Цефотрин

Инструкция по медицинскому применению лекарственного средства ЦЕФОТРИН (CEFOTRINE)

Состав:

действующее вещество: цефепима гидрохлорид Ф.США, эквивалентный цефепиму;

1 флакон содержит цефепима гидрохлорида Ф.США, эквивалентно цефепиму − 1 г;

вспомогательное вещество: L-аргинин.

Лекарственная форма. Порошок для раствора для инъекций.

Основные физико-химические свойства: порошок от белого до светло-желтого цвета.

Фармакотерапевтическая группа.

Антибактериальные средства для системного применения. β-лактамные антибиотики. Цефалоспорины четвёртого поколения. Код АТХ J01D E01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Цефепим подавляет синтез ферментов клеточной стенки бактерий и обладает широким спектром действия в отношении различных грамположительных и грамотрицательных бактерий. Цефепим устойчив к гидролизу большинством β-лактамаз, имеет низкое сродство к хромосомно кодируемым β-лактамазам и быстро проникает в грамотрицательные бактериальные клетки.

Цефепим активен в отношении следующих микроорганизмов:

грамположительные аэробы: Staphylococcus aureus и Staphylococcus epidermidis (включая штаммы, продуцирующие β-лактамазу); другие штаммы стафилококков, включая S. hominis, S. saprophyticus; Streptococcus pyogenes (стрептококки группы А); Streptococcus agalactiae (стрептококки группы В); Streptococcus pneumoniae (включая штаммы со средней устойчивостью к пенициллину − МПК от 0,1 до 1 мкг/мл); другие β-гемолитические стрептококки (группы C, G, F), S. bovis (группа D), стрептококки группы Viridans. Большинство штаммов энтерококков, например, Enterococcus faecalis, и метициллин-резистентные стафилококки устойчивы к большинству цефалоспориновых антибиотиков, включая цефепим;

грамотрицательные аэробы: Pseudomonas spp., включая P. aeruginosa, P. putida, P. stutzeri; Escherichia coli; Klebsiella spp., включая K. pneumoniae, K. oxytoca, K. ozaenae; Enterobacter spp., включая E. cloacae, E. aerogenes, E. sakazakii; Proteus spp., включая P. mirabilis, P. vulgaris; Acinetobacter calcoaceticus (subsp. anitratus, lwoffi); Aeromonas hydrophila; Capnocytophaga spp.; Citrobacter spp., включая C. diversus, C. freundii; Campylobacter jejuni; Gardnerella vaginalis; Haemophilus ducreyi; H. influenzae (включая штаммы, продуцирующие β-лактамазу); H. parainfluenzae; Hafnia alvei; Legionella spp.; Morganella morganii; Moraxella catarrhalis (Branhamella catarrhalis) (включая штаммы, продуцирующие β-лактамазу); Neisseria gonorrhoeae (включая штаммы, продуцирующие β-лактамазу); N. meningitidis; Pantoea agglomerans (ранее известный как Enterobacter agglomerans); Providencia spp. (включая P. rettgeri, P. stuartii); Salmonella spp.; Serratia (включая S. marcescens, S. liquefaciens); Shigella spp.; Yersinia enterocolitica. Цефепим неактивен в отношении многих штаммов Xanthomonas maltophilia и Pseudomonas maltophilia;

анаэробы: Bacteroides spp., включая B. melaninogenicus и другие микроорганизмы полости рта, относящиеся к роду Bacteroides; Clostridium perfringens; Fusobacterium spp.; Mobiluncus spp.; Peptostreptococcus spp.; Veillonella spp. Цефепим неактивен в отношении Bacteroides fragilis и Clostridium difficile.

Фармакокинетика.

Средние концентрации цефепима в плазме крови у здоровых взрослых мужчин в разное время после однократного внутривенного и внутримышечного введения приведены в таблице.

Средние концентрации цефепима в плазме крови (мкг/мл) при внутривенном (в/в) и внутримышечном (в/м) введении

В моче, желчи, перитонеальной жидкости, слизистом секрете бронхов, мокроте, предстательной железе, аппендиксе и желчном пузыре также достигаются терапевтические концентрации цефепима.

Средний период полувыведения цефепима из организма составляет около 2 часов. У здоровых добровольцев, получавших дозы до 2 г внутривенно с интервалом 8 часов в течение 9 дней, кумуляции препарата в организме не наблюдалось.

Цефепим метаболизируется до N-метилпирролидина, который быстро превращается в оксид N-метилпирролидина. Средний общий клиренс составляет 120 мл/мин. Цефепим выводится почти исключительно за счёт почечных механизмов регуляции, главным образом путём клубочковой фильтрации (средний почечный клиренс — 110 мл/мин). В моче обнаруживается около 85 % введённой дозы в виде неизменённого цефепима, 1 % N-метилпирролидина, около 6,8 % оксида N-метилпирролидина и около 2,5 % эпимера цефепима. Связывание цефепима с белками плазмы составляет менее 19 % и не зависит от концентрации препарата в сыворотке крови.

Пациентам в возрасте 65 лет и старше с нормальной функцией почек коррекция дозы препарата не требуется, несмотря на меньшую величину почечного клиренса по сравнению с более молодыми пациентами.

Исследования, проведённые с участием пациентов с различной степенью почечной недостаточности, продемонстрировали увеличение периода полувыведения из организма. В среднем период полувыведения у пациентов с тяжёлыми нарушениями функции почек, нуждающихся в лечении методом диализа, составляет 13 часов при гемодиализе и 19 часов — при перитонеальном диализе.

Фармакокинетика цефепима у пациентов с нарушённой функцией печени или муковисцидозом не изменена. Коррекция дозы для таких пациентов не требуется.

Клинические характеристики.

Показания.

Взрослые.

Инфекции, вызванные чувствительной к препарату микрофлорой:

• инфекции дыхательных путей, включая пневмонию, бронхит;
• инфекции кожи, подкожной клетчатки и мягких тканей;
• интраабдоминальные инфекции, включая перитонит и инфекции желчевыводящих путей;
• гинекологические инфекции;
• септицемия.

Эмпирическая терапия пациентов с нейтропенической лихорадкой.

Профилактика послеоперационных осложнений в интраабдоминальной хирургии.

Дети.

• Пневмония;
• инфекции мочевыводящих путей, включая пиелонефрит;
• инфекции кожи и подкожной клетчатки;
• септицемия;
• эмпирическая терапия пациентов с нейтропенической лихорадкой;
• бактериальный менингит.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к цефепиму или L-аргинину, а также к антибиотикам цефалоспоринового класса, пенициллинам или другим β-лактамным антибиотикам.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

При применении высоких доз аминогликозидов одновременно с препаратом Цефотрин необходимо тщательно контролировать функцию почек из-за потенциальной нефротоксичности и ототоксичности аминогликозидных антибиотиков. Нефротоксичность отмечалась при одновременном применении других цефалоспоринов с диуретиками, такими как фуросемид.

Цефепим в концентрации от 1 до 40 мг/мл совместим со следующими парентеральными растворами:

0,9 % раствор натрия хлорида для инъекций; 5 и 10 % растворы глюкозы для инъекций; раствор 6М натрия лактата для инъекций; раствор 5 % глюкозы и 0,9 % натрия хлорида для инъекций; раствор Рингера с лактатом и 5 % раствором глюкозы для инъекций.

Во избежание возможного лекарственного взаимодействия с другими препаратами, растворы цефепима (как и большинства других β-лактамных антибиотиков) не следует вводить одновременно с растворами метронидазола, ванкомицина, гентамицина, сульфата тобрамицина и сульфата нетилмицина. При назначении препарата Цефотрин вместе с указанными препаратами каждый антибиотик следует вводить отдельно.

Влияние на результаты лабораторных тестов.

Применение цефепима может привести к ложноположительной реакции на глюкозу в моче при использовании реактива Бенедикта. Рекомендуется использовать тесты на глюкозу, основанные на ферментативной реакции окисления глюкозы.

Особенности применения.

У пациентов с высоким риском тяжелых инфекций (например, у пациентов, которым ранее проводили трансплантацию костного мозга при его сниженной активности, возникающей на фоне злокачественной гемолитической патологии с тяжелой прогрессирующей нейтропенией) монотерапия может быть недостаточной, поэтому показана комбинированная антимикробная терапия.

Необходимо точно установить, были ли ранее у пациента реакции гиперчувствительности немедленного типа на цефепим, цефалоспорины, пенициллины или другие β-лактамные антибиотики. Антибиотики следует назначать с осторожностью всем пациентам с любыми формами аллергии, особенно на лекарственные средства. При появлении аллергической реакции применение препарата следует прекратить. Тяжелые реакции гиперчувствительности немедленного типа могут потребовать применения адреналина и других форм терапии.

При применении практически всех антибиотиков широкого спектра действия сообщалось о случаях псевдомембранозного колита. Поэтому важно учитывать возможность развития этого состояния при возникновении диареи во время лечения Цефотрином. Возможен псевдомембранозный колит — от легкой диареи до колита со смертельным исходом. Легкие формы колита могут проходить после прекращения приема препарата; умеренные или тяжелые состояния могут требовать специального лечения.

С осторожностью применять пациентам с заболеваниями желудочно-кишечного тракта, особенно колитом.

При длительном лечении необходимо регулярно контролировать функциональные показатели печени, почек и органов кроветворения.

Пациентам с нарушением функции почек (клиренс креатинина < 60 мл/мин) дозу цефепима следует корректировать для компенсации замедленной скорости выведения через почки. Поскольку при обычных дозах у пациентов с почечной недостаточностью или другими состояниями, которые могут ухудшать функцию почек, возможны пролонгированные концентрации антибиотика в сыворотке крови, поддерживающую дозу необходимо уменьшить при введении цефепима таким пациентам. При определении следующей дозы следует учитывать степень нарушения функции почек, тяжесть инфекции и чувствительность возбудителей инфекции.

При применении цефепима, как и при применении других препаратов этой группы, тяжелые побочные реакции, такие как обратимые энцефалопатии (спутанность сознания, включая оглушение), миоклония, судороги и/или почечная недостаточность, наблюдались чаще всего у пациентов с почечной недостаточностью, получавших дозы препарата, превышающие рекомендованные, и у пожилых пациентов с почечной недостаточностью при применении рекомендованных доз цефепима. Некоторые случаи отмечались у пациентов, получавших дозы, скорректированные с учетом функции их почек. В большинстве случаев симптомы нефротоксичности были обратимыми и исчезали после прекращения применения цефепима и/или после гемодиализа.

Фармакокинетика цефепима у пациентов с нарушением функции печени не изменяется. Корректировка дозы для таких пациентов не требуется.

Применение антибактериальных средств приводит к изменению нормальной микрофлоры толстого кишечника и может вызвать разрастание клостридий. Исследования указывают на то, что токсин, продуцируемый Clostridium difficile, является основной причиной антибиотик-ассоциированного колита. После подтверждения диагноза псевдомембранозного колита необходимо принять терапевтические меры. Псевдомембранозный колит умеренной степени тяжести может проходить после прекращения применения препарата. При умеренной и тяжелой степени следует рассмотреть целесообразность применения жидкостей и электролитов, восполнения белка и применения антибактериального препарата, эффективного в отношении Clostridium difficile.

Предупреждение.

Маловероятно, что назначение цефепима при отсутствии подтвержденной или подозреваемой бактериальной инфекции или профилактическое применение будет полезным, однако это может увеличить риск появления бактерий, устойчивых к этому лекарственному средству. Длительное применение цефепима (как и других антибиотиков) может привести к развитию суперинфекции. Необходимо проводить повторную проверку состояния пациента. При развитии суперинфекции необходимо принять адекватные меры.

Многие цефалоспорины, включая цефепим, ассоциируются со снижением активности протромбина. В группу риска входят пациенты с нарушением функции печени или почек, пациенты с плохим питанием, а также те, кто получает длительный курс антимикробной терапии. Необходимо контролировать протромбин у пациентов из группы риска и при необходимости назначать витамин К.

В период применения цефепима могут быть получены положительные результаты прямого теста Кумбса. При проведении гематологических или трансфузионных процедур при определении группы крови перекрестным способом, когда проводится антиглобулиновый тест, или в ходе теста Кумбса у новорожденных, матери которых получали антибиотики группы цефалоспоринов до родов, следует учитывать, что положительный тест Кумбса может быть результатом применения препарата.

При применении лидокаина в качестве растворителя детям следует учитывать информацию о безопасности лидокаина.

Доказано, что L-аргинин изменяет метаболизм глюкозы и одновременно повышает уровни калия в сыворотке крови при применении доз, превышающих максимальную рекомендованную дозу цефепима в 33 раза. Эффекты при более низких дозах в настоящее время неизвестны.

Утилизация.

Попадание лекарственного средства во внешнюю среду следует свести к минимуму. Необходимо предотвращать попадание лекарственного средства в канализационную систему или бытовые отходы.

Применение в период беременности или грудного вскармливания.

Адекватных и хорошо контролируемых исследований с участием беременных женщин не проводилось, поэтому Цефотрин в период беременности можно назначать только тогда, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Цефепим проникает в грудное молоко в очень небольшом количестве, однако во время лечения препаратом грудное вскармливание следует прекратить.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

С учетом возможного влияния препарата на центральную нервную систему рекомендуется воздержаться от управления автотранспортом и работы с другими механизмами во время применения Цефотрина.

Способ применения и дозы.

Обычная доза для взрослых составляет 1 г, вводят внутривенно или внутримышечно с интервалом 12 часов. Обычная продолжительность лечения — 7–10 дней; при тяжелых инфекциях может потребоваться более длительное лечение.

Однако доза и путь введения могут варьироваться в зависимости от чувствительности микроорганизмов-возбудителей, степени тяжести инфекции, а также функционального состояния почек пациента.

Рекомендации по дозировке препарата Цефотрин для взрослых приведены в таблице.

Для профилактики развития инфекций при проведении хирургических вмешательств. За 60 минут до начала хирургической операции взрослым вводить 2 г препарата внутривенно в течение 30 минут. После этого дополнительно вводить 500 мг метронидазола внутривенно. Растворы метронидазола не следует вводить одновременно с препаратом Цефотрин. Систему для инфузии перед введением метронидазола следует промыть.

При продолжительных (более 12 часов) хирургических операциях через 12 часов после первой дозы рекомендуется повторное введение такой же дозы препарата Цефотрин с последующим введением метронидазола.

Нарушение функции почек. У пациентов с нарушением функции почек (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) дозу препарата Цефотрин необходимо скорректировать.

Рекомендуемые дозы цефепима для взрослых

Если известна только концентрация креатинина в сыворотке крови, то клиренс креатинина можно определить по приведённой ниже формуле:

Мужчины:

масса тела (кг) × (140 − возраст)

клиренс креатинина (мл/мин) = ---------------------------------------------------

72 × креатинин сыворотки (мг/дл)

Женщины:

клиренс креатинина (мл/мин) = вышеприведённое значение × 0,85.

При гемодиализе за 3 часа из организма выводится приблизительно 68 % от дозы препарата. После завершения каждого сеанса диализа необходимо вводить повторную дозу, равную начальной дозе. При непрерывном амбулаторном перитонеальном диализе препарат можно применять в начальных обычных рекомендованных дозах 500 мг, 1 или 2 г в зависимости от тяжести инфекции с интервалом между дозами 48 часов.

Дети в возрасте от 1 до 2 месяцев. Назначать только по жизненным показаниям в дозе 30 мг/кг массы тела каждые 12 или 8 часов в зависимости от тяжести инфекции. Состояние детей с массой тела до 40 кг, получающих лечение Цефотрином, необходимо постоянно контролировать.

Детям при нарушении функции почек рекомендуется уменьшение дозы или увеличение интервала между введениями.

Расчёт показателей клиренса креатинина у детей:

0,55 × рост (см)

клиренс креатинина (мл/мин/1,73 м²) = ---------------------------------

сывороточный креатинин (мг/дл)

или

0,52 × рост (см)

клиренс креатинина (мл/мин/1,73 м²) = ------------------------------------------ - 3,6

сывороточный креатинин (мг/дл)

Дети в возрасте от 2 месяцев. Максимальная доза для детей не должна превышать рекомендованную дозу для взрослых. Обычная рекомендованная доза для детей с массой тела до 40 кг при осложнённых или неосложнённых инфекциях мочевыводящих путей (включая пиелонефрит), при неосложнённых инфекциях кожи, пневмонии, а также при эмпирическом лечении фебрильной нейтропении составляет 50 мг/кг каждые 12 часов (при фебрильной нейтропении и бактериальном менингите — каждые 8 часов). Обычная продолжительность лечения составляет 7–10 дней; тяжёлые инфекции могут требовать более длительного лечения.

Детям с массой тела 40 кг и более Цефотрин назначают как взрослым.

Введение препарата. Цефотрин можно вводить внутривенно или с помощью глубокой внутримышечной инъекции в крупную мышечную массу (например, в верхний наружный квадрант ягодичной мышцы – gluteus maximus).

Внутривенное введение. Внутривенный путь введения предпочтителен у пациентов с тяжёлыми или угрожающими жизни инфекциями.

При внутривенном введении Цефотрин растворяют в стерильной воде для инъекций, 5 % растворе глюкозы для инъекций или 0,9 % растворе натрия хлорида в соответствии с указанными ниже в таблице концентрациями. Вводят внутривенно медленно в течение 3–5 минут или через систему для внутривенного введения.

Внутримышечное введение. Цефотрин можно растворять в стерильной воде для инъекций, 0,9 % растворе натрия хлорида для инъекций, 5 % растворе глюкозы для инъекций, бактериостатической воде для инъекций с парабеном или бензиловым спиртом, 0,5 % или 1 % растворе лидокаина гидрохлорида в концентрациях, указанных ниже в таблице.

При применении лидокаина в качестве растворителя перед введением следует провести кожную пробу на переносимость.

Как и другие лекарственные средства, применяемые парентерально, приготовленные растворы препарата перед введением необходимо проверять на отсутствие механических включений.

Для идентификации микроорганизма-возбудителя (возбудителей) и определения чувствительности к цефепиму следует провести соответствующие микробиологические исследования. Однако Цефотрин можно применять как монотерапию ещё до идентификации микроорганизма-возбудителя, поскольку он обладает широким спектром антибактериального действия в отношении грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов. У пациентов с риском смешанной аэробно-анаэробной (включая Bacteroides fragilis) инфекции до идентификации возбудителя можно начинать лечение препаратом Цефотрин в комбинации с препаратом, действующим на анаэробы.

Дети.

Применять детям в возрасте от 1 месяца.

Передозировка.

Симптомы: в случаях значительного превышения рекомендованных доз, особенно у пациентов с нарушением функции почек, усиливаются проявления побочного действия. Симптомы передозировки включают энцефалопатию, сопровождающуюся галлюцинациями, нарушением сознания, ступором, комой, миоклониями, эпилептоформными приступами, нейромышечную возбудимость.

Лечение. Следует прекратить введение препарата, провести симптоматическую терапию. Применение гемодиализа ускоряет выведение цефепима из организма; перитонеальный диализ малоэффективен. Тяжёлые аллергические реакции немедленного типа требуют применения адреналина и других форм интенсивной терапии.

Побочные реакции.

Со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности, включая анафилаксию, анафилактический шок, ангионевротический отек;

со стороны дыхательной системы: кашель, боль в горле, одышка, нарушения дыхания;

со стороны сердечно-сосудистой системы: тахикардия, вазодилатация;

со стороны желудочно-кишечного тракта: тошнота, рвота, диспепсия, кандидоз полости рта, изменение вкусовых ощущений, диарея, колит (в том числе псевдомембранозный), боль в животе, запор;

со стороны нервной системы: головная боль, бессонница, беспокойство, судороги, головокружение, парестезии, эпилептиформные приступы;

со стороны гепатобилиарной системы: гепатит, холестатическая желтуха;

со стороны кожи и подкожных тканей: сыпь, зуд, крапивница;

со стороны репродуктивной системы: генитальный зуд, кандидоз;

другие: астения, потливость, лихорадка, вагинит, эритема, боль в груди, боль в спине, периферические отеки.

Местные реакции в месте введения препарата:

при внутривенном введении – флебит и воспаление;

при внутримышечном введении – боль, воспаление.

Послемаркетинговые исследования:

• энцефалопатия (потеря сознания, галлюцинации, ступор, кома), эпилептиформные приступы, миоклония, почечная недостаточность;
• анафилаксия, включая анафилактический шок, транзиторная лейкопения, нейтропения, агранулоцитоз и тромбоцитопения.

Лабораторные показатели: повышение уровня аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы, щелочной фосфатазы, общего билирубина, анемия, эозинофилия, увеличение протромбированного времени или частичного тромбопластинового времени (ПТВ) и положительный результат пробы Кумбса без гемолиза. Временное повышение уровня азота мочевины в крови и/или креатинина сыворотки крови и транзиторная тромбоцитопения отмечались менее чем у 0,5 % пациентов. Также отмечались транзиторная лейкопения и нейтропения.

Возможные побочные реакции, характерные для антибиотиков группы цефалоспоринов: синдром Стивенса-Джонсона, многоформная эритема, токсический эпидермальный некролиз, токсическая нефропатия, апластическая анемия, гемолитическая анемия, кровотечения, нарушения функции печени, холестаз, панцитопения.

Срок годности.

3 года.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость.

Не смешивать в одном сосуде с другими лекарственными средствами. Использовать растворители, указанные в разделе «Способ применения и дозы».

Упаковка.

По 1 флакону с порошком в картонной коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Ananta Medicare Limited.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Chak 17 ML, Agro Food Park Road, RIICO Industrial Area, Udaipurwati, Sri Ganganagar-335002 (Rajasthan), Индия.

Заявитель.

Ananta Medicare Ltd.

Местонахождение заявителя и/или представителя заявителя.

Suite 1, 2 Station Court, Imperial Wharf, Townmead Road, Fulham, London, Великобритания.