Цефобоцид

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ЦЕФОБОЦИД (CEFOBOCID)

Состав:

действующее вещество: цефоперазон;

1 флакон содержит 1 г цефоперазона в виде стерильной натриевой соли цефоперазона.

Лекарственная форма. Порошок для раствора для инъекций.

Основные физико-химические свойства: кристаллический порошок от белого до светло-желтого цвета.

Фармакотерапевтическая группа. Антибактериальные средства для системного применения. Другие бета-лактамные антибиотики. Цефалоспорины III поколения. Цефоперазон. Код АТХ J01D D12.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Цефоперазон — полусинтетический цефалоспориновый антибиотик III поколения широкого спектра действия, предназначенный для парентерального применения.

Бактерицидное действие цефоперазона обусловлено угнетением синтеза клеточной стенки бактерий. Цефоперазон активен in vitro в отношении большого количества клинически значимых микроорганизмов. В то же время сохраняется устойчивость к действию многих β-лактамаз.

Ниже указаны микроорганизмы, чувствительные к цефоперазону.

Грамположительные микроорганизмы

Staphylococcus aureus (штаммы, продуцирующие и не продуцирующие пенициллиназу), Staphylococcus epidermidis, Streptococcus pneumoniae (ранее Diplococcus pneumoniae), Streptococcus pyogenes (β-гемолитический стрептококк группы А), Streptococcus agalactiae (β-гемолитический стрептококк группы В), многие штаммы Streptococcus faecalis (энтерококк), другие штаммы β-гемолитических стрептококков.

Грамотрицательные микроорганизмы

Escherichia coli, род Klebsiella, род Enterobacter, род Citrobacter, Haemophilus influenzae (штаммы, продуцирующие и не продуцирующие β-лактамазы), Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Morganella morganii (ранее Proteus morganii), Providencia rettgeri (ранее Proteus rettgeri), род Providencia, род Serratia (включая S. marcescens), род Salmonella и Shigella, Pseudomonas aeruginosa и некоторые другие Pseudomonas, Acinetobacter calcoaceticus, Neisseria gonorrhoeae (штаммы, продуцирующие и не продуцирующие β-лактамазы), Neisseria meningitidis, Bordetella pertussis, Yersinia enterocolitica.

Анаэробные микроорганизмы

Грамположительные и грамотрицательные кокки (включая роды Peptococcus, Peptostreptococcus и Veillonella); грамположительные палочки (включая Clostridium, Eubacterium и род Lactobacillus); грамотрицательные палочки (включая род Fusobacterium, многие штаммы Bacteroides fragilis и других представителей рода Bacteroides).

Фармакокинетика.

После однократного введения препарата в крови, желчи и моче достигаются высокие уровни цефоперазона.

Ниже (таблица 1) приведены концентрации препарата в сыворотке крови у взрослых здоровых лиц после 15-минутного внутривенного введения 1, 2, 3 или 4 г препарата или однократного внутримышечного введения 1 или 2 г препарата.

Таблица 1

Концентрации цефоперазона в сыворотке крови

* Время, прошедшее после введения препарата.

** Результаты, полученные через 15 минут после введения препарата.

Период полувыведения цефоперазона из сыворотки крови составляет приблизительно 2 часа, независимо от способа его введения.

Цефоперазон достигает терапевтических уровней во всех жидкостях и тканях организма (в перитонеальной, асцитической и цереброспинальной жидкостях (при менингите), моче, желчи и стенке желчного пузыря, мокроте и легких, нёбных миндалинах и слизистой оболочке пазух, предсердиях, почках, мочеточнике, простате, семенниках, матке и маточных трубах, костях, крови пуповины и амниотической жидкости).

Цефоперазон выводится с желчью и мочой. Концентрация препарата в желчи достигает очень высоких уровней (обычно через 1–3 часа после введения) и превышает соответствующие концентрации в сыворотке крови в 100 раз.

Были зарегистрированы следующие концентрации в желчи: от 66 мкг/мл через 30 минут до 6000 мкг/мл через 3 часа после внутривенного введения 2 г препарата пациентам, не страдающим от непроходимости желчных протоков.

Через 12 часов после введения в различных дозах и различными способами концентрация цефоперазона в моче лиц с нормальной функцией почек достигает в среднем от 20 % до 30 %. Концентрации препарата в моче свыше 2200 мкг/мл достигаются через 15 минут после внутривенного введения 2 г цефоперазона. После внутримышечного введения 2 г препарата максимальные концентрации в моче составляют приблизительно 1000 мкг/мл.

Повторное введение цефоперазона не приводит к кумуляции препарата у здоровых добровольцев. У пациентов с почечной недостаточностью максимальная концентрация в сыворотке крови, площадь под фармакокинетической кривой, а также период полувыведения из сыворотка крови такие же, как и у здоровых добровольцев.

У пациентов с нарушением функции печени период полувыведения препарата из сыворотки крови увеличивается, однако возрастает и выведение с мочой. У пациентов с почечной и печеночной недостаточностью цефоперазон может накапливаться в сыворотке крови. Однако терапевтические концентрации цефоперазона достигаются даже при тяжелых поражениях печени, а период полувыведения увеличивается лишь в 2–4 раза.

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение инфекционных процессов, вызванных микроорганизмами, чувствительными к Цефоперазону:

• инфекции верхних и нижних дыхательных путей;
• инфекции верхних и нижних отделов мочевыводящих путей;
• перитонит, холецистит, холангит и другие интраабдоминальные инфекции;
• септицемия;
• менингит;
• инфекции кожи и мягких тканей;
• инфекции костей и суставов;
• воспалительные заболевания органов малого таза, эндометрит, гонорея и другие инфекции половых путей.

Профилактика инфекционных послеоперационных осложнений во время абдоминальных, гинекологических, сердечно-сосудистых и ортопедических операций.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к цефалоспоринам и другим β-лактамным антибиотикам.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Цефоперазон имеет следующие взаимодействия, характерные для антибиотиков группы цефалоспоринов.

Нефротоксические препараты: одновременное лечение высокими дозами цефалоспоринов и нефротоксических лекарственных средств, таких как аминогликозиды или сильнодействующие диуретики (например, фуросемид), может негативно влиять на функцию почек. При необходимости комбинированного лечения следует контролировать функцию почек на протяжении всего курса терапии (см. также раздел «Несовместимость»).

Алкоголь (этанол): из-за риска развития реакций, подобных дисульфираму (приливы, потливость, головная боль, тахикардия), пациентам следует избегать употребления алкоголя и содержащих алкоголь препаратов в период лечения и в течение 5 дней после его окончания. При искусственном питании (пероральном или парентеральном) не следует применять растворы, содержащие этанол.

Нестероидные противовоспалительные средства, антиагреганты, антагонисты витамина К (например, варфарин), гепарин: повышение риска кровотечений.

Аллопуринол, ампициллин: значительное увеличение частоты возникновения кожных высыпаний.

Бактериостатические антибактериальные препараты (например, хлорамфеникол, тетрациклины): снижают бактерицидный эффект цефоперазона.

Пробенецид: снижение канальцевой экскреции цефоперазона, способствующее его кумуляции и длительному повышению концентрации препарата в крови.

Подобно другим антибиотикам, цефоперазон может снижать терапевтический эффект живой оральной вакцины против брюшного тифа.

Лабораторные тесты: возможен ложноположительный результат при определении глюкозы в моче при использовании раствора Бенедикта или Феллинга.

Особенности применения.

Повышенная чувствительность. Перед каждым новым курсом лечения цефоперазоном необходимо выяснить наличие в анамнезе у пациента реакций повышенной чувствительности к цефалоспоринам, пенициллинам, другим бета-лактамным антибиотикам, а также к другим лекарственным средствам. Возможны перекрестные аллергические реакции между пенициллинами и цефалоспоринами. С осторожностью следует назначать этот препарат пациентам с повышенной чувствительностью к пенициллину. Антибиотики следует с осторожностью назначать любому пациенту, у которого ранее наблюдались какие-либо проявления аллергии, особенно аллергии на лекарственные средства.

Сообщалось о развитии тяжелых, а иногда и летальных реакций гиперчувствительности (анафилактических реакций) при применении бета-лактамных или цефалоспориновых антибиотиков, включая цефоперазон. Реакции гиперчувствительности чаще развивались у пациентов с любой формой аллергии в анамнезе, особенно на лекарственные средства. При возникновении аллергических реакций препарат следует немедленно отменить и начать соответствующее лечение. При развитии тяжелых анафилактических реакций необходимо немедленно вводить адреналин (эпинефрин), глюкокортикостероиды, поддерживать проходимость дыхательных путей, в том числе с помощью интубации, применять кислород и проводить другие неотложные мероприятия.

Сообщалось о случаях развития тяжелых кожных реакций, иногда с летальным исходом, таких как токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона и эксфолиативный дерматит, у пациентов, получавших цефоперазон. При возникновении кожной реакции терапию цефоперазоном следует прекратить и начать соответствующее лечение.

Применение при нарушении функции печени.

Цефоперазон интенсивно выделяется с желчью. У пациентов с заболеваниями печени и/или обструкцией желчевыводящих путей период полувыведения цефоперазона обычно удлиняется, а выведение с мочой увеличивается. Может потребоваться коррекция дозировки. При нарушении функции печени и сопутствующем тяжелом поражении почек суточная доза препарата при отсутствии регулярного контроля концентрации цефоперазона в крови не должна превышать 2 г. Даже при тяжелых нарушениях функции печени в желчи достигаются терапевтические концентрации цефоперазона, а период полувыведения увеличивается лишь в 2–4 раза.

Общие предупреждения.

Как и при применении других антибиотиков, лечение цефоперазоном, особенно длительное:

• может вызвать дефицит витамина К вследствие подавления кишечной микрофлоры, которая в норме синтезирует этот витамин. Сообщалось о случаях серьезных кровотечений, включая случаи со смертельным исходом. К группе риска относятся пациенты с ограниченным питанием, синдромом мальабсорбции (например, при муковисцидозе, при фиброзе желчного пузыря), пациенты, длительное время находящиеся на парентеральном (внутривенном) питании. Эти пациенты, а также пациенты, получавшие длительную терапию антикоагулянтами перед назначением Цефобоцида, должны регулярно контролировать протромбиновое время (или Международное нормализованное отношение) как в начале, так и в течение лечения. Необходимо осуществлять наблюдение за такими пациентами на предмет признаков кровотечения, тромбоцитопении и гипопротромбинемии. При развитии длительного кровотечения без выявления других причин этого явления следует прекратить применение цефоперазона. При наличии показаний следует назначить экзогенный витамин К;
• может привести к усиленному росту резистентной микрофлоры;
• возможно подавление нормальной флоры толстого кишечника, усиление роста С. difficile. C. difficile продуцирует токсины А и В, что, в свою очередь, способствует развитию диареи, связанной с C. difficile (CDAD). Тяжесть проявлений может варьировать от умеренной диареи до летального колита. Штаммы C. difficile с гиперпродукцией токсинов повышают заболеваемость и смертность, поскольку вызванные ими инфекции могут быть резистентными к антибактериальной терапии и могут потребовать колэктомии. Возможность CDAD следует учитывать у всех пациентов, у которых во время или после применения антибиотиков развилась диарея. Необходимо тщательно собирать анамнез, поскольку о развитии CDAD сообщалось и через 2 месяца после лечения антибактериальными средствами. При выраженной и стойкой диарее следует немедленно прекратить применение препарата и начать соответствующую терапию (например, с пероральным ванкомицином). Применение средств, подавляющих перистальтику, противопоказано. При отсутствии необходимого лечения может развиться токсический мегаколон, перитонит, шок.

При употреблении алкоголя во время лечения и в течение 5 дней после лечения цефоперазоном отмечались такие реакции, как покраснение лица, потливость, головная боль, тахикардия. Поэтому во время применения препарата и в последующие 5 дней после его отмены следует воздерживаться от употребления спиртных напитков.

Период полувыведения цефоперазона из сыворотки крови несколько снижается во время гемодиализа. Вводить препарат следует после окончания процедуры диализа.

С осторожностью следует назначать пациентам с заболеваниями желудочно-кишечного тракта в анамнезе, особенно с колитом.

Во время лечения необходимо тщательно наблюдать за состоянием пациентов, периодически контролировать функции почек, печени и кроветворной системы. Это особенно важно в отношении новорожденных, в том числе недоношенных, а также других младенцев.

Цефоперазон не вытесняет билирубин из связи с сывороточным альбумином.

Возможны ложноположительные результаты при определении концентрации глюкозы в моче неферментными методами и при постановке реакции Кумбса.

1 г цефоперазона содержит 34,4 мг натрия, что следует учитывать при назначении препарата пациентам, находящимся на диете с контролем содержания натрия.

Хранение растворов.

Стабильность.

Ниже приведенные парентеральные растворители и приблизительные концентрации цефоперазона обеспечивают стабильность раствора при соблюдении указанных ниже значений и временных интервалов (таблица 2). По истечении указанного срока хранения неиспользованный раствор подлежит уничтожению.

Таблица 2

Готовые растворы Цефобакцида хранятся в стеклянных или пластмассовых шприцах, стеклянных или гибких пластмассовых емкостях, предназначенных для парентеральных растворов.

Размораживать препарат перед применением следует при комнатной температуре. После размораживания неиспользованный раствор подлежит уничтожению. Раствор нельзя повторно замораживать.

Применение в период беременности или грудного вскармливания.

Препарат следует применять в период беременности только в случае крайней необходимости и после тщательной оценки соотношения риска и пользы.

Препарат проникает в грудное молоко, поэтому в течение лечения следует прекратить грудное вскармливание.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Опыт клинического применения цефоперазона указывает на то, что влияние препарата на способность пациента управлять транспортными средствами или другими механизмами является маловероятным.

Способ применения и дозы.

При отсутствии противопоказаний перед началом лечения препаратом необходимо провести внутрикожную пробу на гиперчувствительность к цефоперазону. При использовании лидокаина в качестве растворителя (при внутримышечном введении) следует учитывать информацию о безопасности лидокаина и провести кожную пробу на гиперчувствительность к нему.

Применять внутривенно и внутримышечно.

Взрослым. Обычная суточная доза составляет 2–4 г/сут, разделённая на равные части, вводимые каждые 12 часов. При инфекциях тяжёлого течения суточную дозу можно увеличить до 8 г; равные части этой дозы вводить каждые 12 часов. При необходимости дальнейшего повышения суточной дозы до 12–16 г её следует распределить на 3 введения (каждые 8 часов).

Лечение препаратом можно начинать до получения результатов исследования чувствительности микроорганизмов.

Детям назначать в суточной дозе 50–200 мг/кг массы тела в зависимости от тяжести заболевания; дозу вводить в 2 приёма (каждые 12 часов). Максимальная доза не должна превышать 12 г в сутки. Суточные дозы до 300 мг/кг массы тела применялись без осложнений для лечения детей раннего возраста и детей с тяжёлыми инфекциями, включая бактериальный менингит.

Новорождённым в возрасте до 8 дней препарат вводить каждые 12 часов, однако при назначении препарата следует учитывать потенциальные риски.

При неосложнённом гонококковом уретрите рекомендуется однократное внутримышечное введение 500 мг препарата.

Для профилактики инфекционных послеоперационных осложнений назначать по 1–2 г препарата внутривенно за 30–90 минут до начала операции, а затем каждые 12 часов (в большинстве случаев — в течение не более 24 часов). При операциях с повышенным риском инфицирования (например, операции в колоректальной области) и в случаях, когда инфицирование может нанести особенно большой вред (например, при операциях на открытом сердце или протезировании суставов), профилактическое применение препарата может продолжаться в течение 72 часов после окончания операции.

Комбинированная терапия.

Широкий спектр действия Цефобоцида позволяет проводить монотерапию большинства инфекций. Однако при наличии показаний Цефобоцид можно применять в сочетании с другими антибиотиками. При лечении в сочетании с аминогликозидами рекомендуется контролировать функцию почек.

Нарушение функции почек.

Поскольку почки не являются основным путём выведения Цефобоцида, обычную суточную дозу (2–4 г) можно назначать без коррекции. Пациентам, у которых скорость клубочковой фильтрации ниже 18 мл/мин или уровень креатинина в сыворотке превышает 3,5 мг/100 мл, суточная доза не должна превышать 4 г. Период полувыведения цефоперазона из сыворотки крови несколько снижается во время гемодиализа. Пациентам, которым проводят гемодиализ, препарат следует вводить после окончания процедуры гемодиализа.

Нарушение функции печени.

Необходимость коррекции дозы может возникнуть при наличии обструкции желчных протоков, тяжёлых заболеваниях печени при сопутствующем поражении почек. Если контроль концентрации препарата в сыворотке крови не проводится, доза не должна превышать 2 г в сутки.

Пациентам с нарушением функции печени и сопутствующим нарушением функции почек следует контролировать концентрацию препарата в сыворотке крови и при необходимости корректировать дозу.

При отсутствии регулярного контроля концентрации цефоперазона в сыворотке крови доза не должна превышать 2 г в сутки.

Растворы следует готовить непосредственно перед введением.

Приготовление растворов.

Внутривенное введение

Стерильный порошок Цефобоцида необходимо сначала растворить любым совместимым растворителем для внутривенного введения (минимум 2,8 мл на 1 г цефоперазона) (таблица 3). Для облегчения растворения рекомендуется использовать 5 мл растворителя на 1 г Цефобоцида. Во время растворения флаконы энергично взбалтывать до полного растворения порошка; этот раствор затем следует добавлять к соответствующему растворителю для внутривенного введения.

Таблица 3

Растворы, рекомендованные для первичного растворения порошка Цефобоцида

Для внутривенного капельного введения полученный восстановленный раствор дополнительно разводят в 20–100 мл одного из совместимых стерильных растворителей для внутривенного введения (таблица 4) и вводят в течение 15–60 минут. Если в качестве растворителя используется стерильная вода для инъекций, то в флакон следует добавлять не более 20 мл.

Для непрерывной внутривенной инфузии каждый грамм Цефобоцида растворяют в 5 мл стерильной воды для инъекций; этот раствор затем добавляют к соответствующему растворителю для внутривенного введения.

При внутривенном струйном введении максимальная разовая доза Цефобоцида для взрослых составляет 2 г, для детей — 50 мг/кг массы тела. Препарат растворяют в совместимом растворителе (таблица 4) до конечной концентрации 100 мг/мл и вводят в течение не менее 3–5 минут.

Таблица 4

Растворители для внутривенного введения

Внутримышечное введение.

Для приготовления раствора можно использовать стерильную воду для инъекций. Если предполагается введение раствора с концентрацией выше 250 мг/мл, для приготовления раствора рекомендуется применять раствор лидокаина с конечной концентрацией лидокаина 0,5 %. Такой раствор готовят с использованием стерильной воды для инъекций и 2 % раствора лидокаина.

Рекомендуется двухступенчатое растворение с указанным соотношением компонентов (таблица 5): сначала добавить необходимое количество стерильной воды для инъекций во флакон, взбалтывая до полного растворения порошка Цефобоцида, затем добавить соответствующее количество 2 % раствора лидокаина и перемешать. Вводить глубоко в верхний внешний квадрант большой ягодичной мышцы или на переднюю поверхность бедра.

Таблица 5

* Избыточный объем позволяет полностью заполнить шприц указанного объема.

Дети.

Цефобоцид можно применять для лечения детей всех возрастных групп. Применение препарата недоношенным, новорожденным и младенцам возможно, однако, поскольку отсутствуют достаточные данные о безопасности применения препарата у детей данной возрастной группы, перед назначением препарата следует тщательно взвесить потенциальную пользу и возможные риски.

У новорождённых с ядерной желтухой цефоперазон не вытесняет билирубин из мест его связывания с белками плазмы крови.

При применении в качестве растворителя лидокаина необходимо учитывать информацию о безопасности лидокаина.

Передозировка.

Данные о острой токсичности цефоперазона натрия ограничены.

Симптомы: ожидаемыми проявлениями передозировки являются, прежде всего, усиление проявлений побочных эффектов. Следует учитывать, что высокие концентрации бета-лактамных антибиотиков в спинномозговой жидкости могут вызывать неврологические эффекты и судороги.

Лечение: отмена препарата, симптоматическая и поддерживающая терапия. В случае судорожных припадков необходима седативная терапия. Возможен гемодиализ для ускорения элиминации препарата, особенно у пациентов с нарушением функции почек.

Побочные реакции.

Иммунная система (эти реакции чаще возникают у пациентов с аллергией, особенно на пенициллин): реакции гиперчувствительности, анафилактические реакции (в т.ч. ларингоспазм, бронхоспазм, диспноэ, анафилактический шок), анафилактоидные реакции (включая шок), лекарственная лихорадка, озноб.

Кожа и подкожная клетчатка: аллергические кожные реакции (в т.ч. макулопапулезная сыпь, крапивница, эритема, эксфолиативный дерматит, токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона), зуд.

Кровеносная и лимфатическая системы: лейкопения, лимфопения, нейтропения (при длительном применении, обратимые), эозинофилия, тромбоцитопения, кровотечения, снижение уровня гемоглобина, гематокрита, анемия, гипопротромбинемия, удлинение протромбинового времени, коагулопатия.

Пищеварительный тракт: тошнота, рвота, жидкий стул/диарея. Эти реакции обычно легкой или умеренной степени.

Гепатобилиарная система: повышение уровня АЛТ, АСТ, щелочной фосфатазы, билирубина; желтуха.

Сердечно-сосудистая система: артериальная гипотензия, приливы, брадикардия/тахикардия, кардиогенный шок, остановка сердца.

Нервная система: гиперестезия слизистой оболочки полости рта, беспокойство, головная боль, головокружение.

Мочевыделительная система: гиперкреатининемия, транзиторное повышение азота мочевины в крови, гематурия.

Эффекты, обусловленные биологическим действием: возможное развитие суперинфекции (в т.ч. кандидомикоза, микоза половых органов), вызванной устойчивыми микроорганизмами, псевдомембранозный колит.

Местные реакции: боль в месте внутримышечной инъекции. При внутривенной инфузии возможное развитие флебита в месте введения.

Другие: дефицит витамина К, ложноположительные результаты при определении содержания глюкозы в моче неферментативными методами и при постановке реакции Кумбса.

Срок годности.

2 года.

Условия хранения.

В оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость.

Растворы Цефобоцида и аминогликозидов не следует смешивать в одном сосуде, поскольку между ними существует физико-химическая несовместимость. При необходимости комбинированного лечения Цефобоцидом и аминогликозидом, введение препаратов следует проводить поочередно внутривенно. Рекомендуется вводить Цефобоцид перед аминогликозидами. Перед введением аминогликозида необходимо промыть всю систему соответствующим раствором.

Также целесообразно, чтобы в течение суток интервалы между введениями Цефобоцида и аминогликозидов были по возможности максимальными.

Раствор Цефобоцида также нельзя смешивать в одном сосуде с другими антибиотиками.

Упаковка.

По 1 г в флаконе. По 1 флакону; по 1 флакону в пачке; по 5 флаконов в кассете, 1 кассета в пенале.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Публичное акционерное общество «Научно-производственный центр «Борщаговский химико-фармацевтический завод».

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Украина, 03134, г. Киев, ул. Мира, 17.