Tri-Regol

ISTRUZIONE per l'uso medicinale del medicinale TRI-REGOL (TRI-REGOL)

Composizione:

Principi attivi: etinilestradiolo, levonorgestrel;

1 compressa di colore rosa contiene: etinilestradiolo 0,03 mg, levonorgestrel 0,05 mg;

1 compressa di colore bianco contiene: etinilestradiolo 0,04 mg, levonorgestrel 0,075 mg;

1 compressa di colore giallo scuro contiene: etinilestradiolo 0,03 mg, levonorgestrel 0,125 mg;

Eccipienti:

1 compressa di colore rosa contiene: biossido di silicio colloidale anidro, magnesio stearato, talco, amido di mais, monoidrato di lattosio, carmellosa sodica, povidone, polietilenglicole (macrogol 6000), ossido di ferro rosso (E 172), copovidone, biossido di titanio (E 171), carbonato di calcio, saccarosio;

1 compressa di colore bianco contiene: biossido di silicio colloidale anidro, magnesio stearato, talco, amido di mais, monoidrato di lattosio, carmellosa sodica, povidone, polietilenglicole (macrogol 6000), copovidone, biossido di titanio (E 171), carbonato di calcio, saccarosio;

1 compressa di colore giallo scuro contiene: biossido di silicio colloidale anidro, magnesio stearato, talco, amido di mais, monoidrato di lattosio, carmellosa sodica, povidone, polietilenglicole (macrogol 6000), ossido di ferro giallo (E 172), copovidone, biossido di titanio (E 171), carbonato di calcio, saccarosio.

Forma farmaceutica. Compresse rivestite.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse rotonde biconvesse di colore rosa, rivestite, con superficie lucida.

Compresse rotonde biconvesse di colore bianco, rivestite, con superficie lucida.

Compresse rotonde biconvesse di colore giallo scuro, rivestite, con superficie lucida.

Gruppo farmacoterapeutico. Contraccettivi ormonali per uso sistemico. Progestinici ed estrogeni per somministrazione sequenziale. Codice ATC G03A B03.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica.

L'effetto contraccettivo dei contraccettivi orali si basa sull'interazione tra numerosi fattori, i più importanti dei quali sono l'inibizione dell'ovulazione e i cambiamenti a livello della mucosa cervicale e dell'endometrio. Oltre alla protezione contro la gravidanza, i contraccettivi orali presentano molti altri effetti positivi. I cicli mestruali diventano più regolari, le mestruazioni sono nella maggior parte dei casi meno dolorose e le perdite ematiche sono meno abbondanti. Quest'ultimo aspetto riduce la frequenza con cui si verifica carenza di ferro. È stato inoltre dimostrato che alte dosi di contraccettivi orali (50 microgrammi di etinilestradiolo) riducono il rischio di sviluppare formazioni fibrocistiche della mammella, cisti ovariche, infezioni vulvovaginali, gravidanza extrauterina e cancro dell'endometrio e delle ovaie. Tuttavia, non è ancora chiaro se questo valga anche per i contraccettivi orali a basso dosaggio.

Farmacocinetica.

Levonorgestrel.

Assorbimento.

Secondo i dati riportati nella letteratura scientifica, il levonorgestrel viene rapidamente e completamente assorbito dopo somministrazione orale (la biodisponibilità è praticamente del 100%) e non subisce metabolismo di primo passaggio presistemico.

Distribuzione.

Il levonorgestrel si lega alle proteine plasmatiche, principalmente al globulina legante gli ormoni sessuali.

Biotrasformazione.

Il metabolismo consiste principalmente nel distacco del gruppo ∆ 4-3-oxo e nell'idrossilazione nelle posizioni 2α, 1β e 16β, seguita da coniugazione. La maggior parte dei metaboliti circolanti nel sangue sono solfati del 3α,5β-tetraidro-levonorgestrel. L'escrezione del farmaco avviene principalmente sotto forma di glucuronidi. Una certa quantità del levonorgestrel originario circola anche sotto forma di 17β-solfato. Il clearance metabolico presenta una variabilità individuale, che può in parte spiegare le significative differenze nelle concentrazioni di levonorgestrel osservate tra le pazienti.

Eliminazione.

Il tempo di dimezzamento di eliminazione del levonorgestrel è approssimativamente di 36 ± 13 ore in condizioni di stato stazionario. Il levonorgestrel e i suoi metaboliti vengono escreti nell'urina (40−68%) e nelle feci (16−48%).

Ethinilestradiolo.

Assorbimento.

L'etinilestradiolo viene rapidamente e completamente assorbito. La concentrazione massima nel plasma sanguigno viene raggiunta dopo 1,5 ore.

La biodisponibilità assoluta, a causa della coniugazione presistemica e del metabolismo di primo passaggio, è del 60%. L'area sotto la curva (AUC) e la Cmax possono aumentare leggermente nel tempo.

Distribuzione.

L'etinilestradiolo si lega fortemente, ma in modo non specifico, all'albumina plasmatica (98,5%), con conseguente aumento della concentrazione del globulina legante gli ormoni sessuali. Il volume apparente di distribuzione dell'etinilestradiolo è di circa 5−18 l/kg.

Biotrasformazione.

L'etinilestradiolo subisce coniugazione presistemica nella mucosa dell'intestino tenue e nel fegato. Durante l'idrolisi dei coniugati diretti dell'etinilestradiolo, operata dalla flora intestinale, si rigenera etinilestradiolo che può essere riassorbito, chiudendo così il ciclo della circolazione enterogastrica. Il principale percorso metabolico dell'etinilestradiolo è l'idrossilazione mediata dal citocromo P450, che porta alla formazione dei principali metaboliti: 2-OH-etinilestradiolo e 2-metossietinilestradiolo. Il 2-OH-etinilestradiolo viene ulteriormente metabolizzato in metaboliti chimicamente attivi.

Eliminazione.

L'etinilestradiolo viene eliminato dal plasma sanguigno con un tempo di dimezzamento medio di 29 ore (26–33 ore); il clearance plasmatico varia tra 10 e 30 l/ora. L'eliminazione dei coniugati dell'etinilestradiolo e dei suoi metaboliti avviene tramite urina e feci in rapporto 1:1.

Stato di equilibrio.

Lo stato di equilibrio viene raggiunto dopo 3−4 giorni di trattamento, quando il livello di etinilestradiolo nel plasma sanguigno è del 20% superiore rispetto a quello ottenuto dopo una singola dose.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni. Contraccezione orale.

Controindicazioni.

I contraccettivi orali combinati (COC) non devono essere utilizzati in presenza di una qualsiasi delle condizioni o malattie elencate di seguito. Se una qualsiasi di queste condizioni o malattie insorge per la prima volta durante l'assunzione di COC, il trattamento con COC deve essere immediatamente interrotto.

• Trombosi venosa attuale o anamnestica (trombosi venosa profonda, embolia polmonare), con o senza fattori di rischio (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»);
• trombosi arteriosa attuale o anamnestica (ad esempio infarto miocardico) o stato prodromico (ad esempio angina pectoris o attacco ischemico transitorio);
• ictus acuto attuale o anamnestico;
• emicrania con sintomi neurologici focali in anamnesi;
• diabete mellito con complicanze vascolari;
• grave grado o presenza di più fattori di rischio per trombosi venosa o arteriosa (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»);
• grave ipertensione arteriosa;
• grave dislipoproteinemia;
• disturbi oftalmologici di origine vascolare;
• predisposizione ereditaria o acquisita allo sviluppo di trombosi venosa o arteriosa, ad esempio resistenza alla proteina C attivata, carenza di antitrombina III, carenza di proteina C, carenza di proteina S, iperomocisteinemia, presenza di anticorpi antifosfolipidi (anticorpi anti-cardiolipina, lupus anticoagulant);
• pancreatite attuale o in anamnesi associata a grave ipertrigliceridemia;
• malattia epatica grave attuale o in anamnesi, se i parametri di funzionalità epatica non sono tornati entro i limiti normali;
• tumori maligni diagnosticati o sospetti (ad esempio degli organi genitali o delle ghiandole mammarie) dipendenti dagli ormoni sessuali;
• presenza di tumori epatici (benigni o maligni) attuale o in anamnesi;
• emorragia vaginale di etiologia sconosciuta;
• gravidanza o sospetto di gravidanza, periodo di allattamento al seno;
• ipersensibilità accertata ai principi attivi levonorgestrel ed etinilestradiolo o a qualsiasi eccipiente.

Tri-Regol è controindicato per l'uso concomitante con medicinali contenenti ombitasvir/paritaprevir/ritonavir, dasabuvir, glecaprevir/pibrentasvir e sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (vedi sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Nota: si raccomanda di consultare le informazioni relative al medicinale concomitante per individuare eventuali interazioni potenziali.

Interazioni farmacodinamiche.

L'uso concomitante con medicinali contenenti ombitasvir/paritaprevir/ritonavir, dasabuvir, con o senza ribavirina, glecaprevir/pibrentasvir e sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir può aumentare il rischio di aumento dell'alanina aminotransferasi (ALT) (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»). Pertanto, alle pazienti che assumono Tri-Regol deve essere consigliato di passare a un metodo contraccettivo alternativo (ad esempio, un contraccettivo contenente solo progestinici o metodi non ormonali) prima dell'inizio della terapia con questi farmaci. L'assunzione di Tri-Regol può essere ripresa 2 settimane dopo la fine del trattamento con questi regimi terapeutici.

Interazioni farmacocinetiche

Effetto di altri medicinali su Tri-Regol.

È possibile un'interazione con medicinali che inducono gli enzimi microsomiali, con conseguente aumento della clearance degli ormoni sessuali, che a sua volta può portare a sanguinamenti da breakthrough e/o perdita dell'efficacia contraccettiva.

Terapia

L'induzione enzimatica può manifestarsi già dopo alcuni giorni di assunzione. L'induzione massima degli enzimi si verifica generalmente dopo alcune settimane. Dopo l'interruzione del farmaco, l'induzione enzimatica può persistere fino a 4 settimane.

Terapia a breve termine

Le donne che assumono medicinali in grado di indurre gli enzimi devono temporaneamente utilizzare un metodo barriera o un altro metodo contraccettivo in aggiunta ai COC. Il metodo barriera deve essere utilizzato per l'intera durata della terapia con il farmaco induttore e per ulteriori 28 giorni dopo la sua interruzione.

Se la terapia con un induttore inizia durante l'assunzione delle ultime compresse del COC nell'attuale confezione, si deve iniziare immediatamente con le compresse della confezione successiva senza interruzione tra i cicli.

Terapia a lungo termine

Alle donne sottoposte a terapia a lungo termine con sostanze attive induttrici degli enzimi epatici si raccomanda di utilizzare un metodo contraccettivo non ormonale alternativo.

Le seguenti interazioni sono state documentate sulla base di dati scientifici pubblicati.

Sostanze attive che aumentano la clearance dei COC (riduzione dell'efficacia dei COC tramite induzione enzimatica), ad esempio:

Barbiturici, bosentan, carbamazepina, fenitoina, primidone, rifampicina e farmaci per il trattamento dell'HIV come ritonavir, nevirapina, efavirenz, e possibilmente anche felbamato, griseofulvina, osscarbazepina, topiramato e fitoterapici contenenti estratto di erba di San Giovanni (Hypericum perforatum).

Sostanze attive con effetto variabile sulla clearance dei COC

L'uso concomitante di molte combinazioni di inibitori della proteasi HIV e inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa, comprese le combinazioni con inibitori della proteasi del virus dell'epatite C, può aumentare o ridurre la concentrazione plasmatica di estrogeni o progesterone. L'effetto complessivo di tali modifiche può essere clinicamente rilevante in alcuni casi.

Pertanto, si raccomanda di consultare le informazioni relative all'uso medico del medicinale per il trattamento di HIV/VHC per individuare eventuali interazioni potenziali e altre raccomandazioni. In caso di dubbi, le donne devono utilizzare un metodo barriera aggiuntivo durante la terapia con inibitori della proteasi o inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa.

Effetto del medicinale Tri-Regol su altri medicinali.

I contraccettivi orali possono influenzare il metabolismo di alcune altre sostanze attive, modificando così le loro concentrazioni nel plasma e nei tessuti.

Dati clinici suggeriscono che l'etinilestradiolo inibisce la clearance dei substrati del CYP1A2, determinando un aumento lieve (ad esempio teofillina) o moderato (ad esempio tizanidina) delle loro concentrazioni plasmatiche.

Ciclosporina. I contraccettivi orali possono inibire il metabolismo epatico della ciclosporina, aumentandone gli effetti indesiderati.

Lamotrigina. È stato dimostrato che i COC inducono il metabolismo della lamotrigina, portando a concentrazioni plasmatiche sottoterapeutiche di lamotrigina.

Troleandomicina. La troleandomicina può aumentare il rischio di colestasi intraepatica quando somministrata in associazione con COC.

Esami di laboratorio.

L'uso di steroidi contraccettivi può influenzare i risultati di alcuni esami di laboratorio, inclusi i parametri biochimici di funzionalità epatica, tiroidea, surrenale e renale; i livelli di proteine plasmatiche trasportatrici, come il globulina legante i corticosteroidi e le frazioni lipidiche/lipoproteiche; i parametri del metabolismo dei carboidrati e quelli della coagulazione e fibrinolisi. Tali variazioni sono generalmente entro i limiti normali dei valori di laboratorio.

Caratteristiche particolari di impiego.

Esame/consulto medico

Prima di iniziare o riprendere l'uso del medicinale è necessario effettuare un esame medico completo, tenendo conto delle controindicazioni (vedi sezione «Controindicazioni») e delle caratteristiche particolari di impiego descritte in questo paragrafo. È inoltre necessario un regolare controllo medico poiché durante l'uso di CPK possono manifestarsi per la prima volta controindicazioni (ad esempio attacco ischemico transitorio) o fattori di rischio (ad esempio anamnesi familiare o personale di trombosi venosa o arteriosa). La frequenza e la natura dell'esame medico devono basarsi sulle attuali norme della pratica medica, tenendo conto delle caratteristiche individuali di ogni donna. L'esame medico deve comprendere la misurazione della pressione arteriosa, l'esame delle ghiandole mammarie, dell'addome, degli organi sessuali interni ed esterni, compresa l'analisi citologica del tampone.

Le pazienti devono sapere che i contraccettivi orali combinati non proteggono dall'infezione da HIV (AIDS) e da altre malattie trasmesse sessualmente.

Avvertenze particolari

In presenza di qualsiasi malattia/fattore di rischio indicato di seguito, si deve valutare il rapporto tra i benefici dei CPK e i possibili rischi del loro uso nella singola donna e discutere con lei i relativi benefici e rischi prima che decida di utilizzare il medicinale. In caso di comparsa, peggioramento o esacerbazione di una qualsiasi di queste malattie o fattori di rischio, la donna deve consultare il medico. Il medico dovrà quindi decidere se interrompere l'assunzione dei CPK.

Disturbi circolatori

Studi epidemiologici hanno dimostrato che l'incidenza di tromboembolia venosa (TEV) nelle donne che assumono contraccettivi orali con basso contenuto di estrogeni (< 50 mcg di etinilestradiolo) è di 20-40 casi ogni 100.000 donne all'anno, ma questo rischio dipende dalla quantità di progestinico. Nelle donne che non assumono CPK, questo rischio è di 5-10 casi ogni 100.000 donne all'anno.

Il rischio di TEV è massimo durante il primo anno di assunzione di contraccettivi orali. È inferiore al rischio di malattie tromboemboliche venose osservato durante la gravidanza, che è di 60 casi ogni 100.000 gravidanze. La tromboembolia venosa è letale nell'1-2% dei casi.

Il rischio assoluto generale (incidenza) di sviluppare TEV con l'uso di CPK contenenti levonorgestrel e 30 mcg di etinilestradiolo è di 20 casi ogni 100.000 donne all'anno.

Studi epidemiologici hanno associato l'uso di CPK a un aumento del rischio di complicanze tromboemboliche arteriose, come infarto miocardico, ictus, trombosi venosa profonda ed embolia polmonare.

Sono stati riportati raramente casi di trombosi di altri vasi sanguigni, ad esempio vene epatiche, mesenteriche, renali, vene cerebrali, vene della retina e arterie, in donne che assumevano pillole contraccettive.

I sintomi delle malattie trombotiche/tromboemboliche venose o arteriose o dei disturbi della circolazione cerebrale possono essere:

• dolore e/o gonfiore unilaterale delle gambe;
• dolore acuto improvviso al torace, indipendentemente dal fatto che si irradi al braccio sinistro;
• insufficienza respiratoria improvvisa;
• tosse improvvisa senza cause apparenti;
• qualsiasi cefalea insolita, acuta o persistente;
• perdita improvvisa parziale o totale della vista;
• diplopia;
• disturbi del linguaggio o afasia;
• vertigini;
• collasso con o senza crisi epilettica focale;
• debolezza o intorpidimento molto intenso che colpisce improvvisamente un lato o una parte del corpo;
• disturbi del movimento;
• «addome acuto».

Il rischio di complicanze tromboemboliche venose con l'uso di CPK aumenta:

• con l'età;
• in presenza di antecedenti familiari di tali complicanze (ad esempio tromboembolia venosa o arteriosa nei genitori o in fratelli o sorelle in giovane età). Se esiste una predisposizione ereditaria alle malattie tromboemboliche, la donna deve consultare uno specialista prima di decidere di assumere qualsiasi CPK;
• in caso di obesità (indice di massa corporea superiore a 30 kg/m²);
• in caso di immobilizzazione prolungata, interventi chirurgici gravi, interventi agli arti inferiori, traumi gravi. Poiché il rischio di malattie tromboemboliche aumenta nel periodo postoperatorio, si raccomanda di interrompere l'assunzione del medicinale 4 settimane prima di un intervento programmato e di riprendere l'assunzione 2 settimane dopo il completo recupero della mobilità. Non esiste un consenso unanime sul possibile ruolo delle vene varicose e della tromboflebite superficiale nello sviluppo o nel progresso della trombosi venosa.

Il rischio di complicanze tromboemboliche arteriose e disturbi della circolazione cerebrale con l'uso di CPK aumenta:

• con l'età;
• con il fumo (il fumo eccessivo e l'età superiore ai 35 anni sono ulteriori fattori di rischio);
• con la dislipoproteinemia;
• con l'ipertensione arteriosa;
• con l'emicrania;
• con le malattie delle valvole cardiache;
• con l'aritmia fibrillante (fibrillazione atriale).

Nel periodo postparto si deve considerare il rischio aumentato di tromboembolia venosa (vedi sezione «Uso in gravidanza o durante l'allattamento»).

Altre malattie associate ad effetti indesiderati sul sistema circolatorio includono: diabete mellito, lupus eritematoso sistemico, sindrome emolitico-uremica, malattia infiammatoria cronica intestinale (morbo di Crohn o colite ulcerosa) e anemia falciforme.

L'aumento della frequenza o della gravità dell'emicrania durante l'assunzione di contraccettivi orali (che può essere un fenomeno prodromico o cerebrovascolare) può essere motivo di interruzione immediata del medicinale.

I fattori biochimici che possono indicare una predisposizione ereditaria o acquisita alla trombosi venosa o arteriosa includono: resistenza alla proteina C attivata, iperomocisteinemia, deficit dell'antitrombina III, deficit della proteina C, deficit della proteina S, presenza di anticorpi antifosfolipidi (anticorpi anticardiolipina, anticoagulante lupico).

Non esiste un consenso unanime sul possibile ruolo delle vene varicose e della tromboflebite superficiale nello sviluppo della tromboembolia venosa.

Nella valutazione del rapporto beneficio/rischio, il medico deve considerare che esistono modi per ridurre il rischio di trombosi e che il rischio di sviluppare trombosi in gravidanza è maggiore rispetto al rischio associato all'uso di CPK a basso dosaggio (< 50 mcg di etinilestradiolo).

Neoplasie

Il fattore di rischio più significativo per lo sviluppo del cancro alla cervice uterina nelle donne è l'infezione da papillomavirus umano. Alcuni studi epidemiologici hanno mostrato che l'assunzione prolungata di contraccettivi orali combinati aumenta questo rischio. Tuttavia, i risultati sono controversi poiché non è chiaro in che misura altri fattori influenzino i risultati ottenuti (ad esempio screening della cervice uterina, comportamento sessuale).

Una meta-analisi di 54 studi epidemiologici indica un lieve aumento del rischio relativo (RR = 1,24) di sviluppare cancro al seno nelle donne che assumono CPK. Questo rischio aumentato scompare gradualmente entro 10 anni dalla sospensione dei CPK. Poiché il cancro al seno è raro nelle donne di età inferiore ai 40 anni, l'aumento del numero di casi diagnosticati nelle donne che assumono o hanno recentemente assunto CPK, rispetto a quelle che non li hanno mai assunti, è insignificante rispetto al rischio generale di cancro al seno. Questi risultati di studio non confermano un rapporto causale.

Una maggiore frequenza di diagnosi di cancro al seno può essere dovuta sia a una diagnosi più precoce nelle donne che assumono CPK, sia all'effetto biologico dei CPK o a una combinazione di entrambi i fattori. Nelle donne che usano contraccettivi orali, il cancro al seno viene diagnosticato in una fase più precoce rispetto alle donne che non hanno usato CPK.

In rari casi, in donne che assumono CPK, sono state osservate neoplasie epatiche benigne e, ancora più raramente, maligne. In alcuni casi, queste neoplasie hanno causato emorragia intraperitoneale pericolosa per la vita. In caso di dolore intenso nell'area epigastrica, aumento delle dimensioni del fegato o segni di emorragia intraperitoneale, nella diagnosi differenziale si deve considerare la possibilità di una neoplasia epatica nelle donne che assumono CPK.

Altre condizioni

La depressione e lo stato depressivo sono effetti indesiderati noti dell'uso di contraccettivi ormonali (vedi sezione «Effetti indesiderati»). La depressione può essere grave ed è un fattore di rischio noto per comportamenti suicidi e suicidio. Si raccomanda alle donne di consultare il medico in caso di cambiamenti dell'umore e sintomi depressivi, anche poco dopo l'inizio del trattamento.

Le donne con ipertrigliceridemia o con tale disturbo in anamnesi familiare hanno un rischio aumentato di pancreatite durante l'uso di CPK.

Un lieve aumento della pressione arteriosa è stato osservato in molte donne che assumevano CPK; un aumento clinicamente significativo della pressione arteriosa è un evento raro. Se durante l'uso di CPK si osserva un aumento significativo della pressione arteriosa, il medico deve interrompere immediatamente l'assunzione di CPK. L'uso di CPK può essere ripreso se, con la terapia antipertensiva, si raggiungono valori normali della pressione arteriosa.

Sono stati riportati insorgenza o esacerbazione delle seguenti condizioni durante la gravidanza e l'uso di CPK, ma il loro legame con l'uso di CPK non è definitivamente chiarito: ittirizia e/o prurito associati a colestasi; formazione di calcoli nella cistifellea; porfiria; lupus eritematoso sistemico; sindrome emolitico-uremica; corea di Sydenham; herpes gestationis; perdita dell'udito associata a otosclerosi.

Gli estrogeni esogeni possono indurre o aggravare i sintomi di angioedema ereditario o acquisito.

In caso di disturbi acuti o cronici della funzionalità epatica, può rendersi necessaria l'interruzione dell'uso di CPK fino al ritorno alla normalità degli indici di funzionalità epatica. In caso di recidiva di ittirizia colestasica, insorta per la prima volta durante la gravidanza o dopo un precedente uso di steroidi sessuali, l'uso di CPK deve essere interrotto. Gli steroidi possono essere mal metabolizzati nelle pazienti con insufficienza epatica.

Sebbene i CPK possano influenzare la resistenza insulinica periferica e la tolleranza al glucosio, non ci sono dati che indichino la necessità di modificare il regime terapeutico per le donne diabetiche che assumono CPK a basso dosaggio (contenenti < 0,05 mg di etinilestradiolo). Tuttavia, le donne affette da diabete mellito devono essere sottoposte a un rigoroso monitoraggio durante tutto il periodo di assunzione di CPK, specialmente all'inizio del trattamento.

Sono stati riportati peggioramenti del morbo di Crohn e della colite ulcerosa con l'uso di CPK.

In rari casi può svilupparsi cloasma, specialmente in donne con anamnesi di cloasma gravidico. Le donne con tendenza al cloasma devono evitare l'esposizione diretta al sole o alle radiazioni ultraviolette durante l'assunzione di CPK.

Le donne con iperlipidemia che decidono di assumere contraccettivi orali devono essere sottoposte a un rigoroso monitoraggio.

Non si devono assumere medicinali a base di piante contenenti erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) insieme al medicinale Tri-Regol, poiché esiste il rischio di ridurre la concentrazione delle sostanze attive del medicinale Tri-Regol nel plasma sanguigno e, di conseguenza, di ridurne l'efficacia (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Riduzione dell'efficacia

L'efficacia dei CPK può essere ridotta in caso di omissione della compressa, disturbi gastrointestinali (vomito o diarrea) (vedi sezione «Modalità di somministrazione e dosi») o assunzione concomitante di altri medicinali (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Riduzione del controllo del ciclo

Durante l'uso di CPK possono verificarsi sanguinamenti intermestruali (perdite ematiche leggere o sanguinamenti di rottura), specialmente nei primi mesi di assunzione del medicinale. Pertanto, qualsiasi valutazione di sanguinamenti irregolari deve essere effettuata solo dopo il completamento del periodo di adattamento all'organismo, che corrisponde a circa tre cicli.

Se i sanguinamenti irregolari persistono o si verificano dopo diversi cicli regolari, si deve considerare la possibilità di cause non ormonali e si devono effettuare opportune indagini diagnostiche per escludere neoplasie maligne o la gravidanza. Queste indagini possono includere il curettage. Dopo aver escluso cause non ormonali, si può considerare l'uso di contraccettivi con un contenuto ormonale più elevato.

In alcune donne può non verificarsi il sanguinamento mestruale durante l'intervallo normale di sospensione dei CPK. Se i CPK sono stati assunti secondo le istruzioni della sezione «Modalità di somministrazione e dosi», la gravidanza è improbabile. Tuttavia, se le istruzioni della sezione «Modalità di somministrazione e dosi» non sono state seguite prima della prima assenza di sanguinamento o se il sanguinamento mestruale è assente per due cicli consecutivi, prima di continuare l'assunzione dei CPK si deve escludere la gravidanza.

Aumento dei livelli di ALT

Durante studi clinici su pazienti che assumevano medicinali per il trattamento dell'epatite C virale contenenti ombitasvir/paritaprevir/ritonavir e dasabuvir con o senza ribavirina, è stato osservato un aumento dei livelli di transaminasi (ALT) superiore a 5 volte il limite superiore della norma. Ciò si è verificato con frequenza significativamente maggiore nelle donne che assumevano medicinali contenenti etinilestradiolo, come i contraccettivi ormonali combinati (COC). Aumenti dei livelli di ALT sono stati osservati anche con l'uso di medicinali antivirali contenenti glecaprevir/pibrentasvir e sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Sostanze ausiliarie

Il medicinale contiene monoidrato di lattosio e saccarosio. Le pazienti con rara intolleranza ereditaria al galattosio o al fruttosio, con carenza totale di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio o con carenza di saccarasi-isomaltasi non devono assumere questo medicinale.

Uso in gravidanza o durante l'allattamento.

Gravidanza.

Tri-Regol è controindicato durante la gravidanza (vedi sezione «Controindicazioni»).

Se una donna diventa incinta durante l'assunzione delle compresse, l'assunzione deve essere interrotta immediatamente.

I risultati di un gran numero di studi epidemiologici non hanno evidenziato né un aumento del rischio di malformazioni congenite nei bambini nati da donne che avevano usato CPK prima della gravidanza, né un'azione teratogena con l'assunzione accidentale di pillole contraccettive nei primi stadi della gravidanza.

Allattamento.

I contraccettivi orali ormonali possono influenzare la lattazione, poiché possono ridurre la quantità e alterare la composizione del latte materno. Per questo motivo, l'uso di contraccettivi orali combinati non è raccomandato fino al termine dell'allattamento. Piccole quantità di steroidi contraccettivi e/o dei loro metaboliti possono passare nel latte materno. Queste quantità possono avere effetti sul bambino.

Capacità di influire sulla velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari. Il medicinale non influenza la capacità di guidare autoveicoli o di lavorare con macchinari.

Modalità di somministrazione e dosaggio.

Come assumere Tri-Regol

Per via orale, seguendo l'ordine indicato sulla confezione, pressappoco alla stessa ora ogni giorno, assumere 1 compressa al giorno con una piccola quantità di liquido.

Tri-Regol deve essere assunto quotidianamente, 1 compressa al giorno per 21 giorni consecutivi. Il trattamento con le compresse della successiva confezione inizia dopo una pausa di 7 giorni, durante la quale solitamente si verifica un'emorragia da sospensione. Tale emorragia generalmente inizia dal 2° al 3° giorno dopo l'assunzione dell'ultima compressa della confezione e può non cessare fino all'inizio dell'assunzione delle compresse della confezione successiva.

Come iniziare l'assunzione del medicinale Tri-Regol

Se non sono stati utilizzati contraccettivi ormonali nel mese precedente.

L'assunzione delle compresse deve iniziare il 1° giorno del ciclo mestruale della donna (cioè il 1° giorno delle mestruazioni). È possibile iniziare l'assunzione di Tri-Regol anche dal 2° al 7° giorno, ma nel primo ciclo si raccomanda di utilizzare contemporaneamente un metodo contraccettivo non ormonale (ad esempio preservativi o spermicidi) per i primi 7 giorni di assunzione delle compresse.

Passaggio da un altro contraccettivo ormonale combinato (contraccettivo orale combinato, anello vaginale o cerotto transdermico)

L'assunzione del medicinale Tri-Regol deve iniziare il giorno successivo all'assunzione dell'ultima compressa del precedente contraccettivo (rimozione del cerotto transdermico o dell'anello vaginale), ma non oltre il giorno successivo alla pausa prevista con il precedente contraccettivo (compresse placebo, pausa dopo la rimozione dell'anello vaginale o del cerotto transdermico).

Passaggio da un prodotto contenente solo progestinico (contraccettivo orale a basso dosaggio, iniezione, impianto o dispositivo intrauterino contraccettivo)

Il passaggio da un contraccettivo orale a basso dosaggio può avvenire in qualsiasi giorno del ciclo mestruale (da un impianto o da un dispositivo intrauterino – il giorno successivo alla rimozione; da un'iniezione – nel giorno in cui sarebbe dovuta essere somministrata la successiva iniezione). In tutti i casi si raccomanda alla donna di utilizzare contemporaneamente un metodo contraccettivo non ormonale per i primi 7 giorni di assunzione delle compresse.

Dopo interruzione della gravidanza nel I trimestre

L'assunzione del medicinale deve iniziare nello stesso giorno. In questo caso non sono necessari metodi contraccettivi aggiuntivi.

Dopo il parto o interruzione della gravidanza nel II trimestre

Per quanto riguarda l'uso durante l'allattamento al seno, vedere la sezione «Uso durante la gravidanza o l'allattamento al seno».

La donna che non allatta al seno deve iniziare l'assunzione del medicinale dal 21° al 28° giorno dopo il parto o l'interruzione della gravidanza nel II trimestre, poiché il rischio di sviluppare disturbi tromboembolici è aumentato durante il periodo post-partum. Se la donna inizia l'assunzione delle compresse in ritardo, si raccomanda di utilizzare contemporaneamente un metodo contraccettivo barriera per i primi 7 giorni di assunzione delle compresse. Se il rapporto sessuale è già avvenuto, prima di iniziare l'assunzione delle compresse è necessario escludere una gravidanza oppure si deve rimandare l'inizio dell'assunzione fino alla prima mestruazione.

Omissione dell'assunzione di una compressa

Se dall'assunzione programmata della compressa sono trascorse meno di 12 ore, la protezione contraccettiva non è ridotta – le compresse devono essere assunte all'ora abituale.

Se dall'assunzione programmata della compressa sono trascorse più di 12 ore, la protezione contraccettiva potrebbe essere ridotta.

In tal caso, è necessario seguire due principi fondamentali:

• L'interruzione nell'assunzione delle compresse non deve mai superare i 7 giorni.
• L'inibizione adeguata del sistema «ipotalamo-ipofisi-ovaie» si ottiene con un'assunzione continua delle compresse per 7 giorni.

In base a quanto sopra, nella pratica quotidiana si devono seguire le seguenti raccomandazioni:

1ª settimana

L'ultima compressa omessa deve essere assunta immediatamente non appena la donna se ne ricorda, anche se ciò comporta l'assunzione di 2 compresse contemporaneamente. L'assunzione delle compresse prosegue poi secondo il solito schema. Inoltre, nei successivi 7 giorni si deve utilizzare contemporaneamente un metodo contraccettivo barriera (ad esempio preservativo). Se nei 7 giorni precedenti è avvenuto un rapporto sessuale, si deve considerare la possibilità di una gravidanza. Maggiore è il numero di compresse omesse e più vicino all'interruzione di 7 giorni è l'omissione, maggiore è il rischio di gravidanza.

2ª settimana

L'ultima compressa omessa deve essere assunta immediatamente non appena la donna se ne ricorda, anche se ciò comporta l'assunzione di 2 compresse contemporaneamente. L'assunzione delle compresse prosegue poi secondo il solito schema. Se la donna ha assunto correttamente le compresse per 7 giorni prima dell'omissione della prima compressa, non è necessario utilizzare metodi contraccettivi aggiuntivi. In caso contrario, o se sono state omesse più di una compressa, si raccomanda di utilizzare contemporaneamente un metodo contraccettivo barriera per 7 giorni.

3ª settimana

Esiste un rischio di riduzione della protezione contraccettiva a causa della prossima pausa di 7 giorni nell'assunzione del medicinale. Pertanto, è necessario utilizzare metodi contraccettivi aggiuntivi, seguendo una delle opzioni indicate di seguito, purché le compresse siano state assunte correttamente per 7 giorni prima dell'omissione. Se ciò non è avvenuto, si raccomanda di seguire la prima delle opzioni indicate e di utilizzare metodi contraccettivi barriera aggiuntivi (ad esempio preservativo) per i successivi 7 giorni.

L'ultima compressa omessa deve essere assunta immediatamente non appena la donna se ne ricorda, anche se ciò comporta l'assunzione di 2 compresse contemporaneamente. L'assunzione delle compresse prosegue poi secondo il solito schema. La paziente deve iniziare l'assunzione delle compresse della confezione successiva il giorno successivo all'assunzione dell'ultima compressa della confezione corrente, cioè non deve esserci alcuna pausa tra le confezioni. È improbabile che la donna abbia un'emorragia di tipo mestruale prima della fine delle compresse della seconda confezione, anche se possono verificarsi secrezioni emorragiche leggere o emorragie da rottura durante l'assunzione delle compresse.

Alla donna si può anche consigliare di interrompere l'assunzione delle compresse della confezione corrente. In questo caso, la paziente deve effettuare una pausa nell'assunzione del medicinale della durata massima di 7 giorni, inclusi i giorni in cui ha dimenticato di assumere le compresse, e poi iniziare l'assunzione delle compresse della confezione successiva.

Se la donna ha omesso l'assunzione di compresse e successivamente non ha avuto un'emorragia di tipo mestruale durante la prima pausa abituale nell'assunzione del medicinale, si deve considerare la possibilità di una gravidanza.

In caso di disturbi gastrointestinali

In caso di disturbi gravi del tratto gastrointestinale, l'assorbimento delle sostanze attive può essere incompleto; pertanto, è necessario utilizzare metodi contraccettivi aggiuntivi.

In caso di vomito o diarrea acuta sviluppatisi entro 3-4 ore dall'assunzione della compressa, vedere la sezione «Omissione dell'assunzione di una compressa».

La donna deve assumere una compressa(i) attiva(e) del colore corrispondente (contenente le sostanze attive) da un'altra confezione.

Come ritardare o anticipare l'emorragia da sospensione

Per ritardare l'emorragia mestruale, l'assunzione delle compresse di Tri-Regol dalla nuova confezione deve iniziare con le compresse di colore giallo scuro (ultima fase) il giorno successivo alla fine della confezione corrente, senza alcuna pausa tra le confezioni. L'emorragia può essere ritardata per il periodo desiderato finché non terminano tutte le compresse di colore giallo scuro della seconda confezione. Durante questo periodo possono verificarsi emorragie da rottura o secrezioni ematiche leggere. L'assunzione regolare del medicinale Tri-Regol può essere ripresa dopo la consueta pausa di 7 giorni.

Per anticipare o posticipare l'arrivo delle mestruazioni a un altro giorno della settimana, la pausa nell'assunzione del medicinale deve essere abbreviata del numero desiderato di giorni. Minore è la pausa nell'assunzione del medicinale, maggiore è la probabilità che non si verifichi un'emorragia di tipo mestruale e che invece si verifichino emorragie da rottura o secrezioni ematiche leggere durante l'assunzione delle compresse della confezione successiva. È importante sottolineare che la pausa nell'assunzione del medicinale non deve essere prolungata.

Bambini. Il medicinale Tri-Regol non è indicato per l'uso nei bambini prima della pubertà.

Sovradosaggio.

Non sono disponibili informazioni su effetti dannosi gravi del medicinale in caso di sovradosaggio.

Sintomi: nausea, vomito e lieve emorragia vaginale in giovani ragazze.

Trattamento: non esiste un antidoto specifico; il trattamento è sintomatico.

Effetti indesiderati.

Gli effetti indesiderati più comuni generalmente non richiedono l'interruzione del trattamento e includono: depressione, alterazioni dell'umore, cefalea, nausea, vomito, dolore addominale, calcolosi biliare, acne, melasma, sensibilità mammaria, dolore al seno, metrorragia, aumento di peso.

La frequenza degli effetti indesiderati è classificata secondo MedDRA [Medical Dictionary for Regulatory Activities]:

frequente: ≥ 1/100 - < 1/10;

non frequente: ≥ 1/1000 - < 1/100;

poco comune: ≥ 1/10000 - < 1/1000;

raro: < 1/10000;

frequenza non nota: non può essere valutata sulla base dei dati disponibili.

Infezioni e infestazioni parassitarie:

frequente: vaginite, inclusa candidosi.

Neoplasie benigne, maligne e di localizzazione imprecisata (inclusi cisti e polipi):

non frequente: cancro al seno;

raro: adenoma epatico, carcinoma epatocellulare.

Alterazioni del sistema immunitario:

poco comune: reazioni di ipersensibilità;

frequenza non nota: peggioramento dei sintomi di angioedema ereditario o acquisito.

Alterazioni del metabolismo e della nutrizione:

non frequente: ritenzione idrica, aumento o diminuzione dell'appetito;

poco comune: alterazioni della tolleranza al glucosio, iperlipidemia;

raro: peggioramento della porfiria;

frequenza non nota: ipercolesterolemia, ipertrigliceridemia.

Disturbi psichici:

frequente: depressione, alterazioni dell'umore;

non frequente: riduzione del libido;

poco comune: aumento del libido, riduzione del libido, perdita del libido, nervosismo;

frequenza non nota: irritabilità.

Alterazioni del sistema nervoso:

frequente: cefalea;

non frequente: emicrania;

raro: alterazioni della circolazione cerebrale, corea di Sydenham;

frequenza non nota: disturbi cerebrovascolari, peggioramento dell'epilessia, capogiri.

Alterazioni dell'occhio:

poco comune: intolleranza alle lenti a contatto;

raro: neurite ottica, trombosi dell'arteria retinica, disturbi della vista.

Alterazioni dell'orecchio e del labirinto:

poco comune: malattie generali dell'orecchio e dell'apparato vestibolare, otosclerosi.

Alterazioni cardiache:

raro: infarto del miocardio.

Alterazioni vascolari:

non frequente: ipertensione;

poco comune: tromboembolia venosa, complicanze della malattia venosa varicosa;

frequenza non nota: tromboembolia arteriosa, embolia polmonare, flebite.

Alterazioni del sistema gastrointestinale:

frequente: nausea, dolore addominale;

non frequente: vomito, diarrea;

poco comune: colite ulcerosa, morbo di Crohn;

raro: pancreatite.

Alterazioni del fegato e delle vie biliari:

frequente: calcolosi biliare;

frequenza non nota: ittero colestatico.

Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo:

frequente: acne, melasma;

non frequente: eruzioni cutanee, orticaria, irsutismo, alopecia;

poco comune: varie lesioni cutanee (ad esempio, eritema multiforme essudativo, eritema nodoso);

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