Cefotrin

Istruzione per l'uso medicinale del medicinale CEFOTRINE

Composizione:

Principio attivo: cefepima cloridrato F.US.A. equivalente a cefepima;

1 flaconcino contiene cefepima cloridrato F.US.A. equivalente a cefepima – 1 g;

Sostanza ausiliaria: L-arginina.

Forma farmaceutica. Polvere per soluzione per iniezione.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: polvere da bianca a giallo chiaro.

Gruppo farmacoterapeutico.

Agenti antibatterici per uso sistemico. Antibiotici beta-lattamici. Cefalosporine di quarta generazione. Codice ATC J01D E01.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Cefepime inibisce la sintesi degli enzimi della parete cellulare batterica ed ha uno spettro d'azione ampio nei confronti di diversi batteri Gram-positivi e Gram-negativi. Cefepime è altamente resistente all'idrolisi da parte della maggior parte delle β-lattamasi, ha scarsa affinità per le β-lattamasi codificate dai geni cromosomici ed entra rapidamente nelle cellule batteriche Gram-negativi.

Cefepime è attivo nei confronti dei seguenti microrganismi:

aerobi Gram-positivi: Staphylococcus aureus e Staphylococcus epidermidis (inclusi i ceppi produttori di β-lattamasi); altri ceppi di stafilococchi, compresi S. hominis, S. saprophyticus; Streptococcus pyogenes (streptococchi di gruppo A); Streptococcus agalactiae (streptococchi di gruppo B); Streptococcus pneumoniae (inclusi i ceppi con sensibilità intermedia alla penicillina − MIC da 0,1 a 1 mcg/ml); altri streptococchi β-emolitici (gruppi C, G, F); S. bovis (gruppo D); streptococchi del gruppo Viridans. La maggior parte dei ceppi di enterococchi, ad esempio Enterococcus faecalis, e gli stafilococchi resistenti alla meticillina sono resistenti alla maggior parte degli antibiotici cefalosporinici, inclusa la cefepime;

aerobi Gram-negativi: Pseudomonas spp., inclusi P. aeruginosa, P. putida, P. stutzeri; Escherichia coli; Klebsiella spp., inclusi K. pneumoniae, K. oxytoca, K. ozaenae; Enterobacter spp., inclusi E. cloacae, E. aerogenes, E. sakazakii; Proteus spp., inclusi P. mirabilis, P. vulgaris; Acinetobacter calcoaceticus (subsp. anitratus, lwoffi); Aeromonas hydrophila; Capnocytophaga spp.; Citrobacter spp., inclusi C. diversus, C. freundii; Campylobacter jejuni; Gardnerella vaginalis; Haemophilus ducreyi; H. influenzae (inclusi i ceppi produttori di β-lattamasi); H. parainfluenzae; Hafnia alvei; Legionella spp.; Morganella morganii; Moraxella catarrhalis (Branhamella catarrhalis) (inclusi i ceppi produttori di β-lattamasi); Neisseria gonorrhoeae (inclusi i ceppi produttori di β-lattamasi); N. meningitidis; Pantoea agglomerans (nota come Enterobacter agglomerans); Providencia spp. (inclusi P. rettgeri, P. stuartii); Salmonella spp.; Serratia spp. (inclusi S. marcescens, S. liquefaciens); Shigella spp.; Yersinia enterocolitica. Cefepime è inattivo nei confronti di molti ceppi di Xanthomonas maltophilia e Pseudomonas maltophilia;

anaerobi: Bacteroides spp., inclusi B. melaninogenicus e altri microrganismi del cavo orale appartenenti al genere Bacteroides; Clostridium perfringens; Fusobacterium spp.; Mobiluncus spp.; Peptostreptococcus spp.; Veillonella spp. Cefepime è inattivo nei confronti di Bacteroides fragilis e Clostridium difficile.

Farmacocinetica.

Le concentrazioni plasmatiche medie di cefepime in soggetti adulti sani di sesso maschile, misurate a diversi intervalli di tempo dopo somministrazione endovenosa o intramuscolare singola, sono riportate nella tabella.

Concentrazioni plasmatiche medie di cefepime (mcg/ml) dopo somministrazione endovenosa (e.v.) e intramuscolare (i.m.)

Concentrazioni terapeutiche di cefepime sono raggiunte anche nell'urina, bile, liquido peritoneale, secreto mucoso dei bronchi, espettorato, prostata, appendice e colecisti.

Il periodo medio di emivita della cefepime dall'organismo è di circa 2 ore. In volontari sani che hanno ricevuto dosi fino a 2 g per via endovenosa ogni 8 ore per 9 giorni, non è stata osservata alcuna cumulazione del farmaco nell'organismo.

La cefepime viene metabolizzata in N-metilpirrolidina, che si trasforma rapidamente nell'ossido di N-metilpirrolidina. La clearance totale media è di 120 ml/min. La cefepime viene escreta quasi esclusivamente attraverso i meccanismi di regolazione renale, principalmente per filtrazione glomerulare (clearance renale medio: 110 ml/min). Nell'urina viene recuperata circa l'85 % della dose somministrata come cefepime inalterata, l'1 % di N-metilpirrolidina, circa il 6,8 % dell'ossido di N-metilpirrolidina e circa il 2,5 % dell'epimero della cefepime. Il legame della cefepime con le proteine plasmatiche è inferiore al 19 % e non dipende dalla concentrazione del farmaco nel siero.

Nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni con funzionalità renale normale non è necessario alcun aggiustamento della dose, nonostante una ridotta clearance renale rispetto ai pazienti più giovani.

Gli studi condotti su pazienti con diversi gradi di insufficienza renale hanno dimostrato un aumento del periodo di emivita. Il periodo medio di emivita nei pazienti con grave compromissione della funzionalità renale che richiedono trattamento dialitico è di 13 ore con emodialisi e di 19 ore con dialisi peritoneale.

La farmacocinetica della cefepime nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica o affetti da fibrosi cistica non risulta alterata. Non è pertanto necessario alcun aggiustamento della dose per questi pazienti.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Adulti.

Infezioni causate da microrganismi sensibili al farmaco:

• infezioni delle vie respiratorie, inclusi polmonite e bronchite;
• infezioni della cute, del tessuto cellulare sottocutaneo e dei tessuti molli;
• infezioni intra-addominali, inclusi peritonite e infezioni delle vie biliari;
• infezioni ginecologiche;
• setticemia.

Terapia empirica nei pazienti con febbre neutropenica.

Prevenzione delle complicanze post-operatorie in chirurgia intra-addominale.

Bambini.

• Polmonite;
• infezioni delle vie urinarie, inclusa pielonefrite;
• infezioni della cute e del tessuto cellulare sottocutaneo;
• setticemia;
• terapia empirica nei pazienti con febbre neutropenica;
• meningite batterica.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al cefepime o all’L-arginina, nonché ai farmaci cefalosporinici, penicilline o ad altri antibiotici β-lattamici.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazioni.

Quando si somministrano alte dosi di aminoglicosidi in concomitanza con il medicinale Cefotrin, è necessario monitorare attentamente la funzionalità renale a causa della potenziale nefrotossicità e ototossicità degli antibiotici aminoglicosidici. La nefrotossicità è stata osservata anche dopo somministrazione concomitante di altri cefalosporini con diuretici come il furosemide.

Il cefepime a concentrazioni da 1 a 40 mg/ml è compatibile con le seguenti soluzioni parenterali:

soluzione iniettabile di cloruro di sodio 0,9 %; soluzioni iniettabili di glucosio al 5 % e al 10 %; soluzione iniettabile di lattato di sodio 6M; soluzione iniettabile di glucosio 5 % e cloruro di sodio 0,9 %; soluzione di Ringer con lattato e glucosio 5 % iniettabile.

Per evitare possibili interazioni farmacologiche con altri medicinali, le soluzioni di cefepime (come per la maggior parte degli altri antibiotici β-lattamici) non devono essere somministrate contemporaneamente alle soluzioni di metronidazolo, vancomicina, gentamicina, solfato di tobramicina e solfato di netilmicina. Se il medicinale Cefotrin deve essere somministrato insieme a questi farmaci, ogni antibiotico deve essere iniettato separatamente.

Effetto sui risultati dei test di laboratorio.

L’uso di cefepime può causare un falso risultato positivo per il glucosio nelle urine quando si utilizza il reagente di Benedict. Si raccomanda di utilizzare test per il glucosio basati su reazioni enzimatiche di ossidazione del glucosio.

Caratteristiche d'uso.

Nei pazienti ad alto rischio di infezioni gravi (ad esempio, nei pazienti con anamnesi di trapianto di midollo osseo in presenza di ridotta attività ematopoietica dovuta a patologia emolitica maligna con grave neutropenia progressiva), la monoterapia può risultare insufficiente; pertanto è indicata una terapia antimicrobica combinata.

È necessario accertare con precisione se in precedenza il paziente abbia manifestato reazioni di ipersensibilità di tipo immediato a cefepime, cefalosporine, penicilline o altri antibiotici β-lattamici. Gli antibiotici devono essere somministrati con cautela a tutti i pazienti con qualsiasi forma di allergia, in particolare a farmaci. In caso di comparsa di reazioni allergiche, l'uso del medicinale deve essere interrotto. Reazioni gravi di ipersensibilità di tipo immediato possono richiedere l'impiego di adrenalina e altre forme di terapia.

Con l'uso di quasi tutti gli antibiotici a spettro ampio sono stati riportati casi di colite pseudomembranosa. È quindi importante considerare la possibilità di sviluppo di questa patologia in caso di comparsa di diarrea durante il trattamento con Cefotrin. La colite pseudomembranosa può variare da una diarrea lieve fino a una colite con esito fatale. Forme lievi di colite possono risolversi dopo l'interruzione del farmaco; condizioni moderate o gravi possono richiedere un trattamento specifico.

Il medicinale deve essere utilizzato con cautela nei pazienti con patologie del tratto gastrointestinale, in particolare colite.

Durante un trattamento prolungato è necessario monitorare regolarmente i parametri funzionali del fegato, dei reni e degli organi ematopoietici.

Nei pazienti con compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina < 60 ml/min) la dose di cefepime deve essere aggiustata per compensare la ridotta velocità di escrezione renale. Poiché concentrazioni prolungate dell'antibiotico nel siero possono verificarsi con dosi normali in pazienti con insufficienza renale o altre condizioni che possono peggiorare la funzionalità renale, la dose di mantenimento deve essere ridotta quando si somministra cefepime a tali pazienti. Il grado di compromissione renale, la gravità dell'infezione e la sensibilità degli organismi responsabili devono essere considerati nella determinazione della dose successiva.

Nell'uso di cefepime, come con altri farmaci di questa classe, reazioni avverse gravi come encefalopatie reversibili (confusione mentale, inclusa offuscamento della coscienza), mioclonie, convulsioni e/o insufficienza renale si sono verificate soprattutto in pazienti con insufficienza renale che ricevevano dosi superiori a quelle raccomandate e in pazienti anziani con insufficienza renale anche con dosi raccomandate di cefepime. Alcuni casi si sono verificati in pazienti che ricevevano dosi aggiustate in base alla funzionalità renale. Nella maggior parte dei casi i sintomi di nefrotossicità erano reversibili e scomparivano dopo l'interruzione di cefepime e/o dopo emodialisi.

La farmacocinetica di cefepime nei pazienti con compromissione epatica non è modificata. Non è pertanto necessario alcun aggiustamento della dose per questi pazienti.

L'uso di agenti antibatterici altera la flora microbica normale dell'intestino crasso e può favorire la crescita di Clostridium. Studi indicano che la tossina prodotta da Clostridium difficile è la causa principale della colite associata ad antibiotici. Dopo la conferma della diagnosi di colite pseudomembranosa, devono essere adottate misure terapeutiche. Una colite pseudomembranosa di grado moderato può risolversi dopo l'interruzione del farmaco. Nei casi di grado moderato o grave, si deve considerare l'opportunità di somministrare liquidi ed elettroliti, reintegrare le proteine e utilizzare un agente antibatterico efficace contro Clostridium difficile.

Avvertenze.

È improbabile che la somministrazione di cefepime in assenza di un'infezione batterica documentata o sospetta, o un uso profilattico, sia vantaggiosa; al contrario, ciò potrebbe aumentare il rischio di sviluppo di batteri resistenti al farmaco. L'uso prolungato di cefepime (come di altri antibiotici) può portare allo sviluppo di superinfezioni. È necessario effettuare un controllo periodico dello stato del paziente. In caso di sviluppo di superinfezione, devono essere adottate misure adeguate.

Molti cefalosporinici, incluso cefepime, sono associati a una riduzione dell'attività della protrombina. I pazienti a rischio includono soggetti con compromissione della funzionalità epatica o renale, pazienti malnutriti e coloro che ricevono un trattamento antimicrobico prolungato. È necessario monitorare la protrombina nei pazienti a rischio e, se necessario, somministrare vitamina K.

Durante il trattamento con cefepime possono essere ottenuti risultati positivi nel test diretto di Coombs. Nei test ematologici o trasfusionali, quando si effettua il test di Coombs incrociato o nel test di Coombs per neonati di madri trattate con antibiotici cefalosporinici prima del parto, si deve considerare che un risultato positivo nel test di Coombs può essere dovuto all'uso del farmaco.

Quando si utilizza lidocaina come solvente nei bambini, si deve tenere in considerazione l'informazione sulla sicurezza della lidocaina.

È stato dimostrato che L-arginina altera il metabolismo del glucosio e contemporaneamente aumenta i livelli di potassio nel siero quando somministrata a dosi 33 volte superiori alla dose massima raccomandata di cefepime. Gli effetti a dosi più basse non sono noti.

Smaltimento.

L'immissione del medicinale nell'ambiente esterno deve essere ridotta al minimo. È necessario evitare che il medicinale finisca nel sistema fognario o nei rifiuti domestici.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Non sono stati condotti studi adeguati e ben controllati su donne in gravidanza; pertanto, Cefotrin può essere somministrato durante la gravidanza solo se il beneficio atteso per la madre supera il potenziale rischio per il feto.

Cefepime passa nel latte materno in quantità molto ridotte; tuttavia, durante il trattamento con il farmaco, l'allattamento al seno deve essere interrotto.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari.

Data la possibile influenza del farmaco sul sistema nervoso centrale, si raccomanda di astenersi dalla guida di autoveicoli e dall'uso di macchinari durante il trattamento con Cefotrin.

Modalità e dosi di somministrazione.

La dose abituale per gli adulti è di 1 g, da somministrare per via endovenosa o intramuscolare ogni 12 ore. La durata abituale del trattamento è di 7-10 giorni; le infezioni gravi possono richiedere un trattamento più prolungato.

Tuttavia, la dose e la via di somministrazione possono variare in base alla sensibilità dei microrganismi patogeni, al grado di gravità dell'infezione e allo stato funzionale renale del paziente.

Le raccomandazioni per il dosaggio del medicinale Cefotrin negli adulti sono riportate nella tabella.

Per la profilassi dello sviluppo di infezioni durante interventi chirurgici. Ai adulti somministrare 2 g del medicinale per via endovenosa entro 30 minuti, 60 minuti prima dell'inizio dell'intervento chirurgico. Successivamente somministrare ulteriori 500 mg di metronidazolo per via endovenosa. Le soluzioni di metronidazolo non devono essere somministrate contemporaneamente al medicinale Cefotrin. Il sistema per infusione deve essere sciacquato prima della somministrazione di metronidazolo.

Durante interventi chirurgici prolungati (oltre 12 ore), dopo 12 ore dalla prima dose, si raccomanda la somministrazione ripetuta della stessa dose del medicinale Cefotrin, seguita dalla somministrazione di metronidazolo.

Alterazione della funzione renale. Nei pazienti con alterazione della funzione renale (clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min) è necessario adeguare la dose del medicinale Cefotrin.

Dosaggi raccomandati di cefepime per adulti

Se è nota soltanto la concentrazione di creatinina nel siero, il clearance della creatinina può essere calcolato con la formula riportata di seguito:

Uomini:

massa corporea (kg) × (140 − età)

clearance della creatinina (ml/min) = ---------------------------------------------------

72 × creatinina nel siero (mg/dl)

Donne:

clearance della creatinina (ml/min) = valore sopra indicato × 0,85.

Durante l'emodialisi, nell'arco di 3 ore viene eliminato circa il 68 % della dose del farmaco. Dopo ogni sessione di dialisi è necessario somministrare una dose di ricarica pari alla dose iniziale. Nel caso della dialisi peritoneale ambulatoriale continua (CAPD), il farmaco può essere utilizzato alle normali dosi raccomandate iniziali di 500 mg, 1 g o 2 g, a seconda della gravità dell'infezione, con un intervallo tra le dosi di 48 ore.

Bambini da 1 a 2 mesi di età. Deve essere somministrato solo in caso di indicazioni vitali, alla dose di 30 mg/kg di massa corporea ogni 12 o 8 ore, a seconda della gravità dell'infezione. I bambini con massa corporea inferiore a 40 kg che ricevono trattamento con Cefotrin devono essere costantemente monitorati.

Nei bambini con funzionalità renale compromessa si raccomanda una riduzione della dose o un aumento dell'intervallo tra le somministrazioni.

Calcolo del clearance della creatinina nei bambini:

0,55 × altezza (cm)

clearance della creatinina (ml/min/1,73 m²) = ---------------------------------

creatinina sierica (mg/dl)

oppure

0,52 × altezza (cm)

clearance della creatinina (ml/min/1,73 m²) = ------------------------------------------ - 3,6

creatinina sierica (mg/dl)

Bambini da 2 mesi di età. La dose massima nei bambini non deve superare la dose raccomandata per gli adulti. La dose raccomandata abituale nei bambini con massa corporea inferiore a 40 kg, in caso di infezioni urinarie complicate o non complicate (inclusa la pielonefrite), infezioni cutanee non complicate, polmonite e nel trattamento empirico della neutropenia febbrile, è di 50 mg/kg ogni 12 ore (ogni 8 ore nei pazienti con neutropenia febbrile e meningite batterica). La durata abituale del trattamento è di 7-10 giorni; le infezioni più gravi possono richiedere un trattamento più prolungato.

Nei bambini con massa corporea pari o superiore a 40 kg, Cefotrin deve essere somministrato come negli adulti.

Somministrazione del farmaco. Cefotrin può essere somministrato per via endovenosa o mediante iniezione intramuscolare profonda in un grosso gruppo muscolare (ad esempio, nel quadrante superiore esterno del muscolo gluteo – gluteus maximus).

Somministrazione endovenosa. La via endovenosa è preferibile nei pazienti con infezioni gravi o potenzialmente letali.

Per la somministrazione endovenosa, Cefotrin deve essere disciolto in acqua sterile per preparazioni iniettabili, in soluzione glucosata al 5 % per iniezioni o in soluzione fisiologica al 0,9 %, come indicato nella tabella seguente. Deve essere somministrato per via endovenosa lentamente nell'arco di 3-5 minuti oppure tramite sistema per infusione endovenosa.

Somministrazione intramuscolare. Cefotrin può essere disciolto in acqua sterile per preparazioni iniettabili, soluzione fisiologica al 0,9 % per iniezioni, soluzione glucosata al 5 % per iniezioni, acqua batteriostatica per iniezioni con parabene o alcool benzilico, soluzione di cloridrato di lidocaina allo 0,5 % o all'1 %, nelle concentrazioni indicate nella tabella seguente.

Quando si utilizza la lidocaina come solvente, prima della somministrazione deve essere effettuato un test cutaneo per verificarne la tollerabilità.

Come per tutti i farmaci somministrati per via parenterale, le soluzioni pronte all'uso del medicinale devono essere controllate prima dell'infusione per verificare l'assenza di inclusioni meccaniche.

Per identificare il microrganismo (o i microrganismi) responsabile dell'infezione e determinarne la sensibilità al cefepime, devono essere effettuati appropriati esami microbiologici. Tuttavia, Cefotrin può essere utilizzato come monoterapia anche prima dell'identificazione del microrganismo responsabile, poiché possiede un ampio spettro di attività antibatterica nei confronti di microrganismi Gram-positivi e Gram-negativi. Nei pazienti a rischio di infezioni miste aerobiche-anaerobiche (incluso Bacteroides fragilis), il trattamento con Cefotrin può essere iniziato in combinazione con un medicinale attivo contro gli anaerobi, prima dell'identificazione del patogeno.

Bambini.

Da utilizzare nei bambini a partire da 1 mese di età.

Sovradosaggio.

Sintomi: in caso di superamento significativo delle dosi raccomandate, specialmente nei pazienti con funzionalità renale compromessa, si intensificano le manifestazioni degli effetti indesiderati. I sintomi del sovradosaggio comprendono encefalopatia, accompagnata da allucinazioni, alterazioni della coscienza, stordimento, coma, mioclono e crisi di tipo epilettiforme, nonché eccitabilità neuromuscolare.

Trattamento. È necessario interrompere la somministrazione del medicinale ed effettuare una terapia sintomatica. L'applicazione dell'emodialisi accelera l'eliminazione del cefepime dall'organismo; il dialisi peritoneale è poco efficace. Le reazioni allergiche gravi di tipo immediato richiedono l'uso di adrenalina e altre forme di terapia intensiva.

Effetti indesiderati.

Dal sistema immunitario: reazioni di ipersensibilità, inclusi anafilassi, shock anafilattico, edema angioneurotico;

dal sistema respiratorio: tosse, dolore alla gola, dispnea, disturbi respiratori;

dal sistema cardiovascolare: tachicardia, vasodilatazione;

dal tratto gastrointestinale: nausea, vomito, dispepsia, candidosi orale, alterazione del gusto, diarrea, colite (inclusa colite pseudomembranosa), dolore addominale, stitichezza;

dal sistema nervoso: cefalea, insonnia, irrequietezza, crampi, capogiri, pararestesie, crisi epilettiformi;

dal sistema epatobiliare: epatite, ittero colestatico;

dalla cute e dal tessuto sottocutaneo: eruzioni cutanee, prurito, orticaria;

dal sistema riproduttivo: prurito genitale, candidosi;

altri: astenia, sudorazione, febbre, vaginite, eritema, dolore al torace, dolore alla schiena, edemi periferici.

Reazioni locali nel sito di somministrazione del farmaco:

per via endovenosa – flebite e infiammazione;

per via intramuscolare – dolore, infiammazione.

Studi post-marketing:

• encefalopatie (perdita di coscienza, allucinazioni, stordimento, coma), crisi epilettiformi, mioclonia, insufficienza renale;
• anafilassi, inclusi shock anafilattico, leucopenia transitoria, neutropenia, agranulocitosi e trombocitopenia.

Parametri di laboratorio: aumento dei livelli di alanina aminotransferasi, aspartato aminotransferasi, fosfatasi alcalina, bilirubina totale, anemia, eosinofilia, aumento del tempo di protrombina o del tempo di tromboplastina parziale (PTT) e test di Coombs positivo senza emolisi. Aumenti temporanei dell'azoto ureico nel sangue e/o della creatinina sierica e trombocitopenia transitoria sono stati osservati in meno dello 0,5% dei pazienti. Sono state inoltre osservate leucopenia transitoria e neutropenia.

Possibili effetti indesiderati tipici degli antibiotici del gruppo delle cefalosporine: sindrome di Stevens-Johnson, eritema multiforme, necrolisi epidermica tossica, nefropatia tossica, anemia aplastica, anemia emolitica, emorragie, alterazioni della funzione epatica, colestasi, pancitopenia.

Durata della validità.

3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nella confezione originale a una temperatura non superiore a 25 °C.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Incompatibilità.

Non mescolare in un unico contenitore con altri medicinali. Utilizzare i solventi indicati nella sezione «Modalità di somministrazione e dosaggio».

Confezionamento.

1 flacone con polvere in una confezione di cartone.

Categoria di rilascio.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Ananta Medikear Limited.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività.

Chak 17 ML, Agro food park Road, RIICO Industrial Area, Udio Vihar, Sri Ganganagar-335002 (Rajasthan), India.

Richiedente.

Ananta Medikear Ltd.

Sede del richiedente e/o del rappresentante del richiedente.

Suite 1, 2 Station Court, Imperial Wharf, Townmead Road, Fulham, Londra, Gran Bretagna.