Trombapix

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE TROMBАPIX (TROMBАPIX)

Composizione:

Principio attivo: apixaban;

1 compressa rivestita con film contiene 5 mg di apixaban;

Eccipienti: laurilsolfato sodico; povidone; lattosio monoidrato; cellulosa microcristallina; crospovidone; stearilfumarato sodico;

Rivestimento film: Opadry II Pink 32K240066: ipromellosa; lattosio monoidrato; biossido di titanio (E 171); triacetina; ossido di ferro rosso (E 172).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse ovali di colore rosa, rivestite con film.

Gruppo farmacoterapeutico. Farmaci antitrombotici. Inibitori diretti del fattore Xa. Codice ATC B01AF02.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Meccanismo d'azione

Apixaban è un potente inibitore diretto, reversibile e altamente selettivo del sito attivo del fattore Xa, somministrato per via orale. Per la sua azione antitrombotica non richiede l'antitrombina III. Apixaban inibisce il fattore Xa libero e legato al trombo, nonché l'attività della protrombinasi. Apixaban non influenza direttamente l'aggregazione piastrinica, ma inibisce indirettamente il processo di aggregazione piastrinica indotto dalla trombina. Grazie all'inibizione del fattore Xa, apixaban impedisce la formazione di trombina e lo sviluppo del trombo. Studi preclinici su animali hanno dimostrato l'efficacia dell'azione antitrombotica di apixaban nella prevenzione del tromboembolismo arterioso e venoso, con dosi che non alteravano i processi emostatici.

Effetti farmacodinamici

La farmacodinamica di apixaban riflette il suo meccanismo d'azione (inibizione del fattore Xa). L'inibizione del fattore Xa da parte di apixaban determina un aumento dei valori di tempo di protrombina (PT), rapporto internazionale normalizzato (INR) e tempo di tromboplastina parziale attivato (aPTT). Le variazioni osservate nei parametri di coagulazione con l'uso di dosi terapeutiche sono minime e altamente variabili, e non sono raccomandate per la valutazione delle proprietà farmacodinamiche di apixaban. Nell'analisi della formazione della trombina, apixaban riduce il potenziale endogeno di trombina, un parametro quantitativo della formazione di trombina nel plasma umano.

Apixaban mostra inoltre un'attività inibitoria nei confronti del fattore Xa, confermata dalla riduzione dell'attività enzimatica del fattore Xa, valutata mediante diversi kit commerciali per la rilevazione dell'inibizione dell'attività del fattore Xa, sebbene i risultati specifici variassero a seconda del kit utilizzato. I dati degli studi clinici sono disponibili soltanto per l'analisi cromogenica Rotachrom® heparin (risultati riportati di seguito). L'attività inibitoria nei confronti del fattore Xa è correlata alla concentrazione plasmatica di apixaban. Questa relazione è approssimativamente lineare e l'attività massima inibitoria sul fattore Xa si verifica al raggiungimento delle concentrazioni plasmatiche di picco di apixaban. La relazione tra concentrazione plasmatica di apixaban e attività inibitoria sul fattore Xa è approssimativamente lineare in un ampio intervallo di dosi di apixaban.

La Tabella 1 (riportata di seguito) mostra la concentrazione plasmatica prevista a stato stazionario e l'attività anti-Xa per ciascuna indicazione. Nei pazienti con fibrillazione atriale trattati con apixaban per la prevenzione di ictus ed embolia sistemica, i risultati ottenuti indicano una fluttuazione inferiore a 1,7 volte tra i livelli massimi e minimi. Nei pazienti trattati con apixaban per il trattamento della trombosi venosa profonda (TVP) e dell'embolia polmonare (EP), o per la prevenzione delle recidive di TVP ed EP, la fluttuazione tra i livelli massimi e minimi è risultata inferiore a 2,2 volte.

Concentrazione plasmatica prevista a stato stazionario di apixaban e attività inibitoria sul fattore Xa

Tabella 1

* Il dosaggio per la popolazione è stato aggiustato in base a 2 dei 3 criteri di riduzione della dose nello studio ARISTOTLE.

2 r. d. – 2 volte al giorno.

Sebbene il trattamento con apixaban non richieda un monitoraggio regolare dei livelli di esposizione, in situazioni eccezionali, quando informazioni sul livello di esposizione ad apixaban possono essere utili per prendere una decisione clinica (ad esempio in caso di sovradosaggio o intervento chirurgico d'urgenza), può essere utilizzato un metodo calibrato per la determinazione quantitativa dell'attività inibitoria del fattore Xa con Rotachrom®.

Efficacia e sicurezza clinica.

Prevenzione di ictus ed embolia sistemica negli adulti con fibrillazione atriale non valvolare.

Nel programma clinico (studio ARISTOTLE: apixaban confrontato con warfarin e studio AVERROES: apixaban confrontato con acido acetilsalicilico) sono stati randomizzati 23.799 pazienti, di cui 11.927 nel gruppo di trattamento con apixaban. Il programma è stato progettato per dimostrare l'efficacia e la sicurezza dell'apixaban nella prevenzione di ictus ed embolia sistemica in pazienti con fibrillazione atriale non valvolare e con uno o più fattori di rischio aggiuntivi, ossia:

• anamnesi di ictus o attacco ischemico transitorio;
• età ≥ 75 anni;
• ipertensione arteriosa;
• diabete mellito;
• insufficienza cardiaca sintomatica (classe ≥ II secondo la classificazione NYHA).

Studio ARISTOTLE.

Nello studio ARISTOTLE sono stati complessivamente randomizzati 18.201 pazienti; i partecipanti sono stati assegnati in modo doppio cieco al trattamento con apixaban 5 mg due volte al giorno (oppure, per alcuni pazienti (4,7 %), 2,5 mg due volte al giorno, vedere sezione «Modalità di somministrazione e dosi») oppure con warfarin (obiettivo dell'INR tra 2,0–3,0). I pazienti hanno ricevuto il principio attivo per una media di 20 mesi. L'età media dei partecipanti era di 69,1 anni, l'indice medio CHADS2 era 2,1. Il 18,9 % dei pazienti aveva anamnesi di ictus o attacco ischemico transitorio.

In questo studio, il trattamento con apixaban ha mostrato un vantaggio statisticamente significativo rispetto alla warfarin per quanto riguarda il punto finale primario di prevenzione di ictus (emorragico o ischemico) ed embolia sistemica (vedere tabella 2).

Efficacia nei pazienti con fibrillazione atriale inclusi nello studio

ARISTOTLE

Tabella 2

Nei pazienti assegnati al trattamento con warfarin, la mediana del tempo durante il quale l’INR era compreso tra 2,0 e 3,0 con apixaban nel range terapeutico era del 66 %.

L’apixaban ha dimostrato una riduzione dell’incidenza di ictus ed embolia sistemica (rispetto al trattamento con warfarin) a diversi valori del tempo medio nel range terapeutico. Per il quartile più alto rispetto al valore medio del rapporto tra i rischi di apixaban e warfarin, il valore era pari a 0,73 (IC 95 % 0,38; 1,40). I principali endpoint secondari di sanguinamento maggiore e mortalità totale sono stati analizzati mediante una strategia predefinita di verifica gerarchica delle ipotesi per controllare l’errore di tipo I complessivo nello studio. Per i principali endpoint secondari di sanguinamento maggiore e mortalità totale è stata ottenuta una significatività statistica (vedere Tabella 3). Con un controllo più rigoroso dell’INR, il vantaggio di apixaban rispetto al warfarin in termini di mortalità totale diminuiva.

Endpoint secondari nei pazienti con fibrillazione atriale nello studio ARISTOTLE

Tabella 3

*Sanguinamento maggiore, definito secondo i criteri dell'International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH).

La frequenza cumulativa di interruzione del trattamento a causa di reazioni avverse nello studio ARISTOTLE è stata del 1,8% con apixaban e del 2,6% con warfarin. I risultati relativi all'efficacia nei sottogruppi predefiniti (inclusi i sottogruppi in base a parametri quali l'indice CHADS2, età, peso corporeo, sesso, funzionalità renale, anamnesi di ictus, attacco ischemico transitorio e diabete) erano coerenti con i risultati primari di efficacia osservati nell'intera popolazione dello studio.

La frequenza di sanguinamenti gastrointestinali maggiori secondo la classificazione ISTH (inclusi sanguinamenti dell'apparato gastrointestinale superiore e inferiore e sanguinamenti rettali) è stata pari a 0,76% all'anno con apixaban e 0,86% all'anno con warfarin.

I tassi di sanguinamento maggiore nei sottogruppi predefiniti (inclusi i sottogruppi in base a parametri quali l'indice CHADS2, età, peso corporeo, sesso, funzionalità renale, anamnesi di ictus, attacco ischemico transitorio e diabete) erano coerenti con i risultati osservati nell'intera popolazione.

Studio AVERROES.

Nello studio AVERROES sono stati randomizzati complessivamente 5598 pazienti ai quali non era possibile somministrare trattamenti con antagonisti della vitamina K. I partecipanti sono stati assegnati al trattamento con apixaban 5 mg due volte al giorno (oppure, per alcuni pazienti (6,4%), 2,5 mg due volte al giorno (vedere il paragrafo «Modalità di somministrazione e dosi»)) oppure con acido acetilsalicilico. L'acido acetilsalicilico è stato somministrato una volta al giorno alle dosi di 81 mg (64%), 162 mg (26,9%), 243 mg (2,1%) o 324 mg (6,6%). La dose è stata stabilita dallo sperimentatore. I pazienti hanno ricevuto il principio attivo per un periodo medio di 14 mesi. L'età media dei partecipanti era di 69,9 anni, l'indice CHADS2 medio era 2,0. Il 13,6% dei pazienti aveva avuto in anamnesi un ictus o un attacco ischemico transitorio. Le cause più comuni dell'impossibilità di trattamento con antagonisti della vitamina K includevano: impossibilità/bassa probabilità di raggiungere i livelli richiesti di rapporto normalizzato internazionale (INR) entro il tempo previsto (42,6%), rifiuto del paziente del trattamento con antagonisti della vitamina K (37,4%), indice CHADS2 = 1 e raccomandazione del medico di non effettuare il trattamento con antagonisti della vitamina K (21,3%), impossibilità di garantire l'aderenza del paziente alle istruzioni per l'uso dell'antagonista della vitamina K (15%) e difficoltà o prevista difficoltà di contattare il paziente in caso di necessità di modifica immediata della dose (11,7%).

Lo studio AVERROES è stato interrotto precocemente su raccomandazione del Comitato Indipendente per il Monitoraggio dei Dati, a causa dell'ottenimento di evidenze convincenti di riduzione della frequenza di ictus ed embolia sistemica, unitamente a un profilo di sicurezza favorevole con apixaban.

La frequenza cumulativa di interruzione del trattamento a causa di reazioni avverse nello studio AVERROES è stata del 1,5% con apixaban e dell'1,3% con acido acetilsalicilico.

In questo studio, il trattamento con apixaban ha mostrato un vantaggio statisticamente significativo rispetto all'acido acetilsalicilico per quanto riguarda l'endpoint primario di prevenzione dell'ictus (emorragico, ischemico o non specificato) o dell'embolia sistemica (vedere tabella 4).

Risultati principali sull'efficacia nei pazienti con fibrillazione atriale inclusi nello studio AVERROES

Tabella 4

* Valutazione mediante una strategia di test ipotesi sequenziale sviluppata per controllare l'errore di tipo I complessivo nello studio.

† Endpoint secondario.

Non è stata osservata una differenza statisticamente significativa nella frequenza di sanguinamenti maggiori tra apixaban e acido acetilsalicilico.

Pazienti con fibrillazione atriale non valvolare (FA) con sindrome coronarica acuta (SCA) e/o sottoposti a intervento coronarico percutaneo (PCI)

Lo studio AUGUSTUS è uno studio randomizzato, controllato, aperto, con disegno fattoriale 2x2, che ha arruolato 4614 pazienti con FA che presentavano SCA (43 %) e/o erano stati sottoposti a PCI (56 %). Tutti i pazienti hanno ricevuto un trattamento di base con un inibitore P2Y12 (clopidogrel: 90,3 %), somministrato secondo gli standard terapeutici locali.

I pazienti sono stati randomizzati entro 14 giorni da SCA e/o PCI a ricevere apixaban 5 mg due volte al giorno (2,5 mg due volte al giorno se il paziente soddisfaceva due o più criteri per la riduzione della dose; il 4,2 % ha ricevuto la dose ridotta) oppure un antagonista della vitamina K (AVK) e acido acetilsalicilico (ASA) (81 mg una volta al giorno) oppure placebo. L'età media dei pazienti era di 69,9 anni, il 94 % dei pazienti randomizzati aveva un punteggio > 2 secondo la scala CHA2DS2-VASc e il 47 % dei pazienti aveva un punteggio > 3 secondo la scala HAS-BLED. Per i pazienti randomizzati all'AVK, la proporzione di tempo nell'intervallo terapeutico (TTR) (INR 2-3) era del 56 %, con il 32 % di tempo al di sotto e il 12 % al di sopra dell'intervallo terapeutico.

L'obiettivo primario dello studio AUGUSTUS era la valutazione della sicurezza, e l'endpoint primario era il sanguinamento maggiore o minore clinicamente significativo secondo i criteri ISTH. Nel confronto tra apixaban e AVK, l'endpoint primario (sanguinamento maggiore o minore clinicamente significativo secondo ISTH a 6 mesi) si è verificato nel 241 (10,5 %) e nel 332 (14,7 %) dei pazienti rispettivamente nei gruppi apixaban e AVK (RR = 0,69, 95 % CI: 0,58, 0,82, p < 0,0001 bilaterale per non-inferiorità e p < 0,0001 per superiorità). Per l'AVK, un'analisi aggiuntiva con sottogruppi TTR ha mostrato che la frequenza più alta di sanguinamenti era associata al quartile più basso di TTR. La frequenza di sanguinamenti era simile confrontando apixaban con AVK nel sottogruppo con il quartile più alto di TTR. Nel confronto tra ASA e placebo, l'endpoint primario (sanguinamento maggiore o non maggiore clinicamente significativo secondo ISTH a 6 mesi) si è verificato nel 367 (16,1 %) e nel 204 (9,0 %) dei pazienti rispettivamente nei gruppi ASA e placebo (RR = 1,88, 95 % CI: 1,58, 2,23, p < 0,0001 bilaterale).

In particolare, nei pazienti trattati con apixaban, il sanguinamento maggiore o minore clinicamente significativo si è verificato nel 157 (13,7 %) e nel 84 (7,4 %) dei pazienti rispettivamente nei gruppi ASA e placebo. Nei pazienti trattati con AVK, il sanguinamento maggiore o minore clinicamente significativo si è verificato nel 208 (18,5 %) e nel 122 (10,8 %) dei pazienti rispettivamente nei gruppi ASA e placebo.

Altri effetti del trattamento sono stati valutati come obiettivo secondario dello studio con endpoint combinati.

Nel confronto tra apixaban e AVK, l'endpoint combinato (decesso o reospedalizzazione) si è verificato nel 541 (23,5 %) e nel 632 (27,4 %) dei pazienti rispettivamente nei gruppi apixaban e AVK. L'endpoint combinato (decesso o evento ischemico [ictus, infarto miocardico, trombosi dello stent o rivascolarizzazione urgente]) si è verificato nel 170 (7,4 %) e nel 182 (7,9 %) dei pazienti rispettivamente nei gruppi apixaban e AVK. Nel confronto tra ASA e placebo, l'endpoint combinato (decesso o reospedalizzazione) si è verificato nel 604 (26,2 %) e nel 569 (24,7 %) dei pazienti rispettivamente nei gruppi ASA e placebo. L'endpoint combinato (decesso o evento ischemico [ictus, infarto miocardico, trombosi dello stent o rivascolarizzazione urgente]) si è verificato nel 163 (7,1 %) e nel 189 (8,2 %) dei pazienti rispettivamente nei gruppi ASA e placebo.

Pazienti sottoposti a cardioversione

EMANATE è uno studio aperto, multicentrico, che ha coinvolto 1500 pazienti con fibrillazione atriale non valvolare (FA) che non assumevano anticoagulanti o erano in trattamento da meno di 48 ore e per i quali era prevista una cardioversione. I pazienti sono stati randomizzati in rapporto 1:1 a ricevere apixaban oppure eparina e/o antagonisti della vitamina K per la prevenzione degli eventi cardiovascolari. La cardioversione elettrica e/o farmacologica è stata eseguita dopo almeno 5 dosi di apixaban 5 mg due volte al giorno (oppure 2,5 mg due volte al giorno in alcuni pazienti*) oppure almeno 2 ore dopo una dose di carico di 10 mg (oppure 5 mg di dose di carico in alcuni pazienti)*, se la cardioversione doveva essere eseguita prima (*vedere sezione "Modalità di somministrazione e dosaggio").

Nel gruppo trattato con apixaban, 342 pazienti hanno ricevuto una dose di carico (331 pazienti hanno ricevuto 10 mg e 11 hanno ricevuto 5 mg).

Nel gruppo trattato con apixaban (n = 753) non si sono verificati ictus (0 %), mentre nel gruppo trattato con eparina e/o antagonisti della vitamina K (n = 747, RR 0,00, 95 % CI 0,00, 0,64) si sono verificati 6 ictus (0,80 %).

Il decesso per tutte le cause è stato osservato in 2 pazienti (0,27 %) nel gruppo trattato con apixaban e in 1 paziente (0,13 %) nel gruppo trattato con eparina e/o antagonisti della vitamina K. Non sono stati riportati casi di embolia sistemica.

I casi di sanguinamenti maggiori e minori clinicamente rilevanti sono stati osservati rispettivamente in 3 (0,41 %) e 11 (1,50 %) pazienti nel gruppo trattato con apixaban, rispetto a 6 (0,83 %) e 13 (1,80 %) pazienti nel gruppo trattato con eparina e/o antagonisti della vitamina K. Uno studio di ricerca ha mostrato un'efficacia e sicurezza comparabili tra i gruppi trattati con apixaban e con eparina e/o antagonisti della vitamina K durante la cardioversione.

Trattamento della TVP, trattamento dell'EP e prevenzione delle recidive di TVP e EP (TEV). Il programma clinico (AMPLIFY: apixaban confrontato con enoxaparina/varfarina, AMPLIFY-EXT: apixaban confrontato con placebo) è stato progettato per dimostrare l'efficacia e la sicurezza di apixaban nel trattamento della TVP e/o dell'EP (AMPLIFY) e per valutare le potenzialità di apixaban nella prevenzione delle recidive di TVP e/o EP dopo 6-12 mesi di trattamento con anticoagulanti (AMPLIFY-EXT). Entrambi gli studi sono stati studi randomizzati, in doppio cieco, internazionali, paralleli, condotti su pazienti con TVP prossimale sintomatica o EP sintomatica. Tutti gli endpoint primari di efficacia e sicurezza sono stati valutati da un comitato indipendente sulla base di dati in cieco.

Studio AMPLIFY.

Nello studio AMPLIFY, 5395 pazienti sono stati randomizzati al trattamento con apixaban per os 10 mg due volte al giorno per 7 giorni, seguito da apixaban per os 5 mg due volte al giorno per 6 mesi, al trattamento con enoxaparina 1 mg/kg due volte al giorno per via sottocutanea per almeno 5 giorni (fino al raggiungimento di un valore di INR ≥ 2) e al trattamento con varfarina (intervallo terapeutico target di INR 2,0 – 3,0) per via orale per 6 mesi.

L'età media dei pazienti era di 56,9 anni e l'89,8 % dei pazienti randomizzati presentava eventi TEV non provocati.

Nei pazienti assegnati al gruppo varfarina, la percentuale media di tempo nell'intervallo terapeutico di INR (2,0–3,0) era del 60,9. Apixaban ha dimostrato una riduzione dell'incidenza di TEV ricorrente sintomatica o decesso correlato a TEV, a diversi livelli di tempo medio nell'intervallo terapeutico di INR. Per il quartile più alto rispetto al valore medio, il rapporto di rischio tra apixaban ed enoxaparina/varfarina era di 0,79 (95 % CI 0,39; 1,61).

In questo studio è stato dimostrato che apixaban è non inferiore all'enoxaparina/varfarina per l'endpoint primario combinato di TEV ricorrente sintomatica classificata (TVP o EP senza decesso) o decesso correlato a TEV.

L'efficacia di apixaban durante il trattamento iniziale di TEV è risultata comparabile nei pazienti trattati con apixaban per il trattamento di EP [rischio relativo 0,9; IC (0,5; 1,6)] e TVP [rischio relativo 0,8; 95 % IC (0,5; 1,3)]. L'efficacia nei diversi sottogruppi, inclusi quelli classificati per età, sesso, indice di massa corporea (IMC), funzionalità renale, entità dell'EP, localizzazione del trombo TVP e pregresso trattamento con eparina parenterale, è stata in generale simile. L'endpoint primario principale per l'analisi della sicurezza è stato il sanguinamento. In questo studio, apixaban ha mostrato vantaggi statisticamente significativi rispetto all'enoxaparina/varfarina per l'endpoint primario di sicurezza [rischio relativo 0,31, intervallo di confidenza al 95 % (0,17; 0,55), p < 0,0001] (vedere tabella 5).

Risultati dell'analisi dei sanguinamenti nello studio AMPLIFY

Tabella 5

Sanguinamenti maggiori e sanguinamenti CVCN (clinicamente non critici non maggiori) in qualsiasi sede anatomica sono stati generalmente inferiori nel gruppo apixaban rispetto al gruppo enoxaparina/warfarin. Il sanguinamento gastrointestinale classificato secondo il sistema ISTH si è verificato in 6 pazienti (0,2 %) trattati con apixaban e in 17 pazienti (0,6 %) trattati con enoxaparina/warfarin.

Studio AMPLIFY-EXT.

Nello studio AMPLIFY-EXT, 2482 pazienti sono stati randomizzati al trattamento con apixaban 2,5 mg due volte al giorno per via orale, al trattamento con apixaban 5 mg due volte al giorno per via orale o al trattamento con placebo per 12 mesi dopo il completamento di un trattamento anticoagulante iniziale della durata di 6-12 mesi. Tra questi,

836 pazienti (33,7 %) avevano partecipato allo studio AMPLIFY prima di essere arruolati nello studio AMPLIFY-EXT.

L'età media dei pazienti era di 56,7 anni e nell'89,7 % dei pazienti randomizzati si era verificata una TVP non provocata.

In questo studio, entrambe le dosi di apixaban hanno mostrato un vantaggio statisticamente significativo rispetto al placebo riguardo al punto finale primario costituito da TVP ricorrente sintomatica (TVP o EP non fatale) o morte per qualsiasi causa (vedere tabella 6).

Risultati dell'efficacia nello studio AMPLIFY-EXT

Tabella 6

¥ valore di p <0,0001.

* Per i pazienti nei quali si è verificato più di un evento componente dell’endpoint composto, è stato riportato solo il primo evento (ad esempio, se in un partecipante si è verificato prima un evento di TVP e successivamente un evento di TEPA, è stato riportato solo l’evento di TVP).

† Singoli individui possono aver avuto più di un evento, che può essere stato incluso in entrambe le categorie.

L’efficacia di apixaban nella prevenzione della ricaduta di TVE è rimasta costante in diverse sottopopolazioni, comprese quelle classificate in base a età, sesso, indice di massa corporea e funzionalità renale.

L’endpoint primario di sicurezza era il sanguinamento maggiore durante il periodo di trattamento. In questo studio, la frequenza di sanguinamenti maggiori con entrambe le dosi di apixaban non differiva statisticamente dal placebo. Non è stata osservata una differenza statisticamente significativa nella frequenza di sanguinamenti maggiori, minori, sanguinamenti BARC e tutti i sanguinamenti tra il gruppo che assumeva apixaban alla dose di 2,5 mg due volte al giorno e il gruppo placebo. Il sanguinamento gastrointestinale maggiore classificato secondo il sistema ISTH è stato osservato in 1 (0,1 %) paziente che assumeva apixaban 5 mg due volte al giorno, non è stato osservato in nessun paziente che assumeva apixaban 2,5 mg due volte al giorno ed è stato riportato in 1 (0,1 %) paziente che assumeva placebo.

Pediatria.

L’Agenzia europea per la valutazione dei medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi su apixaban con partecipanti appartenenti a una o più sottopopolazioni pediatriche con tromboembolia venosa o arteriosa (per informazioni sull’uso pediatrico, vedere il paragrafo «Modalità di somministrazione e posologia»).

Farmacocinetica.

Assorbimento.

La biodisponibilità assoluta di apixaban dopo somministrazione di dosi fino a 10 mg compresi è di circa il 50 %. Apixaban viene rapidamente assorbito, con la concentrazione massima (Cmax) raggiunta entro 3-4 ore dopo l’assunzione della compressa. L’assunzione con il cibo non influenza l’AUC né la Cmax di apixaban alla dose di 10 mg. Apixaban può essere assunto con o senza cibo.

Dopo somministrazione orale di dosi non superiori a 10 mg, la farmacocinetica di apixaban è lineare, con un aumento dose-proporzionale dell’esposizione. Per dosi ≥ 25 mg, l’assorbimento di apixaban è limitato dalla solubilità e la biodisponibilità è ridotta. I parametri di esposizione di apixaban mostrano una variabilità bassa o moderata, con una variabilità intra-soggetto di circa il 20 % del coefficiente di variazione (CV) e una variabilità inter-soggetto di circa il 30 % CV.

Dopo somministrazione orale di 10 mg di apixaban come 2 compresse da 5 mg frantumate e sospese in 30 ml di acqua, l’esposizione è risultata comparabile a quella dopo somministrazione orale di 2 compresse intere da 5 mg. Dopo somministrazione orale di 10 mg di apixaban come 2 compresse da 5 mg frantumate somministrate con 30 g di purea di mela, i valori di Cmax e AUC sono risultati inferiori rispettivamente del 20 % e del 16 % rispetto all’assunzione di 2 compresse intere da 5 mg.

Questa riduzione dell’esposizione non è considerata clinicamente rilevante.

Dopo somministrazione di una compressa frantumata da 5 mg di apixaban sospesa in 60 ml di soluzione acquosa al 5 % di glucosio e somministrata tramite sonda nasogastrica, l’esposizione è risultata simile a quella osservata in altri studi clinici con volontari sani ai quali era stata somministrata per via orale una compressa da 5 mg di apixaban.

Data la prevista farmacocinetica dose-proporzionale di apixaban, i risultati degli studi di biodisponibilità sono applicabili a dosi inferiori di apixaban.

Distribuzione.

Il legame con le proteine plasmatiche in soggetti umani è di circa l’87 %. Il volume di distribuzione (Vs) è di circa 21 litri.

Biotrasformazione ed eliminazione.

Apixaban viene eliminato dall’organismo attraverso diversi percorsi. Circa il 25 % della dose somministrata viene escreta come metaboliti, con la maggior parte dei metaboliti eliminati nelle feci. Il clearance renale di apixaban contribuisce a circa il 27 % del clearance totale. Negli studi clinici e preclinici è stata osservata un’ulteriore contribuzione dei percorsi biliare e intestinale diretto all’eliminazione di apixaban.

Il clearance totale di apixaban è di circa 3,3 l/ora e la semivita di eliminazione è di circa 12 ore.

I principali meccanismi di biotrasformazione sono la O-demetilazione e l’idrossilazione del nucleo 3-ossopiperidinilico. Il metabolismo di apixaban avviene principalmente tramite CYP3A4/5. Un ruolo minore nel metabolismo di apixaban è svolto da CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 e 2J2. Nel plasma umano, apixaban inalterato è la principale specie circolante associata a questo farmaco. Non sono presenti metaboliti circolanti attivi di apixaban nel plasma. Apixaban è un substrato di proteine di trasporto, P-gp e proteina di resistenza al cancro della mammella.

Pazienti anziani.

Nei pazienti anziani (oltre i 65 anni) è stata osservata una concentrazione plasmatica di apixaban più elevata rispetto ai pazienti più giovani; i valori medi di AUC nei pazienti anziani erano circa il 32 % più alti, senza variazione della Cmax.

Alterazione della funzionalità renale.

L’alterazione della funzionalità renale non ha influenzato la concentrazione massima di apixaban. In base alla valutazione della clearance della creatinina, è stato osservato che l’aumento dell’esposizione ad apixaban è correlato al deterioramento della funzione renale. In soggetti con compromissione renale lieve (clearance della creatinina 51-80 ml/min), moderata (clearance della creatinina 30-50 ml/min) e grave (clearance della creatinina 15-29 ml/min), la concentrazione plasmatica di apixaban è aumentata rispettivamente del 16 %, 29 % e 44 % rispetto ai soggetti con normale clearance della creatinina. L’alterazione della funzionalità renale non ha avuto un impatto marcato sulla relazione tra concentrazione plasmatica di apixaban e grado di inibizione del fattore Xa. Dopo somministrazione di una dose singola di apixaban (5 mg) immediatamente dopo emodialisi in pazienti con insufficienza renale cronica allo stadio terminale, la concentrazione di apixaban è aumentata del 36 % rispetto ai soggetti con normale clearance della creatinina.

Alterazione della funzionalità epatica.

In uno studio in cui 8 partecipanti con compromissione epatica lieve (classe A secondo la scala di Child-Pugh con punteggio 5 (n = 6) e 6 (n = 2)) e 8 partecipanti con compromissione epatica moderata (classe B secondo la scala di Child-Pugh con punteggio 7 (n = 6) e 8 (n = 2)) sono stati confrontati con 16 volontari sani del gruppo di controllo, la farmacocinetica e la farmacodinamica di una dose singola di apixaban (5 mg) non sono cambiate in presenza di compromissione epatica. Le variazioni nell’attività di inibizione del fattore Xa e le variazioni del rapporto normalizzato internazionale sono risultate comparabili tra i volontari sani e i pazienti con compromissione epatica lieve o moderata.

Sesso.

Il livello di esposizione ad apixaban nelle donne era circa il 18 % più elevato rispetto agli uomini.

Origine etnica e appartenenza razziale.

I risultati degli studi di Fase I indicano l’assenza di differenze significative nei parametri farmacocinetici di apixaban tra soggetti di razza caucasica, mongoloide e negroide. I risultati dell’analisi farmacocinetica di popolazione condotta su pazienti trattati con apixaban dopo intervento programmato di sostituzione dell’anca o del ginocchio sono coerenti con i risultati degli studi di Fase I.

Peso corporeo.

Confrontando l’esposizione ad apixaban in soggetti con diversi pesi corporei, si osserva che con un peso superiore a 120 kg l’esposizione è ridotta di circa il 30 % rispetto a quella con peso normale (65-85 kg), mentre con peso inferiore a 50 kg si osserva un aumento dell’esposizione di circa il 30 %.

Relazione farmacodinamica/farmacocinetica.

La relazione farmacocinetica/farmacodinamica (PK/PD) tra la concentrazione plasmatica di apixaban e alcuni endpoint farmacodinamici (attività di inibizione del fattore Xa, PT, aPTT, TT) è stata valutata dopo somministrazione di diverse dosi di apixaban in un ampio intervallo da 0,5 a 50 mg. La relazione tra concentrazione plasmatica di apixaban e attività di inibizione del fattore Xa è meglio descritta da un modello lineare. Le relazioni PK/PD osservate in pazienti trattati con apixaban dopo intervento programmato di sostituzione dell’anca o del ginocchio sono coerenti con quelle osservate in volontari sani.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica negli adulti con fibrillazione atriale non valvolare che presentano uno o più fattori di rischio, come anamnesi di ictus o attacco ischemico transitorio, età ≥ 75 anni, ipertensione arteriosa, diabete mellito, insufficienza cardiaca sintomatica (almeno classe II secondo la classificazione della New York Heart Association).

Trattamento della trombosi venosa profonda (TVP) e dell’embolia polmonare (EP), nonché prevenzione delle recidive di TVP ed EP negli adulti (informazioni relative ai pazienti con EP e instabilità emodinamica sono riportate nella sezione «Proprietà particolari di impiego»).

Controindicazioni.

Ipersensibilità al principio attivo o a qualsiasi eccipiente. Emorragia clinicamente significativa in atto.

Malattie epatiche associate a coagulopatia e rischio clinicamente rilevante di emorragia.

Patologie o condizioni caratterizzate da un elevato rischio di emorragia grave (ad esempio ulcera peptica in atto o recentemente diagnosticata, neoplasie maligne ad alto rischio emorragico, trauma recente al cervello o al midollo spinale, interventi chirurgici recenti al cervello, al midollo spinale o interventi oftalmologici, emorragia intracranica recente, varici esofagee diagnosticate o sospette, malformazioni artero-venose, aneurismi vascolari, gravi anomalie vascolari intraspinali o intracraniche). Associazione con qualsiasi altro anticoagulante, ad esempio eparina non frazionata, eparine a basso peso molecolare (enoxaparina, dalteparina, ecc.), derivati dell’eparina (fondaparinux, ecc.), anticoagulanti orali (warfarin, rivaroxaban, dabigatran, ecc.), tranne in specifici casi di cambio di terapia anticoagulante (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»): oppure somministrazione di eparina non frazionata in dosi necessarie per mantenere la pervietà di un catetere venoso centrale o arterioso, oppure somministrazione di eparina non frazionata durante ablazione catetere per il trattamento della fibrillazione atriale (vedi sezioni «Proprietà particolari di impiego» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Inibitori del CYP3A4 e della P-gp.

La somministrazione contemporanea di apixaban e chetokonazolo (400 mg una volta al giorno), un potente inibitore del CYP3A4 e della P-gp, ha determinato un raddoppio dell’AUC media e un aumento del 1,6 volte della Cmax media di apixaban.

L’apixaban non deve essere somministrato ai pazienti che ricevono trattamento sistemico con potenti inibitori del CYP3A4 e della P-gp, come antifungini azolici (ad esempio chetokonazolo, itraconazolo, voriconazolo e posaconazolo) o inibitori della proteasi dell’HIV (ad esempio ritonavir) (vedi sezione «Proprietà particolari di impiego»).

Si prevede che principi attivi che non sono considerati potenti inibitori del CYP3A4 e/o della P-gp (ad esempio amiodarone, claritromicina, diltiazem, fluconazolo, naprossene, chinidina, verapamil) aumentino in misura minore la concentrazione plasmatica di apixaban. Non è necessario un aggiustamento della dose di apixaban quando somministrato contemporaneamente a sostanze che non sono forti inibitori del CYP3A4 e/o della P-gp. Ad esempio, il diltiazem (dose di 360 mg una volta al giorno), considerato un inibitore moderato del CYP3A4 e debole della P-gp, ha determinato un aumento del 1,4 volte dell’AUC media e del 1,3 volte della Cmax media di apixaban. Il naprossene (dose singola di 500 mg) è un inibitore della P-gp ma non influenza il CYP3A4. Questo medicinale ha determinato un aumento del 1,5 volte dell’AUC media e del 1,6 volte della Cmax media di apixaban. La claritromicina (500 mg due volte al giorno), inibitore della P-gp e potente inibitore del CYP3A4, ha determinato un aumento rispettivamente del 1,6 e 1,3 volte dell’AUC media e della Cmax media di apixaban.

Induttori del CYP3A4 e della P-gp.

La somministrazione contemporanea di apixaban e rifampicina (potente induttore del CYP3A4 e della P-gp) ha determinato una riduzione dell’AUC media e della Cmax media di apixaban rispettivamente di circa il 54% e il 42%. La somministrazione contemporanea di apixaban e di altri potenti induttori del CYP3A4 e della P-gp (ad esempio fenitoina, carbamazepina, fenobarbitale o preparati a base di erba di San Giovanni) potrebbe anch’essa ridurre la concentrazione plasmatica di apixaban. Non è necessario un aggiustamento della dose di apixaban in caso di somministrazione contemporanea con tali medicinali.

Tuttavia, per la prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica nei pazienti con fibrillazione atriale non valvolare (FANV) e per la prevenzione delle recidive di TVP ed EP, l’apixaban deve essere somministrato con cautela nei pazienti che ricevono contemporaneamente trattamento con potenti induttori del CYP3A4 e della P-gp.

L’apixaban non è raccomandato per il trattamento della TVP e dell’EP nei pazienti che ricevono contemporaneamente trattamento sistemico con potenti induttori del CYP3A4 e della P-gp, poiché la sua efficacia potrebbe essere compromessa (vedi sezione «Proprietà particolari di impiego»).

Anticoagulanti, inibitori dell’aggregazione piastrinica, inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) o inibitori della ricaptazione della serotonina/noradrenalina (IRSN) e farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS).

A causa dell’aumentato rischio di emorragia, la somministrazione contemporanea di qualsiasi altro anticoagulante è controindicata, tranne in specifiche circostanze di cambio di terapia anticoagulante, quando l’eparina non frazionata viene somministrata in dosi necessarie per mantenere la pervietà di un catetere venoso centrale o arterioso, oppure quando l’eparina non frazionata viene somministrata durante ablazione catetere per il trattamento della fibrillazione atriale (vedi sezione «Controindicazioni»).

Dopo somministrazione combinata di enoxaparina (dose singola di 40 mg) e apixaban (dose singola di 5 mg) è stato osservato un effetto additivo sull’attività anti-fattore Xa.

La somministrazione contemporanea di apixaban e acido acetilsalicilico (325 mg una volta al giorno) non ha mostrato interazioni farmacocinetiche o farmacodinamiche significative. La somministrazione contemporanea di apixaban con clopidogrel (75 mg una volta al giorno) o con la combinazione di 75 mg di clopidogrel e 162 mg di acido acetilsalicilico una volta al giorno, o con prasugrel (dose iniziale 60 mg, dose successiva 10 mg una volta al giorno) negli studi di fase I non ha mostrato un aumento significativo del tempo di sanguinamento modellizzato né un ulteriore inibizione dell’aggregazione piastrinica rispetto al trattamento con agenti antiaggreganti in assenza di apixaban. L’aumento dei parametri di coagulazione (PT, INR, aPTT) era coerente con gli effetti dell’apixaban in monoterapia.

Il naprossene (500 mg), che è un inibitore della P-gp, ha determinato un aumento del 1,5 volte dell’AUC media e del 1,6 volte della Cmax media di apixaban. L’apixaban ha causato un corrispondente aumento dei parametri di coagulazione. La somministrazione contemporanea di naprossene e apixaban non ha modificato l’effetto del naprossene sull’aggregazione piastrinica indotta dall’acido arachidonico e non ha causato un aumento clinicamente significativo del tempo di sanguinamento. Tuttavia, in singoli soggetti può svilupparsi una risposta farmacodinamica più marcata alla somministrazione contemporanea di agenti antiaggreganti e apixaban. L’apixaban deve essere somministrato con cautela in associazione con SSRI/IRSN, FANS, acido acetilsalicilico e/o inibitori P2Y12, poiché questi medicinali generalmente aumentano il rischio di emorragia (vedi sezione «Proprietà particolari di impiego»).

L’esperienza disponibile sulla somministrazione contemporanea con altri inibitori dell’aggregazione piastrinica (come antagonisti dei recettori GPIIb/IIIa, dipiridamolo, destrano o sulfipirazone) o con agenti trombolitici è limitata. Poiché tali medicinali aumentano il rischio di emorragia, la loro somministrazione contemporanea con apixaban non è raccomandata (vedi sezione «Proprietà particolari di impiego»).

Altri medicinali concomitanti.

La somministrazione contemporanea di apixaban con atenololo o famotidina non ha mostrato interazioni farmacocinetiche o farmacodinamiche clinicamente rilevanti. La somministrazione contemporanea di 10 mg di apixaban e 100 mg di atenololo non ha avuto un impatto clinicamente significativo sulla farmacocinetica di apixaban. Dopo ulteriore somministrazione contemporanea dei due medicinali, i valori medi di AUC e Cmax di apixaban sono risultati inferiori rispettivamente del 15% e 18% rispetto alla monoterapia. La somministrazione contemporanea di 10 mg di apixaban e 40 mg di famotidina non ha influenzato i valori di AUC o Cmax di apixaban.

Effetto di apixaban su altri medicinali.

Studi in vitro con apixaban hanno mostrato l’assenza di inibizione dell’attività delle isoenzimi CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 o CYP3A4 (IC50 > 45 µmol/l) e una debole inibizione dell’attività del CYP2C19 (IC50 > 20 µmol/l) a concentrazioni molto superiori alle concentrazioni plasmatiche di picco nei pazienti. Apixaban a concentrazioni fino a 20 µmol/l non induce l’attività del CYP1A2, CYP2B6 o CYP3A4/5. Pertanto, si ritiene che apixaban non alteri il clearance metabolico di medicinali concomitanti il cui metabolismo dipende da questi enzimi. Apixaban non inibisce in modo significativo l’attività della P-gp.

Come descritto di seguito, negli studi con volontari sani, apixaban non ha causato variazioni significative della farmacocinetica di digossina, naprossene o atenololo.

Digossina. La somministrazione contemporanea di apixaban (20 mg una volta al giorno) e digossina, substrato della P-gp (0,25 mg una volta al giorno), non ha modificato l’AUC o la Cmax di digossina. Pertanto, apixaban non inibisce il trasporto mediato dalla P-gp dei substrati.

Naprossene. La somministrazione contemporanea di dosi singole di apixaban (10 mg) e di un FANS tipico come il naprossene (500 mg) non ha influenzato l’AUC o la Cmax di naprossene.

Atenololo. La somministrazione contemporanea di dosi singole di apixaban (10 mg) e di un beta-bloccante tipico come l’atenololo (100 mg) non ha influenzato la farmacocinetica di atenololo.

Carbone attivo.

La somministrazione di carbone attivo riduce i livelli di esposizione ad apixaban (vedi sezione «Sovradosaggio»).

Caratteristiche particolari di utilizzo.

Rischio di emorragia.

Come per altri anticoagulanti, i pazienti che assumono apixaban richiedono un attento monitoraggio per rilevare segni di emorragia. Il medicinale deve essere usato con cautela in condizioni associate a un aumentato rischio di emorragia. In caso di emorragia grave, l’uso di apixaban deve essere interrotto (vedere sezione «Effetti indesiderati» e «Sovradosaggio»).

Sebbene il trattamento con apixaban non richieda un controllo regolare dei livelli di esposizione, in situazioni eccezionali, quando informazioni sul livello di esposizione ad apixaban possono aiutare a prendere decisioni cliniche (ad esempio in caso di sovradosaggio o intervento chirurgico d’urgenza), può essere utilizzato un metodo quantitativo per determinare l’attività di inibizione del fattore Xa con Rotachrom® (vedere sezione «Farmacodinamica»). È disponibile un medicinale per neutralizzare l’attività degli inibitori del fattore Xa.

Interazioni con altri medicinali che influenzano la coagulazione.

A causa dell’aumentato rischio di emorragia, il trattamento concomitante con altri anticoagulanti è controindicato (vedere sezione «Controindicazioni»). L’uso concomitante di apixaban con agenti antiaggreganti piastrinici aumenta il rischio di emorragia (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

È necessario prestare cautela quando i pazienti ricevono contemporaneamente inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI), inibitori della ricaptazione della serotonina e della noradrenalina (SNRI) o farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS), inclusa l’acido acetilsalicilico.

Dopo un intervento chirurgico, non è raccomandato l’uso concomitante di altri inibitori dell’aggregazione piastrinica con apixaban (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Per i pazienti con fibrillazione atriale e condizioni che richiedono terapia antiaggregante singola o doppia, si deve attentamente valutare il beneficio potenziale rispetto ai rischi prima di iniziare la combinazione di tale terapia con apixaban.

In uno studio clinico su pazienti con fibrillazione atriale, l’uso concomitante di acido acetilsalicilico ha aumentato il rischio di emorragia maggiore associata al trattamento con apixaban, passando dall’1,8 % all’anno al 3,4 % all’anno, e con warfarin dal 2,7 % all’anno al 4,6 % all’anno. In questo studio clinico, l’uso concomitante di terapia antiaggregante doppia era limitato (2,1 %) (vedere sezione «Farmacodinamica»).

Uno studio clinico ha incluso pazienti con fibrillazione atriale con SCA e/o sottoposti a PCI con un periodo pianificato di trattamento con inibitore P2Y12, con o senza ASS, e un anticoagulante orale (apixaban o antagonista della vitamina K (AVK)) per 6 mesi. L’assunzione concomitante di ASS nei soggetti trattati con apixaban ha aumentato il rischio di emorragia maggiore o non maggiore clinicamente rilevante secondo i criteri dell’International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH) dal 16,4 % al 33,1 % all’anno (vedere sezione «Farmacodinamica»).

In uno studio clinico su pazienti ad alto rischio, dopo un sindrome coronarica acuta senza fibrillazione atriale, con comorbidità cardiologiche e non cardiologiche multiple e in trattamento con acido acetilsalicilico o con la combinazione di acido acetilsalicilico e clopidogrel, l’uso di apixaban è stato associato a un significativo aumento del rischio di emorragie maggiori secondo la classificazione ISTH – 5,13 % all’anno rispetto al 2,04 % all’anno nel gruppo placebo.

Uso di agenti trombolitici nel trattamento dell’ictus ischemico acuto. L’esperienza con l’uso di agenti trombolitici nel trattamento dell’ictus ischemico acuto in pazienti che assumono apixaban è estremamente limitata (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Pazienti con valvola cardiaca artificiale.

La sicurezza ed efficacia di apixaban non sono state studiate in pazienti con valvola cardiaca artificiale, con o senza fibrillazione atriale. Pertanto, l’uso di apixaban non è raccomandato in questi casi.

Pazienti con sindrome da anticorpi antifosfolipidi.

Gli anticoagulanti orali diretti, inclusi apixaban, non sono raccomandati per i pazienti con storia di trombosi e diagnosi di sindrome da anticorpi antifosfolipidi. In particolare, nei pazienti positivi per tutti e tre i fattori (anticoagulante lupico, anticorpi anti-cardiolipina e anti-beta-2-glicoproteina I), il trattamento con anticoagulanti orali diretti può essere associato a un aumento della frequenza di eventi trombotici ricorrenti rispetto alla terapia con antagonisti della vitamina K.

Interventi chirurgici e procedure invasive.

Il trattamento con apixaban deve essere interrotto almeno 48 ore prima di un intervento chirurgico programmato o di procedure invasive con rischio moderato o elevato di emorragia. Questo si applica a interventi in cui non può essere escluso il rischio di emorragia clinicamente significativa e a procedure in cui il rischio di emorragia è inaccettabile. Il trattamento con apixaban deve essere interrotto almeno 24 ore prima di un intervento chirurgico programmato o di procedure invasive con rischio basso di emorragia. Questo si applica a interventi in cui eventuali emorragie sono previste di entità trascurabile, non critiche per il sito o facilmente controllabili.

Se un intervento chirurgico o una procedura invasiva non possono essere rimandati, è necessario adottare opportune misure precauzionali, considerando il rischio aumentato di emorragia. Si deve valutare attentamente il rischio di emorragia rispetto al grado di urgenza dell’intervento.

Il trattamento con apixaban deve essere ripreso il più presto possibile dopo un intervento chirurgico o una procedura invasiva, purché la situazione clinica lo permetta e siano state prese adeguate misure per garantire l’emostasi (per la cardioversione, vedere sezione «Modalità di somministrazione e dosaggio»).

Nei pazienti sottoposti ad ablazione catetere per il trattamento della fibrillazione atriale, non è necessario interrompere il trattamento con apixaban (vedere sezioni «Modalità di somministrazione e dosaggio», «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»). Sospensione temporanea del trattamento con apixaban.

L’interruzione del trattamento con anticoagulanti (incluso apixaban) a causa di emorragia attiva, interventi chirurgici programmati o procedure invasive aumenta il rischio di trombosi nei pazienti. Si devono evitare interruzioni del trattamento e, nei casi in cui il trattamento con apixaban debba essere temporaneamente sospeso (per qualsiasi motivo), il ripristino del trattamento deve avvenire il più rapidamente possibile.

Pazienti con embolia polmonare (EP) e instabilità emodinamica o pazienti che richiedono trombolisi o embolectomia polmonare.

Apixaban non è raccomandato come alternativa all’eparina non frazionata nei pazienti con embolia polmonare e instabilità emodinamica o che potrebbero sottoporsi a trombolisi o embolectomia polmonare, poiché la sicurezza ed efficacia di apixaban in queste situazioni cliniche non sono state stabilite.

Pazienti con cancro attivo.

I pazienti con cancro attivo possono avere un rischio elevato sia di tromboembolia venosa che di emorragia. Quando si considera l’uso di apixaban per il trattamento di TVP o EP in pazienti oncologici, si devono attentamente valutare vantaggi e rischi (vedere sezione «Controindicazioni»).

Pazienti con compromissione renale.

Alcuni dati clinici indicano che la concentrazione plasmatica di apixaban è aumentata nei pazienti con grave compromissione renale (clearance della creatinina 15–29 ml/min), il che può aumentare il rischio di emorragia. Per la profilassi della tromboembolia venosa (TEV) durante interventi chirurgici eletivi di protesi dell’anca o del ginocchio (TEVc), per il trattamento di TVP, EP e per la prevenzione delle recidive di TVP ed EP (TEVc), apixaban deve essere usato con cautela nei pazienti con grave compromissione renale (clearance della creatinina 15–29 ml/min) (vedere sezioni «Modalità di somministrazione e dosaggio» e «Farmacocinetica»).

Per la prevenzione di ictus ed embolia sistemica in pazienti con fibrillazione atriale non valvolare (FANV), nei quali è presente grave compromissione renale (clearance della creatinina 15–29 ml/min) o livelli sierici di creatinina ≥ 1,5 mg/dl (133 µmol/l) in combinazione con fattori come età superiore a 80 anni o peso corporeo inferiore a 60 kg, deve essere utilizzata una dose inferiore di apixaban – 2,5 mg due volte al giorno (vedere sezione «Modalità di somministrazione»).

Non esiste esperienza clinica sull’uso di apixaban in pazienti con clearance della creatinina < 15 ml/min o in pazienti in dialisi; pertanto, apixaban non è raccomandato per questa categoria di pazienti (vedere sezioni «Modalità di somministrazione e dosaggio» e «Farmacocinetica»).

Pazienti anziani.

Con l’età può aumentare il rischio di emorragia (vedere sezione «Farmacocinetica»). L’uso concomitante di apixaban e acido acetilsalicilico nei pazienti anziani deve essere effettuato con cautela a causa dell’aumentato rischio di emorragia.

Peso corporeo.

Un basso peso corporeo (< 60 kg) può aumentare il rischio di emorragia (vedere sezione «Farmacocinetica»).

Pazienti con compromissione epatica.

Apixaban è controindicato nei pazienti con malattie epatiche associate a coagulopatia e rischio clinicamente significativo di emorragia (vedere sezione «Controindicazioni»). L’uso di apixaban non è raccomandato nei pazienti con grave compromissione epatica (vedere sezione «Farmacocinetica»).

Apixaban deve essere usato con cautela nei pazienti con lieve o moderata compromissione epatica (classe A o B secondo Child-Pugh) (vedere sezioni «Modalità di somministrazione e dosaggio» e «Farmacocinetica»).

Pazienti con livelli elevati di enzimi epatici (alanina aminotransferasi/aspartato aminotransferasi (ALT/AST) superiori a due volte il limite superiore della norma) o bilirubina totale superiore a 1,5 volte il limite superiore della norma non sono stati inclusi negli studi clinici. Pertanto, apixaban deve essere usato con cautela in questa popolazione (vedere sezione «Farmacocinetica»). Prima di iniziare il trattamento con apixaban, è necessario eseguire esami della funzionalità epatica.

Interazioni con inibitori sia del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) che della glicoproteina-P (P-gp).

Apixaban non è raccomandato nei pazienti che ricevono un trattamento sistemico con inibitori potenti sia di CYP3A4 che di P-gp, come antifungini azolici (ad esempio ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo e posaconazolo) o inibitori della proteasi dell’HIV (ad esempio ritonavir). Questi medicinali possono aumentare l’esposizione ad apixaban fino al doppio (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione») o anche di più in presenza di ulteriori fattori che possono aumentare l’esposizione ad apixaban (come grave compromissione renale).

Interazioni con medicinali che sono contemporaneamente induttori di CYP3A4 e P-gp.

L’uso concomitante di apixaban con potenti induttori di CYP3A4 e P-gp (ad esempio rifampicina, fenitoina, carbamazepina, fenobarbital o preparati a base di erba di San Giovanni) può ridurre l’esposizione ad apixaban di circa il 50 %. In uno studio clinico su pazienti con fibrillazione atriale, l’uso concomitante di apixaban con potenti induttori di CYP3A4 e P-gp ha ridotto l’efficacia dell’anticoagulante e aumentato il rischio di emorragia rispetto all’uso di apixaban come monoterapia.

Per i pazienti che ricevono contemporaneamente trattamento con potenti induttori di CYP3A4 e P-gp, si applicano le seguenti raccomandazioni (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»):

• apixaban deve essere usato con cautela per la prevenzione di ictus ed embolia sistemica in pazienti con FANV e per la prevenzione delle recidive di TVP ed EP;
• apixaban non deve essere usato per il trattamento di TVP ed EP, poiché la sua efficacia può essere compromessa.

Parametri di laboratorio.

I risultati degli esami della coagulazione (ad esempio tempo di protrombina (PT), rapporto internazionale normalizzato (INR) e tempo di tromboplastina parziale attivato (aPTT)) variano come previsto in base al meccanismo d’azione di apixaban. Le variazioni osservate nei risultati di questi esami con dosi terapeutiche sono minime ed estremamente variabili (vedere sezione «Farmacodinamica»).

Informazioni importanti sugli eccipienti.

Il medicinale contiene lattosio e non deve essere assunto da pazienti con rari disturbi ereditari di intolleranza al galattosio, carenza totale di lattasi o sindrome da malassorbimento di glucosio-galattosio. Il medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa, cioè è praticamente privo di sodio.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Gravidanza. Non esistono dati sull’uso di apixaban in donne in gravidanza. Studi sugli animali non hanno evidenziato effetti dannosi diretti o indiretti sulla funzione riproduttiva. Come misura precauzionale, si raccomanda di evitare l’uso di apixaban durante la gravidanza.

Allattamento. Attualmente non è noto se apixaban o i suoi metaboliti passino nel latte materno umano. Dati ottenuti da studi sugli animali indicano che apixaban passa nel latte. Non può essere escluso il rischio per il neonato allattato al seno.

Si deve prendere una decisione riguardo all’interruzione dell’allattamento o all’interruzione/astensione dal trattamento con apixaban, tenendo in considerazione i benefici dell’allattamento per il neonato e i benefici del trattamento per la donna.

Effetto sulla funzione riproduttiva. Studi sugli animali a cui è stato somministrato direttamente apixaban non hanno evidenziato effetti sull’infertilità.

Effetto sulla capacità di guidare e sull’uso di macchinari.

Il medicinale non ha alcun effetto o un effetto trascurabile sulla capacità di guidare veicoli o sull’uso di macchinari.

Modalità e posologia di somministrazione.

Modalità di somministrazione.

Il medicinale deve essere assunto per via orale, con acqua, con o senza cibo.

Per i pazienti che non possono deglutire le compresse intere, le compresse di apixaban possono essere frantumate e sospese in acqua, in soluzione glucosata al 5 % o in succo di mela, oppure possono essere mescolate con purea di mela; il prodotto deve quindi essere assunto immediatamente per via orale (vedere la sezione «Farmacocinetica»). Le compresse di apixaban possono anche essere frantumate e sospese in 60 ml di acqua o in soluzione glucosata al 5 % ed immediatamente somministrate attraverso un sondino nasogastrico (vedere la sezione «Farmacocinetica»). Il medicinale in forma di compresse, dopo la frantumazione, è stabile in acqua, in soluzione glucosata al 5 %, in succo di mela o in purea di mela per un periodo fino a 4 ore.

Posologia.

Prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica in pazienti con fibrillazione atriale non valvolare.

La dose raccomandata di apixaban è di 5 mg per via orale due volte al giorno.

Riduzione del dosaggio.

Per i pazienti con fibrillazione atriale non valvolare e con almeno due dei seguenti fattori: età ≥ 80 anni, peso corporeo ≤ 60 kg o livello di creatinina nel siero ≥ 1,5 mg/dl (133 µmol/l), la dose raccomandata di apixaban è di 2,5 mg per via orale due volte al giorno.

Il trattamento deve essere protratto per un periodo prolungato.

Trattamento della trombosi venosa profonda (TVP) e dell’embolia polmonare (EP), nonché prevenzione delle recidive di TVP ed EP.

La dose raccomandata di apixaban per il trattamento della trombosi venosa profonda acuta (TVP) e dell’embolia polmonare (EP) è di 10 mg per via orale due volte al giorno per i primi 7 giorni. Successivamente, l’apixaban deve essere somministrato alla dose di 5 mg per via orale due volte al giorno. Secondo le linee guida mediche vigenti, la durata breve del trattamento (almeno 3 mesi) deve tenere conto dei fattori di rischio transitori (ad esempio intervento chirurgico recente, trauma, immobilizzazione).

La dose raccomandata di apixaban per la prevenzione della recidiva di TVP ed EP è di 2,5 mg per via orale due volte al giorno. Se al paziente è indicata la prevenzione delle recidive di TVP ed EP, la dose di 2,5 mg due volte al giorno deve essere iniziata dopo aver completato un ciclo di trattamento di 6 mesi con apixaban alla dose di 5 mg due volte al giorno oppure un ciclo di trattamento con un altro anticoagulante, come indicato nella tabella 7 (vedere anche «Farmacodinamica»).

Raccomandazioni posologiche (VTEl)

Tabella 7

La durata complessiva del trattamento deve essere stabilita individualmente dopo un’attenta valutazione dei benefici terapeutici e del rischio di emorragia (vedere il paragrafo «Caratteristiche d’impiego»). Salto della dose.

Se la somministrazione di apixaban è stata saltata, il paziente deve assumerlo immediatamente e continuare il trattamento secondo il consueto regime di due volte al giorno.

Sostituzione di medicinali.

La transizione dall’anticoagulazione parenterale al trattamento con apixaban (e viceversa) può essere effettuata al momento della successiva dose programmata (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Questi medicinali non devono essere utilizzati contemporaneamente.

Passaggio dal trattamento con antagonisti della vitamina K al trattamento con apixaban. Quando si passa dal trattamento con un antagonista della vitamina K al trattamento con apixaban, interrompere warfarin o un altro antagonista della vitamina K e iniziare il trattamento con apixaban quando il rapporto internazionale normalizzato (INR) è < 2,0.

*Passaggio dal trattamento con apixaban al trattamento con antagonisti della vit游戏副本

Reazioni avverse

Il profilo di sicurezza dell’apixaban è stato valutato in 4 studi clinici di fase III che hanno coinvolto oltre 15.000 pazienti: oltre 11.000 pazienti negli studi sulla FAN e oltre 4.000 pazienti negli studi sul trattamento della TVP (TVPt); la durata media complessiva del trattamento è stata rispettivamente di 1,7 anni e 221 giorni (vedere la sezione «Farmacodinamica»).

Le reazioni avverse più comuni sono state emorragia, contusione, epistassi ed ematoma (il profilo delle reazioni avverse e la frequenza, classificate in base all’indicazione, sono riportate nella tabella 8). Negli studi sulla FAN, la frequenza complessiva di reazioni avverse emorragiche nel gruppo trattato con apixaban è stata del 24,3% nello studio di confronto tra apixaban e warfarin e del 9,6% nello studio di confronto tra apixaban e aspirina. Nello studio di confronto tra apixaban e warfarin, la frequenza di emorragie gastrointestinali maggiori secondo la classificazione ISTH (Società Internazionale per la Trombosi e l’Emostasi) (compresi tratto gastrointestinale superiore, tratto gastrointestinale inferiore e retto) nei pazienti trattati con apixaban è stata pari allo 0,76% all’anno. La frequenza di emorragie intraoculari maggiori secondo la classificazione ISTH nei pazienti trattati con apixaban è stata pari allo 0,18% all’anno.

Negli studi sulla TVPt, la frequenza complessiva di reazioni avverse emorragiche nel gruppo apixaban è stata del 15,6% nello studio di confronto tra apixaban ed enoxaparin/warfarin e del 13,3% nello studio di confronto tra apixaban e placebo (vedere la sezione «Farmacodinamica»).

La tabella 8 riporta le reazioni avverse classificate per sistemi e organi e per frequenza: molto frequenti (≥1/10), frequenti (da ≥1/100 a <1/10), occasionali (da ≥1/1.000 a <1/100), rare (da ≥1/10.000 a <1/1.000), molto rare (<1/10.000) e non note (non può essere determinata sulla base delle informazioni disponibili), rispettivamente per FAN e TVPt.

Tabella 8

* Nello studio CV185057 (prevenzione a lungo termine della TVP), non sono stati osservati casi di prurito generalizzato.

† Il termine «emorragia intracranica» comprende tutti gli ematomi intracranici o intraspinale (ad esempio ictus emorragico, emorragie putaminali, cerebellari, intraventricolari o subdurali).

L'uso di apixaban può essere associato ad un aumento del rischio di emorragia occulto o manifesto da qualsiasi tessuto o organo, che può portare ad anemia post-emorragica. I sintomi e la loro gravità varieranno in base alla localizzazione, entità e durata dell'emorragia (vedere le sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego» e «Farmacodinamica»). Segnalazione delle reazioni avverse sospettate.

La segnalazione delle reazioni avverse sospettate dopo l'immissione in commercio del medicinale è importante. Permette di monitorare continuamente il rapporto rischio/beneficio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e la mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informatizzato per la Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione. Non richiede condizioni particolari di conservazione. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento. 20 compresse in blister; 3 blister in un astuccio di cartone.

Categoria di vendita. Sotto prescrizione medica.

Produttore.

ADALVO LIMITED.

Pharmadex Health Care Limited.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività.

Malta Life Sciences Park, Building 1, Level 4, Sir Temi Zammit Buildings, San Gwann SGN3000, Malta.

Kw20a Cordin Industrial Park, Paola, PLA 3000, Malta.