Цефтриаксон-бхфз

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства ЦЕФТРИАКСОН-БХФЗ (CEFTRIAXONE-BCPP)

Состав:

действующее вещество: цефтриаксон;

1 флакон содержит цефтриаксона (в виде натриевой соли цефтриаксона) 2 г.

Лекарственная форма. Порошок для раствора для инъекций.

Основные физико-химические свойства: кристаллический порошок почти белого или желтоватого цвета.

Фармакотерапевтическая группа. Антибактериальные средства для системного применения. Другие бета-лактамные антибиотики. Цефалоспорины III поколения. Цефтриаксон. Код АТХ J01D D04.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия.

Цефтриаксон подавляет синтез клеточной стенки бактерий после присоединения к пенициллинсвязывающим белкам. В результате прекращается биосинтез клеточной стенки (пептидогликана), что, в свою очередь, приводит к лизису бактериальной клетки и её гибели.

Резистентность

Бактериальная резистентность к цефтриаксону может развиваться в результате действия одного или нескольких механизмов:

• Гидролиза бета-лактамазами, включая бета-лактамазы расширенного спектра, карбапенемазы и ферменты Amp C, которые могут быть индуцированы или стойко подавлены у некоторых аэробных грамотрицательных бактерий.
• Сниженной аффинности пенициллинсвязывающих белков к цефтриаксону.
• Непроницаемости наружной мембраны у грамотрицательных бактерий.
• Бактериального эффлюксного насоса.

Граничные значения при определении чувствительности

Граничные значения для минимальной подавляющей концентрации, определённые Европейским комитетом по тестированию антимикробной чувствительности (EUCAST):

Патоген	Метод разведений (минимальная ингибирующая концентрация, мг/л)
	Чувствительный	Резистентный
Enterobacteriaceae	≤ 1	˃ 2
Staphylococcus spp.	a.	a.
Streptococcus spp. (группы А, В, С и G)	b.	b.
Streptococcus pneumoniae	≤ 0,5c.	˃ 2
Streptococci группы Viridans	≤ 0,5	˃ 0,5
Haemophilus influenzae	≤ 0,12c.	˃ 0,12
Moraxella catarrhalis	≤ 1	˃ 2
Neisseria gonorrhoeae	≤ 0,12	˃ 0,12
Neisseria meningitidis	≤ 0,12c.	˃ 0,12
Не связанные с видом	≤ 1d.	˃ 2

a. Вывод о чувствительности сделан на основании чувствительности к цефоксину.

b. Вывод о чувствительности сделан на основании чувствительности к пенициллину.

с. Редко встречаются изоляты с минимальной подавляющей концентрацией, превышающей пороговые значения чувствительности. Если такое наблюдается, следует провести повторное тестирование, а в случае подтверждения — направить в референтную лабораторию.

d. Пороговые значения относятся к суточной внутривенной дозе 1 г × 1 и высокой дозе не менее 2 г × 1.

Общая чувствительность видов

Грамположительные аэробы

Staphylococcus aureus (метициллин-чувствительный)£, коагулазонегативные стафилококки (метициллин-чувствительные)£, Streptococcus pyogenes (группа А), Streptococcus agalactiae (группа В), Streptococcus pneumoniae, стрептококки группы Viridans.

Грамотрицательные аэробы

Borrelia burgdorferi, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Proteus mirabilis, Providencia spp., Treponema pallidum.

Виды, которые могут приобретать резистентность

Грамположительные аэробы

Staphylococcus epidermidis+, Staphylococcus haemolyticus+, Staphylococcus hominis+.

Грамотрицательные аэробы

Citrobacter freundii, Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae, Escherichia coli%, Klebsiella pneumoniae%, Klebsiella oxytoca%, Morganella morganii, Proteus vulgaris, Serratia marcescens.

Анаэробы

Bacteroides spp., Fusobacterium spp., Peptostreptococcus spp., Clostridium perfringens.

Резистентные микроорганизмы

Грамположительные аэробы

Enterococcus spp., Listeria monocytogenes.

Грамотрицательные аэробы

Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa, Stenotrophomonas maltophilia.

Анаэробы

Clostridium difficile.

Другие:

Chlamydia spp., Chlamydophila spp., Mycoplasma spp., Legionella spp., Ureaplasma urealyticum.

£ Все метициллинрезистентные стафилококки резистентны к цефтриаксону.

• Частота резистентности не менее 50 % по крайней мере в одном регионе.

% Штаммы, продуцирующие бета-лактамазы расширенного спектра, всегда резистентны.

Фармакокинетика.

Всасывание.

Внутримышечное введение

После внутримышечной инъекции средний пиковый уровень цефтриаксона в плазме крови составляет примерно половину от того, что наблюдается после внутривенного введения эквивалентной дозы. Максимальная концентрация в плазме крови после однократного внутримышечного введения 1 г препарата составляет 81 мг/л и достигается через 2–3 часа после введения. Площадь под кривой «концентрация — время» в плазме крови после внутримышечного введения равна таковой после внутривенного введения эквивалентной дозы.

Внутривенное введение

После внутривенного болюсного введения цефтриаксона в дозе 500 мг и 1 г средний пиковый уровень цефтриаксона в плазме крови составляет приблизительно 120 и 200 мг/л соответственно. После внутривенных инфузий цефтриаксона в дозе 500 мг, 1 г и 2 г уровень цефтриаксона в плазме крови составляет приблизительно 80, 150 и 250 мг/л соответственно.

Распределение.

Объём распределения цефтриаксона составляет 7–12 л. Концентрации, значительно превышающие минимальные подавляющие концентрации для большинства значимых возбудителей инфекций, обнаруживаются в тканях, включая лёгкие, сердце, желчевыводящие пути, печень, миндалины, среднее ухо и слизистую носа, кости, а также спинномозговую, плевральную и синовиальную жидкости, секрет простаты. Увеличение средней пиковой концентрации в плазме крови на 8–15 % (Cmax) наблюдалось при повторном введении; равновесное состояние достигалось в большинстве случаев в течение 48–72 часов в зависимости от пути введения.

Проникновение в отдельные ткани

Цефтриаксон проникает в оболочки головного мозга. Проникновение более выражено при воспалении оболочек головного мозга. Средняя пиковая концентрация цефтриаксона в спинномозговой жидкости у пациентов с бактериальным менингитом составляет до 25 % от таковой в плазме по сравнению с 2 % у пациентов без воспаления оболочек головного мозга. Пиковые концентрации цефтриаксона в спинномозговой жидкости достигаются примерно через 4–6 часов после внутривенной инъекции. Цефтриаксон проходит через плацентарный барьер, и его присутствие ожидается в низких концентрациях в грудном молоке (см. раздел «Применение в период беременности или лактации»).

Связывание с белками

Цефтриаксон обратимо связывается с альбумином. Связывание с белками плазмы составляет около 95 % при концентрации в плазме крови менее 100 мг/л. Связывание является насыщаемым, и степень связывания уменьшается с ростом концентрации (до 85 % при концентрации в плазме крови 300 мг/л).

Биотрансформация

Цефтриаксон не подвергается системному метаболизму, а превращается в неактивные метаболиты под действием кишечной флоры.

Выведение.

Общий плазменный клиренс цефтриаксона (связанного и несвязанного) составляет 10–22 мл/мин. Почечный клиренс равен 5–12 мл/мин. 50–60 % цефтриаксона выводится в неизменённом виде почками, преимущественно путём клубочковой фильтрации, 40–50 % — в неизменённом виде с желчью. Период полувыведения цефтриаксона у взрослых составляет около 8 часов.

Пациенты с почечной или печеночной недостаточностью

У пациентов с нарушением функции почек или печени фармакокинетика цефтриаксона изменяется незначительно: отмечается лишь незначительное увеличение периода полувыведения (менее чем в 2 раза), даже у пациентов с тяжёлым нарушением функции почек.

Умеренное увеличение периода полувыведения при нарушении функции почек объясняется компенсаторным увеличением внепочечного клиренса в результате уменьшения связывания с белками и соответствующим увеличением внепочечного клиренса общего цефтриаксона.

У пациентов с нарушением функции печени период полувыведения цефтриаксона не увеличивается вследствие компенсаторного увеличения почечного клиренса. Это происходит также в результате увеличения свободной фракции цефтриаксона в плазме крови, что способствует парадоксальному увеличению общего клиренса препарата и увеличению объёма распределения.

Пациенты пожилого возраста

У пациентов в возрасте от 75 лет средний период полувыведения обычно в 2–3 раза выше, чем у взрослых молодого возраста.

Дети

Период полувыведения цефтриаксона удлинён у новорождённых в возрасте до 14 дней. Уровень свободного цефтриаксона может дополнительно повышаться в результате таких факторов, как снижение клубочковой фильтрации и нарушение связывания с белками. У детей период полувыведения меньше, чем у новорождённых или взрослых.

Плазменный клиренс и объём распределения общего цефтриаксона выше у новорождённых, младенцев и детей, чем у взрослых.

Линейность/нелинейность

Фармакокинетика цефтриаксона имеет нелинейный характер. Все основные фармакокинетические параметры, основанные на общей концентрации препарата, за исключением периода полувыведения, зависят от дозы; они увеличиваются со скоростью, меньшей пропорциональной дозе. Нелинейность является результатом насыщения связывания с белками плазмы крови и поэтому наблюдается для общего цефтриаксона плазмы крови, но не для свободного (несвязанного) цефтриаксона.

Фармакокинетико-фармакодинамическая взаимосвязь

Как и у других бета-лактамов, фармакокинетико-фармакодинамический индекс, демонстрирующий наилучшую корреляцию с эффективностью in vivo, — это процент интервала дозирования, в течение которого несвязанная концентрация остаётся выше минимальной подавляющей концентрации цефтриаксона для отдельных целевых видов (т.е. процент Т > минимальной подавляющей концентрации).

Клинические характеристики.

Показания.

Цефтриаксон применяют для лечения следующих инфекций у взрослых и детей, включая доношенных новорождённых (от рождения):

• бактериальный менингит;
• внебольничная пневмония;
• госпитальная пневмония;
• острый средний отит;
• внутрибрюшные инфекции;
• осложнённые инфекции мочевыводящих путей (включая пиелонефрит);
• инфекции костей и суставов;
• осложнённые инфекции кожи и мягких тканей;
• гонорея;
• сифилис;
• бактериальный эндокардит.

Цефтриаксон может применяться для:

• лечения обострения хронической обструктивной болезни лёгких у взрослых;
• лечения диссеминированного боррелиоза Лайма [ранняя (II стадия) и поздняя (III стадия)] у взрослых и детей, включая новорождённых в возрасте от 15 дней;
• профилактики инфекций в области хирургического вмешательства перед операцией;
• ведения пациентов с нейтропенией, у которых развилась лихорадка с подозрением на бактериальную инфекцию;
• лечения пациентов с бактериемией, возникшей в связи с любой из вышеуказанных инфекций, или при подозрении на любую из них.

Цефтриаксон следует назначать в комбинации с другими антибактериальными препаратами, если возможный спектр бактериальных возбудителей выходит за рамки действия цефтриаксона (см. раздел «Особенности применения»).

Следует учитывать официальные рекомендации по рациональному применению антибактериальных средств.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к цефтриаксону или любому другому цефалоспорину. Наличие в анамнезе тяжёлых реакций гиперчувствительности (например, анафилактических реакций) к любому другому типу бета-лактамных антибактериальных средств (пенициллинам, монобактамам и карбапенемам).

Цефтриаксон противопоказан:

недоношенным новорождённым в возрасте ≤ 41 недели с учётом срока внутриутробного развития (гестационный возраст + возраст после рождения)*;

доношенным новорождённым (возрастом ≤ 28 дней):

• с гипербилирубинемией, желтухой, гипоальбуминемией или ацидозом, поскольку при этих состояниях, вероятно, нарушено связывание билирубина*;
• которым требуется (или ожидается, что потребуется) внутривенное введение препаратов кальция или инфузии кальцийсодержащих растворов, поскольку существует риск образования преципитата кальциевой соли цефтриаксона (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»).
  • In vitro исследования показали, что цефтриаксон может вытеснять билирубин из связи с альбумином сыворотки крови, что создаёт риск развития билирубиновой энцефалопатии у таких пациентов.

Перед внутримышечным введением цефтриаксона необходимо обязательно исключить противопоказания к применению лидокаина, если его используют в качестве растворителя (см. раздел «Особенности применения»). См. также инструкцию по медицинскому применению лидокаина, особенно раздел «Противопоказания».

Растворы цефтриаксона, содержащие лидокаин, ни в коем случае нельзя вводить внутривенно.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Растворители, содержащие кальций, такие как раствор Рингера или раствор Хартмана, нельзя использовать для восстановления препарата во флаконах или для дальнейшего разведения восстановленного раствора для внутривенного введения, поскольку может образоваться преципитат. Преципитаты кальциевой соли цефтриаксона также могут образовываться при смешивании цефтриаксона с кальцийсодержащими растворами в одной инфузионной системе. Цефтриаксон нельзя вводить одновременно с внутривенными растворами, содержащими кальций, включая кальцийсодержащие растворы для длительных инфузий, такие как растворы для парентерального питания, с помощью Y-образной системы. Однако всем пациентам, кроме новорождённых, цефтриаксон и кальцийсодержащие растворы можно вводить последовательно, один за другим, при условии тщательной промывки системы совместимой жидкостью между инфузиями. In vitro исследования с использованием плазмы крови взрослых и пуповинной крови новорождённых показали, что у новорождённых существует повышенный риск образования преципитата кальциевой соли цефтриаксона (см. разделы «Способ применения и дозы», «Противопоказания», «Особенности применения», «Побочные реакции», «Несовместимость»).

Совместное применение препарата с пероральными антикоагулянтами может усиливать действие антагонистов витамина К и повышать риск кровотечений. Рекомендуется часто проверять международное нормализованное отношение (МНО) и соответствующим образом корректировать дозу антагонистов витамина К как во время, так и после терапии цефтриаксоном (см. раздел «Побочные реакции»).

Существуют противоречивые данные о потенциальном усилении токсического действия аминогликозидов на почки при их применении в сочетании с цефалоспоринами. В таких случаях следует строго соблюдать клинические рекомендации по мониторингу уровня аминогликозидов (и функции почек).

In vitro при применении хлорамфеникола в комбинации с цефтриаксоном наблюдались антагонистические эффекты. Клиническая значимость этих данных неизвестна.

Случаи взаимодействия между цефтриаксоном и кальцийсодержащими препаратами для перорального применения, а также между цефтриаксоном для внутримышечного введения и кальцийсодержащими препаратами (для внутривенного или перорального применения) не зарегистрированы.

У пациентов, получающих цефтриаксон, возможны ложноположительные результаты пробы Кумбса.

Цефтриаксон, как и другие антибиотики, может вызывать ложноположительные результаты анализа на галактоземию.

Аналогично, при определении глюкозы в моче с использованием неферментных методов результаты могут быть ложноположительными. По этой причине в период применения цефтриаксона уровень глюкозы в моче следует определять с помощью ферментных методов.

Нарушений функции почек не наблюдалось при одновременном применении высоких доз цефтриаксона и мощных диуретиков (например, фуросемида).

Одновременное применение пробенецида не снижает выведение цефтриаксона.

Особенности применения.

Реакции гиперчувствительности.

Как и при применении всех бета-лактамных антибиотиков, сообщалось о случаях тяжелых реакций гиперчувствительности, иногда с летальным исходом (см. раздел «Побочные реакции»). Реакции гиперчувствительности могут также прогрессировать до синдрома Коуниса — тяжелой аллергической реакции, которая может привести к инфаркту миокарда (см. раздел «Побочные реакции»). При тяжелых реакциях гиперчувствительности применение цефтриаксона следует немедленно прекратить и принять соответствующие неотложные меры. Перед началом лечения необходимо выяснить, есть ли у пациента в анамнезе тяжелые реакции гиперчувствительности к цефтриаксону, другим цефалоспоринам или другим бета-лактамным лекарственным средствам. Цефтриаксон следует применять с осторожностью у пациентов с анамнезом незначительной гиперчувствительности к другим бета-лактамным препаратам.

При применении цефтриаксона сообщалось о случаях тяжелых побочных реакций со стороны кожи, таких как синдром Стивенса — Джонсона, синдром Лайелла (токсический эпидермальный некролиз) и DRESS-синдром (лекарственная сыпь с эозинофилией и системными проявлениями), которые могут иметь летальный исход; однако частота этих явлений неизвестна (см. раздел «Побочные реакции»).

Реакция Яриша — Герксгеймера.

У некоторых пациентов с инфекциями, вызванными спирохетами, может развиться реакция Яриша — Герксгеймера вскоре после начала лечения цефтриаксоном. Реакция Яриша — Герксгеймера, как правило, является самолимитирующимся состоянием или может потребовать симптоматического лечения. При развитии такой реакции лечение антибиотиком прекращать не следует.

Взаимодействие с лекарственными средствами, содержащими кальций.

У недоношенных и доношенных новорождённых в возрасте до 1 месяца описаны случаи образования преципитатов кальциевой соли цефтриаксона в лёгких и почках с летальным исходом. По крайней мере, одному из этих пациентов цефтриаксон и кальций вводили в разное время и через разные внутривенные инфузионные системы. Согласно имеющимся научным данным, не зарегистрировано подтверждённых случаев образования внутрисосудистых преципитатов у пациентов, кроме новорождённых, которым вводили цефтриаксон и кальцийсодержащие растворы или любые другие кальцийсодержащие препараты. In vitro-исследования показали, что у новорождённых повышен риск образования преципитатов кальциевой соли цефтриаксона по сравнению с пациентами других возрастных групп.

При применении цефтриаксона пациентам любого возраста препарат нельзя смешивать или вводить одновременно с любыми растворами для внутривенного введения, содержащими кальций, даже при использовании различных инфузионных систем или введении препаратов в разные инфузионные участки. Однако пациентам в возрасте от 28 дней цефтриаксон и кальцийсодержащие растворы можно вводить последовательно, один за другим, при условии введения препаратов через разные инфузионные системы в разные участки тела или замены или тщательного промывания инфузионной системы физиологическим раствором между введением этих средств, чтобы предотвратить образование преципитата. Пациентам, которым требуется постоянное введение кальцийсодержащих растворов для полного парентерального питания (ППП), медицинские работники могут назначить альтернативные антибактериальные средства, применение которых не связано с подобным риском образования преципитатов. Если применение цефтриаксона пациентам, которым требуется постоянное парентеральное питание, признано необходимым, растворы для ППП и цефтриаксон можно вводить одновременно, хотя и через разные инфузионные системы и в разные участки тела. Также введение растворов для ППП можно приостановить на время инфузии цефтриаксона и промыть инфузионные системы между введением растворов (см. разделы «Противопоказания», «Побочные реакции», «Фармакокинетика» и «Несовместимость»).

Дети.

Безопасность и эффективность цефтриаксона у новорождённых, младенцев и детей были подтверждены при применении доз, описанных в разделе «Способ применения и дозы». Исследованиями показано, что цефтриаксон, как и некоторые другие цефалоспорины, может вытеснять билирубин из связи с альбумином сыворотки крови.

Цефтриаксон противопоказан недоношенным и доношенным новорождённым, у которых существует риск развития билирубиновой энцефалопатии (см. раздел «Противопоказания»).

Иммуноопосредованная гемолитическая анемия.

Случаи иммуноопосредованной гемолитической анемии наблюдались у пациентов, получавших антибактериальные средства класса цефалоспоринов, включая цефтриаксон (см. раздел «Побочные реакции»). Тяжелые случаи гемолитической анемии, в том числе с летальным исходом, регистрировались во время лечения цефтриаксоном как у взрослых, так и у детей.

Если у пациента во время применения цефтриаксона развивается анемия, следует рассмотреть диагноз анемии, ассоциированной с применением цефалоспорина, и прекратить применение цефтриаксона до установления этиологии заболевания.

Длительное лечение.

При длительном лечении следует регулярно проводить развернутый анализ крови.

Колит/избыточный рост нечувствительных микроорганизмов.

Случаи колита и псевдомембранозного колита, ассоциированные с применением антибактериальных средств, были зарегистрированы при применении почти всех антибактериальных средств, включая цефтриаксон. Тяжесть этих заболеваний может варьироваться от лёгкой до угрожающей жизни. Поэтому важно учитывать возможность такого диагноза у пациентов, у которых во время или после применения цефтриаксона развилась диарея (см. раздел «Побочные реакции»). Следует рассмотреть возможность прекращения терапии цефтриаксоном и применения соответствующих средств против Clostridium difficile. Лекарственные средства, угнетающие перистальтику, применять не следует.

Как и при применении других антибактериальных средств, могут возникать суперинфекции, вызванные нечувствительными к препарату микроорганизмами.

Тяжелая почечная и печеночная недостаточность.

При тяжелой почечной и печеночной недостаточности рекомендуется тщательный клинический мониторинг безопасности и эффективности препарата (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Влияние на результаты серологических исследований.

При применении цефтриаксона тест Кумбса может давать ложноположительные результаты. Также цефтриаксон может вызывать ложноположительные результаты анализа на галактоземию (см. раздел «Побочные реакции»).

При определении глюкозы в моче неферментными методами могут быть получены ложноположительные результаты. В течение применения цефтриаксона уровни глюкозы в моче следует определять с помощью ферментных методов анализа (см. раздел «Побочные реакции»).

Наличие цефтриаксона может ложно снижать значения глюкозы в крови, полученные различными системами мониторинга глюкозы в крови. Следует обратиться к инструкциям для каждой системы и использовать альтернативные методы тестирования, если необходимо.

Натрий.

В 1 г лекарственного средства Цефтриаксон-БХФЗ содержится 3,6 ммоль (или 83 мг) натрия. Следует соблюдать осторожность при применении у пациентов, соблюдающих диету с контролируемым содержанием натрия.

Спектр антибактериальной активности.

Цефтриаксон имеет ограниченный спектр антибактериальной активности и может быть непригоден для применения в качестве монотерапии при лечении определённых типов инфекций, за исключением случаев, когда возбудитель уже подтверждён (см. раздел «Способ применения и дозы»). При полимикробных инфекциях, когда среди подозреваемых возбудителей есть устойчивые к цефтриаксону микроорганизмы, следует рассмотреть необходимость применения дополнительных антибиотиков.

Применение лидокаина.

Если в качестве растворителя применяется раствор лидокаина, цефтриаксон можно вводить только внутримышечно. Перед введением препарата необходимо обязательно учитывать противопоказания к применению лидокаина, предостережения и другую соответствующую информацию, указанную в инструкции по медицинскому применению лидокаина (см. раздел «Противопоказания»). Раствор лидокаина ни в коем случае нельзя вводить внутривенно.

Желчнокаменная болезнь.

При наличии теней на ультразвуковом исследовании следует учитывать возможность образования преципитатов кальциевой соли цефтриаксона. Тени, которые ошибочно принимали за желчные камни, наблюдались на ультразвуковых исследованиях желчного пузыря и встречались чаще при применении цефтриаксона в дозе 1 г/сут и выше. Особой осторожности следует придерживаться при применении препарата у детей. Такие преципитаты исчезают после прекращения терапии цефтриаксоном. В редких случаях образование преципитатов кальциевой соли цефтриаксона сопровождалось симптоматикой. При наличии симптомов рекомендуется консервативное, нехирургическое лечение. Врач должен рассмотреть вопрос о прекращении применения препарата, учитывая оценку соотношения «польза/риск» в каждом конкретном случае (см. раздел «Побочные реакции»).

Желчный стаз.

При применении цефтриаксона регистрировались случаи панкреатита, возможно, вызванного обструкцией желчных путей. Большинство таких пациентов имели факторы риска развития холестаза и билиарного сладжа, такие как предшествующая обширная терапия, тяжелое заболевание, полное парентеральное питание. Нельзя исключать, что триггером или кофактором этого осложнения может быть образование преципитатов в желчных путях вследствие применения цефтриаксона.

Мочекаменная болезнь.

Зарегистрированы случаи образования камней в почках, которые исчезали после прекращения применения цефтриаксона (см. раздел «Побочные реакции»). При наличии симптомов следует провести ультразвуковое обследование. Решение о применении препарата пациентам с анамнезом мочекаменной болезни или гиперкальциурией принимает врач, учитывая оценку соотношения «польза/риск» в каждом конкретном случае.

Энцефалопатия.

Сообщалось о развитии энцефалопатии при применении цефтриаксона (см. раздел «Побочные реакции»), особенно у пожилых пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (см. раздел «Способ применения и дозы») или нарушениями центральной нервной системы. При подозрении на ассоциированную с цефтриаксоном энцефалопатию (например, снижение уровня сознания, изменение психического состояния, миоклония, судороги) следует рассмотреть вопрос о прекращении применения цефтриаксона.

Утилизация лекарственного средства.

Попадание лекарственного средства в окружающую среду следует свести к минимуму. Лекарственное средство нельзя выбрасывать в сточные воды и бытовые отходы. Неиспользованное лекарственное средство после окончания лечения или срока годности, а также отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Применение в период беременности или грудного вскармливания.

Беременность. Цефтриаксон проникает через плацентарный барьер. Данные о применении цефтриаксона у беременных женщин ограничены. Исследования на животных не свидетельствуют о прямом или опосредованном вредном воздействии на эмбрион/плод, пери- и постнатальное развитие. Во время беременности, особенно в первом триместре, цефтриаксон можно применять только в том случае, если ожидаемая польза превышает потенциальный риск.

Грудное вскармливание. Цефтриаксон проникает в грудное молоко в низких концентрациях, но при применении препарата в терапевтических дозах не ожидается никакого влияния на грудных младенцев. Однако нельзя исключить риск развития диареи и грибковой инфекции слизистых оболочек. Следует учитывать возможность сенсибилизации. Необходимо принять решение о прекращении грудного вскармливания или прекращении/отказе от применения цефтриаксона с учётом пользы грудного вскармливания для ребёнка и пользы терапии для женщины.

Фертильность. В исследованиях репродуктивной функции не было выявлено признаков нежелательного влияния на мужскую или женскую фертильность.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Во время лечения цефтриаксоном могут возникать такие побочные реакции, как головокружение, которые могут влиять на способность управлять транспортными средствами или работать со сложными механизмами (см. раздел «Побочные реакции»). Пациентам следует быть осторожными при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Дозировка

Доза лекарственного средства зависит от тяжести, чувствительности, локализации и типа инфекции, а также от возраста пациента и функции печени и почек.

Ниже приведены рекомендуемые дозы для показаний. В особенно тяжелых случаях следует применять максимальную дозу из рекомендованного диапазона.

Взрослые и дети в возрасте от 12 лет (≥ 50 кг).

Доза цефтриаксона*	Частота введения**	Показания
1–2 г	Один раз в сутки	Внебольничная пневмония. Острое осложнение хронической обструктивной болезни легких. Внутрибрюшные инфекции. Осложненные инфекции мочевыводящих путей (включая пиелонефрит).
2 г	Один раз в сутки	Госпитальная пневмония. Осложненные инфекции кожи и мягких тканей. Инфекции костей и суставов.
2–4 г	Один раз в сутки	Лечение пациентов с нейтропенией, у которых развилась лихорадка и подозревается бактериальная инфекция. Бактериальный эндокардит. Бактериальный менингит.

* При документально подтвержденной бактериемии следует рассмотреть вопрос о применении максимальной дозы из рекомендованного диапазона.

** При применении доз, превышающих 2 г в сутки, следует рассмотреть вопрос о введении препарата дважды в сутки (с 12-часовым интервалом).

Показания у взрослых и детей в возрасте от 12 лет (≥ 50 кг), которым требуется применение особых схем дозирования

Острый средний отит

Может применяться однократная внутримышечная доза цефтриаксона 1–2 г.

Имеются данные, что при тяжелом состоянии пациента или неэффективности предыдущей терапии цефтриаксон может быть эффективен при внутримышечном введении в дозе 1–2 г в сутки в течение 3 дней.

Профилактика инфекций в месте хирургического вмешательства перед операцией

2 г однократно перед операцией.

Гонорея

Однократная доза 500 мг внутримышечно.

Сифилис

В целом рекомендуемая доза составляет 500 мг – 1 г один раз в сутки, с увеличением дозы до 2 г один раз в сутки при нейросифилисе в течение 10–14 дней. Рекомендации по дозированию при сифилисе, включая нейросифилис, основаны на ограниченных данных. Также следует учитывать национальные или местные рекомендации.

Диссеминированный боррелиоз Лайма [ранняя (II стадия) и поздняя (III стадия)]

По 2 г один раз в сутки в течение 14–21 дня. Рекомендуемая продолжительность лечения варьируется, также следует учитывать национальные или местные рекомендации.

Дети

Новорождённые, младенцы и дети в возрасте от 15 дней до 12 лет (˂ 50 кг)

Детям с массой тела 50 кг или более следует применять обычные дозы для взрослых.

Доза цефтриаксона*	Частота введения**	Показания
50–80 мг/кг	Один раз в сутки	Внутрибрюшинные инфекции. Осложнённые инфекции мочевыводящих путей (включая пиелонефрит). Внебольничная пневмония. Госпитальная пневмония.
50–100 мг/кг (максимально 4 г)	Один раз в сутки	Осложнённые инфекции кожи и мягких тканей. Инфекции костей и суставов. Ведение пациентов с нейтропенией, у которых развилась лихорадка и подозревается бактериальная инфекция.
80–100 мг/кг (максимально 4 г)	Один раз в сутки	Бактериальный менингит
100 мг/кг (максимально 4 г)	Один раз в сутки	Бактериальный эндокардит

* При документально подтвержденной бактериемии следует рассмотреть вопрос о применении максимальной дозы из рекомендованного диапазона.

** При применении доз, превышающих 2 г в сутки, следует рассмотреть вопрос о введении препарата дважды в сутки (с интервалом 12 часов).

Показания у новорождённых, младенцев и детей в возрасте от 15 дней до 12 лет (˂ 50 кг), требующих применения специальных схем дозирования

Острый средний отит

Для начального лечения острого среднего отита может применяться однократная внутримышечная инъекция цефтриаксона в дозе 50 мг/кг. Некоторые данные свидетельствуют о том, что при тяжёлом состоянии ребёнка или неэффективности предыдущей терапии цефтриаксон может быть эффективен при внутримышечном введении в дозе 50 мг/кг в сутки в течение 3 дней.

Профилактика инфекций в месте хирургического вмешательства перед операцией

50–80 мг/кг однократно перед операцией.

Сифилис

В целом детям рекомендуется доза 75–100 мг/кг (максимум 4 г) один раз в сутки в течение 10–14 дней. Рекомендации по дозировке при сифилисе, включая нейросифилис, основаны на очень ограниченных данных. Также следует учитывать национальные или местные рекомендации.

Диссеминированный боррелиоз Лайма [ранняя (II стадия) и поздняя (III стадия)]

50–80 мг/кг один раз в сутки в течение 14–21 дня. Рекомендуемая продолжительность лечения может варьироваться, также следует учитывать национальные или местные рекомендации.

Новорождённые в возрасте 0–14 дней

Цефтриаксон противопоказан к применению недоношенным новорождённым в возрасте до 41 недели с учётом срока внутриутробного развития (гестационный возраст + возраст после рождения).

Доза цефтриаксона*	Частота введения**	Показания
20–50 мг/кг	Один раз в сутки	Внутрибрюшные инфекции. Осложнённые инфекции кожи и мягких тканей. Осложнённые инфекции мочевыводящих путей (включая пиелонефрит). Внебольничная пневмония. Госпитальная пневмония. Инфекции костей и суставов. Лечение пациентов с нейтропенией, у которых развилась лихорадка и подозревается бактериальная инфекция.
50 мг/кг	Один раз в сутки	Бактериальный менингит. Бактериальный эндокардит.

* При документально подтвержденной бактериемии следует рассмотреть вопрос о применении максимальной дозы из рекомендованного диапазона. Не следует превышать максимальную суточную дозу 50 мг/кг.

Показания у новорождённых в возрасте 0–14 дней, требующих применения специальных режимов дозирования

Острый средний отит

Для начального лечения острого среднего отита может применяться однократная внутримышечная инъекция цефтриаксона в дозе 50 мг/кг.

Профилактика инфекций в области хирургического вмешательства перед операцией

20–50 мг/кг однократно перед операцией.

Сифилис

В целом рекомендуется доза 50 мг/кг один раз в сутки в течение 10–14 дней. Рекомендации по дозированию при сифилисе, включая нейросифилис, основаны на очень ограниченных данных. Также следует учитывать национальные или местные рекомендации.

Продолжительность лечения

Продолжительность лечения цефтриаксоном зависит от течения заболевания. С учётом общих рекомендаций по антибиотикотерапии, применение цефтриаксона следует продолжать в течение 48–72 часов после исчезновения лихорадки или подтверждения эрадикации бактериальной инфекции.

Пациенты пожилого возраста

При удовлетворительной функции почек и печени коррекция дозы пациентам пожилого возраста не требуется.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Имеющиеся данные свидетельствуют об отсутствии необходимости коррекции дозы у пациентов с лёгкой или умеренной печеночной недостаточностью при условии, что функция почек не нарушена.

Отсутствуют данные исследований у пациентов с тяжёлой печеночной недостаточностью (см. раздел «Фармакокинетика»).

Пациенты с почечной недостаточностью

Для пациентов с нарушением функции почек нет необходимости снижать дозу цефтриаксона, если функция почек не нарушена. Только при почечной недостаточности в предтерминальной стадии (клиренс креатинина менее 10 мл/мин) суточная доза цефтриаксона не должна превышать 2 г.

Если пациент находится на диализе, нет необходимости во введении дополнительной дозы препарата после диализа. Цефтриаксон не выводится из организма при перитонеальном диализе или гемодиализе. Рекомендуется тщательный клинический мониторинг безопасности и эффективности препарата.

Пациенты с тяжёлыми нарушениями функции печени и почек

При одновременном тяжёлом нарушении функции почек и печени рекомендуется тщательный клинический мониторинг безопасности и эффективности препарата.

Способ введения

Внутримышечное введение

Цефтриаксон можно вводить путём глубокой внутримышечной инъекции. Внутримышечную инъекцию следует делать в относительно крупную мышцу. Рекомендуется вводить не более 1 г в одну область.

Если лидокаин применяется в качестве растворителя, полученный раствор никогда не следует вводить внутривенно (см. раздел «Противопоказания»). За подробной информацией рекомендуется обращаться к инструкции по медицинскому применению лидокаина.

Внутривенное введение

Цефтриаксон можно вводить путём внутривенной инфузии в течение не менее 30 минут (предпочтительный путь) или путём медленной внутривенной инъекции в течение 5 минут. Прерывистое внутривенное введение следует проводить в течение 5 минут, предпочтительно в крупные вены. Внутривенные дозы по 50 мг/кг или более следует вводить путём инфузии новорождённым и детям в возрасте до 12 лет. Новорождённым внутривенные дозы следует вводить в течение 60 минут с целью уменьшения потенциального риска билирубиновой энцефалопатии (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Вопрос о внутримышечном введении следует рассматривать, когда внутривенный путь введения невозможен или менее приемлем для пациента. Дозы, превышающие 2 г, следует вводить внутривенно.

Цефтриаксон противопоказан к применению у новорождённых (возраст ≤ 28 дней) в случаях, если существует (или ожидается) необходимость лечения внутривенными кальцийсодержащими растворами, включая постоянные внутривенные кальцийсодержащие инфузии, такие как парентеральное питание, из-за риска образования преципитатов кальциевых солей цефтриаксона (см. раздел «Противопоказания»).

Для профилактики инфекций в области хирургического вмешательства цефтриаксон следует вводить за 30–90 минут до хирургического вмешательства.

Приготовление растворов для инфузий

Концентрация для внутривенной инъекции: 100 мг/мл.

Концентрация для внутривенной инфузии: 50 мг/мл.

Рекомендуется использовать свежеприготовленные растворы.

Цефтриаксон нельзя смешивать в одном шприце с другими лекарственными средствами, кроме 1 % раствора гидрохлорида лидокаина (только для внутримышечных инъекций).

Инфузионную линию следует промывать после каждого применения.

Внутривенная инъекция.

Для внутривенных инъекций содержимое флакона с 2 г следует растворить в 20 мл воды для инъекций. Вводить медленно в течение не менее 5 минут непосредственно в вену, желательно в крупную вену, или через трубку для внутривенной инфузии.

Внутривенная инфузия.

Для приготовления раствора для внутривенной инфузии следует растворить 2 г цефтриаксона в 40 мл одного из нижеперечисленных инфузионных растворов, не содержащих ионы кальция:

• 0,9 % раствор натрия хлорида,
• 5 % раствор глюкозы,
• 0,45 % раствор натрия хлорида + 2,5 % раствор глюкозы,
• 10 % раствор глюкозы,
• 6 % раствор декстрана в 5 % растворе глюкозы,
• стерильная вода для инъекций.

Раствор готовят в два этапа.

I этап: для первичного растворения препарата в флакон с 2 г цефтриаксона ввести шприцем 20 мл одного из вышеуказанных инфузионных растворов, не содержащих ионов кальция. После добавления растворителя необходимо визуально оценить полноту растворения. Флакон взбалтывать до полного растворения порошка.

II этап: полученный раствор перенести в ёмкость с 20 мл того же инфузионного раствора, которым разводили цефтриаксон.

Внутривенная инфузия должна продолжаться не менее 30 минут.

Новорождённым внутривенные дозы следует вводить в течение 60 минут, чтобы уменьшить потенциальный риск билирубиновой энцефалопатии.

С учётом возможной несовместимости, растворы, содержащие цефтриаксон, нельзя смешивать с растворами, содержащими другие антибиотики, как при приготовлении, так и при введении.

Нельзя использовать растворители, содержащие кальций, такие как раствор Рингера или раствор Хартмана, для восстановления цефтриаксона во флаконах или для дальнейшего разведения восстановленного раствора для внутривенного введения, поскольку может образовываться преципитат. Образование преципитатов кальциевых солей цефтриаксона также возможно при смешивании цефтриаксона с растворами, содержащими кальций, в одной инфузионной системе для внутривенного введения. Поэтому цефтриаксон нельзя смешивать или вводить внутривенно одновременно с растворами, содержащими кальций, включая растворы для парентерального питания (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения» и «Несовместимость»).

Дети.

Лекарственное средство применяют детям в соответствии с дозировкой, указанной в разделе «Способ применения и дозы».

Передозировка.

При передозировке может наблюдаться тошнота, рвота, диарея. В случае передозировки гемодиализ или перитонеальный диализ не уменьшают избыточные концентрации препарата в плазме крови. Специфического антидота не существует. Лечение при передозировке — симптоматическое.

Побочные реакции.

Побочными реакциями, которые чаще всего наблюдались при применении цефтриаксона, являются эозинофилия, лейкопения, тромбоцитопения, диарея, сыпь и повышение уровня печеночных ферментов.

Частота возникновения нежелательных реакций на цефтриаксон определялась по данным клинических исследований.

По частоте явления классифицированы следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 < 1/100), редко (≥ 1/10000 < 1/1000), частота неизвестна (невозможно оценить по имеющимся данным).

Инфекции и инвазии: нечасто — грибковые инфекции половых органов; редко — псевдомембранозный колитb; частота неизвестнаа — суперинфекцииb.

Со стороны крови и лимфатической системы: часто — эозинофилия, лейкопения, тромбоцитопения; нечасто — гранулоцитопения, анемия, нарушения свёртываемости; частота неизвестнаа — гемолитическая анемияb, агранулоцитоз.

Со стороны иммунной системы: частота неизвестна а — анафилактический шок, анафилактические реакции, анафилактоидные реакции, реакции гиперчувствительностиb, реакция Яриша — Герксгеймера.

Со стороны нервной системы: нечасто — головная боль, головокружение; редко — энцефалопатия; частота неизвестна а — судороги.

Со стороны органов слуха и равновесия: частота неизвестна а — вертиго.

Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: редко — бронхоспазм.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто — диареяb, жидкий стул; нечасто — тошнота, рвота; частота неизвестна а — панкреатитb, стоматит, глоссит.

Со стороны гепатобилиарной системы: часто — повышение уровня печеночных ферментов; частота неизвестна а — преципитаты в желчном пузыреb, ядерная желтуха, гепатитc, холестатический гепатитb,c.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто — сыпь; нечасто — зуд; редко — крапивница; частота неизвестнаа — синдром Стивенса — Джонсонаb, токсический эпидермальный некролизb, многоформная эритема, острый генерализованный экзантематозный пустулёз, медикаментозная сыпь с эозинофилией и системными симптомами (DRESS).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: частота неизвестна – синдром Коуниса.

Со стороны почек и мочевыводящей системы: редко — гематурия, глюкозурия; частота неизвестнаа — олигурия, образование преципитатов в почках (обратимые).

Общие нарушения и реакции в месте введения препарата: нечасто — флебит, боль в месте инъекции, потливость; редко — отёк, озноб.

Данные лабораторных анализов: нечасто — повышение уровня креатинина в крови; частота неизвестнаа — ложноположительные результаты пробы Кумбсаb, ложноположительные результаты анализа на галактоземиюb, ложноположительные результаты неферментных методов определения глюкозыb.

а На основании пострегистрационных сообщений. Поскольку информация о данных реакциях поступает добровольно и относится к популяции неопределённой численности, достоверно оценить их частоту невозможно, поэтому она характеризуется как неизвестная.

b См. раздел «Особенности применения».

c Обычно имеет обратимый характер после прекращения приёма цефтриаксона.

Инфекции и инвазии.

Случаи диареи после применения цефтриаксона могут быть связаны с Clostridium difficile. Следует назначить соответствующее количество жидкости и электролитов (см. раздел «Особенности применения»).

Преципитаты кальциевой соли цефтриаксона.

Редкие случаи тяжёлых нежелательных реакций, иногда с летальным исходом, зарегистрированы у недоношенных и доношенных новорождённых (возрастом < 28 дней), которым внутривенно вводили цефтриаксон и препараты кальция. При вскрытии в лёгких и почках обнаруживались преципитаты кальциевой соли цефтриаксона. Высокий риск образования преципитатов у новорождённых обусловлен малым объёмом их крови и более длительным, чем у взрослых, периодом полувыведения цефтриаксона (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения» и «Фармакодинамика»).

Зарегистрированы случаи образования преципитатов в почках, преимущественно у детей в возрасте от 3 лет, получавших высокие суточные дозы препарата (например, ≥ 80 мг/кг/сут) или суммарные дозы свыше 10 граммов, а также имевших дополнительные факторы риска (например, ограниченное потребление жидкости или постельный режим). Риск образования преципитатов возрастает у пациентов, ограниченных в подвижности, или у больных в состоянии обезвоживания. Преципитаты могут сопровождаться симптомами или быть асимптоматичными, могут приводить к почечной недостаточности и анурии и исчезают после прекращения применения цефтриаксона (см. раздел «Особенности применения»).

Зарегистрированы случаи образования преципитатов кальциевой соли цефтриаксона в желчном пузыре, преимущественно у пациентов, которым препарат вводили в дозах, превышающих стандартную рекомендованную дозу. По данным проспективных исследований у детей частота образования преципитатов при внутривенном введении препарата была различной — в некоторых исследованиях более 30 %. При медленном введении препарата (в течение 20–30 минут) частота образования преципитатов ниже. Образование преципитатов обычно не сопровождается симптомами, но в редких случаях возникали такие клинические симптомы, как боль, тошнота и рвота. В таких случаях рекомендуется симптоматическое лечение. После прекращения применения цефтриаксона преципитаты, как правило, исчезают (см. раздел «Особенности применения»).

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет большое значение. Это обеспечивает мониторинг соотношения «польза/риск» лекарственного средства. Медицинским работникам следует сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях в соответствии с законодательством.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения.

Хранить в недоступном для детей месте.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.

Приготовленный раствор хранить не более 6 часов при температуре не выше 25 °С и не более 24 часов при температуре от 2 до 8 °С.

В зависимости от концентрации и продолжительности хранения цвет растворов может варьировать от бледно-жёлтого до жёлтого. Это свойство активного вещества не влияет на эффективность или переносимость лекарственного средства.

Несовместимость.

Цефтриаксон несовместим с амсакрином, ванкомицином, флуконазолом, аминогликозидами и лабеталолом.

Цефтриаксон не следует смешивать или добавлять к другим препаратам, кроме тех, что указаны в разделе «Способ применения и дозы». В частности, цефтриаксон не следует смешивать с кальцийсодержащими растворами, такими как раствор Рингера или раствор Хартмана, поскольку могут образовываться преципитаты. Цефтриаксон не следует смешивать или вводить одновременно с растворами, содержащими кальций, включая растворы для парентерального питания (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения» и «Побочные реакции»).

Фармацевтически несовместим с другими антимикробными средствами. Если предполагается лечение в комбинации другого антибиотика с цефтриаксоном, не следует смешивать эти препараты в одном шприце или в одном инфузионном растворе.

Цефтриаксон нельзя смешивать с другими лекарственными средствами, кроме тех, которые указаны в разделе «Способ применения и дозы».

Упаковка. По 2 г во флаконе, по 1 флакону в упаковке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Публичное акционерное общество «Научно-производственный центр «Борщаговский химико-фармацевтический завод».

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Украина, 03134, г. Киев, ул. Мира, 17.