармливания для ребенка и пользу терапии для женщины.

Фертильность.

В исследованиях репродуктивной функции не было выявлено признаков нежелательного влияния на мужскую или женскую фертильность.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Во время лечения цефтриаксоном могут возникать такие побочные реакции, как головокружение, которые могут влиять на способность управлять транспортными средствами или работать со сложными механизмами (см. раздел «Побочные реакции»). Пациентам следует быть осторожными при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Дозировка

Доза препарата зависит от тяжести, чувствительности, локализации и типа инфекции, а также от возраста и функции печени и почек пациента.

Ниже приведены общие рекомендуемые дозы для этих показаний. В особенно тяжелых случаях следует применять наибольшую дозу из рекомендованного диапазона.

Взрослые и дети в возрасте от 12 лет (≥ 50 кг)

* При документально подтвержденной бактериемии следует рассмотреть вопрос о применении максимальной дозы из рекомендованного диапазона.

** При применении доз, превышающих 2 г в сутки, следует рассмотреть вопрос о введении препарата дважды в сутки (с интервалом 12 часов).

Показания у взрослых и детей в возрасте от 12 лет (≥ 50 кг), которым требуются особые схемы дозирования

Острый средний отит.

Может применяться однократная внутримышечная доза препарата 1–2 г.

Некоторые данные свидетельствуют, что в случае тяжелого состояния пациента или неэффективности предыдущей терапии цефтриаксон может быть эффективен при внутримышечном введении в дозе 1–2 г в сутки в течение 3 дней.

Профилактика инфекций в месте хирургического вмешательства в предоперационный период.

2 г однократно перед операцией.

Гонорея.

Однократная доза 500 мг внутримышечно.

Сифилис.

Рекомендуемая доза — 500 мг – 1 г один раз в сутки, с увеличением дозы до 2 г один раз в сутки при нейросифилисе в течение 10–14 дней. Рекомендации по дозировке при сифилисе, включая нейросифилис, основаны на ограниченных данных. Также следует учитывать национальные или местные рекомендации.

Диссеминированный боррелиоз Лайма [ранняя (II стадия) и поздняя (III стадия)].

По 2 г один раз в сутки в течение 14–21 дня. Рекомендуемая продолжительность лечения варьируется, следует также учитывать национальные или местные рекомендации.

Дети

Новорожденные, младенцы и дети в возрасте от 15 дней до 12 лет (< 50 кг)

Детям массой тела 50 кг или более следует применять обычные дозы для взрослых.

* При документально подтвержденной бактериемии следует рассмотреть вопрос о применении максимальной дозы из рекомендованного диапазона.

** При применении доз, превышающих 2 г в сутки, следует рассмотреть вопрос о введении препарата дважды в сутки (с 12-часовым интервалом).

Показания у новорождённых, младенцев и детей в возрасте от 15 дней до 12 лет (< 50 кг), требующих особых схем дозирования

Острый средний отит.

Для начального лечения острого среднего отита может применяться однократная внутримышечная инъекция препарата в дозе 50 мг/кг. Некоторые данные свидетельствуют, что в случае тяжёлого состояния ребёнка или неэффективности предыдущей терапии цефтриаксон может быть эффективен при внутримышечном введении в дозе 50 мг/кг в сутки в течение 3 дней.

Профилактика инфекций в месте хирургического вмешательства перед операцией.

50–80 мг/кг однократно перед операцией.

Сифилис.

Рекомендуемая доза — 75–100 мг/кг (максимум 4 г) один раз в сутки в течение 10–14 дней. Рекомендации по дозировке при сифилисе, включая нейросифилис, основаны на очень ограниченных данных. Также следует учитывать национальные или местные рекомендации.

Диссеминированный боррелиоз Лайма [ранняя (II стадия) и поздняя (III стадия)].

50–80 мг/кг один раз в сутки в течение 14–21 дня. Рекомендуемая продолжительность лечения может варьироваться; также следует учитывать национальные или местные рекомендации.

Новорождённые в возрасте 0–14 дней

Препарат противопоказан к применению у недоношенных новорождённых с постменструальным возрастом до 41 недели (гестационный возраст + календарный возраст).

* При документально подтвержденной бактериемии следует рассмотреть вопрос о применении максимальной дозы из рекомендованного диапазона.

Не следует превышать максимальную суточную дозу 50 мг/кг.

Показания у новорожденных в возрасте 0–14 дней, требующие особых схем дозирования

Острый средний отит.

Для начальной терапии острого среднего отита может быть применена однократная внутримышечная инъекция препарата в дозе 50 мг/кг.

Профилактика инфекций в месте хирургического вмешательства перед операцией.

20–50 мг/кг однократно перед операцией.

Сифилис.

Рекомендуемая доза — 50 мг/кг один раз в сутки в течение 10–14 дней. Рекомендации по дозировке при сифилисе, включая нейросифилис, основаны на очень ограниченных данных. Также следует учитывать национальные или местные рекомендации.

Продолжительность лечения

Продолжительность лечения зависит от течения заболевания. С учетом общих рекомендаций по антибиотикотерапии применение цефтриаксона следует продолжать в течение 48–72 часов после исчезновения лихорадки или подтверждения достижения эрадикации бактериальной инфекции.

Пациенты пожилого возраста

При удовлетворительной функции почек и печени коррекция дозы у пациентов пожилого возраста не требуется.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Имеющиеся данные свидетельствуют об отсутствии необходимости корректировки дозы у пациентов с легкой или умеренной печеночной недостаточностью при условии, что функция почек не нарушена.

Нет данных исследований у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (см. раздел «Фармакокинетика»).

Пациенты с почечной недостаточностью

Для пациентов с нарушением функции почек нет необходимости снижать дозу цефтриаксона, если функция почек не нарушена. Только при почечной недостаточности в предтерминальной стадии (клиренс креатинина менее 10 мл/мин) суточная доза цефтриаксона не должна превышать 2 г.

Для пациентов, находящихся на диализе, нет необходимости во введении дополнительной дозы препарата после диализа. Цефтриаксон не выводится из организма при перитонеальном диализе или гемодиализе. Рекомендуется тщательный клинический мониторинг безопасности и эффективности препарата.

Пациенты с тяжелым нарушением функции печени и почек

При одновременном тяжелом нарушении функций почек и печени рекомендуется тщательный клинический мониторинг безопасности и эффективности препарата.

Способ введения

Внутримышечное введение

Препарат можно вводить путем глубокой внутримышечной инъекции. Внутримышечную инъекцию следует делать в центр относительно большой мышцы. Рекомендуется вводить не более 1 г в одну область.

Если лидокаин используется в качестве растворителя, полученный раствор никогда не следует вводить внутривенно (см. раздел «Противопоказания»). Рекомендуется ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению лидокаина.

Внутривенное введение

Препарат можно вводить путем внутривенной инфузии продолжительностью не менее 30 минут (предпочтительный путь) или медленной внутривенной инъекции в течение более 5 минут. Прерывистое внутривенное введение следует проводить в течение 5 минут, предпочтительно в крупные вены. Внутривенные дозы по 50 мг/кг или более следует вводить путем инфузии новорождённым и детям в возрасте до 12 лет. Новорождённым внутривенные дозы следует вводить в течение 60 минут с целью снижения потенциального риска билирубиновой энцефалопатии (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Вопрос о внутримышечном введении следует рассматривать, когда внутривенный путь введения невозможен или менее приемлем для пациента. Дозы, превышающие 2 г, следует вводить внутривенно.

Цефтриаксон противопоказан новорождённым (≤ 28 дней), которым требуется (или может потребоваться) лечение кальцийсодержащими внутривенными растворами, включая инфузионные растворы, содержащие кальций, такие как парентеральное питание, из-за риска образования преципитатов кальциевых солей цефтриаксона (см. раздел «Противопоказания»).

Нельзя использовать растворители, содержащие кальций, такие как раствор Рингера или раствор Хартмана, для растворения цефтриаксона в флаконах или для дальнейшего разведения восстановленного раствора для внутривенного введения, поскольку может образоваться преципитат. Образование преципитатов кальциевых солей цефтриаксона также может происходить при смешивании цефтриаксона с растворами, содержащими кальций, в одной инфузионной системе для внутривенного введения. Поэтому нельзя смешивать или одновременно вводить цефтриаксон с растворами, содержащими кальций (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения» и «Несовместимость»).

Для профилактики инфекций в месте хирургического вмешательства перед операцией цефтриаксон следует вводить за 30–90 минут до хирургического вмешательства.

Лекарственное средство предназначено только для однократного применения. Любой неиспользованный лекарственный препарат или отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Приготовление растворов для инъекций и инфузий

Рекомендуется использовать свежеприготовленные растворы. Условия хранения восстановленного лекарственного средства см. в разделе «Условия хранения».

Цефтриаксон полностью растворяется в соответствующем растворителе в течение 150 секунд.

Цефтриаксон нельзя смешивать в одном шприце ни с одним препаратом, кроме 1 % раствора гидрохлорида лидокаина (только для внутримышечного введения). После каждого введения инфузионную линию следует промывать.

Внутривенное введение (инъекция или инфузия)

Применение у взрослых и детей в возрасте от 12 лет (≥ 50 кг)

1 г цефтриаксона растворить в 10 мл воды для инъекций. Флакон следует осторожно перекатывать между ладонями до полного растворения лекарственного средства и исчезновения посторонних частиц.

Для внутривенной инъекции лекарственное средство следует вводить в течение 5 минут непосредственно в вену или через систему для внутривенной инфузии (см. раздел «Несовместимость»).

В качестве альтернативного варианта для внутривенной инфузии восстановленный раствор следует перенести в 10 мл одного из следующих безкальциевых инфузионных растворов: 0,9 % раствор натрия хлорида, 0,45 % раствор натрия хлорида + 2,5 % раствор декстрозы, 5 % раствор декстрозы, 10 % раствор декстрозы, 6 % раствор декстрана в 5 % растворе декстрозы, вода для инъекций. Инфузию следует проводить не менее 30 минут (см. раздел «Несовместимость»).

Применение в педиатрической практике

Новорождённые, младенцы и дети в возрасте от 15 дней до 12 лет (< 50 кг)

У новорождённых внутривенные дозы следует вводить в течение 60 минут, чтобы снизить потенциальный риск развития билирубиновой энцефалопатии.

Объём вытеснения для цефтриаксона 1 г составляет 0,71 мл в воде для инъекций и в 1 % растворе гидрохлорида лидокаина. Это требует корректировки объёма растворителя для обеспечения дозирования в зависимости от массы тела (особенно у детей до 12 лет), если измеряется и вводится только часть общего раствора. Для приготовления конечной концентрации раствора 100 мг/мл следует растворить 1 г цефтриаксона в 9,4 мл воды для инъекций.

Внутримышечная инъекция

Применение у взрослых и детей в возрасте от 12 лет (≥ 50 кг)

1 г цефтриаксона следует растворить в 3,5 мл 1 % раствора гидрохлорида лидокаина. Флакон следует осторожно перекатывать между ладонями до полного растворения препарата и исчезновения посторонних частиц. Раствор следует вводить путем глубокой внутримышечной инъекции. Дозы, превышающие 1 г, следует разделить и вводить в несколько различных мест.

Применение в педиатрической практике

Новорождённые, младенцы и дети в возрасте от 15 дней до 12 лет (< 50 кг)

Объём вытеснения для 1 г цефтриаксона составляет 0,71 мл в 1 % растворе гидрохлорида лидокаина. Это требует корректировки объёма растворителя для обеспечения дозирования в зависимости от массы тела (особенно у детей в возрасте до 12 лет), если измеряется и вводится только часть общего раствора.

Для приготовления конечной концентрации раствора 285 мг/мл следует растворить 1 г цефтриаксона в 2,9 мл 1 % раствора гидрохлорида лидокаина.

Дети.

Лекарственное средство применять детям в дозах, указанных в разделе «Способ применения и дозы».

Передозировка.

При передозировке может наблюдаться тошнота, рвота, диарея. В случае передозировки гемодиализ или перитонеальный диализ не уменьшают избыточные концентрации препарата в плазме крови. Специфического антидота не существует. Лечение при передозировке симптоматическое.

Побочные реакции.

Побочными реакциями, которые наиболее часто наблюдались при применении цефтриаксона, являются эозинофилия, лейкопения, тромбоцитопения, диарея, сыпь и повышение уровня печеночных ферментов.

Частота возникновения нежелательных реакций на цефтриаксон определялась по данным клинических исследований.

Явления классифицированы по частоте следующим образом:

очень часто (≥ 1/10);

часто (≥ 1/100 < 1/10);

нечасто (≥ 1/1000 < 1/100);

редко (≥ 1/10000 < 1/1000);

частота неизвестна (невозможно оценить по имеющимся данным).

Инфекции и инвазии: нечасто — грибковые инфекции половых органов; редко — псевдомембранозный колит^b; частота неизвестна^a — суперинфекции^b.

Со стороны крови и лимфатической системы: часто — эозинофилия, лейкопения, тромбоцитопения; нечасто — гранулоцитопения, анемия, нарушения коагуляции; частота неизвестна^a — гемолитическая анемия^b, агранулоцитоз.

Со стороны сердца: частота неизвестна^a — синдром Коуниса.

Со стороны иммунной системы: частота неизвестна^a — анафилактический шок, анафилактические реакции, анафилактоидные реакции, реакции гиперчувствительности^b, реакция Яриша — Герксгеймера (см. раздел «Особенности применения»).

Со стороны нервной системы: нечасто — головная боль, головокружение; редко — энцефалопатия; частота неизвестна^a — судороги.

Со стороны органов слуха и равновесия: частота неизвестна^a — головокружение.

Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: редко — бронхоспазм.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто — диарея^b, жидкий стул; нечасто — тошнота, рвота; частота неизвестна^a — панкреатит^b, стоматит, глоссит.

Со стороны гепатобилиарной системы: часто — повышение уровня печеночных ферментов; частота неизвестна^a — преципитаты в желчном пузыре^b, ядерная желтуха, гепатит^c, холестатический гепатит^b,c.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто — сыпь; нечасто — зуд; редко — крапивница; частота неизвестна^a — синдром Стивенса — Джонсона^b, токсический эпидермальный некролиз^b, многоформная эритема, лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами (синдром DRESS) (см. раздел «Особенности применения»), острый генерализованный экзантематозный пустулез.

Со стороны почек и мочевыделительной системы: редко — гематурия, глюкозурия; частота неизвестна^a — олигурия, образование преципитатов в почках (обратимые).

Общие расстройства и реакции в месте введения препарата: нечасто — флебит, боль в месте инъекции, потливость; редко — отек, озноб.

Данные лабораторных анализов: нечасто — повышение уровня креатинина в крови; частота неизвестна^a — ложноположительные результаты пробы Кумбса^b, ложноположительные результаты анализа на галактоземию^b, ложноположительные результаты неферментных методов определения глюкозы^b.

^a На основании постмаркетинговых сообщений. Поскольку информация о данных реакциях поступает добровольно от населения неопределенной численности, невозможно достоверно оценить их частоту, поэтому она характеризуется как неизвестная.

^b См. раздел «Особенности применения».

^c Обычно имеет обратимый характер после прекращения приема цефтриаксона.

Инфекции и инвазии.

Случаи диареи после применения цефтриаксона могут быть связаны с Clostridium difficile. Следует назначить соответствующее количество жидкости и электролитов (см. раздел «Особенности применения»).

Преципитаты кальциевой соли цефтриаксона.

Зарегистрированы редкие случаи тяжелых нежелательных реакций, иногда с летальным исходом, у недоношенных и доношенных новорожденных (возрастом < 28 дней), которым внутривенно вводили цефтриаксон и препараты кальция. При аутопсии в легких и почках обнаруживались преципитаты кальциевой соли цефтриаксона. Высокий риск образования преципитатов у новорожденных обусловлен их малым объемом крови и более длительным, чем у взрослых, периодом полувыведения цефтриаксона (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения» и «Фармакодинамика»).

Зарегистрированы случаи образования преципитатов в почках, преимущественно у детей в возрасте от 3 лет, получавших высокие суточные дозы препарата (например, ≥ 80 мг/кг/сут) или общие дозы более 10 граммов, а также имевших дополнительные факторы риска (например, ограниченное потребление жидкости или постельный режим). Риск образования преципитатов возрастает у пациентов, лишенных подвижности, или у больных в состоянии обезвоживания. Преципитаты могут сопровождаться симптомами или быть асимптоматичными, могут приводить к почечной недостаточности и анурии и исчезают после прекращения применения цефтриаксона (см. раздел «Особенности применения»).

Зарегистрированы случаи образования преципитатов кальциевой соли цефтриаксона в желчном пузыре, преимущественно у пациентов, которым препарат вводили в дозах, превышающих стандартную рекомендованную дозу. По данным проспективных исследований у детей частота образования преципитатов при внутривенном введении препарата была различной — в некоторых исследованиях более 30 %. При медленном введении препарата (в течение 20–30 минут) частота образования преципитатов ниже. Образование преципитатов обычно не сопровождается симптомами, однако в редких случаях наблюдались такие клинические симптомы, как боль, тошнота и рвота. В таких случаях рекомендуется симптоматическое лечение. После прекращения применения цефтриаксона преципитаты, как правило, исчезают (см. раздел «Особенности применения»).

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет осуществлять мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения. Хранить в оригинальной упаковке в недоступном для детей месте при температуре не выше 25 °С. Готовый раствор хранить не более 6 часов при комнатной температуре и не более 24 часов при температуре от 2 до 8 °С.

Несовместимость.

Цефтриаксон несовместим с амсакрином, ванкомицином, флуконазолом и аминогликозидами.

Не следует смешивать или добавлять к другим препаратам, кроме тех, которые указаны в разделе «Способ применения и дозы». Цефтриаксон не следует смешивать с содержащими кальций растворами, такими как раствор Рингера или раствор Хартмана, поскольку могут образовываться преципитаты. Цефтриаксон не следует смешивать или вводить одновременно с растворами, содержащими кальций, включая растворы для парентерального питания (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения» и «Побочные реакции»).

Для комбинаций с другими антибиотиками следует использовать отдельные шприцы или растворы.

Упаковка.

Порошок в стеклянных флаконах; по 1, 5 или 10 флаконов помещают в картонную пачку.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

НСПС Хэбэй Хуамин Фармацевтическая Компания Лимитед.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

№ 98 Хуан Роад, Экономик энд Технолоджикл Девелопмент Зоне, Шицзячжуан, СН 052165, Китай.