Три-регол

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ТРИ-РЕГОЛ (TRI-REGOL)

Состав:

действующие вещества: этинилэстрадиол, левоноргестрел;

1 таблетка розового цвета содержит: этинилэстрадиола 0,03 мг, левоноргестрела 0,05 мг;

1 таблетка белого цвета содержит: этинилэстрадиола 0,04 мг, левоноргестрела 0,075 мг;

1 таблетка темно-желтого цвета содержит: этинилэстрадиола 0,03 мг, левоноргестрела 0,125 мг;

вспомогательные вещества:

1 таблетка розового цвета содержит: диоксид кремния коллоидный безводный, стеарат магния, тальк, крахмал кукурузный, лактозы моногидрат, кармеллозу натрия, повидон, полиэтиленгликоль (макрогол 6000), оксид железа красный (Е 172), коповидон, диоксид титана (Е 171), карбонат кальция, сахарозу;

1 таблетка белого цвета содержит: диоксид кремния коллоидный безводный, стеарат магния, тальк, крахмал кукурузный, лактозы моногидрат, кармеллозу натрия, повидон, полиэтиленгликоль (макрогол 6000), коповидон, диоксид титана (Е 171), карбонат кальция, сахарозу;

1 таблетка темно-желтого цвета содержит: диоксид кремния коллоидный безводный, стеарат магния, тальк, крахмал кукурузный, лактозы моногидрат, кармеллозу натрия, повидон, полиэтиленгликоль (макрогол 6000), оксид железа желтый (Е 172), коповидон, диоксид титана (Е 171), карбонат кальция, сахарозу.

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые оболочкой.

Основные физико-химические свойства: розовые круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые оболочкой, с глянцевой поверхностью.

Белые круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые оболочкой, с глянцевой поверхностью.

Темно-желтые круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые оболочкой, с глянцевой поверхностью.

Фармакотерапевтическая группа. Гормональные контрацептивы для системного применения. Прогестины и эстрогены для последовательного применения. Код АТХ G03A B03.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Контрацептивный эффект пероральных контрацептивов основан на взаимодействии многочисленных факторов, наиболее важными из которых являются подавление овуляции и изменения слизистой оболочки шейки матки и эндометрия. Помимо защиты от беременности, пероральные контрацептивы обладают многими другими положительными эффектами. Менструальные циклы становятся более регулярными, менструации в большинстве случаев менее болезненными, а кровотечения — менее обильными. Последнее снижает частоту возникновения дефицита железа. Также было показано, что высокие дозы пероральных контрацептивов (50 мкг этинилэстрадиола) уменьшают риск развития фиброзно-кистозных образований молочной железы, кист яичников, вульвовагинальных инфекций, внематочной беременности, а также рака эндометрия и яичников. Пока не установлено, распространяется ли это и на низкодозированные пероральные контрацептивы.

Фармакокинетика.

Левоноргестрел.

Всасывание.

Согласно данным научных публикаций, левоноргестрел быстро и полностью всасывается после приёма внутрь (биодоступность составляет практически 100 %) и не подвергается пресистемному метаболизму.

Распределение.

Левоноргестрел связывается с белками плазмы крови, в основном с глобулином, связывающим половые гормоны.

Биотрансформация.

В первую очередь метаболизм заключается в отщеплении ∆4-3-оксо-группы и гидроксилировании в положениях 2α, 1β и 16β, после чего происходит конъюгация. Большинство метаболитов, циркулирующих в крови, являются сульфатами 3α,5β-тетрагидролевоноргестрела. Экскреция препарата происходит в основном в форме глюкуронидов. Некоторое количество первичного левоноргестрела также циркулирует в форме 17β-сульфата. Метаболический клиренс характеризуется индивидуальной вариабельностью, которая может частично объяснить значительные различия в концентрации левоноргестрела, наблюдаемые у пациенток.

Выведение.

Период полувыведения левоноргестрела составляет приблизительно 36 ± 13 часов в состоянии равновесия. Левоноргестрел и его метаболиты выводятся с мочой (40–68 %) и с калом (16–48 %).

Этинилэстрадиол.

Всасывание.

Этинилэстрадиол всасывается быстро и полностью. Максимальная концентрация в сыворотке крови достигается через 1,5 часа.

Абсолютная биодоступность в результате пресистемной конъюгации и метаболизма первого прохождения составляет 60 %. Площадь под кривой (AUC) и Сmax могут со временем незначительно повышаться.

Распределение.

Этинилэстрадиол сильно, но неспецифически связывается с альбумином плазмы крови (на 98,5 %), в результате чего увеличивается концентрация глобулина, связывающего половые гормоны. Объем распределения этинилэстрадиола составляет приблизительно 5–18 л/кг.

Биотрансформация.

Этинилэстрадиол подвергается пресистемной конъюгации в слизистой оболочке тонкого кишечника и в печени. При гидролизе прямых конъюгатов этинилэстрадиола под действием кишечной флоры снова образуется этинилэстрадиол, который может повторно всасываться, тем самым замыкая цикл энтерогепатической циркуляции. Основной путь метаболизма этинилэстрадиола — гидроксилирование, опосредованное цитохромом Р450, в результате чего образуются основные метаболиты — 2-ОН-этинилэстрадиол и 2-метоксиэтинилэстрадиол. 2-ОН-этинилэстрадиол далее метаболизируется до химически активных метаболитов.

Выведение.

Этинилэстрадиол выводится из плазмы крови с периодом полувыведения в среднем 29 часов (26–33 часа); плазменный клиренс варьируется в диапазоне 10–30 л/ч. Выведение конъюгатов этинилэстрадиола и его метаболитов происходит с мочой и калом в соотношении 1:1.

Состояние равновесия.

Состояние равновесия достигается после 3–4 дней применения, когда уровень этинилэстрадиола в сыворотке крови на 20 % выше по сравнению с однократным приёмом дозы.

Клинические характеристики.

Показания. Пероральная контрацепция.

Противопоказания.

Комбинированные пероральные контрацептивы (КОК) не следует применять при наличии хотя бы одного из нижеперечисленных состояний или заболеваний. Если любое из этих заболеваний или состояний впервые возникает во время применения КОК, прием КОК следует немедленно прекратить.

• Наличие в настоящее время или в анамнезе венозного тромбоза (тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии), с факторами риска (см. раздел «Особенности применения») или без них;
• наличие в настоящее время или в анамнезе артериального тромбоза (например, инфаркт миокарда) или предшествующее состояние (например, стенокардия или транзиторная ишемическая атака);
• острое нарушение мозгового кровообращения в настоящее время или в анамнезе;
• мигрень с очаговыми неврологическими симптомами в анамнезе;
• сахарный диабет с сосудистыми осложнениями;
• тяжелая степень или наличие нескольких факторов риска венозного или артериального тромбоза (см. раздел «Особенности применения»);
• тяжелая артериальная гипертензия;
• тяжелая дислипопротеинемия;
• офтальмологические расстройства сосудистого происхождения;
• наследственная или приобретенная склонность к развитию венозного или артериального тромбоза, например, резистентность к активированному протеину С, дефицит антитромбина III, дефицит протеина С, дефицит протеина S, гипергомоцистеинемия, наличие антифосфолипидных антител (антитела к кардиолипину, волчаночный антикоагулянт);
• панкреатит, связанный с тяжелой гипертриглицеридемией в настоящее время или в анамнезе;
• заболевания печени в тяжелой форме в настоящее время или в анамнезе, если показатели функции печени не вернулись в пределы нормы;
• диагностированные или подозреваемые злокачественные опухоли (например, органов репродуктивной системы или молочной железы), зависящие от половых гормонов;
• наличие доброкачественных или злокачественных опухолей печени в настоящее время или в анамнезе;
• вагинальное кровотечение неустановленной этиологии;
• беременность или подозрение на беременность, период грудного вскармливания;
• повышенная чувствительность к действующим веществам левоноргестрелу и этинилэстрадиолу или к любой вспомогательной субстанции.

Три-Регол противопоказан для одновременного применения с лекарственными средствами, содержащими омбитасвир/паритапревир/ритонавир, дасабувир, глекапревир/пирбентрасвир и софосбувир/велтасвир/воксилапревир (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Примечание: следует ознакомиться с информацией о лекарственном средстве, применяемом одновременно, для выявления потенциальных взаимодействий.

Фармакодинамические взаимодействия.

Одновременное применение с лекарственными средствами, содержащими омбитасвир/паритапревир/ритонавир, дасабувир, с рибавирином или без него, глекапревир/пирбентрасвир и софосбувир/велтасвир/воксилапревир может увеличить риск повышения уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Поэтому женщинам, принимающим Три-Регол, следует перейти на альтернативный метод контрацепции (например, на контрацептивы, содержащие только прогестаген, или негормональные методы) до начала терапии этими препаратами. Прием препарата Три-Регол можно возобновить через 2 недели после завершения лечения этими комбинациями препаратов.

Фармакокинетические взаимодействия

Влияние других лекарственных средств на Три-Регол.

Возможны взаимодействия с лекарственными средствами, индуцирующими микросомальные ферменты, в результате чего может увеличиваться клиренс половых гормонов, что, в свою очередь, приведет к «прорывным» кровотечениям и/или потере контрацептивной эффективности.

Терапия

Индукция ферментов может наблюдаться уже через несколько дней приема. Максимальная индукция ферментов, как правило, наблюдается через несколько недель. После отмены препарата индукция ферментов может сохраняться до 4 недель.

Краткосрочное лечение

Женщины, принимающие лекарственные средства, индуцирующие ферменты, должны временно использовать барьерный метод или другой метод контрацепции дополнительно к КОК. Барьерный метод контрацепции следует применять на протяжении всего периода лечения соответствующим препаратом и дополнительно в течение 28 дней после прекращения его применения.

Если терапия препаратом-индуктором начинается в период приема последних таблеток КОК из текущей упаковки, прием таблеток из следующей упаковки КОК следует начать сразу после окончания таблеток в предыдущей упаковке, не делая перерыва в приеме таблеток.

Долгосрочное лечение

Женщинам при длительной терапии действующими веществами, индуцирующими ферменты печени, рекомендуется применять другой негормональный метод контрацепции.

Нижеуказанные взаимодействия были зафиксированы согласно опубликованным научным данным.

Действующие вещества, увеличивающие клиренс КОК (снижение эффективности КОК вследствие индукции ферментов), например:

барбитураты, бозентан, карбамазепин, фенитоин, примидон, рифампицин, и препараты для лечения ВИЧ — ритонавир, невирапин, эфавиренз, возможно также фелбамат, гризеофульвин, окскарбазепин, топирамат и растительные лекарственные средства, содержащие экстракт зверобоя (Hypericum perforatum).

Действующие вещества с нестабильным влиянием на клиренс КОК

При одновременном применении с КОК многие комбинации ингибиторов протеазы ВИЧ и ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы, в том числе комбинации с ингибиторами протеазы вируса гепатита С, могут увеличивать или уменьшать концентрацию эстрогенов или прогестерона в плазме крови. Суммарное влияние таких изменений может быть клинически значимым в некоторых случаях.

Поэтому для выявления потенциальных взаимодействий и любых других рекомендаций следует ознакомиться с информацией о медицинском применении лекарственного средства для лечения ВИЧ/ВГС. При наличии любых сомнений женщинам дополнительно следует использовать барьерный метод контрацепции при терапии ингибиторами протеазы или ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы.

Влияние препарата Три-Регол на другие лекарственные средства.

Пероральные контрацептивы могут влиять на метаболизм некоторых других активных веществ. Таким образом, их концентрации в плазме и тканях могут изменяться.

Клинические данные позволяют предположить, что этинилэстрадиол подавляет клиренс субстратов CYP1A2, что приводит к незначительному (например, теофиллин) или умеренному (например, тизанидин) повышению их концентраций в плазме крови.

Циклоспорин. Пероральные контрацептивы могут подавлять печеночный метаболизм циклоспорина, что приводит к увеличению его побочных эффектов.

Ламотриджин. Было показано, что КОК индуцирует метаболизм ламотриджина, что приводило к субтерапевтическим концентрациям ламотриджина в плазме крови.

Тролеандомицин. Тролеандомицин может увеличить риск внутрипеченочного холестаза при совместном применении с КОК.

Лабораторные исследования.

Применение контрацептивных стероидов может влиять на результаты отдельных лабораторных анализов, включая биохимические показатели функции печени, щитовидной железы, функции надпочечников и почек; а также уровень транспортных белков плазмы, таких как кортикостероидсвязывающий глобулин и фракции липидов/липопротеинов; показатели углеводного обмена и показатели свертывания крови и фибринолиза. Изменения, как правило, происходят в пределах нормальных значений лабораторных показателей.

Особенности применения.

Медицинское обследование/консультация

Перед началом или возобновлением применения лекарственного средства необходимо провести полное медицинское обследование с учётом противопоказаний (см. раздел «Противопоказания») и особенностей применения, описанных в этом разделе. Также необходимо регулярное медицинское обследование, поскольку при применении КОК могут впервые выявиться противопоказания (например, транзиторная ишемическая атака) или факторы риска (например, личный или семейный анамнез венозного или артериального тромбоза). Частота и характер медицинского обследования должны основываться на современных стандартах медицинской практики с учётом индивидуальных особенностей каждой женщины. Медицинское обследование должно включать измерение артериального давления, обследование молочных желез, живота, внутренних и наружных половых органов, включая цитологическое исследование мазка.

Пациентки должны знать, что комбинированные оральные контрацептивы не защищают от заражения ВИЧ-инфекцией (СПИДом) и других заболеваний, передающихся половым путём.

Особые предостережения

При наличии любых заболеваний/факторов риска, указанных ниже, следует оценить благоприятные эффекты КОК и возможные риски их применения у конкретной женщины и обсудить с ней соответствующие пользы и риски до того, как она примет решение о применении препарата. В случае появления, ухудшения или обострения любого из этих заболеваний или факторов риска женщине следует проконсультироваться с врачом. Затем врач должен принять решение о прекращении приёма КОК.

Нарушения кровообращения

Эпидемиологические исследования показали, что частота возникновения венозной тромбоэмболии (ВТЭ) у женщин, принимающих оральные контрацептивы с низким содержанием эстрогенов (< 50 мкг этинилэстрадиола), составляет 20–40 случаев на 100000 женщин в год, однако этот риск зависит от количества прогестагена. У женщин, не принимающих КОК, данный риск составляет 5–10 случаев на 100000 женщин в год.

Риск ВТЭ достигает максимума в первый год применения оральных контрацептивов. Он ниже, чем риск венозных тромбоэмболических заболеваний, выявленных во время беременности, который составляет 60 случаев на 100000 беременностей. Венозная тромбоэмболия приводит к летальному исходу в 1–2 % случаев.

Общий абсолютный риск (заболеваемость) развития ВТЭ при применении КОК, содержащих левоноргестрел и 30 мкг этинилэстрадиола, — 20 случаев на 100000 женщин в год.

Эпидемиологические исследования ассоциировали применение КОК с повышенным риском развития артериальных тромбоэмболических осложнений, таких как инфаркт миокарда, инсульт, тромбоз глубоких вен и эмболия лёгочной артерии.

Очень редко поступали сообщения о тромбозах других сосудов, например, печеночных, мезентериальных, почечных вен, вен головного мозга, вен сетчатки и артерий у женщин, принимавших противозачаточные таблетки.

Симптомами венозных или артериальных тромботических/тромбоэмболических заболеваний или нарушения мозгового кровообращения могут быть:

• односторонняя боль и/или отёк ног;
• внезапная острая боль в груди, независимо от того, распространяется ли она в левую руку;
• внезапная дыхательная недостаточность;
• внезапный кашель без видимых причин;
• любая необычная, острая или продолжительная головная боль;
• внезапная частичная или полная потеря зрения;
• диплопия;
• нарушение речи или афазия;
• вертиго;
• коллапс с очаговым эпилептическим припадком или без него;
• слабость или сильное онемение, внезапно поражающее одну сторону или одну часть тела;
• нарушения движений;
• «острый живот».

Риск развития венозных тромбоэмболических осложнений при применении КОК возрастает:

• с возрастом;
• при наличии таких осложнений в семейном анамнезе (например, венозный или артериальный тромбоз у родителей или брата, сестры в молодом возрасте). При наличии врождённой склонности к тромбоэмболическим заболеваниям женщине необходимо проконсультироваться со специалистом перед принятием решения о применении любого КОК;
• при ожирении (индекс массы тела выше 30 кг/м²);
• при длительной иммобилизации, тяжёлых операциях, операциях на нижних конечностях, тяжёлых травмах. Поскольку риск тромбоэмболических заболеваний возрастает в послеоперационный период, рекомендуется прекратить приём препарата за 4 недели до запланированной операции и возобновить приём через 2 недели после полной ремобилизации пациентки. Единого мнения относительно возможной роли варикозного расширения вен и поверхностного тромбофлебита в развитии или прогрессировании венозного тромбоза не существует.

Риск развития артериальных тромбоэмболических осложнений и нарушений мозгового кровообращения при применении КОК возрастает:

• с возрастом;
• при курении (чрезмерное курение и возраст старше 35 лет являются дополнительными факторами риска);
• при дислипопротеинемии;
• при артериальной гипертензии;
• при мигрени;
• при заболеваниях клапанов сердца;
• при мерцательной аритмии (фибрилляция предсердий).

В послеродовом периоде следует учитывать повышенный риск развития венозной тромбоэмболии (см. раздел «Применение в период беременности или лактации»).

К другим заболеваниям, которые ассоциируются с нежелательными побочными реакциями со стороны системы кровообращения, относятся: сахарный диабет, системная красная волчанка, гемолитико-уремический синдром, хроническое воспалительное заболевание кишечника (болезнь Крона или язвенный колит) и серповидноклеточная анемия.

Увеличение частоты или тяжести мигрени при применении оральных контрацептивов (что может быть продромальным или цереброваскулярным явлением) может стать причиной немедленного прекращения применения препарата.

Биохимические факторы, которые могут указывать на врождённую или приобретённую склонность к венозному или артериальному тромбозу, включают: резистентность к активированному протеину С, гипергомоцистеинемию, дефицит антитромбина III, дефицит протеина С, дефицит протеина S, наличие антифосфолипидных антител (антикардиолипиновых антител, волчаночного антикоагулянта).

Единого мнения относительно возможной роли варикозных вен и поверхностного тромбофлебита в развитии венозной тромбоэмболии не существует.

Оценивая соотношение пользы/риска, врач должен учитывать, что существуют способы снизить риск развития тромбоза, а также то, что риск развития тромбоза при беременности выше, чем риск, связанный с применением низкодозированных КОК (< 50 мкг этинилэстрадиола).

Опухоли

Наиболее значимым фактором риска развития рака шейки матки у женщин является инфицирование вирусом папилломы человека. Некоторые эпидемиологические исследования показали, что длительный приём комбинированных оральных контрацептивов повышает этот риск. Однако результаты неоднозначны, поскольку не выяснено, в какой степени другие факторы влияют на полученные результаты (например, скрининг шейки матки, сексуальное поведение).

Мета-анализ данных 54 эпидемиологических исследований указывает на некоторое повышение относительного риска (ОР = 1,24) развития рака молочной железы у женщин, принимающих КОК. Это повышенный риск постепенно исчезает в течение 10 лет после прекращения применения КОК. Поскольку рак молочной железы у женщин в возрасте до 40 лет встречается редко, увеличение числа случаев диагностики рака молочной железы у женщин, принимающих или недавно принимавших КОК, по сравнению с женщинами, никогда не принимавшими КОК, является незначительным по сравнению с общим риском рака молочной железы. Эти результаты исследований не подтверждают причинно-следственной связи.

Более высокая частота выявления рака может быть обусловлена как более ранней диагностикой рака молочной железы у женщин, принимающих КОК, так и биологическим действием КОК или сочетанием обоих факторов. У женщин, использующих оральные контрацептивы, рак молочной железы диагностируется на более ранней стадии по сравнению с женщинами, не использовавшими КОК.

В редких случаях у женщин, принимавших КОК, наблюдались доброкачественные, а ещё реже — злокачественные опухоли печени. В отдельных случаях эти опухоли приводили к угрожающему жизни внутрибрюшному кровотечению. При возникновении сильной боли в эпигастральной области, увеличении печени или признаках внутрибрюшного кровотечения при дифференциальной диагностике следует учитывать возможность наличия опухоли печени у женщин, принимающих КОК.

Другие состояния

Депрессивное настроение и депрессия являются известными нежелательными эффектами применения гормональных контрацептивов (см. раздел «Побочные реакции»). Депрессия может быть тяжёлой и является известным фактором риска суицидального поведения и самоубийства. Женщинам следует посоветовать обращаться к своему врачу при изменении настроения и депрессивных симптомах, в том числе вскоре после начала лечения.

Женщины с гипертриглицеридемией или с таким нарушением в семейном анамнезе имеют повышенный риск развития панкреатита при применении КОК.

Незначительное повышение артериального давления наблюдалось у многих женщин, принимавших КОК, клинически значимое повышение артериального давления является редким явлением. Если во время применения КОК наблюдается значительное повышение артериального давления, врач должен немедленно отменить приём КОК. При необходимости применение КОК может быть продолжено, если с помощью гипотензивной терапии достигнуты нормальные значения артериального давления.

Сообщалось о возникновении или обострении следующих заболеваний во время беременности и при применении КОК, однако их связь с применением КОК не является окончательно установленной: желтуха и/или зуд, связанные с холестазом; образование камней в желчном пузыре; порфирия; системная красная волчанка; гемолитико-уремический синдром; хорея Сиденгама; герпес беременных; потеря слуха, связанная с отосклерозом.

Экзогенные эстрогены могут индуцировать или усиливать симптомы наследственного и приобретённого ангионевротического отёка.

При острых или хронических нарушениях функции печени может возникнуть необходимость прекращения применения КОК до тех пор, пока показатели функции печени не вернутся к норме. При рецидиве холестатической желтухи, впервые возникшей во время беременности или при предыдущем применении половых стероидных гормонов, применение КОК следует прекратить. Стероиды могут плохо метаболизироваться у пациенток с печеночной недостаточностью.

Хотя КОК могут влиять на периферическую инсулинорезистентность и толерантность к глюкозе, нет данных о необходимости изменения терапевтического режима дозирования для женщин с диабетом, которые принимают низкодозированные КОК (содержащие < 0,05 мг этинилэстрадиола). Однако женщины, страдающие сахарным диабетом, должны находиться под постоянным тщательным наблюдением в течение всего периода применения КОК, особенно в начале лечения.

Сообщалось об обострении болезни Крона и язвенного колита при применении КОК.

В редких случаях может развиться хлоазма, особенно у женщин с хлоазмой беременных в анамнезе. Женщинам, склонным к хлоазме, следует избегать прямых солнечных лучей или ультрафиолетового излучения при приёме КОК.

Женщины с гиперлипидемией, решившие применять оральные контрацептивы, должны находиться под тщательным наблюдением.

Не следует принимать лекарственные препараты растительного происхождения, содержащие зверобой обыкновенный (Hypericum perforatum), одновременно с лекарственным средством Три-Регол, поскольку существует риск снижения концентрации действующих веществ лекарственного средства Три-Регол в плазме крови и, как следствие, снижения его эффективности (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Снижение эффективности

Эффективность КОК может быть снижена при пропуске приёма таблетки, расстройствах со стороны желудочно-кишечного тракта (рвота или диарея) (см. раздел «Способ применения и дозы») или при одновременном применении других лекарственных средств (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Снижение контроля цикла

При применении КОК возможны межменструальные кровотечения (небольшие кровянистые выделения или прорывные кровотечения), особенно в первые месяцы применения препарата. Поэтому оценку любых нерегулярных кровотечений следует проводить только после завершения периода адаптации организма к препарату, который составляет приблизительно три цикла.

Если нерегулярные кровотечения продолжаются или возникают после нескольких регулярных циклов, необходимо рассмотреть негормональные причины и провести соответствующие диагностические мероприятия для исключения злокачественных новообразований или беременности. Эти мероприятия могут включать выскабливание. После того, как негормональные причины будут исключены, возможно рассмотреть применение контрацептивов с более высоким содержанием гормонов.

У некоторых женщин может не наступить менструальное кровотечение во время обычного перерыва в приёме КОК. Если КОК применялись в соответствии с разделом «Способ применения и дозы», беременность маловероятна. Однако если указания раздела «Способ применения и дозы» перед первой отсутствующей менструацией не были соблюдены или если менструальное кровотечение отсутствует в течение двух циклов, перед продолжением применения КОК необходимо исключить беременность.

Повышение уровня АЛТ

Во время клинических испытаний у пациентов, получавших лекарственные средства для лечения инфекций вирусного гепатита С, содержащие омбитасвир/паритапревир/ритонавир и дасабувир с рибавирином или без него, было выявлено повышение уровня трансаминаз (АЛТ) более чем в 5 раз выше верхней границы нормы. Это происходило с значительно большей частотой у женщин, принимавших лекарственные средства, содержащие этинилэстрадиол, такие как комбинированные гормональные контрацептивы (КГК). Повышение уровня АЛТ также наблюдалось при применении противовирусных лекарственных средств, содержащих глечапревир/пибрентасвир и софосбувир/велтасвир/воксилапревир (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Вспомогательные вещества

Лекарственное средство содержит моногидрат лактозы и сахарозу. Пациенткам с редкой наследственной непереносимостью галактозы или фруктозы, полной лактазной недостаточностью или мальабсорбцией глюкозы-галактозы или с недостаточностью сахаразы-изомальтазы не следует принимать этот препарат.

Применение в период беременности или лактации.

Беременность.

Три-Регол противопоказан для применения в период беременности (см. раздел «Противопоказания»).

Если женщина забеременела во время приёма таблеток, дальнейший приём следует немедленно прекратить.

Результаты большого количества эпидемиологических исследований не выявили ни повышенного риска развития врождённых дефектов у детей, рождённых женщинами, принимавшими КОК до беременности, ни тератогенного действия при непреднамеренном приёме противозачаточных таблеток на ранних сроках беременности.

Лактация.

Оральные гормональные контрацептивы могут влиять на лактацию, поскольку они могут снижать количество и изменять состав грудного молока. В связи с этим применение комбинированных оральных контрацептивов не рекомендуется до прекращения грудного вскармливания. Небольшие количества контрацептивных стероидов и/или их метаболитов могут проникать в грудное молоко. Эти количества могут оказать влияние на ребёнка.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами. Лекарственное средство не влияет на способность управлять автотранспортом или работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Как принимать Три-Регол

Внутрь, в порядке, указанном на упаковке, примерно в одно и то же время, по 1 таблетке в сутки, запивая небольшим количеством жидкости.

Три-Регол применять ежедневно, по 1 таблетке в сутки в течение 21 дня. Прием таблеток из каждой следующей упаковки начинают после 7-дневного перерыва, во время которого обычно происходит кровотечение отмены. Это кровотечение обычно начинается на 2–3 день после приема последней таблетки из упаковки и может не прекращаться до начала приема таблеток из следующей упаковки.

Как начать прием лекарственного средства Три-Регол

Если гормональные контрацептивы не использовались в предыдущем месяце.

Прием таблеток следует начинать с 1-го дня менструального цикла женщины (то есть с 1-го дня менструации). Начало приема Три-Регола на 2–7-й день также возможно, однако в течение первого цикла рекомендуется дополнительно использовать негормональный метод контрацепции (например, презервативы или спермициды) в течение первых 7 дней приема таблеток.

При переходе с другого комбинированного гормонального контрацептива (комбинированного перорального контрацептива, вагинального кольца или трансдермального пластыря)

Применение лекарственного средства Три-Регол необходимо начинать на следующий день после приема последней таблетки предыдущего контрацептива (удаления трансдермального пластыря или вагинального кольца), но не позднее следующего дня после окончания перерыва в приеме таблеток (таблетки плацебо, перерыва после удаления вагинального кольца или трансдермального пластыря) предыдущего контрацептива.

При переходе с препарата, содержащего только прогестаген (низкодозированный пероральный контрацептив, инъекция, имплантат или внутриматочное контрацептивное средство)

Переход с низкодозированного перорального контрацептива может быть осуществлен в любой день менструального цикла (с имплантата и внутриматочного контрацептивного средства — на следующий день после их удаления, с инъекции — в день, когда должна быть назначена следующая инъекция). Во всех случаях женщинам рекомендуется дополнительно использовать негормональный метод контрацепции в течение первых 7 дней приема таблеток.

После прерывания беременности в I триместре

Применение препарата следует начинать в тот же день. В этом случае дополнительные методы контрацепции не требуются.

После родов или прерывания беременности во II триместре беременности

По вопросу применения в период лактации см. раздел «Применение в период беременности или лактации».

Женщине, которая не кормит грудью, прием препарата следует начинать на 21–28 день после родов или прерывания беременности во II триместре беременности, поскольку в послеродовом периоде повышается риск развития тромбоэмболических расстройств. Если женщина начинает принимать таблетки позже, рекомендуется дополнительно использовать барьерный метод контрацепции в течение первых 7 дней приема таблеток. Если половой акт уже имел место, до начала приема таблеток необходимо исключить беременность или отложить прием таблеток до первой менструальной кровотечи.

Пропуск приема таблетки

Если с момента планового приема таблетки прошло менее 12 часов, контрацептивная защита не снижается — таблетки следует принимать в обычное время.

Если с момента планового приема таблетки прошло более 12 часов, контрацептивная защита может быть снижена.

В этом случае необходимо руководствоваться двумя основными правилами:

• Перерыв в приеме таблеток никогда не должен превышать 7 дней.
• Адекватное подавление системы «гипоталамус – гипофиз – яичники» достигается непрерывным приемом таблеток в течение 7 дней.

В соответствии с вышеизложенным в повседневной жизни следует соблюдать следующие рекомендации:

1-я неделя

Последняя пропущенная таблетка должна быть принята немедленно после того, как женщина вспомнит о ней, даже если придется принять 2 таблетки одновременно. Далее прием таблеток продолжается в обычном режиме. Кроме того, в течение следующих 7 дней дополнительно следует использовать барьерные методы контрацепции (например, презерватив). Если в течение предыдущих 7 дней имел место половой акт, следует учитывать возможность наступления беременности. Чем больше таблеток пропущено и чем ближе пропуск к 7-дневному перерыву в применении лекарственного средства, тем выше риск беременности.

2-я неделя

Последняя пропущенная таблетка должна быть принята немедленно после того, как женщина вспомнит о ней, даже если ей придется принять 2 таблетки одновременно. Далее прием таблеток продолжается в обычном режиме. Если женщина правильно принимала таблетки в течение 7 дней до пропуска первой таблетки, нет необходимости использовать дополнительные контрацептивные средства. В противном случае или при пропуске более одной таблетки рекомендуется дополнительно использовать барьерный метод контрацепции в течение 7 дней.

3-я неделя

Существует риск снижения контрацептивной защиты из-за предстоящего 7-дневного перерыва в применении лекарственного средства. Поэтому необходимо использовать дополнительные контрацептивные средства, соблюдая один из приведенных ниже вариантов, при условии правильного приема таблеток в течение 7 дней до пропуска. Если это не так, рекомендуется соблюдать первый из предлагаемых далее вариантов и использовать дополнительные барьерные методы контрацепции (например, презерватив) в течение следующих 7 дней.

Последняя пропущенная таблетка должна быть принята сразу же, как только женщина вспомнит о ней, даже если необходимо принять 2 таблетки одновременно. Далее прием таблеток продолжается в обычном режиме. Таблетки из следующей упаковки пациентка должна начать принимать на следующий день после приема последней таблетки из текущей упаковки, то есть перерыва между упаковками быть не должно. Маловероятно, что у женщины начнется менструалоподобная кровотеча до окончания приема таблеток из второй упаковки, хотя могут наблюдаться мажущие кровянистые выделения или прорывное кровотечение во время приема таблеток.

Женщине также можно посоветовать прекратить прием таблеток из текущей упаковки. В этом случае пациентка должна сделать перерыв в применении лекарственного средства продолжительностью до 7 дней, включая те дни, в которые она забыла принять таблетки, а затем начать прием таблеток из следующей упаковки.

Если женщина пропустила прием таблеток и после этого у нее отсутствует менструалоподобная кровотеча во время первого обычного перерыва в применении лекарственного средства, следует рассмотреть вероятность беременности.

При желудочно-кишечных расстройствах

При развитии тяжелых расстройств со стороны желудочно-кишечного тракта всасывание действующих веществ может быть неполным, поэтому необходимо применять дополнительные методы контрацепции.

При рвоте или острой диарее, развившихся в течение 3–4 часов после приема таблетки, см. раздел «Пропуск приема таблетки».

Женщина должна принять активную таблетку(ки) соответствующего цвета (содержащую действующие вещества) из другой упаковки.

Как отсрочить или сдвинуть кровотечение отмены

Для отсрочки менструальной кровотечи прием таблеток Три-Регол из новой упаковки следует начать с таблеток темно-желтого цвета (последняя фаза) на следующий день после окончания текущей упаковки, без перерыва между ними. Отсрочить кровотечение можно на желаемый срок, пока не закончатся все таблетки темно-желтого цвета из второй упаковки. В течение этого периода может появиться прорывное кровотечение или незначительные кровянистые выделения. Регулярный прием препарата Три-Регол может быть возобновлен после обычного 7-дневного перерыва.

Чтобы сдвинуть время наступления менструации на другой день недели, перерыв в применении лекарственного средства сокращают на желаемое количество дней. Чем меньше перерыв в применении препарата, тем вероятнее, что менструалоподобная кровотеча не возникнет, а прорывные кровотечения или мажущие кровянистые выделения будут появляться во время приема таблеток из следующей упаковки. Важно подчеркнуть, что перерыв в применении лекарственного средства увеличивать нельзя.

Дети. Лекарственное средство Три-Регол не предназначено для применения детям до периода полового созревания.

Передозировка.

Информация о серьезном вредном действии лекарственного средства при передозировке отсутствует.

Симптомы: тошнота, рвота и незначительное вагинальное кровотечение у молодых девушек.

Лечение: специфического антидота нет, лечение — симптоматическое.

Побочные реакции.

Наиболее распространенные побочные реакции, как правило, не требуют прекращения лечения и включают: депрессию, изменение настроения, головную боль, тошноту, рвоту, боль в животе, желчнокаменную болезнь, акне, хлоазму, чувствительность молочных желез, боль в груди, метроррагию, увеличение массы тела.

Частота побочных реакций классифицируется в соответствии с MedDRA [Медицинский словарь для регуляторной деятельности]:

частые: ≥ 1/100 − < 1/10;

нечастые: ≥ 1/1000 − < 1/100;

редкие: ≥ 1/10000 − < 1/1000;

очень редкие: < 1/10000;

частота неизвестна: не может быть оценена по имеющимся данным.

Инфекции и паразитарные заболевания:

частые: вагинит, включая кандидозный.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы):

нечастые: рак молочной железы;

редкие: аденома печени, гепатоцеллюлярная карцинома.

Со стороны иммунной системы:

редкие: реакции гиперчувствительности;

частота неизвестна: усиление симптомов наследственного и приобретённого ангионевротического отёка.

Со стороны обмена веществ и питания:

нечастые: задержка жидкости, повышение или снижение аппетита;

редкие: нарушение толерантности к глюкозе, гиперлипидемия;

очень редкие: обострение порфирии;

частота неизвестна: гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия.

Психические расстройства:

частые: депрессия, нарушения настроения;

нечастые: снижение либидо;

редкие: повышение либидо, снижение либидо, потеря либидо, нервозность;

частота неизвестна: раздражительность.

Со стороны нервной системы:

частые: головная боль;

нечастые: мигрень;

редкие: нарушения мозгового кровообращения, хорея Сиденгама;

частота неизвестна: цереброваскулярные расстройства, обострение эпилепсии, головокружение.

Со стороны органов зрения:

редкие: непереносимость контактных линз;

очень редкие: неврит зрительного нерва, тромбоз артерии сетчатки, нарушение зрения.

Со стороны органов слуха и равновесия:
редкие: общие заболевания уха и органа равновесия, отосклероз.

Со стороны сердца:

очень редкие: инфаркт миокарда.

Со стороны сосудов:

нечастые: гипертензия;

редкие: венозная тромбоэмболия, осложнения варикозного расширения вен;

частота неизвестна: артериальная тромбоэмболия, эмболия лёгочной артерии, флебит.

Со стороны желудочно-кишечного тракта:

частые: тошнота, боль в животе;

нечастые: рвота, диарея;

редкие: язвенный колит, болезнь Крона;

очень редкие: панкреатит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей:

частые: желчнокаменная болезнь;

частота неизвестна: холестатическая желтуха.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки:

частые: акне, хлоазма;

нечастые: кожные высыпания, крапивница, гирсутизм, алопеция;

редкие: различные поражения кожи (например, экссудативная мультиформная эритема, узловатая эритема);

частота неизвестна: гипертрихоз, шелушение кожи.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани:

очень редкие: системная красная волчанка;

частота неизвестна: ощущение тяжести в теле.

Со стороны почек и мочевыводящих путей:

очень редкие: гемолитико-уремический синдром.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез:

частые: боль в груди, отёк молочных желез, дисменорея, изменения в цервикальном эктопионе и изменения секрета, меноррагия;

нечастые: увеличение молочных желез;

редкие: выделения из молочных желез; вагинальные выделения;

частота неизвестна: аменорея; ановуляторные циклы, олигоменорея.

Исследования:

частые: увеличение массы тела;

редкие: снижение массы тела, снижение уровня фолатов в сыворотке крови.

Нижеуказанные серьёзные побочные реакции были зарегистрированы у женщин, принимавших комбинированные оральные контрацептивы (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»):

• венозные тромбоэмболические осложнения, например, тромбоз глубоких вен или вен таза или эмболия лёгочной артерии;
• артериальные тромбоэмболические осложнения;
• артериальная гипертензия;
• опухоли печени;
• заболевания кожи и подкожной клетчатки; болезнь Крона, язвенный колит, порфирия, системная красная волчанка, герпес беременных, хорея Сиденгама, гемолитико-уремический синдром, холестаз, холестатическая желтуха, хлоазма, узловатая эритема.

Частота установления диагноза рака молочной железы у женщин, принимающих КОК, несколько выше. Поскольку рак молочной железы у женщин в возрасте до 40 лет встречается редко, увеличение числа случаев диагностики рака молочной железы у женщин, которые в настоящее время или недавно принимали КОК, является незначительным по сравнению с общим уровнем риска рака молочной железы. Связь с применением КОК не установлена (подробно см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Экзогенные эстрогены могут индуцировать или усиливать симптомы наследственного и приобретённого ангионевротического отёка.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности. 2 года.

Условия хранения. Хранить при температуре не выше 25 °C.

Препарат хранить в недоступном для детей месте!

Упаковка. Комбинированная упаковка: по 21 таблетке в блистере (6 таблеток розового цвета, 5 таблеток белого цвета, 10 таблеток тёмно-жёлтого цвета); по 1 или 3 блистера вместе с картонным футляром для хранения блистера в пачке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. АО «Гедеон Рихтер», Венгрия.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Н-1103, Будапешт, ул. Демреи, 19–21, Венгрия.