Тромбапикс

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства ТРОМБАПИКС (TROMBАPIX)

Состав:

действующее вещество: апиксабан;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 5 мг апиксабана;

вспомогательные вещества: натрия лаурилсульфат; повидон; лактоза моногидрат; целлюлоза микрокристаллическая; кроссповидон; натрия стеарилфумарат;

пленочная оболочка: Opadry II Pink 32К240066: гипромеллоза; лактоза моногидрат; диоксид титана (Е 171); триацетин; оксид железа красный (Е 172).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: розовые овальные таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Фармакотерапевтическая группа. Антитромботические лекарственные средства. Прямые ингибиторы фактора Ха. Код АТХ B01AF02.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия.

Апиксабан является мощным обратимым прямым и высокоселективным ингибитором активного центра фактора Ха, предназначенным для перорального приёма. Для антитромботического действия он не требует антитромбина III. Апиксабан угнетает свободный и связанный с тромбом фактор Ха, а также подавляет активность протромбиназы. Апиксабан не влияет непосредственно на агрегацию тромбоцитов, но опосредованно подавляет процесс агрегации тромбоцитов, индуцированный тромбином. За счёт угнетения фактора Ха апиксабан препятствует образованию тромбина и формированию тромба. Доклинические исследования апиксабана на животных показали эффективность антитромботического действия апиксабана для профилактики артериального и венозного тромбоза при приёме в дозах, которые не нарушали процессы гемостаза.

Фармакодинамические эффекты.

Фармакодинамика апиксабана отражает его механизм действия (угнетение фактора Xa). В результате угнетения фактора Ха апиксабан увеличивает значения таких показателей, как протромбиновое время (ПВ), международное нормализованное отношение (МНО) и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ). Изменения, наблюдаемые в показателях свёртывания крови при применении в терапевтических дозах, являются незначительными и чрезвычайно вариабельными, и их не рекомендуется использовать для оценки фармакодинамических свойств апиксабана. При проведении анализа образования тромбина апиксабан снижал эндогенный потенциал тромбина — количественный показатель образования тромбина в плазме крови человека.

Апиксабан также проявляет активность в отношении угнетения фактора Ха, что подтверждается снижением ферментативной активности фактора Ха по результатам оценки с применением различных коммерческих наборов для выявления угнетения активности фактора Ха, хотя конкретные результаты для разных наборов различались. Клинические данные имеются только для хромогенного анализа Rotachrom® heparin (результаты приведены ниже). Активность в отношении угнетения фактора Ха связана с концентрацией апиксабана в плазме крови. Эта взаимосвязь имеет приближённый к линейному характер, и максимальная активность в отношении угнетения фактора Ха наблюдается при достижении пиковых концентраций апиксабана в плазме крови. Взаимосвязь между концентрацией апиксабана в плазме крови и активностью в отношении угнетения фактора Ха имеет приблизительно линейный характер в широком диапазоне доз апиксабана.

Таблица 1 (см. ниже) демонстрирует прогнозируемую равновесную концентрацию и анти-Ха активность для каждого показания. У пациентов с фибрилляцией предсердий, которым применяли апиксабан для профилактики инсультов и системной эмболии, полученные результаты свидетельствуют о менее чем 1,7-кратном колебании между пиковым и минимальным уровнями. У пациентов, которым применяли апиксабан для лечения тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии лёгочной артерии (ТЭЛА) или профилактики рецидивов ТГВ и ТЭЛА, наблюдалось менее чем 2,2-кратное колебание между пиковым и минимальным уровнями.

Прогнозируемая равновесная концентрация апиксабана и активность в отношении угнетения фактора Ха

Таблица 1

* Дозировка для популяции корректировалась с учетом 2 из 3 критериев снижения дозы в исследовании ARISTOTLE.

2 р. д. – 2 раза в сутки.

Хотя лечение апиксабаном не требует регулярного контроля уровней экспозиции, в исключительных ситуациях, когда информация об уровне экспозиции апиксабана может помочь принять клиническое решение (например, при передозировке и неотложном хирургическом вмешательстве), можно использовать калибровочный метод количественного определения активности ингибирования фактора Ха Rotachrom®.

Клиническая эффективность и безопасность.

Профилактика инсультов и системной эмболии у взрослых пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий.

В клинической программе (исследование ARISTOTLE: апиксабан по сравнению с варфарином и AVERROES: апиксабан по сравнению с ацетилсалициловой кислотой) было рандомизировано 23 799 пациентов, из которых 11 927 — в группу лечения апиксабаном. Программа была разработана таким образом, чтобы продемонстрировать эффективность и безопасность применения апиксабана для профилактики инсульта и системной эмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий и наличием одного или нескольких дополнительных факторов риска, а именно:

• наличие в анамнезе инсульта или транзиторной ишемической атаки;
• возраст ≥ 75 лет;
• артериальная гипертензия;
• сахарный диабет;
• симптоматическая сердечная недостаточность (класс ≥ II по классификации NYHA).

Исследование ARISTOTLE.

В исследовании ARISTOTLE в общей сложности было рандомизировано 18 201 пациент; участников распределяли между группами двойного слепого лечения апиксабаном по 5 мг 2 раза в сутки (или для некоторых пациентов (4,7 %) по 2,5 мг 2 раза в сутки, см. раздел «Способ применения и дозы»), либо варфарином (целевой уровень МНО в пределах 2,0–3,0). Пациенты получали действующее вещество в среднем в течение 20 месяцев. Средний возраст участников составлял 69,1 год, средний индекс CHADS2 — 2,1. В анамнезе у 18,9 % пациентов был инсульт или транзиторная ишемическая атака.

В этом исследовании лечение апиксабаном обеспечивало статистически достоверное преимущество по первичной конечной точке профилактики инсульта (геморрагического или ишемического) и системной эмболии (см. таблицу 2) по сравнению с применением варфарина.

Эффективность у пациентов с фибрилляцией предсердий, участвовавших в исследовании

ARISTOTLE

Таблица 2

У пациентов, распределённых в группу лечения варфарином, медиана времени, в течение которого МНО было в пределах 2,0–3,0 при применении апиксабана в терапевтическом интервале, составила 66 %.

Апиксабан продемонстрировал снижение частоты возникновения инсульта и системной эмболии (по сравнению с лечением варфарином) при различных значениях среднего времени терапевтического окна. Для наивысшего квартиля по отношению к среднему значению соотношение рисков для апиксабана и варфарина составило 0,73 (95 % ДИ 0,38; 1,40). Основные вторичные конечные точки — сильное кровотечение и общая летальность — оценивались с помощью предварительно выбранной стратегии иерархической проверки гипотез для контроля общей ошибки I типа в исследовании. Для основных вторичных конечных точек сильного кровотечения и общей летальности также была получена статистически значимая преимущество (см. таблицу 3). При более тщательном контроле МНО преимущества апиксабана над варфарином в отношении общей летальности уменьшались.

Вторичные конечные точки у пациентов с фибрилляцией предсердий в исследовании ARISTOTLE

Таблица 3

*Сильное кровотечение, определенное в соответствии с критериями Международного общества по изучению проблем тромбоза и гемостаза (ISTH).

Суммарная частота прекращения лечения из-за нежелательных реакций в исследовании ARISTOTLE составляла 1,8 % при применении апиксабана и 2,6 % при применении варфарина. Результаты эффективности в заранее выделенных подгруппах (включая подгруппы по таким показателям, как индекс CHADS2, возраст, масса тела, пол, функция почек, наличие в анамнезе инсульта, транзиторной ишемической атаки и диабета) соответствовали первичным результатам эффективности для общей популяции исследования.

Частота возникновения значимых желудочно-кишечных кровотечений по классификации ISTH (включая кровотечения из верхних, нижних отделов желудочно-кишечного тракта и кровотечения из прямой кишки) составляла 0,76 % в год при применении апиксабана и 0,86 % в год при применении варфарина.

Показатели частоты сильных кровотечений в заранее выделенных подгруппах (включая подгруппы по таким показателям, как индекс CHADS2, возраст, масса тела, пол, функция почек, наличие в анамнезе инсульта, транзиторной ишемической атаки и диабета) соответствовали результатам общей популяции.

Исследование AVERROES.

В целом в исследовании AVERROES было рандомизировано 5598 пациентов, которым было невозможно применение лечения антагонистами витамина К. Участники исследования были распределены в группы лечения апиксабаном по 5 мг дважды в сутки (или для некоторых пациентов (6,4 %) по 2,5 мг дважды в сутки (см. раздел «Способ применения и дозы»)) или ацетилсалициловой кислотой. Ацетилсалициловую кислоту применяли 1 раз в сутки в дозе 81 мг (64 %), 162 мг (26,9 %), 243 мг (2,1 %) или 324 мг (6,6 %). Дозу определял исследователь. Пациенты получали действующее вещество в среднем в течение 14 месяцев. Средний возраст участников составлял 69,9 лет, средний индекс CHADS2 — 2,0. 13,6 % пациентов ранее перенесли инсульт или транзиторную ишемическую атаку. Обычно к причинам невозможности лечения антагонистами витамина К относили: невозможность/низкую вероятность достижения необходимых уровней международного нормализованного отношения в требуемый срок (42,6 %), отказ пациента от лечения антагонистами витамина К (37,4 %), индекс CHADS2 = 1 и рекомендацию врача не проводить лечение антагонистами витамина К (21,3 %), невозможность обеспечить соблюдение пациентом инструкций по применению антагониста витамина К (15 %) и сложность/прогнозируемую сложность выхода на связь с пациентом в случаях необходимости немедленной коррекции дозы (11,7 %).

Исследование AVERROES было завершено досрочно по рекомендации независимого Комитета по мониторингу данных в связи с получением убедительных доказательств снижения частоты инсульта и системной эмболии в сочетании со благоприятным профилем безопасности апиксабана.

Суммарная частота прекращения лечения из-за нежелательных реакций в исследовании AVERROES составляла 1,5 % при применении апиксабана и 1,3 % при применении ацетилсалициловой кислоты.

В этом исследовании лечение апиксабаном обеспечивало статистически значимое преимущество по первичной конечной точке профилактики инсульта (геморрагического, ишемического или неуточнённого) или системной эмболии (см. таблицу 4) по сравнению с применением ацетилсалициловой кислоты.

Ключевые результаты эффективности для пациентов с фибрилляцией предсердий, участвовавших в исследовании AVERROES

Таблица 4

* Оценка с помощью стратегии последовательной проверки гипотез, разработанной таким образом, чтобы контролировать совокую ошибку I типа в исследовании.

† Вторичная конечная точка.

Статистически значимой разницы в частоте сильных кровотечений при применении апиксабана и ацетилсалициловой кислоты не было.

Пациенты с неклапанной фибрилляцией предсердий (НФП) с острым коронарным синдромом (ОКС) и/или подвергающиеся чрескожному коронарному вмешательству (ЧКВ)

Исследование AUGUSTUS — открытое рандомизированное контролируемое исследование с факториальным дизайном 2 на 2 — включило 4614 пациентов с НФП, у которых был ОКС (43 %) и/или которые перенесли ЧКВ (56 %). Все пациенты получали базисную терапию ингибитором P2Y12 (клопидогрел: 90,3 %), который назначался в соответствии с местными стандартами лечения.

Пациенты в течение 14 суток после ОКС и/или ЧКВ были рандомизированы для получения апиксабана в дозе 5 мг дважды в сутки (2,5 мг дважды в сутки, если пациент соответствовал двум или более критериям снижения дозы; 4,2 % получали пониженную дозу) или антагониста витамина К (АВК) и ацетилсалициловой кислоты (АСК) (81 мг один раз в сутки) или плацебо. Средний возраст пациентов составлял 69,9 года, 94 % рандомизированных пациентов имели балл > 2 по шкале CHA2DS2-VASc и 47 % пациентов имели балл > 3 по шкале HAS-BLED. У пациентов, рандомизированных для получения АВК, доля времени в терапевтическом диапазоне (ВТД) (МНО 2–3) составляла 56 %, причём 32 % имели время ниже ВТД и 12 % — выше ВТД.

Первичной целью исследования AUGUSTUS была оценка безопасности, а первичной конечной точкой — большая или небольшая клинически значимая кровоточивость по критериям ISTH. В группе сравнения апиксабана и АВК первичная конечная точка — большая или небольшая клинически значимая кровоточивость по критериям ISTH через 6 месяцев — наблюдалась у 241 (10,5 %) и 332 (14,7 %) пациентов соответственно в группах апиксабана и АВК (ОР = 0,69, 95 % ДИ: 0,58; 0,82, двустороннее р < 0,0001 для не меньшей эффективности и р < 0,0001 для большей эффективности). Для АВК дополнительный анализ с использованием подгрупп ВТД показал, что наивысшая частота кровотечений была ассоциирована с наименьшим квартилем ВТД. Частота кровотечений была одинаковой при сравнении применения апиксабана с применением АВК в подгруппе с наивысшим квартилем ВТД. При сравнении АСК с плацебо первичная конечная точка — большая или небольшая клинически значимая кровоточивость по критериям ISTH через 6 месяцев — наблюдалась у 367 (16,1 %) и 204 (9,0 %) пациентов соответственно в группах АСК и плацебо (ОР = 1,88, 95 % ДИ: 1,58; 2,23, двустороннее р < 0,0001).

В частности, у пациентов, получавших лечение апиксабаном, большая или небольшая клинически значимая кровоточивость наблюдалась у 157 (13,7 %) и 84 (7,4 %) пациентов соответственно в группах АСК и плацебо. У пациентов, получавших лечение АВК, большая или небольшая клинически значимая кровоточивость наблюдалась у 208 (18,5 %) и 122 (10,8 %) пациентов соответственно в группах АСК и плацебо.

Другие эффекты лечения оценивались как вторичная цель исследования с комбинированными конечными точками.

При сравнении апиксабана с АВК комбинированная конечная точка — летальный исход или повторная госпитализация — наблюдалась у 541 (23,5 %) и 632 (27,4 %) пациентов соответственно в группах апиксабана и АВК. Комбинированная конечная точка — летальный исход или ишемическое осложнение (инсульт, инфаркт миокарда, тромбоз стента или неотложная реваскуляризация) — наблюдалась у 170 (7,4 %) и 182 (7,9 %) пациентов соответственно в группах апиксабана и АВК. При сравнении АСК с плацебо комбинированная конечная точка — летальный исход или повторная госпитализация — наблюдалась у 604 (26,2 %) и 569 (24,7 %) пациентов соответственно в группах АСК и плацебо. Комбинированная конечная точка — летальный исход или ишемическое осложнение (инсульт, инфаркт миокарда, тромбоз стента или неотложная реваскуляризация) — наблюдалась у 163 (7,1 %) и 189 (8,2 %) пациентов соответственно в группах АСК и плацебо.

Пациенты, которым проводят кардиоверсию

EMANATE — открытое многоцентровое исследование, в котором приняли участие 1500 пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий (НФП), которые не принимали антикоагулянты или получали лечение менее 48 часов и которым была запланирована кардиоверсия. Рандомизация пациентов была проведена в соотношении 1:1 на группы, принимавшие апиксабан или гепарин и/или антагонисты витамина К для профилактики сердечно-сосудистых событий. Электрическую и/или фармакологическую кардиоверсию проводили после не менее чем 5 доз апиксабана по 5 мг 2 раза в сутки (или по 2,5 мг дважды в сутки у отдельных пациентов*) или не менее чем через 2 часа после 10 мг нагрузочной дозы (или 5 мг нагрузочной дозы у отдельных пациентов)*, если необходимо было провести кардиоверсию раньше (* см. раздел «Способ применения и дозы»).

В группе лечения апиксабаном 342 пациента получали нагрузочную дозу (331 пациент получал дозу 10 мг, а 11 получали дозу 5 мг).

В группе лечения апиксабаном (n = 753) не было инсультов (0 %), в группе лечения гепарином и/или антагонистами витамина К (n = 747, RR 0,00, 95 % ДИ 0,00; 0,64) наблюдалось 6 (0,80 %) инсультов.

Летальный исход по всем причинам наблюдался у 2 пациентов (0,27 %) в группе лечения апиксабаном и у 1 пациента (0,13 %) в группе лечения гепарином и/или антагонистами витамина К. О случаях системной эмболии не сообщалось.

Случаи сильных и клинически важных незначительных кровотечений наблюдались у 3 (0,41 %) и 11 (1,50 %) пациентов соответственно в группе лечения апиксабаном по сравнению с 6 (0,83 %) и 13 (1,80 %) пациентами в группе лечения гепарином и/или антагонистами витамина К. Проведённое поисковое исследование показало сопоставимую эффективность и безопасность между группами лечения апиксабаном и гепарином и/или антагонистами витамина К во время кардиоверсии.

Лечение ТГВ, лечение ТЭЛА и профилактика рецидивов ТГВ и ТЭЛА (ВТЕ). Клиническая программа (AMPLIFY: апиксабан по сравнению с эноксапарином/варфарином, AMPLIFY-EXT: апиксабан по сравнению с плацебо) была разработана с целью демонстрации эффективности и безопасности апиксабана для лечения ТГВ и/или ТЭЛА (AMPLIFY) и расширенных возможностей апиксабана в профилактике рецидивов ТГВ и/или ТЭЛА после 6–12 месяцев лечения ТГВ и/или ТЭЛА с помощью антикоагулянтов (AMPLIFY-EXT). Оба исследования были рандомизированными, двойными слепыми международными испытаниями с параллельными группами, проводившимися с участием пациентов с симптоматическим проксимальным ТГВ или симптоматической ТЭЛА. Все основные конечные точки безопасности и эффективности оценивались независимым комитетом на основе замаскированных данных.

Исследование AMPLIFY.

В исследовании AMPLIFY 5 395 пациентов были рандомизированы в: группу лечения апиксабаном перорально по 10 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней с последующим применением апиксабана перорально по 5 мг 2 раза в сутки в течение 6 месяцев, группу лечения эноксапарином по 1 мг/кг 2 раза в сутки подкожно в течение не менее 5 дней (до достижения показателя МНО (международное нормализованное отношение) ≥ 2) и группу лечения варфарином (целевой диапазон значений МНО 2,0–3,0) перорально в течение 6 месяцев.

Средний возраст пациентов составлял 56,9 года, и у 89,8 % рандомизированных пациентов наблюдались непровоцированные события ВТЕ.

У пациентов, вошедших в группу варфарина, средний процент времени в терапевтическом диапазоне показателя МНО (2,0–3,0) составлял 60,9. Апиксабан продемонстрировал снижение частоты рецидивирующей симптоматической ВТЕ или летальных случаев, связанных с ВТЕ, при различных значениях среднего времени терапевтического окна МНО. Для наивысшего квартиля относительно среднего значения отношение рисков для апиксабана и эноксапарина/варфарина составляло 0,79 (95 % ДИ 0,39; 1,61).

В этом исследовании было показано, что апиксабан не уступает эноксапарину/варфарину по такой комбинированной первичной точке, как классифицированная рецидивирующая симптоматическая ВТЕ (ТГВ или ТЭЛА без летальных исходов) или летальный исход, связанный с ВТЕ.

Эффективность апиксабана в начальном курсе лечения ВТЕ была сопоставимой для пациентов, получавших апиксабан с целью лечения ТЭЛА [относительный риск 0,9; ДИ (0,5; 1,6)] и ТГВ [относительный риск 0,8; 95 % ДИ (0,5; 1,3)]. Эффективность для различных подгрупп, включая классифицированные по возрасту, полу, индексу массы тела (ИМТ), функции почек, величине показателя ТЭЛА, месту расположения тромба ТГВ, а также предыдущему применению парентерального гепарина, в целом была подобной. Основной первичной конечной точкой для анализа безопасности была кровоточивость. В этом исследовании апиксабан продемонстрировал статистически значимые преимущества по сравнению с эноксапарином/варфарином по первичной конечной точке безопасности [относительный риск 0,31, 95 % доверительный интервал (0,17; 0,55), величина P <0,0001] (см. таблицу 5).

Результаты анализа кровотечений в исследовании AMPLIFY

Таблица 5

Значительные кровотечения и КВНК (клинически значимые небольшие кровотечения) в любой анатомической области, как правило, были ниже в группе апиксабана по сравнению с группой эноксапарина/варфарина. Кровотечения, классифицированные по системе ISTH как значительные желудочно-кишечные кровотечения, наблюдались у 6 пациентов (0,2 %), получавших апиксабан, и у 17 пациентов (0,6 %), получавших эноксапарин/варфарин.

Исследование AMPLIFY-EXT.

В исследовании AMPLIFY-EXT 2482 пациента были рандомизированы в группу лечения апиксабаном по 2,5 мг дважды в сутки перорально, в группу лечения апиксабаном по 5 мг дважды в сутки перорально или в группу плацебо на протяжении 12 месяцев после завершения начального курса антикоагулянтной терапии продолжительностью 6–12 месяцев. Среди них

836 пациентов (33,7 %) участвовали в исследовании AMPLIFY перед включением в исследование AMPLIFY-EXT.

Средний возраст пациентов составлял 56,7 года, и у 91,7 % рандомизированных пациентов наблюдались непровоцированные события ВТЭ.

В этом исследовании обе дозы апиксабана продемонстрировали статистически значимое преимущество по сравнению с плацебо по первичной конечной точке — рецидивирующая симптоматическая ВТЭ (ТГВ или ТЭЛА без летальных исходов) или смерть от любого происхождения (см. таблицу 6).

Результаты оценки эффективности в исследовании AMPLIFY-EXT

Таблица 6

¥ значение p <0,0001.

* Для пациентов, у которых наблюдалось более одного события – компонента комплексной конечной точки, в отчёт включали только первое событие (например, если у участника исследования сначала наблюдалось событие ТГВ, а затем ТЭЛА, в отчёт вносили только событие ТГВ).

† У отдельных лиц могло возникнуть более одного события, и они могли быть указаны в обеих классификациях.

Эффективность апиксабана в профилактике рецидива ВТЭ оставалась стабильной в различных подгруппах, включая классифицированные по таким признакам, как возраст, пол, индекс массы тела и функция почек.

Первичной конечной точкой безопасности была значительная кровоточивость в течение периода лечения. В этом исследовании частота значительных кровотечений для обеих доз апиксабана не имела статистических различий от плацебо. Не было отмечено статистически значимой разницы по частоте возникновения значительных, незначительных кровотечений, кровотечений КВНК и всех кровотечений между группами применения апиксабана в дозе 2,5 мг дважды в сутки и плацебо. Классифицированная по системе ISTH значительная желудочно-кишечная кровоточивость наблюдалась у 1 (0,1 %) пациента, принимавшего апиксабан в дозе 5 мг дважды в сутки, не наблюдалась ни у одного из пациентов, принимавших апиксабан в дозе 2,5 мг дважды в сутки, и была отмечена у 1 (0,1 %) пациента, принимавшего плацебо.

Дети.

Европейское агентство по оценке лекарственных средств отложило обязательное представление результатов исследований применения апиксабана с участием пациентов, относящихся к одной или более подгруппам пациентов детского возраста, с венозной или артериальной тромбоэмболией (информацию о применении детям см. в разделе «Способ применения и дозы»). Фармакокинетика.

Всасывание.

Абсолютная биодоступность апиксабана при применении доз до 10 мг включительно составляет приблизительно 50 %. Апиксабан быстро всасывается, максимальная концентрация (Cmax) достигается через 3–4 часа после приёма таблетки. Приём пищи не влияет на AUC или Cmax апиксабана при применении дозы 10 мг. Апиксабан можно принимать с пищей или без неё.

При пероральном приёме в дозах, не превышающих 10 мг, фармакокинетика апиксабана демонстрирует линейный характер с дозопропорциональным ростом экспозиции. В дозах ≥ 25 мг для апиксабана характерно всасывание, ограниченное растворимостью, и сниженная биодоступность. Показателям экспозиции апиксабана присуща низкая или умеренная вариабельность, что отражается внутренней вариабельностью у одного участника в пределах ~20 % коэффициента вариации (КВ) и вариабельностью между множеством участников в пределах ~30 % КВ.

После перорального применения 10 мг апиксабана в виде 2 измельчённых таблеток по 5 мг, суспендированных в 30 мл воды, экспозиция была сопоставима с экспозицией после перорального применения 2 целых таблеток по 5 мг. После перорального применения 10 мг апиксабана в виде 2 измельчённых таблеток по 5 мг с 30 г яблочного пюре показатели Cmax и AUC были ниже на 20 % и 16 % соответственно по сравнению с применением 2 целых таблеток по 5 мг.

Снижение экспозиции не считается клинически значимым.

После применения измельчённой таблетки апиксабана по 5 мг, суспендированной в 60 мл 5 % водного раствора глюкозы и введённой через назогастральный зонд, экспозиция была подобна экспозиции, наблюдавшейся в других клинических исследованиях с участием здоровых добровольцев, которым перорально применяли одну таблетку апиксабана по 5 мг.

С учётом прогнозируемого фармакокинетического профиля апиксабана, имеющего пропорциональную зависимость от дозы, результаты проведённых исследований биодоступности применимы к более низким дозам апиксабана.

Распределение.

Связывание с белками плазмы крови у людей составляет приблизительно 87 %. Объём распределения (Vs) составляет приблизительно 21 литр.

Биотрансформация и выведение.

Апиксабан выводится из организма несколькими путями. Приблизительно 25 % введённой в организм человека дозы апиксабана выводилось в виде метаболитов, причём большая часть метаболитов выводилась с калом. Почечный клиренс апиксабана обеспечивает приблизительно 27 % от общего клиренса. В клинических и доклинических исследованиях наблюдалась дополнительная роль билиарного и прямого кишечного путей выведения апиксабана.

Общий клиренс апиксабана составляет приблизительно 3,3 л/ч, а период полувыведения приблизительно равен 12 часам.

Основными механизмами биотрансформации являются О-деметилирование и гидроксилирование 3-оксопиперидинолового ядра. Метаболизм апиксабана происходит преимущественно за счёт CYP3A4/5. Незначительную роль в метаболизме апиксабана играют CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 и 2J2. В плазме крови человека неизменённый апиксабан является основной циркулирующей соединением, связанной с этим лекарственным средством. Циркулирующих активных метаболитов апиксабана в плазме крови нет. Апиксабан является субстратом транспортных белков, P-gp и белка резистентности рака молочной железы.

Пациенты пожилого возраста.

У пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) наблюдали более высокую концентрацию апиксабана в плазме крови по сравнению с более молодыми пациентами; средние значения AUC у пациентов пожилого возраста были выше приблизительно на 32 % и без изменений Cmax. Нарушение функции почек.

Нарушение функции почек не влияло на пиковую концентрацию апиксабана. По результатам оценки клиренса креатинина было выявлено, что рост экспозиции апиксабана коррелирует со снижением функции почек. У лиц с лёгкой (клиренс креатинина 51–80 мл/мин), умеренной (клиренс креатинина 30–50 мл/мин) и тяжёлой (клиренс креатинина 15–29 мл/мин) степенью нарушения функции почек концентрация апиксабана в плазме крови по сравнению с лицами с нормальным клиренсом креатинина возрастала на 16 %, 29 % и 44 % соответственно. Нарушение функции почек не оказывало выраженного влияния на взаимосвязь между концентрацией апиксабана в плазме крови и степенью ингибирования фактора Ха. При применении однократной дозы апиксабана (5 мг) сразу после гемодиализа у пациентов с терминальной стадией хронической почечной недостаточности концентрация апиксабана возрастала на 36 % по сравнению с лицами с нормальным клиренсом креатинина.

Нарушение функции печени.

В исследовании, где 8 участников с лёгким нарушением функции печени (класс А по шкале Child–Pugh с индексом 5 (n = 6) и 6 (n = 2)) и 8 участников с умеренным нарушением функции печени (класс В по шкале Child–Pugh с индексом 7 (n = 6) и 8 (n = 2)) сравнивали с 16 здоровыми добровольцами из контрольной группы, фармакокинетика и фармакодинамика однократной дозы апиксабана (5 мг) не изменялись при наличии нарушения функции печени. Изменения активности ингибирования фактора Ха и изменения международного нормализованного отношения были сопоставимы у здоровых добровольцев и пациентов с лёгким или умеренным нарушением функции печени.

Пол.

Уровень экспозиции апиксабана у женщин был приблизительно на 18 % выше, чем у мужчин. Этническое происхождение и расовая принадлежность.

Результаты исследований I фазы свидетельствуют об отсутствии заметной разницы между показателями фармакокинетики апиксабана у представителей европеоидной, монголоидной и негроидной рас. Результаты популяционного анализа фармакокинетики, проведённого с участием пациентов, получавших апиксабан после плановой операции замены тазобедренного или коленного сустава, согласовывались с результатами исследований I фазы.

Масса тела.

При сравнении экспозиции апиксабана у лиц с различной массой тела при массе тела более 120 кг экспозиция снижалась приблизительно на 30 % по сравнению с таковой при нормальной массе (65–85 кг), а при массе тела ниже 50 кг наблюдалось увеличение экспозиции приблизительно на 30 %.

Фармакодинамический/фармакокинетический взаимосвязь.

Фармакокинетический/фармакодинамический (ФК/ФД) взаимосвязь между концентрацией апиксабана в плазме крови и некоторыми ФД конечными точками (активность в отношении ингибирования фактора Ха, МНС, ПЧ, аЧТЧ) оценивали после введения различных доз апиксабана в широком диапазоне от 0,5 до 50 мг. Наилучшим образом взаимозависимость между концентрацией апиксабана в плазме крови и активностью ингибирования фактора Ха описывает линейная модель. Соотношение фармакокинетических/фармакодинамических параметров, выявленных у пациентов, получавших апиксабан после плановой операции замены тазобедренного или коленного сустава, согласовывалось с показателями у здоровых добровольцев.

Клинические характеристики.

Показания.

Профилактика инсультов и системной эмболии у взрослых пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий, имеющих один или несколько факторов риска, таких как анамнез инсульта или транзиторной ишемической атаки, возраст 75 лет и старше, артериальная гипертензия, сахарный диабет, симптоматическая сердечная недостаточность (не менее II функционального класса по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации).

Лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), а также профилактика рецидивов ТГВ и ТЭЛА у взрослых (информация о пациентах с ТЭЛА и нестабильной гемодинамикой приведена в разделе «Особенности применения»).

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к активному веществу или к любому вспомогательному компоненту. Клинически значимое активное кровотечение.

Заболевания печени, сопровождающиеся коагулопатией и клинически значимым риском кровотечения.

Патология или состояние, сопровождающиеся высоким риском сильного кровотечения (например, текущая или недавно перенесенная язвенная болезнь желудочно-кишечного тракта, наличие злокачественных новообразований с высоким риском кровотечения, свежие травмы головного или спинного мозга, недавно проведенные операции на головном или спинном мозге или офтальмологические вмешательства, недавние внутричерепные кровоизлияния, диагностированное или подозреваемое варикозное расширение вен пищевода, артериовенозные мальформации, аневризмы сосудов, выраженные внутримозговые или внутричерепные сосудистые аномалии). Одновременное применение любых других антикоагулянтов, например нефракционированного гепарина, низкомолекулярных гепаринов (эноксапарин, дельтапарин и др.), производных гепарина (фондапаринукс и др.), пероральных антикоагулянтов (варфарин, ривароксабан, дабигатран и др.), за исключением специфических случаев смены антикоагулянтной терапии (см. раздел «Способ применения и дозы»): или введение нефракционированного гепарина в дозах, необходимых для обеспечения проходимости центрального венозного или артериального катетера, или введение нефракционированного гепарина во время катетерной абляции для лечения фибрилляции предсердий (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Ингибиторы CYP3A4 и Р-gp.

Одновременное применение апиксабана и кетоконазола (400 мг 1 раз в сутки), являющегося мощным ингибитором CYP3A4 и P-gp, приводило к двукратному увеличению средней AUC и 1,6-кратному увеличению средней Cmax апиксабана.

Апиксабан не рекомендуется назначать пациентам, получающим системную терапию мощными ингибиторами CYP3A4 и P-gp, такими как азольные антимикотики (например, кетоконазол, итраконазол, вориконазол и посаконазол) или ингибиторы протеазы ВИЧ (например, ритонавир) (см. раздел «Особенности применения»).

Ожидается, что активные вещества, которые не рассматриваются как мощные ингибиторы CYP3A4 и/или P-gp (например, амиодарон, кларитромицин, дилтиазем, флуконазол, напроксен, хинидин, верапамил), будут менее выраженно повышать концентрацию апиксабана в плазме крови. Нет необходимости в коррекции дозы апиксабана при его одновременном применении с веществами, которые не являются сильными ингибиторами CYP3A4 и/или P-gp. Например, дилтиазем (в дозе 360 мг 1 раз в сутки), который считается умеренным ингибитором CYP3A4 и слабым ингибитором P-gp, приводил к 1,4-кратному увеличению средней AUC и 1,3-кратному увеличению средней Cmax апиксабана. Напроксен (разовая доза 500 мг) является ингибитором P-gp, но не влияет на CYP3A4. Этот лекарственный препарат приводил к 1,5-кратному увеличению средней AUC и 1,6-кратному увеличению средней Cmax апиксабана. Кларитромицин (500 мг, дважды в сутки), ингибитор P-gp и сильный ингибитор CYP3A4, приводил к 1,6-кратному и 1,3-кратному увеличению средних значений AUC и Cmax апиксабана соответственно.

Индукторы CYP3A4 и Р-gp.

Одновременное применение апиксабана и рифампицина (мощный индуктор CYP3A4 и P-gp) приводило к снижению средних значений AUC и Cmax апиксабана примерно на 54 % и 42 % соответственно. Одновременное применение апиксабана и других мощных препаратов-индукторов CYP3A4 и P-gp (например, фенитоина, карбамазепина, фенобарбитала или препаратов зверобоя) также может привести к снижению концентрации апиксабана в плазме крови. Коррекция дозы апиксабана не требуется при его одновременном применении с подобными лекарственными средствами.

Однако для профилактики инсульта и системной эмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий (НФП) и для профилактики рецидивов ТГВ и ТЭЛА пациентам, одновременно получающим терапию мощными индукторами CYP3A4 и P-gp, апиксабан следует применять с осторожностью.

Апиксабан не рекомендуется для лечения ТГВ и ТЭЛА у пациентов, которым одновременно назначается системная терапия мощными индукторами CYP3A4 и P-gp, поскольку его эффективность может быть нарушена (см. раздел «Особенности применения»). Антикоагулянты, ингибиторы агрегации тромбоцитов, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) или ингибиторы обратного захвата серотонина/норадреналина (ИОЗСН) и нестероидные противовоспалительные средства (НПВС).

В связи с увеличением риска кровотечения применение пациентам любых других антикоагулянтов противопоказано, за исключением конкретных случаев смены антикоагулянтной терапии, когда нефракционированный гепарин вводится в дозах, необходимых для обеспечения проходимости центрального венозного или артериального катетера, или нефракционированный гепарин вводится во время катетерной абляции для лечения фибрилляции предсердий (см. раздел «Противопоказания»).

После комбинированного введения эноксапарина (разовая доза 40 мг) и апиксабана (разовая доза 5 мг) наблюдался аддитивный эффект по активности анти-Ха фактора.

При одновременном применении апиксабана и ацетилсалициловой кислоты (325 мг 1 раз в сутки) выраженных фармакокинетических или фармакодинамических взаимодействий не наблюдалось. Одновременное применение апиксабана с клопидогрелем (75 мг 1 раз в сутки) или с комбинацией 75 мг клопидогрела и 162 мг ацетилсалициловой кислоты 1 раз в сутки, или с прасугрелем (начальная доза – 60 мг, последующая доза – 10 мг 1 раз в сутки) в исследованиях I фазы не выявило значимого увеличения модельного времени кровотечения или дополнительного ингибирования агрегации тромбоцитов по сравнению с применением антитромбоцитарных средств без апиксабана. Повышение показателей свертывания крови (ПЧ, МНС и аЧТЧ) соответствовало эффектам апиксабана при монотерапии.

Напроксен (500 мг), являющийся ингибитором P-gp, приводил к 1,5-кратному увеличению средней AUC и 1,6-кратному увеличению средней Cmax апиксабана. Апиксабан вызывал соответствующее повышение показателей свертывания крови. Одновременное применение напроксена и апиксабана не изменяло эффект напроксена на агрегацию тромбоцитов, обусловленную воздействием арахидоновой кислоты, и не приводило к клинически значимому увеличению времени кровотечения. Несмотря на это, у отдельных лиц может развиваться более выраженный фармакодинамический ответ на одновременное введение антитромбоцитарных средств и апиксабана. Апиксабан следует с осторожностью применять в сочетании с СИОЗС/ИОЗСН, НПВС, ацетилсалициловой кислотой и/или ингибиторами P2Y12, поскольку эти лекарственные средства обычно увеличивают риск возникновения кровотечения (см. раздел «Особенности применения»).

Имеется ограниченный опыт одновременного применения с другими ингибиторами агрегации тромбоцитов (такими как антагонисты рецепторов GPIIb/IIIa, дипиридамол, декстран или сульфинпиразон) или тромболитическими средствами. Поскольку такие средства повышают риск кровотечения, их одновременное применение с апиксабаном не рекомендуется (см. раздел «Особенности применения»).

Другие сопутствующие лекарственные средства.

При одновременном применении апиксабана и атенолола или фамотидина клинически выраженных фармакокинетических или фармакодинамических взаимодействий не наблюдалось. Одновременное применение 10 мг апиксабана и 100 мг атенолола не оказывало клинически значимого влияния на фармакокинетику апиксабана. При последующем одновременном приеме двух препаратов средние значения AUC и Cmax апиксабана были ниже на 15 % и 18 % соответственно по сравнению с применением в качестве монотерапии. Одновременное применение 10 мг апиксабана и 40 мг фамотидина не влияло на значения AUC или Cmax апиксабана. Влияние апиксабана на другие лекарственные средства.

Исследования апиксабана in vitro показали отсутствие ингибирующего влияния этого средства на активность CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 или CYP3A4 (ИК50 > 45 мкмоль/л) и наличие слабого ингибиторного влияния на активность CYP2C19 (ИК50 > 20 мкмоль/л) в концентрациях, значительно превышающих пиковые концентрации апиксабана в плазме крови пациентов. Апиксабан в концентрациях до 20 мкмоль/л не индуцирует активность CYP1A2, CYP2B6 или CYP3A4/5. Следовательно, считается, что апиксабан не будет изменять показатели метаболического клиренса сопутствующих средств, метаболизм которых происходит с участием этих ферментов. Апиксабан не значительно ингибирует активность P-gp.

Как описано ниже, в исследованиях с участием здоровых добровольцев апиксабан не приводил к значительным изменениям фармакокинетики дигоксина, напроксена или атенолола. Дигоксин. Одновременное применение апиксабана (20 мг 1 раз в сутки) и дигоксина, являющегося субстратом P-gp (0,25 мг 1 раз в сутки), не изменяло AUC или Cmax дигоксина. Таким образом, апиксабан не ингибирует транспортировку субстратов, опосредованную P-gp. Напроксен. Одновременное применение разовых доз апиксабана (10 мг) и типичного НПВС напроксена (500 мг) не влияло на AUC или Cmax напроксена.

Атенолол. Одновременное применение разовых доз апиксабана (10 мг) и типичного бета-блокатора атенолола (100 мг) не влияло на фармакокинетику атенолола.

Активированный уголь.

Применение активированного угля снижает уровни экспозиции апиксабана (см. раздел «Передозировка»).

Особенности применения.

Риск кровотечения.

Как и при применении других антикоагулянтов, пациенты, принимающие апиксабан, требуют тщательного наблюдения с целью выявления признаков кровотечения. Препарат следует применять с осторожностью при состояниях, сопровождающихся повышенным риском кровотечения. При возникновении тяжелого кровотечения применение апиксабана следует прекратить (см. раздел «Побочные реакции» и «Передозировка»).

Хотя лечение апиксабаном не требует регулярного контроля уровня экспозиции, в исключительных ситуациях, когда информация об уровне экспозиции апиксабана может помочь в принятии клинического решения (например, при передозировке или неотложном хирургическом вмешательстве), может быть использован метод количественного определения активности ингибирования фактора Ха Rotachrom® (см. раздел «Фармакодинамика»). Существует лекарственное средство для нейтрализации активности ингибитора фактора Ха.

Взаимодействия с другими лекарственными средствами, влияющими на свертывание крови.

В связи с повышением риска кровотечения одновременное лечение пациентов любыми другими антикоагулянтами противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Применение апиксабана одновременно с антиагрегантами повышает риск кровотечения (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Следует соблюдать осторожность, если пациенты одновременно получают лечение СИОЗС или ИЗОЗСН, или НПВС, включая ацетилсалициловую кислоту.

После хирургического вмешательства не рекомендуется одновременное назначение апиксабана с другими ингибиторами агрегации тромбоцитов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Для пациентов с фибрилляцией предсердий и состояниями, требующими проведения моно- или двойной антиагрегантной терапии, перед началом комбинирования такой терапии с апиксабаном следует тщательно взвесить потенциальную пользу и риски.

В ходе клинического исследования с участием пациентов с фибрилляцией предсердий одновременное применение ацетилсалициловой кислоты повышало риск возникновения тяжелого кровотечения, связанного с лечением апиксабаном, — с 1,8 % в год до 3,4 % в год, а риск, связанный с варфарином, — с 2,7 % в год до 4,6 % в год. В этом клиническом исследовании сопутствующее применение двойной антиагрегантной терапии было ограничено (2,1 %) (см. раздел «Фармакодинамика»).

В клиническое исследование были включены пациенты с фибрилляцией предсердий с ГКС и/или подлежащие ЧКВ с плановым периодом лечения ингибитором P2Y12, с или без АСК, и пероральным антикоагулянтом (апиксабан или антагонист витамина К (АВК)) в течение 6 месяцев. Одновременный прием АСК у субъектов, получавших апиксабан, повышал риск массивного или не массивного клинически значимого кровотечения по критериям Международного общества по изучению тромбоза и гемостаза (ISTH) на 16,4–33,1 % в год (см. раздел «Фармакодинамика»).

В ходе клинического исследования с участием пациентов из группы высокого риска, перенесших острый коронарный синдром без фибрилляции предсердий, имевших одновременно несколько сопутствующих заболеваний кардиологического и некардиологического характера и получавших ацетилсалициловую кислоту или комбинацию ацетилсалициловой кислоты и клопидогрела, применение апиксабана сопровождалось значительным ростом риска сильных кровотечений по классификации ISTH — 5,13 % в год по сравнению с группой плацебо, для которой этот риск составлял 2,04 % в год.

Применение тромболитических средств для лечения острого ишемического инсульта. Опыт применения тромболитических средств для лечения острого ишемического инсульта у пациентов, принимавших апиксабан, чрезвычайно ограничен (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Пациенты с искусственным клапаном сердца.

Безопасность и эффективность апиксабана не изучались у пациентов, имеющих искусственный клапан сердца с или без фибрилляции предсердий. Поэтому применение апиксабана в этом случае не рекомендуется.

Пациенты с антифосфолипидным синдромом

Пероральные антикоагулянты прямого действия, включая апиксабан, не рекомендуются пациентам с тромбозом в анамнезе, у которых диагностирован антифосфолипидный синдром. В частности, у пациентов, положительных по трем факторам (волчаночный антикоагулянт, антитела к кардиолипину и бета-2-гликопротеину I), лечение пероральными антикоагулянтами прямого действия может быть связано с увеличением частоты повторных тромботических событий по сравнению с терапией антагонистами витамина К.

Хирургические вмешательства и инвазивные процедуры.

Лечение апиксабаном следует прекратить не менее чем за 48 часов до проведения плановой операции или инвазивных процедур со средним или высоким риском развития кровотечения. Это касается вмешательств, при которых развитие клинически значимых кровотечений не может быть исключено, и процедур, при которых риск развития кровотечения является неприемлемым. Лечение апиксабаном следует прекратить не менее чем за 24 часа до проведения плановой операции или инвазивных процедур с низким риском развития кровотечения. Это касается вмешательств, во время проведения которых возможные кровотечения ожидаются незначительными по объему, некритичными для данной области или легко контролируемыми.

Если операцию или инвазивную процедуру невозможно отложить, необходимо принять соответствующие предосторожности, учитывая повышенный риск кровотечения. Следует взвесить риск возникновения кровотечения и степень неотложности вмешательства.

Следует возобновить лечение апиксабаном как можно скорее после хирургического вмешательства или инвазивной процедуры, при условии, что это позволяет клиническая ситуация и приняты надлежащие меры для обеспечения гемостаза (для кардиоверсии см. раздел «Способ применения и дозы»).

Пациентам, проходящим катетерную абляцию для лечения фибрилляции предсердий, нет необходимости прерывать лечение апиксабаном (см. разделы «Способ применения и дозы», «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Временное прекращение лечения апиксабаном.

Прекращение лечения антикоагулянтами (включая апиксабан) в связи с активным кровотечением, проведением плановой операции или инвазивных процедур повышает риск развития тромбоза у пациентов. Следует избегать перерывов в лечении, а в случаях, когда лечение апиксабаном необходимо временно прекратить (по любой причине), следует как можно скорее возобновить прием апиксабана.

Пациенты с ТЭЛА и нестабильной гемодинамикой, или пациенты, которым требуется тромболизис или легочная эмболэктомия.

Апиксабан не рекомендуется применять в качестве альтернативы нефракционированному гепарину пациентам с тромбоэмболией легочной артерии и нестабильной гемодинамикой или пациентам, которым может потребоваться тромболизис или легочная эмболэктомия, поскольку безопасность и эффективность апиксабана при указанных клинических ситуациях не установлены. Пациенты с активным раком.

Пациенты с активным раком могут иметь высокий риск развития как венозной тромбоэмболии, так и кровотечения. При рассмотрении вопроса о применении апиксабана для лечения ТГВ или ТЭЛА у онкологических больных следует тщательно оценить преимущества и риски (см. раздел «Противопоказания»).

Пациенты с нарушением функции почек.

Некоторые клинические данные свидетельствуют о том, что концентрация апиксабана в плазме крови повышена у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина 15–29 мл/мин), что может повышать риск кровотечения. Для профилактики венозной тромбоэмболии (ВТЕ) во время плановой операции по эндопротезированию тазобедренного или коленного сустава (ВТЕп), для лечения ТГВ, лечения ТЭЛА и профилактики рецидивов ТГВ и ТЭЛА (ВТЕп) апиксабан следует применять с осторожностью у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина 15–29 мл/мин) (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).

Для профилактики инсульта и системной эмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий (НФП), у которых имеются тяжелые нарушения функции почек (клиренс креатинина 15–29 мл/мин) или уровень сывороточного креатинина ≥ 1,5 мг/дл (133 мкмоль/л) в сочетании с такими факторами, как возраст старше 80 лет или масса тела менее 60 кг, необходимо применять более низкую дозу апиксабана — 2,5 мг дважды в сутки (см. раздел «Способ применения»).

Клинический опыт применения апиксабана пациентам с клиренсом креатинина < 15 мл/мин или пациентам, находящимся на диализе, отсутствует, поэтому апиксабан не рекомендуется для применения этой категории пациентов (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).

Пациенты пожилого возраста.

С возрастом может повышаться риск возникновения кровотечения (см. раздел «Фармакокинетика»). Также апиксабан в сочетании с ацетилсалициловой кислотой для лечения пациентов пожилого возраста следует применять с осторожностью из-за повышения риска возникновения кровотечения.

Масса тела.

Сниженная масса тела (< 60 кг) может повышать риск возникновения кровотечения (см. раздел «Фармакокинетика»).

Пациенты с нарушением функции печени.

Апиксабан противопоказан пациентам с заболеваниями печени, сопровождающимися коагулопатией и клинически значимым риском кровотечения (см. раздел «Противопоказания»). Апиксабан не рекомендуется применять для лечения пациентов с тяжелым нарушением функции печени (см. раздел «Фармакокинетика»).

Апиксабан следует с осторожностью применять для лечения пациентов с легкими или умеренными нарушениями функции печени (класс А или В по Чайлду–Пью) (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).

Пациенты с повышенными уровнями печеночных ферментов (аланинаминотрансфераза/аспартатаминотрансфераза (АЛТ/АСТ) превышают верхнюю границу нормы более чем в 2 раза) или общим билирубином, превышающим верхнюю границу нормы в 1,5 или более раз, не допускались к участию в клинических исследованиях. Поэтому апиксабан следует с осторожностью применять для лечения этой категории пациентов (см. раздел «Фармакокинетика»). Перед началом лечения апиксабаном необходимо провести исследование функции печени. Взаимодействия с ингибиторами как цитохрома P450 3A4 (CYP3A4), так и Р-гликопротеина (P-gp). Апиксабан не рекомендуется назначать пациентам, получающим системное лечение мощными ингибиторами одновременно CYP3A4 и P-gp, такими как азольные антимикотики (например, кетоконазол, итраконазол, вориконазол и посаконазол) или ингибиторы протеазы ВИЧ (например, ритонавир). Эти лекарственные средства могут увеличить экспозицию апиксабана вдвое (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») или даже более при наличии дополнительных факторов, способных повышать экспозицию апиксабана (таких как тяжелое нарушение функции почек).

Взаимодействия с препаратами, которые одновременно являются индукторами CYP3A4 и P-gp.

Одновременное применение апиксабана и мощных препаратов-индукторов CYP3A4 и P-gp (например, рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал или препараты зверобоя) может привести к снижению экспозиции апиксабана примерно на 50 %. В клиническом исследовании с участием пациентов с фибрилляцией предсердий одновременное применение апиксабана и мощных индукторов CYP3A4 и P-gp снижало эффективность антикоагулянта и повышало риск кровотечения по сравнению с применением апиксабана в качестве монотерапии.

Для пациентов, одновременно получающих лечение мощными индукторами CYP3A4 и P-gp, применяются следующие рекомендации (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»):

• апиксабан следует применять с осторожностью для профилактики инсульта и системной эмболии у пациентов с НФП и для профилактики рецидивов ТГВ и ТЭЛА;
• не следует применять апиксабан для лечения ТГВ и ТЭЛА, поскольку его эффективность может быть нарушена.

Лабораторные показатели.

Результаты анализов свертывания крови (например, протромбиновое время (ПВ), международное нормализованное отношение (МНО) и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ)) изменяются в соответствии с ожидаемым механизмом действия апиксабана. Изменения, выявленные в результатах этих анализов при применении терапевтических доз, являются незначительными и чрезвычайно вариабельными (см. раздел «Фармакодинамика»).

Важная информация о вспомогательных веществах.

Препарат содержит лактозу, его не следует принимать пациентам с редкими наследственными заболеваниями, связанными с непереносимостью галактозы, полной недостаточностью лактазы или синдромом нарушения всасывания глюкозы и галактозы. Препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на таблетку, то есть практически свободен от натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность. Данных о применении апиксабана у беременных женщин нет. Исследования на животных не выявили прямого или опосредованного вредного влияния на репродуктивную функцию. В качестве меры предосторожности рекомендуется избегать применения апиксабана в период беременности.

Период кормления грудью. В настоящее время неизвестно, проникает ли апиксабан или его метаболиты в грудное молоко человека. Информация, полученная в исследованиях на животных, свидетельствует о проникновении апиксабана в молоко. Нельзя исключить риск для ребенка, которого кормят грудью.

Следует принять решение о прекращении кормления грудью или прекращении/отказе от лечения апиксабаном, учитывая преимущества грудного вскармливания для ребенка и преимущества лечения для женщины.

Влияние на репродуктивную функцию. Исследования на животных, которым непосредственно вводили апиксабан, не выявили влияния апиксабана на фертильность.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Препарат не влияет или почти не влияет на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Способ применения.

Лекарственное средство применяют перорально, его следует принимать, запивая водой, во время еды или независимо от приёма пищи.

Для пациентов, которые не могут проглотить целые таблетки, таблетки апиксабана можно измельчить и суспендировать в воде, 5 % водном растворе глюкозы или в яблочном соке, а также можно смешать с яблочным пюре; после этого сразу же применить перорально (см. раздел «Фармакокинетика»). Также таблетки апиксабана можно измельчить и суспендировать в 60 мл воды или 5 % водном растворе глюкозы и сразу ввести через назогастральный зонд (см. раздел «Фармакокинетика»). Лекарственное средство в форме таблеток после измельчения является стабильным в воде, 5 % водном растворе глюкозы, яблочном соке или яблочном пюре в течение до 4 часов.

Дозировка.

Профилактика инсульта и системной эмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий.

Рекомендуемая доза апиксабана составляет 5 мг перорально два раза в сутки.

Снижение дозы.

Для пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий и наличием как минимум двух из следующих характеристик: возраст ≥ 80 лет, масса тела ≤ 60 кг или уровень креатинина в сыворотке крови ≥ 1,5 мг/дл (133 мкмоль/л), рекомендуемая доза апиксабана составляет 2,5 мг перорально два раза в сутки.

Лечение следует проводить длительно.

Лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии лёгочной артерии (ТЭЛА), а также профилактика рецидивов ТГВ и ТЭЛА.

Рекомендуемая доза апиксабана для лечения острого тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии лёгочной артерии (ТЭЛА) составляет 10 мг перорально два раза в сутки в течение первых 7 дней. Затем апиксабан применяют в дозе 5 мг перорально два раза в сутки. Согласно действующим медицинским рекомендациям, короткий курс лечения (не менее 3 месяцев) должен учитывать обратимые факторы риска (например, недавнее хирургическое вмешательство, травма, иммобилизация).

Рекомендуемая доза апиксабана для профилактики рецидива ТГВ и ТЭЛА составляет 2,5 мг перорально два раза в сутки. Если пациенту показана профилактика рецидивов ТГВ и ТЭЛА, дозу 2,5 мг два раза в сутки следует начинать принимать после завершения 6-месячного курса лечения апиксабаном в дозе 5 мг два раза в сутки или курса лечения другим антикоагулянтом, как указано в таблице 7 (см. также «Фармакодинамика»).

Рекомендации по дозировке (ВТЕл)

Таблица 7

Продолжительность общего курса лечения определять индивидуально после тщательной оценки преимуществ от лечения и риска кровотечения (см. раздел «Особенности применения»). Пропуск приема дозы.

Если прием апиксабана был пропущен, пациенту следует немедленно его принять и продолжать лечение в обычном режиме дважды в сутки.

Замена лекарственных средств.

Переведение с парентерального введения антикоагулянтов на лечение апиксабаном (и наоборот) можно проводить в момент приема следующей запланированной дозы (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Эти лекарственные средства не следует применять одновременно.

Переведение с лечения антагонистами витамина К на лечение апиксабаном. При переведении пациентов со схемы лечения антагонистом витамина К на лечение апиксабаном следует прекратить применение варфарина или другого антагониста витамина К и начать лечение апиксабаном, когда международное нормализованное отношение будет < 2,0.

Переведение с лечения апиксабаном на лечение антагонистами витамина К. При переведении пациентов с лечения апиксабаном на лечение антагонистом витамина К следует продолжать прием апиксабана по крайней мере в течение 2 дней после назначения антагониста витамина К. После двух дней одновременного приема апиксабана и антагониста витамина К перед приемом следующей дозы апиксабана определяют международное нормализованное отношение. Комбинированное лечение апиксабаном и антагонистом витамина К продолжают до тех пор, пока международное нормализованное отношение не достигнет уровня ≥ 2,0.

Пациенты пожилого возраста.

Лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), а также профилактика рецидивов ТГВ и ТЭЛА у взрослых: нет необходимости в коррекции дозы (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

Неклапанная фибрилляция предсердий: коррекция дозы не требуется, за исключением случаев, указанных выше (см. «Снижение дозы» в разделе «Способ применения и дозы»). Нарушения функции почек.

Для пациентов с легкими или умеренными нарушениями функции почек существуют следующие рекомендации:

• для лечения ТГВ, лечения ТЭЛА и профилактики рецидивов ТГВ или ТЭЛА (ВТЕл) коррекция дозы не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»);
• для профилактики инсульта и системной эмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий (НФП) и уровнем сывороточного креатинина ≥ 1,5 мг/дл (133 мкмоль/л) в сочетании с такими факторами, как возраст старше 80 лет или масса тела менее 60 кг, следует применять более низкую дозу апиксабана, как описано выше. При отсутствии других критериев для снижения дозы (возраст, масса тела) коррекция дозы не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»).

Для пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина 15–29 мл/мин) существуют следующие рекомендации (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»):

• для лечения ТГВ, лечения ТЭЛА и профилактики рецидивов ТГВ или ТЭЛА (ВТЕл) апиксабан следует применять с осторожностью;
• для профилактики инсульта и системной эмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий (НФП) следует применять более низкую дозу апиксабана – по 2,5 мг дважды в сутки.

Клинический опыт применения апиксабана пациентам с клиренсом креатинина < 15 мл/мин или пациентам, находящимся на диализе, отсутствует, поэтому апиксабан не рекомендуется для применения этой категории пациентов (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

Нарушения функции печени.

Апиксабан противопоказан пациентам с заболеваниями печени, которые сопровождаются коагулопатией и клинически значимым риском кровотечения (см. раздел «Противопоказания»). Апиксабан не рекомендуется применять для лечения пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (см. раздел «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

Апиксабан следует с осторожностью применять для лечения пациентов с легкими или умеренными нарушениями функции печени (класс А или В по классификации Child–Pugh); таким пациентам коррекция дозы апиксабана не требуется (см. раздел «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

Пациентов с повышенными уровнями ферментов печени (АЛТ/АСТ превышают верхнюю границу нормы (ВГН) более чем в 2 раза) или общего билирубина (превышение ВГН в 1,5 и более раз) не допускали к участию в клинических исследованиях. Поэтому его следует с осторожностью применять для лечения этой группы пациентов (см. раздел «Особенности применения» и «Фармакокинетика»). Перед началом лечения апиксабаном необходимо провести исследование функции печени.

Масса тела.

Лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), а также профилактика рецидивов ТГВ и ТЭЛА у взрослых: нет необходимости в коррекции дозы (см. раздел «Фармакокинетика» и «Особенности применения»).

Неклапанная фибрилляция предсердий: коррекция дозы не требуется, за исключением случаев, указанных выше (см. «Снижение дозы» в разделе «Способ применения и дозы»).

Пол.

Нет необходимости в коррекции дозы (см. раздел «Фармакокинетика»).

Пациенты, проходящие процедуру катетерной абляции.

Пациенты могут продолжать получать апиксабан во время катетерной абляции (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Кардиоверсия (неклапанная фибрилляция предсердий).

Лечение апиксабаном можно начинать или продолжать у пациентов с НФП, которые могут нуждаться в кардиоверсии.

У пациентов, ранее не получавших антикоагулянты, следует исключить наличие тромба левого предсердия с помощью методов визуализации (например, трансэзофагеальной эхокардиографии (ТЭЭ) или компьютерной томографии (КТ)) перед кардиоверсией в соответствии с установленными медицинскими рекомендациями.

Пациентам, начинающим лечение апиксабаном, следует назначать 5 мг апиксабана дважды в сутки в течение не менее 2,5 дней (5 разовых доз) до кардиоверсии, чтобы обеспечить адекватную антикоагуляцию (см. раздел «Фармакодинамика»). Если пациент соответствует критериям снижения дозы (см. выше подразделы «Снижение дозы» и «Нарушения функции почек»), дозу следует снизить до 2,5 мг апиксабана дважды в сутки в течение не менее 2,5 дней (5 разовых доз).

Если необходима кардиоверсия, перед приемом 5 доз апиксабана следует назначить нагрузочную дозу 10 мг, затем принимать 5 мг дважды в сутки. Режим дозирования следует снизить до нагрузочной дозы 5 мг, а затем 2,5 мг дважды в сутки, если пациент соответствует критериям снижения дозы (см. выше подразделы «Снижение дозы» и «Нарушения функции почек»). Нагрузочную дозу следует принимать не менее чем за 2 часа до кардиоверсии (см. раздел «Фармакодинамика»).

Для всех пациентов, проходящих процедуру кардиоверсии, следует иметь подтверждение того, что пациент получал апиксабан в соответствии с назначением. Решение о начале и продолжительности лечения необходимо принимать в соответствии с установленными рекомендациями по применению антикоагулянтов пациентам, проходящим процедуру кардиоверсии. Пациенты с неклапанной фибрилляцией предсердий (НФП) или острым коронарным синдромом (ОКС) и/или чрескожным коронарным вмешательством (ЧКВ)

Существует ограниченный опыт применения апиксабана в рекомендованной дозе пациентам с НФП в комбинации с антиагрегантами – пациентам с ОКС и/или тем, кто подвергается ЧКВ после достижения гемостаза (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакодинамика»).

Дети.

Эффективность и безопасность применения апиксабана детям (в возрасте до 18 лет) не установлены. Данные отсутствуют.

Передозировка.

Передозировка апиксабана может привести к увеличению риска возникновения кровотечения. В случае возникновения геморрагических осложнений необходимо прекратить лечение и провести обследование источника кровотечения. Следует рассмотреть возможность начала соответствующего лечения, например, хирургического гемостаза, переливания свежезамороженной плазмы или применения нейтрализующего средства для ингибитора фактора Ха.

В ходе контролируемых клинических исследований пероральное применение апиксабана здоровым добровольцам в дозах до 50 мг в сутки ежедневно в течение 3–7 дней (25 мг дважды в сутки в течение 7 дней или 50 мг один раз в сутки в течение 3 дней) не приводило к возникновению клинически значимых нежелательных реакций.

У здоровых лиц применение активированного угля через 2 и 6 часов после приема 20 мг апиксабана приводило к снижению средней AUC апиксабана на 50 % и 27 % соответственно и не влияло на Cmax апиксабана. Применение активированного угля через 2 или 6 часов после приема апиксабана приводило к снижению периода полувыведения апиксабана, который при монотерапии составлял 13,4 часа, до 5,3 и 4,9 часов соответственно. Таким образом, применение активированного угля может быть полезным для лечения передозировки апиксабана или случайного приема апиксабана.

Для нейтрализации при необходимости антикоагуляции при кровотечении, угрожающем жизни, или неконтролируемом кровотечении существует нейтрализующее лекарственное средство ингибитора фактора Ха (см. раздел «Особенности применения»). Также можно рассмотреть возможность введения концентратов факторов протромбинового комплекса или рекомбинантного фактора VIIа. Обратимость фармакодинамических эффектов апиксабана, подтвержденная изменениями в анализе образования тромбина, была очевидна в конце инфузии и достигала исходных значений у здоровых добровольцев в течение 4 часов после начала 30-минутной инфузии концентрата 4 факторов протромбинового комплекса. Однако клинический опыт применения концентрата 4 факторов протромбинового комплекса для устранения кровотечения у лиц, получавших апиксабан, отсутствует. Опыт применения рекомбинантного фактора VIIа для лечения лиц, получающих апиксабан, в настоящее время отсутствует. Следует рассмотреть возможность повторного введения рекомбинантного фактора VIIа и подбора дозы в зависимости от нормализации кровотечения.

При значительной кровотечении необходимо рассмотреть возможность консультации врача-гематолога.

При однократном применении 5 мг апиксабана перорально гемодиализ снижал AUC апиксабана на 14 % у лиц с терминальной стадией почечной недостаточности. Поэтому маловероятно, что гемодиализ будет эффективным средством для лечения передозировки апиксабана.

Побочные реакции.

Безопасность апиксабана изучали в ходе 4 клинических исследований фазы III с участием более чем 15 000 пациентов: более 11 000 пациентов в исследованиях НФП и более 4 000 пациентов в исследованиях лечения ВТЭ (ВТЭл); средняя общая продолжительность применения составляла 1,7 года и 221 день соответственно (см. раздел «Фармакодинамика»).

Частыми нежелательными реакциями были кровотечение, ушиб, носовое кровотечение и гематома (профиль нежелательных явлений и частота, классифицированные по показаниям, приведены в таблице 8). В исследованиях НФП общая частота нежелательных реакций, связанных с кровотечением, в группе апиксабана составляла 24,3 % в исследовании сравнения апиксабана с варфарином и 9,6 % в исследовании сравнения апиксабана с аспирином. В исследовании сравнения апиксабана с варфарином частота значимых желудочно-кишечных кровотечений по классификации ISTH (Международное общество по проблемам тромбоза и гемостаза) (включая кровотечения из верхних отделов желудочно-кишечного тракта, нижних отделов желудочно-кишечного тракта, а также прямой кишки) у пациентов, получавших апиксабан, составляла 0,76 % в год. Частота значимых внутренних глазных кровотечений по классификации ISTH у пациентов, получавших апиксабан, составляла 0,18 % в год.

В исследованиях ВТЭл общая частота побочных реакций, связанных с кровотечением, в группе апиксабана составляла 15,6 % в исследовании сравнения апиксабана с эноксапарином/варфарином и 13,3 % в исследовании сравнения апиксабана с плацебо (см. раздел «Фармакодинамика»).

В таблице 8 приведены нежелательные реакции по классам систем органов и частоте: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1 000 до <1/100), редко (от ≥1/10 000 до <1/1 000), очень редко (<1/10 000), неизвестно (невозможно определить по имеющейся информации) для НФП и ВТЭл соответственно.

Таблица 8

* В исследовании CV185057 (долгосрочная профилактика ВТЭ) случаи генерализованного зуда не наблюдались.

† Термин «Кровоизлияние в мозг» включает все внутричерепные или внутриспинальные кровоизлияния (например, геморрагический инсульт, кровоизлияния в полосатое тело, мозжечок, желудочки мозга или субдуральные кровоизлияния).

Применение апиксабана может быть связано с повышенным риском скрытого или явного кровотечения из любых тканей или органов, что может привести к постгеморрагической анемии. Симптомы и их тяжесть будут варьировать в зависимости от локализации, степени и продолжительности кровотечения (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакодинамика»). Сообщение о подозреваемых побочных реакциях.

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения. Не требует специальных условий хранения. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 20 таблеток в блистере; по 3 блистера в картонной пачке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

АДАЛЬВО ЛИМИТЕД.

Фармадокс Хелскейр Лимитед.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Мальта Лайф Сайнс Парк, Дом 1, Уровень 4, Сир Теми Заммит Билдингс, Сан-Джован SGN3000, Мальта.

Kw20а Кордин Индастриал Парк, Паола, PLA 3000, Мальта.