Цефотаксим

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ЦЕФОТАКСИМ (CEFOTAXIME)

Состав:

действующее вещество: цефотаксим;

1 флакон содержит цефотаксима натриевой соли стерильной в пересчете на цефотаксим 1 г.

Лекарственная форма. Порошок для раствора для инъекций.

Основные физико-химические свойства: порошок белого или слегка желтоватого цвета. Гигроскопичен.

Фармакотерапевтическая группа. Противомикробные средства для системного применения. Другие β-лактамные антибиотики. Цефалоспорины третьего поколения. Код АТХ J01D D01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Цефотаксим — это антибиотик из группы цефалоспоринов III поколения для парентерального введения широкого спектра действия. Цефотаксим подавляет ферменты, ответственные за синтез клеточной стенки бактерий. Это приводит к лизису бактериальной клетки.

Механизмы резистентности

Резистентность бактерий к цефотаксиму может быть результатом одного или нескольких из нижеперечисленных механизмов:

• Гидролиз бета-лактамазой. Цефотаксим может гидролизоваться многими так называемыми бета-лактамазами «широкого спектра действия». Он также гидролизуется хромосомно кодируемыми (типа Amp-C) бета-лактамазами.
• Резистентность на основе непроницаемости.
• Механизм экспрессии эффлюксных насосов.

Несколько из этих механизмов могут одновременно присутствовать в одной бактерии.

Бактерии, резистентные к цефотаксиму, могут проявлять перекрестную резистентность в разной степени к другим бета-лактамным антибиотикам. Грамотрицательные бактерии, резистентные к цефотаксиму, проявляют перекрестную резистентность к другим цефалоспоринам III поколения широкого спектра действия (цефтазидим, цефтриаксон).

Граничные значения

Граничные значения минимальной подавляющей концентрации (МПК) для цефотаксима, рекомендованные Европейским комитетом по тестированию антимикробной чувствительности (EUCAST), который разделяет чувствительные микроорганизмы от резистентных, приведены в таблице ниже.

Клинические граничные значения, установленные Европейским комитетом по тестированию антимикробной чувствительности (EUCAST) для цефотаксима:

Спектр антибактериальной активности

Распространенность резистентности отдельных видов может варьироваться в зависимости от региона и времени. При лечении тяжелых инфекций желательно учитывать местную информацию о резистентности. При необходимости следует проконсультироваться со специалистами, если местная распространенность резистентности достигла такого уровня, что польза от применения становится сомнительной.

Фармакокинетика.

Цефотаксим вводят парентерально. После одноразового внутривенного введения цефотаксима в дозе 1 г его концентрация в сыворотке крови составляла приблизительно 81–102 мг/л через 5 минут и 46 мг/л через 15 минут. После одноразового внутривенного введения цефотаксима в дозе 2 г его концентрация в сыворотке крови составляла через 8 минут 167–214 мг/л.

После внутримышечного введения цефотаксима его максимальную концентрацию в сыворотке крови (приблизительно 20 мг/л после введения 1 г) достигали через 30 минут.

Распределение

Цефотаксим быстро проникает в ткани, проникает через плацентарный барьер и достигает высоких концентраций в тканях плода (до 6 мг/кг). Он обнаруживается в грудном молоке только в низких количествах (концентрация в грудном молоке 0,4 мг/л после введения 2 г).

При воспалении оболочек головного или спинного мозга цефотаксим и дезацетилцефотаксим проникают в ликвор и достигают в нем терапевтически эффективных концентраций вещества (например, при инфекциях, вызванных грамотрицательными бактериями и пневмококками).

Объем распределения составляет 21–37 л. Связывание с белками плазмы составляет приблизительно 25–40 %.

Метаболизм

Цефотаксим значительно метаболизируется в организме человека. Около 15–25 % дозы, введенной парентерально, выводится в виде О-дезацетилцефотаксима. Метаболит обладает антибактериальной активностью.

Помимо дезацетилцефотаксима, образуются еще два неактивных метаболита (лактоны). Лактон образуется из дезацетилцефотаксима как недолговечный промежуточный продукт, который вскоре невозможно обнаружить в моче или плазме крови, поскольку он быстро превращается в стереоизомеры лактона, имеющего в структуре открытое кольцо (β-лактамное кольцо). Они также выводятся с мочой.

Выведение

Выведение цефотаксима и дезацетилцефотаксима происходит преимущественно почечным путем. Небольшой процент (около 2 %) выводится с желчью. В моче, собранной в течение 6 часов, 40–60 % дозы было обнаружено в неизмененном виде и приблизительно 20 % в виде дезацетилцефотаксима. После внутривенного введения радиоактивно меченного цефотаксима было выделено более 80 % в моче, из них 50–60 % в неизмененном виде, а остальные — в виде 3 метаболитов.

Общий клиренс цефотаксима составляет 240–390 мл/мин, а почечный клиренс — 130–150 мл/мин.

Период полувыведения цефотаксима и активного метаболита в сыворотке крови составляет 50–80 и 125 минут соответственно. У пациентов пожилого возраста (> 80 лет) период полувыведения для цефотаксима и активного метаболита составлял 120–150 минут и 5 часов соответственно.

При тяжелых нарушениях функции почек (клиренс креатинина 3–10 мл/мин) период полувыведения цефотаксима может быть продлен до 2,5–10 часов.

Цефотаксим накапливается при этих условиях лишь в незначительной степени, в отличие от активных и неактивных метаболитов.

И цефотаксим, и дезацетилцефотаксим в значительной степени выводятся из крови путем гемодиализа.

Клинические характеристики.

Показания.

Применять для лечения следующих тяжелых инфекций, вызванных или вероятно вызванных микроорганизмами, чувствительными к цефотаксиму (см. раздел «Фармакодинамика»):

• Бактериальная пневмония (цефотаксим не действует против бактерий, вызывающих атипичную пневмонию, а также против различных других бактериальных штаммов, которые могут вызывать атипичную пневмонию, включая P. aeruginosa — см. раздел «Фармакодинамика»).
• Осложнённые инфекции почек и верхних мочевыводящих путей.
• Тяжёлые инфекции кожи и мягких тканей.
• Инфекции половых органов, вызванные гонококками, особенно в случаях, когда применение пенициллина оказалось неэффективным или неприменимо.
• Внутрибрюшные инфекции (включая перитонит): при лечении внутрибрюшных инфекций цефотаксим следует применять в сочетании с антибиотиком, действующим против анаэробных микроорганизмов.
• Острый бактериальный менингит (особенно вызванный H. influenzae, N. meningitidis, S. pneumoniae, E. coli, Klebsiella spp.).
• Болезнь Лайма, или клещевой боррелиоз (в частности, II и III стадии).
• Бактериемии, связанные или вероятно связанные с одной из перечисленных инфекций (если инфекция вызвана грамотрицательными бактериями, следует комбинировать с другим соответствующим антибиотиком).
• Эндокардит (если инфекция вызвана грамотрицательными бактериями, необходимо комбинировать с другим соответствующим антибиотиком).

Для периоперационной профилактики инфекционных осложнений (до/после хирургических операций, в частности на толстой и прямой кишке (колоректальная хирургия), на желудочно-кишечном тракте, предстательной железе, в мочеполовой системе, акушерско-гинекологических операций у пациентов с высоким риском послеоперационных инфекций).

Необходимо учитывать официальные рекомендации по правильному использованию антибактериальных средств.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к антибиотикам цефалоспоринового ряда и к другим β-лактамным антибиотикам.

Противопоказания для применения растворов, содержащих лидокаин:

• повышенная чувствительность к лидокаину или другому местному анестетику амидного типа;
• атриовентрикулярные блокады без установленного водителя ритма;
• тяжёлая сердечная недостаточность;
• внутривенное введение;
• детский возраст до 1 года (внутримышечное введение).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Урикозурические препараты

Пробенецид блокирует канальцевую секрецию цефотаксима.

Это увеличивает экспозицию цефотаксима примерно вдвое и снижает почечный клиренс примерно на 50 % при терапевтических дозах. В связи с широким терапевтическим диапазоном цефотаксима коррекция дозы не требуется у пациентов с нормальной функцией почек. Пациентам с нарушением функции почек может потребоваться коррекция дозы.

Аминогликозидные антибиотики и диуретики

Как и другие цефалоспорины, цефотаксим может усиливать нефротоксическое действие таких нефротоксических препаратов, как аминогликозиды и сильные диуретики (например, фуросемид). У этих пациентов необходимо контролировать функцию почек.

Цефотаксим не следует сочетать с бактериостатическими антибиотиками (например, тетрациклином, эритромицином и хлорамфениколом), поскольку возможно антагонистическое действие.

Для инфузий могут использоваться следующие растворы: вода для инъекций, 0,9 % раствор хлорида натрия, 5 % раствор декстрозы, раствор Рингера.

Особенности применения.

Как и при применении других антибиотиков, применение цефотаксима, особенно длительное, может приводить к повышенном росту нечувствительных микроорганизмов. Важно регулярно проверять состояние больного. Если во время лечения возникает суперинфекция, необходимо принять соответствующие меры.

При длительном применении следует контролировать функцию печени и почек.

Анафилактические реакции

Сообщалось о серьезных, в том числе летальных, реакциях повышенной чувствительности у пациентов, получавших цефотаксим. При возникновении аллергической реакции лечение следует прекратить.

Применение цефотаксима строго противопоказано пациентам с анамнезом немедленной реакции гиперчувствительности к цефалоспоринам.

Поскольку в 5–10 % случаев существует перекрестная аллергия между пенициллинами и цефалоспоринами, последние следует применять с особой осторожностью у лиц, имеющих повышенную чувствительность к пенициллину.

Рекомендуется с осторожностью назначать препарат пациентам с аллергическим диатезом или астмой.

Тяжелые кожные побочные реакции (ТКПР)

В пострегистрационный период были зафиксированы случаи тяжелых кожных побочных реакций, ассоциированных с лечением цефотаксимом, включая острый генерализованный экзантематозный пустулез (ОГЭП), синдром Стивенса-Джонсона (ССД), токсический эпидермальный некролиз (ТЭН), индуцированную лекарственными средствами эозинофилию с системными симптомами (DRESS), которые могут угрожать жизни или привести к летальному исходу.

При назначении лекарственного средства пациентов следует проинформировать о признаках и симптомах кожных реакций.

При появлении признаков и симптомов, указывающих на эти реакции, применение цефотаксима следует немедленно прекратить. Если у пациента на фоне применения цефотаксима развились ОГЭП, ССД, ТЭН или DRESS, лечение цефотаксимом возобновлять нельзя и должно быть окончательно прекращено.

У детей появление сыпи может быть ошибочно принято за основную инфекцию или альтернативный инфекционный процесс, поэтому врачи должны учитывать возможность реакции на цефотаксим у детей, у которых во время терапии цефотаксимом появляются симптомы сыпи и лихорадки.

Заболевания, ассоциированные с Clostridium difficile (например, псевдомембранозный колит)

Возникновение диареи, особенно если она тяжелая и/или стойкая, во время лечения или в первые несколько недель после лечения может быть симптоматическим расстройством, обусловленным Clostridium difficile. Заболевания, ассоциированные с Clostridium difficile, могут иметь различную степень тяжести: от легкой до угрожающей жизни, при этом псевдомембранозный колит является наиболее тяжелой формой заболевания. Диагноз этого редкого, но потенциально неизлечимого заболевания может быть подтвержден выявлением токсинов с помощью эндоскопии и/или гистологического исследования. Важно учитывать возможность этого диагноза у пациентов, имеющих диарею во время или после лечения цефотаксимом. При подозрении на псевдомембранозный колит необходимо немедленно прекратить лечение цефотаксимом и сразу начать соответствующее специфическое лечение антибиотиками.

Запор кала может способствовать развитию заболеваний, ассоциированных с Clostridium difficile. Препараты, тормозящие перистальтику кишечника, следует избегать.

Гематологические реакции

При лечении цефотаксимом могут развиваться лейкопения, нейтропения и, реже, угнетение функции костного мозга, панцитопения и агранулоцитоз, особенно при длительном лечении. Если лечение продолжается дольше 7–10 дней, необходимо проведение контроля состава крови. При отклонениях от нормы показателей анализа крови (гемограммы) лечение следует прекратить.

Сообщалось о нескольких случаях появления эозинофилии и тромбоцитопении, которые быстро исчезали после прекращения лечения. Также сообщалось о случаях возникновения гемолитической анемии.

Пациенты с почечной недостаточностью

Дозировку необходимо скорректировать в зависимости от рассчитанного клиренса креатинина. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении цефотаксима и аминогликозидов, фуросемида, пробенецида или других нефротоксических лекарственных средств. У этих пациентов, у пациентов пожилого возраста и у пациентов с имеющейся почечной недостаточностью следует регулярно проверять функцию почек.

Нейротоксичность (энцефалопатия)

Применение высоких доз бета-лактамных антибиотиков, включая цефотаксим, преимущественно у пациентов с почечной недостаточностью, может привести к энцефалопатии (нарушение/потеря сознания, аномальные движения, спутанность сознания и судороги).

Пациентам следует рекомендовать немедленно обратиться к врачу, если возникают такие реакции, прежде чем они будут продолжать лечение.

Во время постмаркетингового наблюдения сообщалось о потенциально опасной для жизни аритмии у очень небольшого количества пациентов, получавших цефотаксим путем быстрого внутривенного введения через центральный венозный катетер. Поэтому следует соблюдать рекомендованное время введения или инфузии.

Влияние на результаты лабораторных исследований

Как и в случае с другими цефалоспоринами, у некоторых пациентов, получавших цефотаксим, была выявлена положительная реакция Кумбса. Это явление может мешать исследованию крови перекрестным методом.

При определении уровня глюкозы в моче методом восстановления неспецифическими реактивами могут быть получены ложноположительные результаты. Для предотвращения этого следует использовать глюкозо-оксидазный тест.

Потребление натрия

Этот лекарственный препарат содержит 48,18 мг натрия в 1 г натриевой соли цефотаксима. Следует быть осторожным при применении у пациентов, соблюдающих диету с контролем содержания натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Цефотаксим проникает через плацентарный барьер. Исследования, проведенные на животных, не выявили тератогенного действия препарата. Однако безопасность применения цефотаксима во время беременности у человека не установлена, поэтому лекарственное средство не следует применять во время беременности.

Применение препарата женщинам репродуктивного возраста требует оценки ожидаемых преимуществ и возможных рисков.

Цефотаксим проникает в грудное молоко.

Не может быть исключено влияние на физиологическую кишечную флору младенца, что может привести к диарее, колонизации дрожжеподобными грибами или сенсибилизации ребенка.

Поэтому необходимо решить: временно ли прекратить грудное вскармливание, или окончательно прекратить лечение, взвесив пользу грудного вскармливания для ребенка и пользу от лечения для матери.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

При возникновении таких побочных эффектов, как головокружение или энцефалопатия (например, нарушение/потеря сознания, аномальные движения, спутанность сознания и судороги), пациенты должны воздерживаться от управления транспортными средствами и работы с механизмами.

Способ применения и дозы.

Лекарственное средство применяют путем внутривенного (в виде медленной инъекции или инфузии) и внутримышечного введения.

Лечение может быть начато до получения результатов антибиотикограммы. Цефотаксим оказывает синергетическое действие в комбинации с аминогликозидами.

Дозирование

Дозирование и способ введения зависят от тяжести инфекции, чувствительности микроорганизма и состояния пациента.

Продолжительность лечения

Продолжительность лечения лекарственным средством Цефотаксим зависит от клинического состояния пациента и изменяется в зависимости от течения заболевания.

Лечение должно продолжаться не менее 10 дней, если инфекция вызвана Streptococcus pyogenes (парентеральную терапию можно заменить пероральной терапией до окончания 10-дневного периода).

Взрослые и подростки (в возрасте от 12 до 16–18 лет)

Обычно по 1 г цефотаксима каждые 12 часов. При тяжелых инфекциях суточную дозу можно увеличить до 12 г. Суточные дозы до 6 г можно разделить не менее чем на два отдельных введения с интервалом 12 часов. Более высокие суточные дозы следует разделить не менее чем на 3 или 4 отдельных введения с интервалом 8 или 6 часов соответственно.

Ниже приведенная таблица может служить ориентиром для дозирования.

Младенцы и дети (от 28 дней до 11 лет)

Обычно 50–100 мг/кг массы тела в сутки в зависимости от тяжести инфекции (до 150 мг), разделённые на 2–4 равные дозы (каждые 12–6 часов).

Ниже приведённая таблица может служить ориентиром для дозирования.

*В отдельных случаях, особенно при угрозе для жизни, может потребоваться увеличение суточной дозы до 200 мг/кг массы тела в сутки. Однако не следует превышать максимальную суточную дозу 12 граммов.

Недоношенные и доношенные новорождённые (возрастом 0–27 дней)

Обычно 50 мг/кг массы тела в сутки, разделённые на 2–4 равные дозы (каждые 12–6 часов). В случае возникновения угрожающих жизни состояний может потребоваться увеличение суточной дозы. При тяжёлых инфекциях назначают 150 мг/кг массы тела в сутки.

Ниже приведённая таблица может служить ориентиром для дозирования.

*В отдельных случаях, особенно при угрозе для жизни, может возникнуть необходимость увеличить суточную дозу до 200 мг/кг массы тела в сутки. Эту дозу не следует превышать из-за недостаточно развитой выделительной функции почек (показатель: клиренс эндогенного креатинина).

Пациенты пожилого возраста

При нормальной почечной и печеночной функции коррекция дозы не требуется.

Дозирование для пациентов с почечной недостаточностью

Для пациентов с клиренсом креатинина менее 10 мл/мин после начальной стандартной дозы поддерживающие дозы следует уменьшить до половины стандартной дозы, не изменяя интервал между введениями препарата.

Для пациентов, проходящих процедуру гемодиализа: от 1 до 2 г в сутки в зависимости от тяжести инфекции. В день проведения сеанса гемодиализа цефотаксим следует вводить после окончания сеанса диализа.

Для пациентов, проходящих процедуру перитонеального диализа: от 1 до 2 г в сутки в зависимости от тяжести инфекции. Цефотаксим не выводится при помощи перитонеального диализа.

Другие рекомендации

Гонорея

Однократное введение (внутримышечно или внутривенно) в дозе от 0,5 г до 1 г цефотаксима. При осложненных инфекциях необходимо учитывать официальные рекомендации. Наличие сифилиса следует исключить до начала лечения.

Инфекции мочевыводящих путей

При неосложненных инфекциях мочевыводящих путей: по 1 г каждые 12 часов.

Бактериальный менингит

Взрослым рекомендуются суточные дозы от 6 до 12 г в сутки, разделенные на равные дозы каждые 6–8 часов. Детям рекомендуются суточные дозы от 150 до 200 мг/кг массы тела в сутки, разделенные на равные дозы каждые 6–8 часов. Новорождённым с 1-го по 7-й день жизни можно вводить 50 мг/кг массы тела цефотаксима каждые 12 часов, а новорождённым с 7-го по 28-й день жизни — 50 мг/кг массы тела каждые 8 часов.

Внутрибрюшные инфекции

Внутрибрюшные инфекции следует лечить цефотаксимом в сочетании с другими соответствующими антибиотиками.

Периоперационная профилактика

Для периоперационной профилактики инфекционных осложнений рекомендуется введение однократной дозы от 1 до 2 г цефотаксима за 30–60 минут до начала операции. Необходим дополнительный антибиотик для защиты от анаэробных микроорганизмов. Если операция длится более 90 минут, требуется дополнительная доза.

Болезнь Лайма (клещевой боррелиоз)

Суточная доза цефотаксима составляет 6 г (в течение 14–21 дня). Суточную дозу обычно делят на три введения (по 2 г цефотаксима три раза в день).

Способ применения

Цефотаксим и аминогликозиды не следует смешивать в одном шприце или инфузионном растворе.

Приготовление растворов должно проводиться в асептических (стерильных) условиях. Применять сразу после приготовления.

Внутривенное введение

Для внутривенной (в/в) инфузии 1 г или 2 г препарата растворяют в 40–100 мл стерильной воды для инъекций или инфузионного раствора. Длительность инфузии составляет 50–60 минут.

Для внутривенного струйного введения 1 г порошка растворяют в 8 мл стерильной воды для инъекций. Инъекцию раствора следует проводить медленно в течение 3–5 минут, поскольку при введении цефотаксима через центральный венозный катетер возможна опасная для жизни аритмия.

Внутримышечное введение

Для внутримышечной (в/м) инъекции цефотаксим разводят стерильной водой для инъекций в количестве 4 мл на 1 г. При в/м введении содержимое флакона с цефотаксимом может быть растворено в воде для инъекций или в 1 % растворе лидокаина. Затем делают инъекцию глубоко в ягодичную мышцу. При использовании лидокаина категорически противопоказано в/в введение препарата.

Дети.

Детям до 1 года противопоказано внутримышечное введение препарата (см. раздел «Противопоказания»).

Передозировка .

Симптомы передозировки в значительной степени соответствуют профилю побочных реакций.

Прежде всего у пациентов с почечной недостаточностью и при применении высоких доз бета-лактамных антибиотиков, включая цефотаксим, существует риск развития энцефалопатии.

При передозировке лечение цефотаксимом необходимо прекратить. Следует начать поддерживающую терапию, включая меры для ускорения выведения (элиминации) препарата из организма, а также симптоматическое лечение побочных реакций (например, судорог).

Специфический антидот отсутствует. Гемодиализ может снизить концентрацию цефотаксима в сыворотке крови. Перитонеальный диализ является неэффективным.

Побочные реакции.

Частота побочных реакций определена следующим образом: очень частые (> 1/10), частые (> 1/100, < 1/10), нечастые (> 1/1 000, < 1/100), единичные (> 1/10 000, < 1/1 000), редкие (< 1/10 000) и частота неизвестна (невозможно установить на основании имеющихся данных).

* Постмаркетинговое наблюдение.

Реакция Яриша—Герксгеймера

При лечении боррелиоза в течение первых дней терапии может наблюдаться реакция Яриша—Герксгеймера. Сообщалось о возникновении таких симптомов после нескольких недель лечения боррелиоза: кожные высыпания, зуд, лихорадка, лейкопения, повышение уровня печеночных ферментов, затрудненное дыхание, боль в суставах.

Энцефалопатия

Применение высоких доз бета-лактамных антибиотиков, включая цефотаксим, особенно у пациентов с почечной недостаточностью, может привести к энцефалопатии (с такими симптомами: нарушение/потеря сознания, аномальные движения, спутанность сознания и судороги).

Со стороны печени и желчевыводящих путей

Наблюдалось повышение уровня печеночных ферментов (аланин-аминотрансферазы (АЛТ), аспартат-аминотрансферазы (АСТ), лактатдегидрогеназы (ЛДГ), гамма-глутамилтранспептидазы (γ-ГТ) и/или щелочной фосфатазы) и/или билирубина. Эти показатели могут в отдельных случаях вдвое превышать верхнюю границу нормальных значений и свидетельствовать о поражении печени, как правило, холестатического характера и, как правило, с бессимптомным течением.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности.

3 года.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость.

Раствор препарата несовместим с растворами аминогликозидов в одном шприце или капельнице. Для разведения использовать растворы, указанные в разделе «Способ применения и дозы», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий».

Упаковка. По 1 г во флаконах, 10 флаконов в пачке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. ПАО «Киевмедпрепарат».

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Украина, 01032, г. Киев, ул. Саксаганского, 139.