Цефазолин

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства Цефазолин (Cefazolin)

Состав:

действующее вещество: цефазолин;

1 флакон содержит цефазолина натрия эквивалентно цефазолину 1000 мг.

Лекарственная форма. Порошок для раствора для инъекций.

Основные физико-химические свойства: от белого до почти белого цвета кристаллический гигроскопичный порошок.

Фармакотерапевтическая группа.

Антибактериальные средства для системного применения. Цефалоспорины первого поколения.

Код АТХ J01D B04.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Цефазолин — это полусинтетический антибиотик группы цефалоспоринов I поколения для парентерального введения. Механизм антимикробного действия связан с ингибированием фермента транспептидазы и блокадой биосинтеза мукопептида в клеточной стенке бактерии.

Препарат обладает широким спектром бактерицидного действия, эффективен в отношении большинства грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, включая как продуцирующие, так и не продуцирующие пенициллиназу. Высокоактивен в отношении большинства грамотрицательных микроорганизмов: Escherichia coli, Proteus mirabilis, Salmonella spp., Shigella spp., Klebsiella spp. (включая Klebsiella pneumoniae), Enterobacter spp., Haemophilus influenzae, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Treponema spp., Leptospira spp.

Активен в отношении грамположительных микроорганизмов, в частности Staphylococcus spp., Streptococcus spp. (включая Streptococcus pneumoniae), Corynebacterium diphtheriae, Bacillus anthracis. Большинство индолположительных штаммов Proteus (Proteus vulgaris), а также Enterobacter cloacae, Morganella morganii, Providencia rettgeri, Serratia spp., Pseudomonas spp., Acinetobacter spp., анаэробные кокки Peptococcus spp., Peptostreptococcus spp., включая B. fragilis, устойчивы к цефазолину.

Не действует на риккетсии, вирусы, грибы, простейшие.

Пороговые значения при определении чувствительности.

Пороговые значения для минимальной подавляющей концентрации (МПК) установлены Европейским комитетом по тестированию антимикробной чувствительности (EUCAST):

1. Изоляты, чувствительные к цефадроксилю и/или цефалексину, могут классифицироваться как «чувствительные при повышенном воздействии» (I) к цефазолину.
2. Чувствительность стафилококков к цефалоспоринам определяется на основании чувствительности к цефоксиму, за исключением цефиксима, цефтазидима, цефтазидим-авибактама, цефтобутена и цефтолозана-тазобактама, для которых не установлены пороговые значения МИК и которые не следует применять для лечения стафилококковых инфекций. Для лекарственных средств, применяемых перорально, необходимо обеспечить достаточную концентрацию действующего вещества в месте инфекции. Если для метициллин-чувствительных стафилококков определяется чувствительность к цефотаксиму и цефтриаксону, их следует классифицировать как «чувствительные при повышенном воздействии» (I). Некоторые метициллин-резистентные штаммы S. aureus чувствительны к цефтаролину и цефтобипролу (см. примечания 6/D и 8/F).
3. Чувствительность стрептококков групп A, B, C и G к цефалоспоринам определяется на основании их чувствительности к бензилпенициллину.
4. IE – недостаточно данных для установления клинически значимых пороговых значений для конкретного микроорганизма.

Фармакокинетика.

Исследования показали, что после внутривенного введения цефазолина для инъекций здоровым добровольцам средние сывороточные концентрации достигали пика приблизительно 185 мкг/мл и составляли около 4 мкг/мл через 8 часов после введения дозы 1 г. Период полувыведения цефазолина в сыворотке составляет приблизительно 1,8 часа после внутривенного введения. В исследованиях с участием здоровых добровольцев при непрерывной внутривенной инфузии в дозе 3,5 мг/кг в течение одного часа (примерно 250 мг) и 1,5 мг/кг в течение последующих 2 часов (примерно 100 мг) цефазолин создавал стабильный уровень в сыворотке на третьем часу, составлявший приблизительно 28 мкг/мл. Исследования у госпитализированных пациентов с инфекциями показали, что цефазолин обеспечивает средние пиковые уровни в сыворотке, приблизительно эквивалентные тем, что наблюдались у здоровых добровольцев.

Уровень цефазолина в желчи у пациентов без обструктивных заболеваний билиарной системы может достигать или превышать уровень в сыворотке до пяти раз. Однако у пациентов с обструктивными билиарными заболеваниями уровень цефазолина в желчи значительно ниже его концентрации в сыворотке (<1 мкг/мл).

В синовиальной жидкости уровень цефазолина становится сопоставимым с уровнем в сыворотке приблизительно через 4 часа после введения препарата.

Цефазолин быстро проникает через плаценту. В грудном молоке цефазолин присутствует в очень низких концентрациях. Цефазолин выводится из организма в неизмененном виде с мочой. В течение первых 6 часов примерно 60 % препарата экскретируется с мочой, а в течение 24 часов этот показатель возрастает до 70–80 %.

У пациентов, проходящих перитонеальный диализ (2 л/ч), после 24-часового введения диализирующего раствора, содержащего 50 мг/л и 150 мг/л цефазолина, средний уровень препарата в сыворотке составлял приблизительно 10 мкг/мл и 30 мкг/мл соответственно. Средние пиковые уровни составляли 29 мкг/мл (диапазон 13–44 мкг/мл) при концентрации 50 мг/л (3 пациента); 72 мкг/мл (диапазон 26–142 мкг/мл) при концентрации 150 мг/л (6 пациентов). Введение цефазолина для инъекций внутрьбрюшинно, как правило, хорошо переносится. Контролируемые исследования с участием здоровых взрослых добровольцев, получавших 1 г 4 раза в день в течение 10 дней, с мониторингом ОАК, уровней АСТ, АЛТ, билирубина, щелочной фосфатазы, мочевины, креатинина и общего анализа мочи, не выявили клинически значимых изменений, связанных с применением цефазолина.

Клинические характеристики.

Показания.

Инфекции, вызванные микроорганизмами, чувствительными к цефазолину:

• инфекции дыхательных путей;
• инфекции мочеполовой системы;
• инфекции кожи и мягких тканей;
• инфекции костей и суставов;
• сепсис;
• эндокардит;
• инфекции желчевыводящих путей.

Профилактика хирургических инфекций.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к антибиотикам цефалоспоринового ряда и к другим β-лактамным антибиотикам.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

При одновременном применении цефазолина с:

пробенецидом – замедляется экскреция цефазолина, что способствует его кумуляции и длительному повышению концентрации препарата в крови;

витамином К – некоторые антибиотики, такие как цефамандол, цефазолин и цефотетан, могут влиять на метаболизм витамина К, особенно в случае дефицита витамина К. В таких ситуациях может потребоваться дополнительное введение витамина К;

антикоагулянтами – повышается риск кровотечений. При одновременном применении высоких доз пероральных антикоагулянтов (например, варфарина или гепарина) следует контролировать показатели свёртываемости крови. Сообщалось о большом количестве случаев усиления антикоагулянтного действия у пациентов, получавших антибиотики. К факторам риска можно отнести наличие инфекции или воспаления, пожилой возраст и плохое состояние здоровья пациента. Чаще эти нарушения возникают при применении таких антибиотиков, как фторхинолоны, макролиды, ко-тримоксазол и некоторые цефалоспорины;

нефротоксичными препаратами – нельзя исключать нефротоксический эффект антибиотиков (например, аминогликозидов, колистина, полимиксина В), йодсодержащих контрастных веществ, органоплатиновых соединений, метотрексата в высоких дозах, некоторых противовирусных препаратов (например, ацикловира, фоскарнета), пентамидина, циклоспорина, такролимуса и диуретиков (например, фуросемида). Если эти лекарственные средства применяются одновременно с цефазолином, следует тщательно контролировать показатели функции почек. Нарушается функция почек вследствие блокады канальцевой секреции цефазолина – в таком случае дозу препарата следует уменьшить и в течение лечения контролировать содержание азота мочевины и креатинина в крови;

этанолом – возможны дисульфирамоподобные реакции.

Не следует применять цефазолин вместе с антибактериальными препаратами, имеющими бактериостатический механизм действия (тетрациклины, сульфаниламиды, эритромицин, хлорамфеникол). Подобно другим антибиотикам, цефазолин может снижать терапевтический эффект
БЦЖ-вакцины, вакцины против брюшного тифа, поэтому такая комбинация не рекомендуется. Следует соблюдать интервал не менее 24 часов между применением последней дозы антибиотика и живой вакцины;

пероральными контрацептивами – цефазолин может снижать эффективность пероральных контрацептивов. По этой причине во время лечения цефазолином рекомендуется использовать дополнительные методы контрацепции.

Особенности применения.

При назначении цефазолина следует соблюдать официальные рекомендации по антибиотикотерапии и рекомендации по профилактике антибиотикорезистентности.

Гиперчувствительность. Перед началом каждого нового курса лечения цефазолином следует выяснить, были ли у пациента в анамнезе реакции гиперчувствительности к цефазолину, цефалоспоринам, пенициллинам, другим β-лактамным антибиотикам, другим лекарственным средствам.

Как и при применении других β-лактамных антибактериальных средств, сообщалось о тяжелых реакциях гиперчувствительности, в отдельных случаях с летальным исходом.

Существует возможность перекрестных аллергических реакций между пенициллинами и цефалоспоринами. Сообщалось о тяжелых реакциях гиперчувствительности (включая анафилаксию) на оба лекарственных средства.

Антибиотики следует осторожно назначать пациентам, в анамнезе которых были любые формы аллергических реакций, особенно на лекарственные средства.

Как и при применении других цефалоспоринов, нельзя исключать возможность тяжелых острых аллергических реакций, включая анафилактический шок, даже если в подробном анамнезе нет соответствующих указаний. При развитии таких реакций необходимо вводить адреналин (эпинефрин), глюкокортикостероиды и проводить другие неотложные мероприятия.

Цефалоспорины могут абсорбироваться на поверхности мембран эритроцитов и взаимодействовать с антителами, направленными против препарата. Это может приводить к ложноположительной реакции пробы Кумбса (например, у детей, матерей которых лечили цефазолином), крайне редко — к развитию гемолитической анемии. При такой реакции может возникать перекрестная реактивность с пенициллинами.

Антибиотикоассоциированный колит/избыточный рост устойчивых микроорганизмов. Лечение антибактериальными лекарственными средствами, особенно при тяжелых заболеваниях у пожилых людей, а также у ослабленных пациентов, детей может привести к возникновению антибиотикоассоциированной диареи, колитов, включая псевдомембранозный колит. Тяжесть проявлений псевдомембранозного колита может варьироваться от легкой до угрожающей жизни, поэтому важно учитывать возможность данного диагноза у всех пациентов, у которых во время или после применения цефазолина возникла диарея. Поэтому при появлении диареи во время или после лечения цефазолином необходимо исключить эти диагнозы, включая псевдомембранозный колит. Применение цефазолина следует прекратить при тяжелой и/или с примесью крови диарее и провести соответствующую терапию. Лекарственные средства, угнетающие перистальтику, применять не следует. При отсутствии необходимого лечения может развиться токсический мегаколон, перитонит, шок.

Следует с осторожностью назначать пациентам, которые имеют в анамнезе заболевания желудочно-кишечного тракта, особенно колит. Длительное применение антибактериальных лекарственных средств может приводить к избыточному росту устойчивых микроорганизмов, грибков и развитию суперинфекции, что требует принятия соответствующих мер, в том числе периодического исследования чувствительности микрофлоры к препарату.

Почечная недостаточность. У пациентов с почечной недостаточностью дозы и/или интервал между применением лекарственного средства могут быть скорректированы в зависимости от степени нарушения функции почек. При назначении цефазолина пациентам с нарушениями функции почек суточную дозу следует уменьшить или увеличить интервал между введениями препарата для предотвращения токсического действия.

При почечной недостаточности со скоростью клубочковой фильтрации до 55 мл/мин следует учитывать возможность кумуляции цефазолина. Хотя цефазолин редко является причиной нарушения функции почек, рекомендуется оценивать функцию почек, особенно у тяжелобольных пациентов, получающих максимальные дозы препарата, и пациентов, получающих сопутствующую терапию другими потенциально нефротоксичными лекарственными средствами (в т.ч. аминогликозидами, сильнодействующими диуретиками).

Применение высоких доз цефазолина пациентам с почечной недостаточностью может быть связано с риском развития судорог.

Коррекция дозы для пациентов геронтологической группы с нормальной функцией почек не требуется.

Интратекальное введение лекарственного средства не рекомендуется. Имелись сообщения о тяжелых токсических реакциях со стороны центральной нервной системы, включая судороги при применении именно такого пути введения препарата, а также при превышении дозы на фоне почечной дисфункции.

При длительном лечении цефазолином рекомендуется регулярно контролировать картину крови, показатели функционального состояния печени и почек.

Нарушения свертывания крови. Цефазолин может редко приводить к нарушениям свертывания крови. Поэтому пациентам с заболеваниями, которые могут вызывать кровотечения (например, язвы желудочно-кишечного тракта), пациентам с дефектами коагуляции (врожденными: например, гемофилия; приобретенными: например, при тромбоцитопении), пациентам с нарушением синтеза или недостаточностью витамина К (например, хронические заболевания печени, почек, пожилой возраст, недоедание, длительная антибиотикотерапия), при длительной терапии антикоагулянтами, предшествующей назначению цефазолина, следует контролировать протромбиновое время. При наличии показаний следует назначить экзогенный витамин К (10 мг в неделю).

Влияние на результаты лабораторных исследований. Во время лечения цефазолином могут отмечаться ложноположительные результаты глюкозурических тестов, проводимых неферментативными методами. Препарат не влияет на результаты глюкозурических тестов, проводимых ферментативными методами.

Натрий. Лекарственное средство содержит натрий, что необходимо учитывать пациентам, соблюдающим диету с контролируемым содержанием натрия.

Для применения пригодны только прозрачные свежеприготовленные растворы препарата. Раствор цефазолина нельзя смешивать в одном объеме с другими антибиотиками.

Применение в период беременности или кормления грудью.

В грудном молоке определялись низкие концентрации цефазолина.

Применение при беременности и в период кормления грудью оправдано только в тех случаях, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода или ребенка.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Из-за возможного возникновения побочных реакций со стороны нервной системы, таких как головокружение, судороги, следует избегать управления автотранспортными средствами или работы с другими механизмами на период лечения.

Способ применения и дозы.

Цефазолин следует вводить внутримышечно или внутривенно (капельно и струйно). Цефазолин нельзя вводить интратекально!

Приготовление растворов для инъекций и инфузий

Для внутримышечного введения содержимое флакона 500 мг (1000 мг) растворить в 2–3 мл (4–5 мл) 0,9 % раствора натрия хлорида или стерильной воды для инъекций, тщательно взбалтывая до полного растворения. Вводить глубоко в верхний наружный квадрант большой ягодичной мышцы.

Для внутривенного струйного введения разовую дозу препарата растворить в 10 мл 0,9 % раствора натрия хлорида или стерильной воды для инъекций и медленно вводить в течение 3–5 минут.

При внутривенном капельном введении 500 мг или 1000 мг препарата следует разводить в 50–100 мл воды для инъекций или 0,9 % раствора натрия хлорида, а также в одном из следующих растворов: 5 % раствор глюкозы, 10 % раствор глюкозы, 5 % раствор глюкозы в растворе лактата натрия для инфузий, 0,9 % раствор натрия хлорида с 5 % раствором глюкозы для внутривенной инфузии, 0,45 % раствор натрия хлорида с 5 % раствором глюкозы для внутривенной инфузии, 5 % раствор лактата натрия или 10 % раствор инвертного сахара в воде для инъекций, раствор Рингера для инъекций с лактатом или без лактата; вводить следует в течение 20–30 минут (скорость введения — 60–80 капель/мин). При разведении флаконы энергично взбалтывать до полного растворения. Суточные дозы при внутривенном введении остаются такими же, как и при внутримышечном введении.

Свежеприготовленный раствор (333 мг/мл) жёлтого цвета, прозрачный, сохраняет свою физическую и химическую стабильность в течение 24 часов при комнатной температуре.

Дозирование.

Средняя суточная доза для взрослых обычно составляет 1000–4000 мг, максимальная суточная доза — 6000 мг.

*В редких случаях применяли дозы до 12 грамм цефазолина для инъекций в сутки.

Для профилактики послеоперационных инфекционных осложнений у взрослых рекомендуется вводить Цефазолин внутримышечно или внутривенно:

• в дозе 1000 мг за 0,5–1 час до начала хирургического вмешательства;
• при продолжительных операциях (2 часа и более) — дополнительно 500–1000 мг во время операции;
• после операции — в дозе 500–1000 мг каждые 6–8 часов в течение первых 24 часов.

В некоторых случаях (например, операции на открытом сердце, протезирование суставов) профилактическое применение цефазолина может продолжаться 3–5 дней после операции.

У взрослых пациентов с нарушением функции почек режим дозирования следует устанавливать в зависимости от клиренса креатинина. После начальной ударной дозы, соответствующей тяжести инфекции, могут применяться следующие рекомендации.

При клиренсе креатинина:

• 55 мл/мин и более — коррекция дозы не требуется;
• 35–54 мл/мин — разовая доза не изменяется, но интервал между введениями должен составлять не менее 8 часов;
• 11–34 мл/мин — разовую стандартную дозу следует уменьшить в 2 раза, интервал между введениями составляет 12 часов;
• менее 10 мл/мин — назначают половину терапевтической дозы каждые 18–24 часа.

Пациенты пожилого возраста: дозирование, как у взрослых (при условии нормальной функции почек).

Детям в возрасте от 1 месяца препарат назначают в дозе 25–50 мг/кг в сутки (в тяжелых случаях — до 100 мг/кг в сутки), разделенной на 3–4 приема.

Максимальная суточная доза для детей — 100 мг/кг массы тела.

У детей с нарушением функции почек коррекцию дозы следует проводить в зависимости от клиренса креатинина.

При клиренсе креатинина:

• 40–70 мл/мин — 60 % суточной дозы препарата, разделенной на введения с интервалом 12 часов;
• 20–40 мл/мин — 25 % суточной дозы, разделенной на введения с интервалом 12 часов;
• 5–20 мл/мин — 10 % среднесуточной дозы каждые 24 часа.

Все рекомендованные дозы назначают после начальной ударной дозы.

Продолжительность лечения в среднем составляет 7–10 дней.

Дети.

Не назначать детям в возрасте до 1 месяца и недоношенным детям, поскольку на данный момент недостаточно данных по применению лекарственного средства у пациентов этих возрастных групп.

Передозировка.

Симптомы: головокружение, парестезии и головная боль, возможны аллергические реакции; у пациентов с хронической почечной недостаточностью возможны нейротоксические явления с повышенной судорожной готовностью, генерализованными судорогами, рвотой и тахикардией. Возможны следующие отклонения лабораторных показателей: повышение уровня креатинина, азота мочевины крови, печеночных ферментов и билирубина, положительный результат пробы Кумбса, тромбоцитоз / тромбоцитопения, эозинофилия, лейкопения и удлинение протромбинового времени.

Лечение: прекратить применение препарата, при необходимости — провести противосудорожную,

десенсибилизирующую терапию. В случае тяжелой передозировки рекомендована поддерживающая

терапия и мониторинг гематологической, почечной, печеночной функций и системы коагуляции крови до

стабилизации состояния пациента. Препарат выводится из организма путем гемодиализа; перитонеальный диализ менее эффективен.

Побочные реакции.

Со стороны иммунной системы: сыпь, зуд, покраснение кожи, дерматит, крапивница, лекарственная лихорадка, ангионевротический отек, анафилактический шок (отек гортани с сужением дыхательных путей, учащенное сердцебиение, одышка, низкое артериальное давление, отек языка, анальный зуд, генитальный зуд, отек лица), экссудативная мультиформная эритема,

синдром Стивенса–Джонсона, синдром Лайелла, эозинофилия, артралгия, сывороточная болезнь, бронхоспазм.

Со стороны крови и лимфатической системы: сообщалось о случаях лейкопении, гранулоцитопении, агранулоцитоза, нейтропении, лейкоцитоза, моноцитоза; лимфопения, гемолитическая анемия, апластическая анемия, тромбоцитопения / тромбоцитоз, гипопротромбинемия, снижение гематокрита, увеличение протромбинового времени, панцитопения, базофилия, эозинофилия. Нарушения свертывания крови, кровотечения.

Со стороны дыхательной системы: плевральный выпот, одышка или дыхательная недостаточность, кашель.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: анорексия, тошнота, рвота, боль в животе, диарея, метеоризм, симптомы псевдомембранозного колита, которые могут возникнуть во время или после лечения; при длительном применении может развиться дисбактериоз, кандидамикоз желудочно-кишечного тракта (в том числе кандидозный стоматит). Если диарея возникает во время антибиотикотерапии, следует немедленно начать соответствующее лечение.

Со стороны гепатобилиарной системы: в отдельных случаях наблюдалось транзиторное повышение уровня аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы и щелочной фосфатазы, гамма-глутамилтрансферазы, билирубина и/или лактатдегидрогеназы, транзиторный гепатит и холестатическая желтуха.

Со стороны мочевыделительной системы: нарушения функции почек (транзиторное повышение уровня азота мочевины в крови, гиперкреатинемия) без клинических признаков почечной недостаточности.

Редко сообщалось об интерстициальном нефрите и других нарушениях функции почек (нефропатия, некроз сосочков почек, почечная недостаточность), протеинурия.

Сосудистые расстройства: тромбофлебит.

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, парестезии, нервозность или тревожные состояния, возбуждение, гиперактивность, судороги, навязчивые сновидения, бессонница, сонливость, слабость, приливы, помутнение зрения, спутанность сознания и повышение эпилептогенной активности мозга.

Реакции в месте введения: боль, уплотнение, отек в месте инъекции; отмечались случаи развития флебита при внутривенном введении.

Другие побочные эффекты: общая слабость, недомогание, утомление, боль в груди, бледность кожи, тахикардия, геморрагии.

В отдельных случаях возможны зуд в области аногениталий, генитальный кандидоз, вагинит, микоз полости рта, микоз гениталий. При длительном применении может развиться суперинфекция, вызванная устойчивыми к препарату возбудителями. Длительный прием цефалоспоринов может стать причиной избыточного роста нечувствительных бактерий, особенно Enterobacter, Citrobacter, Pseudomonas, Enterococcus, Candida.

Положительный результат пробы Кумбса.

Повышение уровня аспартатаминотрансферазы, аланинаминотрансферазы, мочевины крови и щелочной фосфатазы без клинических признаков поражения почек или печени.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет осуществлять мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения. Хранить в оригинальной упаковке, в защищенном от света месте при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость.

Раствор цефазолина не рекомендуется смешивать с другими лекарственными средствами в одном шприце или в одной инфузионной системе, особенно с антибиотиками.

Упаковка. По 1 или по 10 флаконов с порошком в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. НСПС Хэбэй Хуамин Фармацевтическая Компания Лимитед.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

№ 98 Хуань, Экономическая и Технологическая Зона Развития, Шицзячжуан, КНР 052165, Китай.