Trombapiks

INSTRUKCJA dotycz¹ca stosowania leku Trombapiks (Trombapiks)

Sk³ad:

substancja czynna: apiksaban;

1 tabletka powlekana zawiera 5 mg apiksabanu;

substancje pomocnicze: sodowa siarczynian laurylanu; powidon; laktoza jednowodna; celuloza mikrokryszta³yczna; kroszpovidon; stearylofumarynian sodu;

pow³oka filmowa: Opadry II Pink 32K240066: hydroksypropylometyloceluloza; laktoza jednowodna; dwutlenek tytanu (E 171); triacetyna; tlenek ¾elaza czerwony (E 172).

Postaæ farmaceutyczna. Tabletki powlekane.

G³ówne cechy fizykochemiczne: różowe tabletki o kszta³cie owalnym, powlekane pow³ok¹ filmow¹.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwcewkowe. Bezpo¶rednie inhibitory czynnika Xa. Kod ATC B01AF02.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania.

Apiksaban to silny, odwracalny, bezpośredni i wysoce selektywny inhibitor aktywnej witryny czynnika Xa, przeznaczony do doustnego przyjmowania. W działaniu przeciwtrombotycznym nie wymaga obecności antytrombiny III. Apiksaban hamuje wolny oraz związany z trombem czynnik Xa, a także hamuje aktywność protrombinazy. Apiksaban nie wpływa bezpośrednio na agregację płytek krwi, ale pośrednio hamuje agregację płytek krwi indukowaną przez trombinę. Poprzez hamowanie czynnika Xa apiksaban przeciwdziała powstawaniu trombiny i tworzeniu się trombu. Badania przedkliniczne apiksabanu przeprowadzone na zwierzętach wykazały skuteczność działania przeciwtrombotycznego apiksabanu w zapobieganiu trombozie tętniczej i żylnej po podaniu dawkach, które nie zakłócały procesów krzepnięcia krwi.

Właściwości farmakodynamiczne.

Farmakodynamika apiksabanu odzwierciedla jego mechanizm działania (hamowanie czynnika Xa). W wyniku hamowania czynnika Xa apiksaban wydłuża czas protrombinowy (PT), międzynarodowe znormalizowane stosunki (INR) oraz aktywowany częściowy czas tromboplastynowy (aPTT). Zmiany obserwowane w parametrach krzepnięcia krwi po zastosowaniu w dawkach terapeutycznych są niewielkie i wysoce zróżnicowane oraz nie zaleca się ich stosowania do oceny właściwości farmakodynamicznych apiksabanu. W trakcie analizy tworzenia się trombiny apiksaban obniżał endogenne potencjał trombiny – ilościowy wskaźnik powstawania trombiny w osoczu krwi człowieka.

Apiksaban wykazuje również aktywność w zakresie hamowania czynnika Xa, co potwierdzono poprzez obniżenie enzymatycznej aktywności czynnika Xa na podstawie oceny przeprowadzonej z wykorzystaniem różnych komercyjnych zestawów do wykrywania hamowania aktywności czynnika Xa, choć konkretne wyniki dla poszczególnych zestawów różniły się. Wyniki badań klinicznych są dostępne wyłącznie dla chromogennej analizy Rotachrom® heparin (wyniki przedstawiono poniżej). Aktywność w zakresie hamowania czynnika Xa jest związana z stężeniem apiksabanu w osoczu krwi. Zależność ta ma charakter zbliżony do liniowego, a maksymalna aktywność hamowania czynnika Xa obserwowana jest w momencie osiągnięcia szczytowych stężeń apiksabanu w osoczu krwi. Zależność między stężeniem apiksabanu w osoczu krwi a aktywnością hamowania czynnika Xa ma charakter w przybliżeniu liniowy w szerokim zakresie dawek apiksabanu.

Tabela 1 (patrz poniżej) przedstawia przewidywane stężenie równowagowe oraz aktywność anty-Xa dla każdego wskazania. U pacjentów z migotaniem przedsionków, którym podawano apiksaban w celu zapobiegania udarom mózgu i zatorowości systemowej, uzyskane wyniki wskazują na mniej niż 1,7-krotne wahania pomiędzy poziomami szczytowymi a minimalnymi. U pacjentów, którym podawano apiksaban w leczeniu zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) i zatorowości tętnicy płucnej (ZTP) lub w zapobieganiu nawrotom ZŻG i ZTP, obserwowano mniej niż 2,2-krotne wahania pomiędzy poziomami szczytowymi a minimalnymi.

Przewidywane stężenie równowagowe apiksabanu oraz aktywność hamowania czynnika Xa

Tabela 1

* Dawkowanie dostosowano dla populacji z uwzględnieniem 2 z 3 kryteriów zmniejszenia dawki w badaniu ARISTOTLE.

2 r. d. – 2 razy na dobę.

Chociaż leczenie apyksabanem nie wymaga regularnego monitorowania ekspozycji, w wyjątkowych sytuacjach, gdy informacja o stężeniu apyksabanu może pomóc w podjęciu decyzji klinicznej (np. w przypadku przedawkowania lub nagłej interwencji chirurgicznej), można zastosować metodę kalibracyjną do ilościowego oznaczania aktywności hamowania czynnika Xa Rotachrom®.

Skuteczność i bezpieczeństwo kliniczne.

Profilaktyka udarów mózgu i embolii systemowych u dorosłych pacjentów z migotaniem przedsionków niezastawkowych.

W programie klinicznym (badanie ARISTOTLE: apyksaban w porównaniu z warfaryną oraz badanie AVERROES: apyksaban w porównaniu z kwasem acetylosalicylowym) zakwalifikowano 23 799 pacjentów, z których 11 927 zostało przydzielonych do grupy leczenia apyksabanem. Program został zaprojektowany w celu zademonstrowania skuteczności i bezpieczeństwa stosowania apyksabanu w profilaktyce udarów mózgu i embolii systemowych u pacjentów z migotaniem przedsionków niezastawkowych i obecnością jednego lub więcej dodatkowych czynników ryzyka, a mianowicie:

• wywiad o udarze mózgu lub przemijającym ataku niedokrwiennym;
• wiek ≥ 75 lat;
• nadciśnienie tętnicze;
• cukrzyca;
• niewydolność serca objawowa (klasa ≥ II według klasyfikacji NYHA).

Badanie ARISTOTLE.

W badaniu ARISTOTLE zakwalifikowano łącznie 18 201 pacjentów; uczestników przydzielano do grup leczenia podwójnie ślepego: apyksabanem 5 mg 2 razy na dobę (lub u niektórych pacjentów (4,7 %) 2,5 mg 2 razy na dobę, patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”) lub warfaryną (docelowy zakres INR wynosił 2,0–3,0). Pacjenci otrzymywali substancję czynną średnio przez 20 miesięcy. Średni wiek uczestników wynosił 69,1 roku, średni wskaźnik CHADS2 to 2,1. W wywiadzie u 18,9 % pacjentów występował udar mózgu lub przemijający atak niedokrwienny.

W tym badaniu leczenie apyksabanem wykazywało istotną statystycznie przewagę w odniesieniu do pierwotnego punktu końcowego, jakim była profilaktyka udarów mózgu (krwotocznych lub niedokrwowych) i embolii systemowych (patrz tabela 2) w porównaniu z leczeniem warfaryną.

Skuteczność u pacjentów z migotaniem przedsionków uczestniczących w badaniu

ARISTOTLE

Tabela 2

U pacjentów przydzielonych do leczenia warfaryną, mediana czasu, w którym INR mieściło się w zakresie 2,0–3,0 przy stosowaniu apyksabanu w okresie terapeutycznym, wynosiła 66 %.

Apyksaban wykazał zmniejszenie częstości występowania udarów i zatorowości systemowej (w porównaniu z leczeniem warfaryną) przy różnych wartościach średniego czasu okna terapeutycznego. Dla najwyższego kwartyla w odniesieniu do średniej wartości stosunku ryzyka dla apyksabanu i warfaryny wynosił on 0,73 (95 % CI 0,38, 1,40). Główne punkty końcowe silnego krwawienia i ogólnej śmiertelności badano za pomocą wcześniej wybranej strategii hierarchicznej weryfikacji hipotez w celu kontrolowania całkowitego błędu typu I w badaniu. Dla głównych wtórnych punktów końcowych silnego krwawienia i ogólnej śmiertelności uzyskano również istotną statystycznie korzyść (patrz tabela 3). Przy bardziej rygorystycznym kontrolowaniu INR korzyści apyksabanu w porównaniu z warfaryną w zakresie ogólnej śmiertelności malały.

Punkty końcowe wtórne u pacjentów z migotaniem przedsionków w badaniu ARISTOTLE

Tabela 3

*Silna krwawienie zdefiniowane zgodnie z kryteriami Międzynarodowego Towarzystwa ds. Badania Zatorowości i Hemostazy (ISTH).

Łączna częstość przerwania leczenia z powodu niepożądanych reakcji w badaniu ARISTOTLE wynosiła 1,8% przy stosowaniu apiksabanu i 2,6% przy stosowaniu warfaryny. Wyniki efektywności w wcześniej wybranych podgrupach (w tym podgrupy według takich wskaźników jak wskaźnik CHADS2, wiek, masa ciała, płeć, stan funkcji nerek, wywiad o udarze mózgu, przemijającym ataku niedokrwiennym i cukrzycy) były zgodne z pierwotnymi wynikami efektywności dla ogólnej populacji badawczej.

Częstość występowania istotnych krwawień przewodu pokarmowego według klasyfikacji ISTH (w tym krwawienia z górnych i dolnych odcinków przewodu pokarmowego oraz krwawienia z odbytu) wynosiła 0,76% rocznie przy stosowaniu apiksabanu i 0,86% rocznie przy stosowaniu warfaryny.

Wskazania dotyczące częstości silnych krwawień w wcześniej wybranych podgrupach (w tym podgrupy według takich wskaźników jak wskaźnik CHADS2, wiek, masa ciała, płeć, stan funkcji nerek, wywiad o udarze mózgu, przemijającym ataku niedokrwiennym i cukrzycy) były zgodne z wynikami dla ogólnej populacji.

Badanie AVERROES.

Ogółem w badaniu AVERROES zrandomizowano 5598 pacjentów, u których niemożliwe było stosowanie leczenia antagonistami witaminy K. Uczestnicy badania zostali przydzieleni do grup leczonych apiksabanem w dawce 5 mg dwa razy dziennie (lub u niektórych pacjentów (6,4%) w dawce 2,5 mg dwa razy dziennie (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”)) albo kwasem acetylosalicylowym. Kwas acetylosalicylowy stosowano raz dziennie w dawce 81 mg (64%), 162 mg (26,9%), 243 mg (2,1%) lub 324 mg (6,6%). Dawkę ustalał badacz. Pacjenci otrzymywali substancję czynną średnio przez 14 miesięcy. Średni wiek uczestników wynosił 69,9 roku, średni wskaźnik CHADS2 – 2,0. 13,6% pacjentów miało w wywiadzie udar mózgu lub przemijający atak niedokrwienny. Do najczęstszych przyczyn niemożności leczenia antagonistami witaminy K zaliczano: niemożność/niskie prawdopodobieństwo osiągnięcia wymaganych poziomów międzynarodowego znormalizowanego stosunku (INR) w odpowiednim czasie (42,6%), odmowę pacjenta przed leczeniem antagonistami witaminy K (37,4%), wskaźnik CHADS2 = 1 oraz zalecenie lekarza nie stosowania leczenia antagonistami witaminy K (21,3%), niemożność zapewnienia przez pacjenta przestrzegania zaleceń dotyczących stosowania antagonisty witaminy K (15%) oraz trudności/przewidywane trudności w nawiązaniu kontaktu z pacjentem w przypadku pilnej konieczności zmiany dawkowania (11,7%).

Badanie AVERROES zostało zakończone przedwcześnie na rekomendację niezależnego Komitetu Monitorującego Dane ze względu na uzyskanie przekonujących dowodów na obniżenie częstości udarów mózgu i zatorów systemowych w połączeniu ze sprzyjającym profilem bezpieczeństwa apiksabanu.

Łączna częstość przerwania leczenia z powodu niepożądanych reakcji w badaniu AVERROES wynosiła 1,5% przy stosowaniu apiksabanu i 1,3% przy stosowaniu kwasu acetylosalicylowego.

W tym badaniu leczenie apiksabanem zapewniło statystycznie istotną przewagę pod względem pierwotnego punktu końcowego zapobiegania udarowi mózgu (hemoragicznemu, niedokrwiennemu lub nieokreślonemu) lub zatorom systemowym (patrz tabela 4) w porównaniu ze stosowaniem kwasu acetylosalicylowego.

Kluczowe wyniki efektywności u pacjentów z migotaniem przedsionków uczestniczących w badaniu AVERROES

Tabela 4

* Ocena przy użyciu strategii sekwencyjnego testowania hipotez zaprojektowanej w sposób umożliwiający kontrolę całkowitego błędu typu I w badaniu.

† Punkt końcowy wtórny.

Statystycznie istotnej różnicy w częstości występowania silnych krwawień po zastosowaniu apiksabanu i kwasu acetylosalicylowego nie stwierdzono.

Pacjenci z niemigotliwym migotaniem przedsionków (NMP) z ostrym zespołem wieńcowym (OZW) i/lub poddani przezskórnej interwencji wieńcowej (PCI)

Badanie AUGUSTUS – otwarte randomizowane badanie kontrolowane o zaprojektowanej strukturze czynnikowej 2 na 2 – obejmowało 4614 pacjentów z NMP, którzy mieli OZW (43 %) i/lub zostali poddani PCI (56 %). Wszyscy pacjenci otrzymywali leczenie podstawowe inhibitorem P2Y12 (klopidogrel: 90,3 %), przepisywanym zgodnie z lokalnymi standardami leczenia.

Pacjentów do 14 dni po OZW i/lub PCI randomizowano do otrzymywania apiksabanu w dawce 5 mg dwa razy dziennie (2,5 mg dwa razy dziennie, jeśli pacjent spełniał dwa lub więcej kryteriów obniżenia dawki; 4,2 % otrzymywało niższą dawkę) lub antagonisty witaminy K (AWK) oraz kwasu acetylosalicylowego (kwas acetylosalicylowy) (81 mg raz dziennie) lub placebo. Średni wiek pacjentów wynosił 69,9 roku, 94 % randomizowanych pacjentów miało wynik > 2 w skali CHA2DS2-VASc, a 47 % pacjentów miało wynik > 3 w skali HAS-BLED. Dla pacjentów randomizowanych do otrzymywania AWK, proporcja czasu w zakresie terapeutycznym (CZT) (INR 2–3) wynosiła 56 %, przy czym 32 % miało czas poniżej CZT, a 12 % czas powyżej CZT.

Pierwotnym celem badania AUGUSTUS była ocena bezpieczeństwa, a pierwotnym punktem końcowym były duże lub niewielkie klinicznie istotne krwawienia według kryteriów ISTH. W grupie porównawczej apiksabanu i AWK pierwotny punkt końcowy – duże lub niewielkie klinicznie istotne krwawienia według kryteriów ISTH po 6 miesiącach – wystąpił u 241 (10,5 %) i 332 (14,7 %) pacjentów odpowiednio w grupach apiksabanu i AWK (HR = 0,69, 95 % CI: 0,58, 0,82, dwustronne p < 0,0001 dla nie-inferiorności oraz p < 0,0001 dla superiorności). Dla AWK dodatkowa analiza z wykorzystaniem podgrup CZT wykazała, że najwyższe częstości krwawień były związane z najniższym kwartylem CZT. Częstość krwawień była porównywalna przy porównywaniu apiksabanu i AWK w podgrupie o najwyższym kwartylu CZT. Przy porównaniu kwasu acetylosalicylowego i placebo pierwotny punkt końcowy – duże lub niewielkie klinicznie istotne krwawienia według kryteriów ISTH po 6 miesiącach – wystąpił odpowiednio u 367 (16,1 %) i 204 (9,0 %) pacjentów w grupach kwasu acetylosalicylowego i placebo (HR = 1,88, 95 % CI: 1,58, 2,23, dwustronne p < 0,0001).

W szczególności u pacjentów leczonych apiksabaniem duże lub niewielkie klinicznie istotne krwawienia wystąpiły u 157 (13,7 %) i 84 (7,4 %) pacjentów odpowiednio w grupach kwasu acetylosalicylowego i placebo. U pacjentów leczonych AWK duże lub niewielkie klinicznie istotne krwawienia wystąpiły u 208 (18,5 %) i 122 (10,8 %) pacjentów odpowiednio w grupach kwasu acetylosalicylowego i placebo.

Inne efekty leczenia oceniano jako cel wtórny badania z punktami końcowymi złożonymi.

Przy porównywaniu apiksabanu i AWK złożony punkt końcowy – zgon lub ponowna hospitalizacja – wystąpił odpowiednio u 541 (23,5 %) i 632 (27,4 %) pacjentów w grupach apiksabanu i AWK. Złożony punkt końcowy – zgon lub powikłanie zakrzepowe (udar, zawał mięśnia sercowego, zakrzep stentu lub nagła rewaskularyzacja) – wystąpił odpowiednio u 170 (7,4 %) i 182 (7,9 %) pacjentów w grupach apiksabanu i AWK. Przy porównywaniu kwasu acetylosalicylowego i placebo złożony punkt końcowy – zgon lub ponowna hospitalizacja – wystąpił odpowiednio u 604 (26,2 %) i 569 (24,7 %) pacjentów w grupach kwasu acetylosalicylowego i placebo. Złożony punkt końcowy – zgon lub powikłanie zakrzepowe (udar, zawał mięśnia sercowego, zakrzep stentu lub nagła rewaskularyzacja) – wystąpił odpowiednio u 163 (7,1 %) i 189 (8,2 %) pacjentów w grupach kwasu acetylosalicylowego i placebo.

Pacjenci poddawani kardiowersji

EMANATE – otwarte wieloośrodkowe badanie, w którym wzięło udział 1500 pacjentów z niemigotliwym migotaniem przedsionków (NMP), którzy nie przyjmowali antykoagulantów lub leczono ich krócej niż 48 godzin i u których planowano kardiowersję. Pacjentów randomizowano w stosunku 1:1 do grup przyjmujących apiksaban lub heparynę i/lub antagoniści witaminy K w celu zapobiegania zdarzeniom sercowo-naczyniowym. Kardiowersję elektryczną i/lub farmakologiczną przeprowadzano po co najmniej 5 dawkach apiksabanu 5 mg 2 razy dziennie (lub 2,5 mg 2 razy dziennie u niektórych pacjentów*) lub co najmniej 2 godziny po dawce załadunkowej 10 mg (lub 5 mg dawki załadunkowej u niektórych pacjentów)*, jeśli konieczne było wcześniejsze przeprowadzenie kardiowersji (* patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

W grupie leczenia apiksabaniem 342 pacjentów otrzymało dawkę załadunkową (331 pacjentów otrzymało dawkę 10 mg, a 11 otrzymało dawkę 5 mg).

W grupie leczenia apiksabaniem (n = 753) nie odnotowano przypadków udaru (0 %), w grupie leczenia heparyną i/lub antagonistami witaminy K (n = 747, RR 0,00, 95 % CI 0,00, 0,64) zaobserwowano 6 przypadków (0,80 %) udaru.

Zgon z dowolnej przyczyny zaobserwowano u 2 pacjentów (0,27 %) w grupie leczenia apiksabaniem i u 1 pacjenta (0,13 %) w grupie leczenia heparyną i/lub antagonistami witaminy K. O przypadkach zatoru systemowego nie zgłaszano.

Przypadki silnych i klinicznie ważnych nie-silnych krwawień zaobserwowano odpowiednio u 3 (0,41 %) i 11 (1,50 %) pacjentów w grupie leczenia apiksabaniem w porównaniu z 6 (0,83 %) i 13 (1,80 %) pacjentów w grupie leczenia heparyną i/lub antagonistami witaminy K. Przeprowadzone badanie wykazało porównywalną skuteczność i bezpieczeństwo między grupami leczenia apiksabaniem a heparyną i/lub antagonistami witaminy K podczas kardiowersji.

Leczenie TUG, leczenie ZT i zapobieganie nawrotom TUG i ZT (ZTŻ). Program kliniczny (AMPLIFY: apiksaban porównywany z enoksaparyną/warfaryną, AMPLIFY-EXT: apiksaban porównywany z placebo) został opracowany w celu zademonstrowania skuteczności i bezpieczeństwa apiksabanu w leczeniu TUG i/lub ZT (AMPLIFY) oraz rozszerzonych możliwości apiksabanu w zapobieganiu nawrotom TUG i/lub ZT po 6–12 miesiącach leczenia TUG i/lub ZT za pomocą leków przeciwkrzepnych (AMPLIFY-EXT). Oba badania były randomizowanymi, podwójnie ślepymi, międzynarodowymi badaniami równoległymi prowadzonymi u pacjentów z objawowym, przysiężnym TUG lub objawowym ZT. Wszystkie główne punkty końcowe dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa oceniano przez niezależny komitet na podstawie zamaskowanych danych.

Badanie AMPLIFY.

W badaniu AMPLIFY 5395 pacjentów zostało randomizowanych do: grupy leczenia apiksabaniem doustnie 10 mg 2 razy dziennie przez 7 dni, a następnie apiksabaniem doustnie 5 mg 2 razy dziennie przez 6 miesięcy, grupy leczenia enoksaparyną 1 mg/kg 2 razy dziennie podskórnie przez co najmniej 5 dni (do osiągnięcia INR ≥ 2) oraz grupy leczenia warfaryną (docelowy zakres INR 2,0–3,0) doustnie przez 6 miesięcy.

Średni wiek pacjentów wynosił 56,9 roku, a u 89,8 % randomizowanych pacjentów wystąpiły niepowikłane zdarzenia ZTŻ.

U pacjentów, którzy weszli do grupy warfaryny, średni procent czasu w terapeutycznym zakresie INR (2,0–3,0) wynosił 60,9. Apiksaban wykazał zmniejszenie częstości nawrotów objawowego ZTŻ lub zgonów związanych z ZTŻ przy różnych wartościach średniego czasu terapeutycznego okna INR. Dla najwyższego kwartylu w odniesieniu do średniej wartości, stosunek ryzyka dla apiksabanu i enoksaparyny/warfaryny wynosił 0,79 (95 % CI 0,39; 1,61).

W tym badaniu wykazano, że apiksaban nie ustępuje enoksaparynie/warfarynie pod względem pierwotnego złożonego punktu końcowego, jakim była zaklasyfikowana nawrotowa objawowa ZTŻ (TUG lub ZT bez zgonów) lub zgon związany z ZTŻ.

Skuteczność apiksabanu w trakcie wstępnego cyklu leczenia ZTŻ była porównywalna u pacjentów, którzy otrzymywali apiksaban w celu leczenia ZT [względne ryzyko 0,9; CI (0,5; 1,6)] i TUG [względne ryzyko 0,8; 95 % CI (0,5; 1,3)]. Skuteczność w różnych podgrupach, w tym podgrupach podzielonych według wieku, płci, wskaźnika masy ciała (BMI), funkcji nerek, wielkości ZT, lokalizacji skrzepliny TUG oraz wcześniejszego stosowania heparyny dożylnej, była ogólnie podobna. Głównym pierwotnym punktem końcowym analizy bezpieczeństwa była krwawienie. W tym badaniu apiksaban wykazał istotne statystycznie korzyści w porównaniu z enoksaparyną/warfaryną pod względem pierwotnego punktu końcowego bezpieczeństwa [względne ryzyko 0,31, 95 % przedział ufności (0,17; 0,55), wartość p < 0,0001] (patrz tabela 5).

Wyniki analizy krwawień w badaniu AMPLIFY

Tabela 5

Znaczące krwawienia oraz krwawienia KWK (klinicznie ważna krwawia mała) w dowolnym miejscu anatomicznym były zazwyczaj niższe w grupie leczonej aptyksabanem w porównaniu z grupą leczoną enoksaparyną/warfaryną. Znaczące krwawienia przewodu pokarmowego sklasyfikowane według systemu ISTH wystąpiły u 6 pacjentów (0,2 %) otrzymujących aptyksaban oraz u 17 pacjentów (0,6 %) leczonych enoksaparyną/warfaryną.

Badanie AMPLIFY-EXT.

W badaniu AMPLIFY-EXT 2482 pacjentów zostało zrandomizowanych do grupy leczenia aptyksabanem w dawce 2,5 mg dwa razy dziennie doustnie, do grupy leczenia aptyksabanem w dawce 5 mg dwa razy dziennie doustnie lub do grupy leczenia placebo przez 12 miesięcy po zakończeniu wstępnego leczenia przeciwkrzepliwego trwającego 6–12 miesięcy. Wśród nich

836 pacjentów (33,7 %) uczestniczyło wcześniej w badaniu AMPLIFY przed włączeniem do badania AMPLIFY-EXT.

Średni wiek pacjentów wynosił 56,7 roku, a u 91,7 % zrandomizowanych pacjentów stwierdzono niezaindukowane zdarzenia ZTP.

W tym badaniu obie dawki aptyksabanu wykazały istotne statystycznie korzyści w porównaniu z placebo pod względem podstawowego punktu końcowego, jakim była objawowa nawrotowa ZTP (TUG lub ZE bez śmiertelnych następstw) lub zgon z dowolnej przyczyny (patrz tabela 6).

Wyniki oceny skuteczności w badaniu AMPLIFY-EXT

Tabela 6

¥ wartości p <0,0001.

* W przypadku pacjentów, u których zaobserwowano więcej niż jedno zjawisko – składnik złożonego punktu końcowego – w raporcie odnotowano tylko pierwsze zjawisko (na przykład, jeśli u uczestnika badania najpierw zaobserwowano TVG, a następnie PTE, w raporcie uwzględniono tylko zjawisko TVG).

† U niektórych osób mogło wystąpić więcej niż jedno zjawisko, i mogły one być uwzględnione w obu klasyfikacjach.

Skuteczność apyksabanu w zapobieganiu nawrotowi ZT była stabilna w różnych podgrupach, w tym tych sklasyfikowanych według takich cech jak wiek, płeć, wskaźnik masy ciała i funkcja nerek.

Pierwotnym punktem końcowym bezpieczeństwa była istotna krwawica w okresie leczenia. W tym badaniu częstość istotnych krwawień dla obu dawek apyksabanu nie różniła się istotnie statystycznie od placebo. Nie zaobserwowano istotnej różnicy statystycznie w częstości występowania istotnych, nieistotnych krwawień, krwawień według kryteriów ISTH oraz wszystkich krwawień między grupami stosującymi apyksaban w dawce 2,5 mg dwa razy na dobę a placebo. Zarejestrowano jedną (0,1 %) krwawicę przewodu pokarmowego według systemu ISTH u pacjenta przyjmującego apyksaban w dawce 5 mg dwa razy na dobę, nie zaobserwowano żadnej u pacjentów przyjmujących apyksaban w dawce 2,5 mg dwa razy na dobę oraz jedną (0,1 %) u pacjenta przyjmującego placebo.

Dzieci.

Europejska Agencja Leków odroczyła obowiązek przedstawienia wyników badań dotyczących stosowania apyksabanu u pacjentów z jednej lub więcej podgrup dziecięcych z zakrzepicą żylną lub tętniczą (informacja dotycząca stosowania u dzieci znajduje się w sekcji „Sposób stosowania i dawki”). Farmakokinetyka.

Wchłanianie.

Bezwzględna biodostępność apyksabanu po podaniu dawek do 10 mg włącznie wynosi około 50 %. Apyksaban jest szybko wchłaniany, maksymalne stężenie (Cmax) osiągane jest po 3–4 godzinach od przyjęcia tabletki. Spożycie posiłku nie wpływa na AUC ani Cmax apyksabanu po podaniu dawki 10 mg. Apyksaban można przyjmować z posiłkiem lub bez niego.

Po doustnym podaniu dawek nie przekraczających 10 mg farmakokinetyka apyksabanu ma charakter liniowy z dawkowo-proporcjonalnym wzrostem ekspozycji. W dawkach ≥ 25 mg dla apyksabanu charakterystyczne jest wchłanianie ograniczone rozpuszczalnością oraz obniżona biodostępność. Parametrom ekspozycji na apyksaban są właściwe niska lub umiarkowana zmienność, co odzwierciedla zmienność wewnątrzosobową u jednego uczestnika w granicach około 20 % współczynnika zmienności (CV) oraz zmienność między wieloma uczestnikami w granicach około 30 % CV.

Po doustnym podaniu 10 mg apyksabanu w postaci 2 rozdrobnionych tabletek po 5 mg zawieszonych w 30 ml wody ekspozycja była porównywalna z ekspozycją po doustnym podaniu 2 całych tabletek po 5 mg. Po doustnym podaniu 10 mg apyksabanu w postaci 2 rozdrobnionych tabletek po 5 mg z 30 g puree jabłecznego wartości Cmax i AUC były niższe odpowiednio o 20 % i 16 % w porównaniu z podaniem 2 całych tabletek po 5 mg.

Obniżenie ekspozycji nie jest uważane za klinicznie istotne.

Po podaniu rozdrobnionej tabletki apyksabanu 5 mg zawieszonej w 60 ml 5 % wodnego roztworu glukozy i podanej przez sondę nosowo-żołądkową ekspozycja była podobna do ekspozycji obserwowanej w innych badaniach klinicznych z udziałem zdrowych ochotników, którym doustnie podano jedną tabletkę apyksabanu 5 mg.

Ze względu na przewidywalny profil farmakokinetyczny apyksabanu, który ma zależność proporcjonalną od dawki, wyniki przeprowadzonych badań biodostępności są stosowane do niższych dawek apyksabanu.

Rozkład.

Wiązanie z białkami osocza krwi u ludzi wynosi około 87 %. Objętość rozkładu (Vs) wynosi około 21 litrów.

Biota transformacja i eliminacja.

Apyksaban jest wydalany z organizmu kilkoma drogami. Około 25 % podanej dawki apyksabanu wydalane jest w postaci metabolitów, przy czym większość metabolitów wydalana jest z kałem. Klirens nerkowy apyksabanu stanowi około 27 % całkowitego klirensu. W badaniach klinicznych i przedklinicznych zaobserwowano dodatkową rolę żółciowego i bezpośredniego jelitowego wydalania apyksabanu.

Całkowity klirens apyksabanu wynosi około 3,3 l/h, a okres półtrwania wynosi około 12 godzin.

Główne mechanizmy biotransformacji to O-demetylacja i hydroksylacja jądra 3-okso-piperydynowego. Metabolizm apyksabanu odbywa się głównie za pośrednictwem CYP3A4/5. Niewielką rolę w metabolizmie apyksabanu odgrywają CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 oraz 2J2. W osoczu krwi człowieka niezmieniony apyksaban jest głównym obecnym związkiem związanym z tym lekiem. W osoczu krwi nie występuje aktywnych krążących metabolitów apyksabanu. Apyksaban jest substratem białek transportowych, P-gp oraz białka oporności raka piersi.

Pacjenci w podeszłym wieku.

U pacjentów w podeszłym wieku (ponad 65 lat) zaobserwowano wyższe stężenie apyksabanu w osoczu krwi w porównaniu z młodszych pacjentami; średnie wartości AUC u pacjentów w podeszłym wieku były wyższe o około 32 % bez zmiany Cmax. Zaburzenia funkcji nerek.

Zaburzenia funkcji nerek nie wpływały na maksymalne stężenie apyksabanu. Na podstawie oszacowania klirensu kreatyniny stwierdzono, że wzrost ekspozycji na apyksaban koreluje ze spadkiem funkcji nerek. U osób z łagodnym (klirens kreatyniny 51–80 ml/min), umiarkowanym (klirens kreatyniny 30–50 ml/min) i ciężkim (klirens kreatyniny 15–29 ml/min) zaburzeniem funkcji nerek stężenie apyksabanu w osoczu krwi w porównaniu z osobami z normalnym klirens kreatyniny wzrastało odpowiednio o 16 %, 29 % i 44 %. Zaburzenia funkcji nerek nie miały wyraźnego wpływu na związek między stężeniem apyksabanu w osoczu krwi a nasileniem inhibicji czynnika Xa. Po podaniu pojedynczej dawki apyksabanu (5 mg) bezpośrednio po hemodializie u pacjentów z niewydolnością nerek w stadium końcowym stężenie apyksabanu wzrastało o 36 % w porównaniu z osobami z normalnym klirens kreatyniny.

Zaburzenia funkcji wątroby.

W badaniu, w którym 8 uczestników z łagodnym zaburzeniem funkcji wątroby (klasa A wg skali Childa-Puga z indeksem 5 (n = 6) i 6 (n = 2)) oraz 8 uczestników z umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby (klasa B wg skali Childa-Puga z indeksem 7 (n = 6) i 8 (n = 2)) porównywano z 16 zdrowymi ochotnikami z grupy kontrolnej, farmakokinetyka i farmakodynamika pojedynczej dawki apyksabanu (5 mg) nie zmieniała się przy obecności zaburzeń funkcji wątroby. Zmiany aktywności inhibicji czynnika Xa oraz zmiany międzynarodowego znormalizowanego stosunku były porównywalne u zdrowych ochotników i pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby.

Płeć.

Poziom ekspozycji na apyksaban u kobiet był o około 18 % wyższy niż u mężczyzn. Pochodzenie etniczne i przynależność rasowa.

Wyniki badań fazy I wskazują na brak istotnej różnicy w parametrach farmakokinetyki apyksabanu u przedstawicieli rasy europejskiej, mongolskiej i negroidalnej. Wyniki populacyjnej analizy farmakokinetyki przeprowadzonej u pacjentów przyjmujących apyksaban po planowej operacji wymiany stawu biodrowego lub kolanowego były zgodne z wynikami badań fazy I.

Masa ciała.

Porównując ekspozycję na apyksaban u osób o różnej masie ciała, przy masie ciała powyżej 120 kg ekspozycja była obniżona o około 30 % w porównaniu z normalną masą ciała (65–85 kg), a dla masy ciała poniżej 50 kg charakterystyczny był wzrost ekspozycji o około 30 %.

Związek farmakodynamiczny/farmakokinetyczny.

Związek farmakokinetyczny/farmakodynamiczny (PK/PD) pomiędzy stężeniem apyksabanu w osoczu krwi a niektórymi punktami końcowymi farmakodynamicznymi (aktywność wobec inhibicji czynnika Xa, PT, APTT, aPTT) oceniano po podaniu różnych dawek apyksabanu w szerokim zakresie od 0,5 do 50 mg. Zależność między stężeniem apyksabanu w osoczu krwi a aktywnością inhibicji czynnika Xa najlepiej opisuje model liniowy. Stosunki parametrów farmakokinetycznych/farmakodynamicznych u pacjentów przyjmujących apyksaban po planowej operacji wymiany stawu biodrowego lub kolanowego były zgodne z wartościami u zdrowych ochotników.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Profilaktyka udarów mózgu i zgorącego zakrzepu w dorosłych z migotaniem przedsionków bez zastawkowej, którzy mają jeden lub więcej czynników ryzyka, takich jak przebyte udary mózgu lub przejściowe ataki niedokrwienne, wiek powyżej 75 lat, nadciśnienie tętnicze, cukrzyca, niewydolność serca (klasa II lub wyższa według klasyfikacji New York Heart Association).

Leczenie zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) i zakrzembowo-zatorowej tętnicy płucnej (ZTPP), a także zapobieganie nawrotom ZŻG i ZTPP u dorosłych (informacje dotyczące pacjentów z ZTPP i niestabilną hemodynamiką znajdują się w sekcji „Szczególne wskazania stosowania”).

Przeciwwskazania.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub którykolwiek z substancji pomocniczych. Klinicznie istotne aktywne krwawienie.

Choroby wątroby powodujące zaburzenia krzepnięcia i klinicznie istotne ryzyko krwawienia.

Stan lub choroba towarzysząca znacznemu ryzyku silnego krwawienia (np. obecna lub niedawno przebyta choroba wrzodowa przewodu pokarmowego, obecność nowotworów złośliwych z wysokim ryzykiem krwawienia, świeże urazy mózgu lub rdzenia kręgowego, niedawne operacje mózgu, rdzenia kręgowego lub zabiegi okulistyczne, niedawne krwawienia wewnątrzczaszkowe, rozpoznane lub podejrzane rozszerzenie żył przełyku, malformacje tętniczo-żylne, aneurysmy naczyń, wyraźne wewnątrzrdzeniowe lub wewnątrzczaszkowe anomalie naczyniowe). Jednoczesne stosowanie innych antykoagulantów, takich jak heparyna niefrakcjonowana, heparyny o niskiej masie cząsteczkowej (enoksaparyna, dalteparyna itp.), pochodne heparyny (fondaparynuksu itp.), doustne antykoagulancy (warfaryna, rywaroksaban, dabigatran itp.), z wyjątkiem konkretnych przypadków zmiany terapii antykoagulacyjnej (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”): lub podawanie heparyny niefrakcjonowanej w dawkach koniecznych do zapewnienia przepływu przez centralny żylny lub tętniczy kaniulę, lub podawanie heparyny niefrakcjonowanej podczas ablacji katetrowej w leczeniu migotania przedsionków (patrz sekcje „Szczególne wskazania stosowania” i „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Inhibitory CYP3A4 i P-gp.

Jednoczesne stosowanie apiksabanu i ketokonazolu (400 mg raz dziennie), który jest silnym inhibitorem CYP3A4 i P-gp, prowadziło do dwukrotnego wzrostu średniego AUC i 1,6-krotnego wzrostu średniego Cmax apiksabanu.

Nie zaleca się stosowania apiksabanu u pacjentów leczonych systemowo silnymi inhibitorami CYP3A4 i P-gp, takimi jak azolowe leki przeciwgrzybicze (np. ketokonazol, itrakonazol, worykonazol i posakonazol) lub inhibitory proteazy HIV (np. rytonawir) (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”).

Oczekuje się, że substancje czynne, które nie są uważane za silne inhibitory CYP3A4 i/lub P-gp (np. amiodaron, klaritromycyna, dyltiazem, fluconazol, naproksen, chinidyna, werapamil), będą mniej intensywnie zwiększać stężenie apiksabanu we krwi. Nie ma potrzeby korygowania dawki apiksabanu przy jednoczesnym stosowaniu z substancjami, które nie są silnymi inhibitorami CYP3A4 i/lub P-gp. Na przykład dyltiazem (w dawce 360 mg raz dziennie), uznawany za umiarkowany inhibitor CYP3A4 i słaby inhibitor P-gp, prowadził do 1,4-krotnego wzrostu średniego AUC i 1,3-krotnego wzrostu średniego Cmax apiksabanu. Naproksen (pojedyncza dawka 500 mg) jest inhibitorem P-gp, ale nie wpływa na CYP3A4. Ten lek prowadził do 1,5-krotnego wzrostu średniego AUC i 1,6-krotnego wzrostu średniego Cmax apiksabanu. Klaritromycyna (500 mg, dwa razy dziennie), inhibitor P-gp i silny inhibitor CYP3A4, prowadziła do 1,6-krotnego i 1,3-krotnego wzrostu średniego AUC i Cmax apiksabanu odpowiednio.

Induktory CYP3A4 i P-gp.

Jednoczesne stosowanie apiksabanu i ryfampicyny (silny induktor CYP3A4 i P-gp) prowadziło do zmniejszenia średniego AUC i Cmax apiksabanu o około 54 % i 42 % odpowiednio. Jednoczesne stosowanie apiksabanu z innymi silnymi lekami indukującymi CYP3A4 i P-gp (np. fenytoina, karbamazepina, fenobarbital lub preparaty z naparstnicy) może również prowadzić do zmniejszenia stężenia apiksabanu we krwi. Korygowania dawki apiksabanu nie trzeba stosować w przypadku jednoczesnego stosowania z takimi lekami.

Jednak w celu zapobiegania udarom mózgu i zgorącego zakrzepu u pacjentów z migotaniem przedsionków bez zastawkowej (MPB) oraz zapobiegania nawrotom ZŻG i ZTPP, apiksaban należy stosować z ostrożnością u pacjentów jednoczesnie leczonych silnymi induktorami CYP3A4 i P-gp.

Apiksaban nie jest zalecany w leczeniu ZŻG i ZTPP u pacjentów, którzy jednocześnie stosują leczenie systemowe silnymi induktorami CYP3A4 i P-gp, ponieważ jego skuteczność może być zaburzona (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”). Antykoagulancy, inhibitory agregacji płytek krwi, selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) lub inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny/noradrenaliny (SNRI) i niesteroidowe leki przeciwzapalne (NSAID).

Ze względu na zwiększające się ryzyko krwawienia, stosowanie pacjentom innych antykoagulantów jest przeciwwskazane, z wyjątkiem konkretnych okoliczności zmiany terapii antykoagulacyjnej, gdy heparyna niefrakcjonowana jest podawana w dawkach koniecznych do zapewnienia przepływu przez centralny żylny lub tętniczy kaniulę, lub heparyna niefrakcjonowana jest podawana podczas ablacji katetrowej w leczeniu migotania przedsionków (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Po połączeniu enoksaparyny (pojedyncza dawka 40 mg) i apiksabanu (pojedyncza dawka 5 mg) obserwowano efekt addytywny w odniesieniu do aktywności anty-Xa.

Jednoczesne stosowanie apiksabanu i kwasu acetylosalicylowego (325 mg raz dziennie) nie wykazało wyraźnych interakcji farmakokinetycznych lub farmakodynamicznych. Jednoczesne stosowanie apiksabanu z klopidogrelem (75 mg raz dziennie) lub z kombinacją 75 mg klopidogrelu i 162 mg kwasu acetylosalicylowego raz dziennie, lub z prasugrelem (dawka początkowa – 60 mg, kolejna dawka – 10 mg raz dziennie) w badaniach fazy I nie wykazało istotnego wydłużenia modelowego czasu krwawienia ani dodatkowego hamowania agregacji płytek krwi w porównaniu z zastosowaniem leków przeciwpłytkowych bez apiksabanu. Wzrost wskaźników krzepnięcia krwi (PT, INR i aPTT) był zgodny z efektem apiksabanu w monoterapii.

Naproksen (500 mg), który jest inhibitorem P-gp, prowadził do 1,5-krotnego wzrostu średniego AUC i 1,6-krotnego wzrostu średniego Cmax apiksabanu. Apiksaban powodował odpowiedni wzrost wskaźników krzepnięcia krwi. Jednoczesne stosowanie naproksenu i apiksabanu nie zmieniało efektu naproksenu na agregację płytek krwi wywołaną działaniem kwasu arachidonowego i nie prowadziło do klinicznie istotnego wydłużenia czasu krwawienia. Mimo to, u niektórych osób może rozwijać się bardziej wyraźna odpowiedź farmakodynamiczna na jednoczesne podanie leków przeciwpłytkowych i apiksabanu. Apiksaban należy stosować z ostrożnością w połączeniu z SSRI/SNRI, NSAID, kwasem acetylosalicylowym i/lub inhibitorami P2Y12, ponieważ te leki zazwyczaj zwiększają ryzyko krwawienia (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”).

Istnieje ograniczone doświadczenie z jednoczesnym stosowaniem z innymi inhibitorami agregacji płytek krwi (takimi jak antagoniści receptorów GPIIb/IIIa, dipyrydamol, dekstran lub sulfipirazon) lub lekami trombolicznymi. Ponieważ te środki zwiększają ryzyko krwawienia, jednoczesne ich stosowanie z apiksabanem nie jest zalecane (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”).

Inne współistniejące leki.

Jednoczesne stosowanie apiksabanu z atenololem lub famotydyną nie wykazało klinicznie wyraźnych interakcji farmakokinetycznych lub farmakodynamicznych. Jednoczesne stosowanie 10 mg apiksabanu i 100 mg atenololu nie miało klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę apiksabanu. Po dalszym jednoczesnym przyjmowaniu obu leków średnie wartości AUC i Cmax apiksabanu były niższe o 15 % i 18 % odpowiednio w porównaniu z monoterapią. Jednoczesne stosowanie 10 mg apiksabanu i 40 mg famotydyny nie wpływało na wartości AUC ani Cmax apiksabanu. Wpływ apiksabanu na inne leki.

Badania in vitro apiksabanu wykazały brak hamującego wpływu tego środka na aktywność CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 lub CYP3A4 (IC50 > 45 µmol/l) oraz obecność słabego wpływu hamującego na aktywność CYP2C19 (IC50 > 20 µmol/l) w stężeniach znacznie przewyższających szczytowe stężenia apiksabanu we krwi pacjentów. Apiksaban w stężeniach do 20 µmol/l nie indukuje aktywności CYP1A2, CYP2B6 ani CYP3A4/5. Dlatego uważa się, że apiksaban nie będzie zmieniać wskaźników metabolicznego klirensu współistniejących leków, których metabolizm zachodzi przy udziale tych enzymów. Apiksaban nie hamuje w znaczący sposób aktywności P-gp.

Jak opisano poniżej, w badaniach z udziałem zdrowych ochotników apiksaban nie prowadził do istotnych zmian farmakokinetyki dygoksyny, naproksenu ani atenololu. Dygoxyna. Jednoczesne stosowanie apiksabanu (20 mg raz dziennie) i dygoksyny, która jest substratem P-gp (0,25 mg raz dziennie), nie zmieniało AUC ani Cmax dygoksyny. W związku z tym apiksaban nie hamuje transportu substratów związanego z P-gp. Naproksen. Jednoczesne stosowanie pojedynczych dawek apiksabanu (10 mg) i typowego NSAID naproksenu (500 mg) nie wpływało na AUC ani Cmax naproksenu.

Atenolol. Jednoczesne stosowanie pojedynczych dawek apiksabanu (10 mg) i typowego beta-blokera atenololu (100 mg) nie wpływało na farmakokinetykę atenololu.

Węgiel aktywny.

Stosowanie węgla aktywnego zmniejsza poziomy ekspozycji na apiksaban (patrz sekcja „Przedawkowanie”).

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania.

Ryzyko krwawienia.

Jak w przypadku innych leków przeciwkrzepliwych, pacjentom przyjmującym apiksaban należy zapewnić staranne monitorowanie pod kątem objawów krwawienia. Lek należy stosować z ostrożnością w stanach, które wiążą się ze zwiększonym ryzykiem krwawienia. W przypadku wystąpienia ciężkiego krwawienia należy przerwać stosowanie apiksabanu (patrz dział „Działania niepożądane” i „Przedawkowanie”).

Chociaż leczenie apiksabanem nie wymaga regularnego monitorowania ekspozycji, w wyjątkowych sytuacjach, gdy informacja o stężeniu apiksabanu może pomóc w podjęciu decyzji klinicznej (np. w przypadku przedawkowania lub nagłej interwencji chirurgicznej), można wykorzystać metodę ilościowego oznaczania aktywności hamowania czynnika Xa Rotachrom® (patrz dział „Farmakodynamika”). Istnieje lek neutralizujący działanie inhibitora czynnika Xa.

Interakcje z innymi lekami wpływającymi na krzepnięcie krwi.

Z powodu zwiększonego ryzyka krwawienia jednoczesne leczenie pacjentów innymi lekami przeciwkrzepliwymi jest przeciwwskazane (patrz dział „Przeciwwskazania”). Stosowanie apiksabanu jednocześnie z lekami przeciwpłytkowymi zwiększa ryzyko krwawienia (patrz dział „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Należy zachować ostrożność, jeśli pacjenci jednocześnie przyjmują inhibitory zwrotnej wychwytu serotoniny (SSRI), inhibitory zwrotnej wychwytu serotoniny i noradrenaliny (SNRI) lub niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), w tym kwas acetylosalicylowy.

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania innych inhibitorów agregacji płytek krwi z apiksabanem po zabiegach chirurgicznych (patrz dział „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

U pacjentów z migotaniem przedsionków oraz stanach wymagających monoterapii lub podwójnej terapii przeciwpłytkowej należy dokładnie ocenić potencjalne korzyści i ryzyko przed rozpoczęciem łączenia tej terapii z apiksabanem.

W badaniu klinicznym u pacjentów z migotaniem przedsionków jednoczesne stosowanie kwasu acetylosalicylowego zwiększyło ryzyko silnego krwawienia związanego z leczeniem apiksabanem – z 1,8 % rocznie do 3,4 % rocznie, a ryzyko związane z warfaryną wzrosło z 2,7 % rocznie do 4,6 % rocznie. W tym badaniu klinicznym jednoczesne stosowanie podwójnej terapii przeciwpłytkowej było ograniczone (2,1 %) (patrz dział „Farmakodynamika”).

Badanie kliniczne obejmowało pacjentów z migotaniem przedsionków i/lub takich, którzy poddali się wieńcowemu wstrzyknięciu kontrastu (WCK) z zaplanowanym okresem leczenia inhibitorem P2Y12, z lub bez ASA, oraz doustnym lekiem przeciwkrzepliwym (apiksaban lub antagonistą witaminy K (AWK)) przez 6 miesięcy. Jednoczesne stosowanie ASA u pacjentów przyjmujących apiksaban zwiększyło ryzyko krwawienia dużego lub niezbyt dużego, ale klinicznie istotnego według kryteriów Międzynarodowego Towarzystwa Trombozy i Hemostazy (ISTH) do 16,4–33,1 % rocznie (patrz dział „Farmakodynamika”).

W badaniu klinicznym u pacjentów z wysokim ryzykiem, po przebytym ostrym zespole wieńcowym bez migotania przedsionków, z wieloma współistniejącymi chorobami kardiologicznymi i niekardiologicznymi, przyjmujących kwas acetylosalicylowy lub kombinację kwasu acetylosalicylowego i klopidogrelu, stosowanie apiksabanu wiązało się ze znacznym wzrostem ryzyka silnego krwawienia według klasyfikacji ISTH – 5,13 % rocznie w porównaniu z grupą placebo, w której ryzyko wynosiło 2,04 % rocznie.

Stosowanie leków trombolitycznych w leczeniu ostrego udaru niedokrwiennego. Doświadczenie stosowania leków trombolitycznych w leczeniu ostrego udaru niedokrwiennego u pacjentów przyjmujących apiksaban jest bardzo ograniczone (patrz dział „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Pacjenci z zastawką serca sztuczną.

Bezpieczeństwo i skuteczność apiksabanu nie były badane u pacjentów z zastawką serca sztuczną, z lub bez migotania przedsionków. W związku z tym nie zaleca się stosowania apiksabanu w tym przypadku.

Pacjenci z zespołem antyfosfolipidowym.

Doustne leki przeciwkrzepliwe działające bezpośrednio, w tym apiksaban, nie są zalecane pacjentom z wywiadem zakrzepicy, u których rozpoznano zespół antyfosfolipidowy. W szczególności u pacjentów z dodatnim wynikiem trzech czynników (antykoagulant watawy, przeciwciała przeciwko kardiolipinie i beta-2-glikoproteinie I) leczenie doustnymi lekami przeciwkrzepliwymi działającymi bezpośrednio może wiązać się ze zwiększonym ryzykiem nawrotów zdarzeń zakrzepowych w porównaniu z terapią antagonistami witaminy K.

Zabiegi chirurgiczne i procedury inwazyjne.

Leczenie apiksabanem należy przerwać co najmniej 48 godzin przed planowaną operacją lub procedurą inwazyjną z umiarkowanym lub wysokim ryzykiem krwawienia. Dotyczy to zabiegów, w których nie można wykluczyć wystąpienia klinicznie istotnego krwawienia, oraz procedur, w których ryzyko krwawienia jest nieakceptowalne. Leczenie apiksabanem należy przerwać co najmniej 24 godziny przed planowaną operacją lub procedurą inwazyjną z niskim ryzykiem krwawienia. Dotyczy to zabiegów, podczas których ewentualne krwawienia są przewidywane jako niewielkie objętościowo, niegroźne dla danego obszaru lub łatwo kontrolowane.

Jeśli operacji lub procedury inwazyjnej nie można odłożyć, należy podjąć odpowiednie środki ostrożności ze względu na zwiększone ryzyko krwawienia. Należy ocenić ryzyko krwawienia i stopień pilności zabiegu.

Leczenie apiksabanem należy wznowić tak szybko, jak to możliwe po zabiegu chirurgicznym lub procedurze inwazyjnej, o ile pozwala na to sytuacja kliniczna i podjęto odpowiednie środki zapobiegające krwawieniu (w przypadku kardiowersji patrz dział „Sposób dawkowania i stosowania”).

Pacjentom poddawanym ablacji kardiologicznej w celu leczenia migotania przedsionków nie trzeba przerywać leczenia apiksabanem (patrz działy „Sposób dawkowania i stosowania”, „Przeciwwskazania” i „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). Chwilowe przerwanie leczenia apiksabanem.

Przerywanie leczenia lekami przeciwkrzepliwymi (w tym apiksabanem) z powodu aktywnego krwawienia, planowanej operacji lub procedury inwazyjnej zwiększa ryzyko zakrzepicy u pacjentów. Należy unikać przerw w leczeniu, a w przypadkach, gdy leczenie apiksabanem musi być tymczasowo przerwane (z dowolnego powodu), należy jak najszybciej wznowić jego stosowanie.

Pacjenci z zakrzepicą tętnicy płucnej (ZTP) i niestabilną hemodynamiką lub pacjenci wymagający trombolizy lub embolektomii płucnej.

Nie zaleca się stosowania apiksabanu jako alternatywy dla heparyny nierytłonowej u pacjentów z zakrzepicą tętnicy płucnej i niestabilną hemodynamiką lub u pacjentów, którzy mogą poddać się trombolizie lub embolektomii płucnej, ponieważ bezpieczeństwo i skuteczność apiksabanu w tych sytuacjach klinicznych nie zostały ustalone.

Pacjenci z aktywną chorobą nowotworową.

Pacjenci z aktywną chorobą nowotworową mogą mieć wysokie ryzyko wystąpienia zarówno zakrzepicy żylnej, jak i krwawienia. Gdy rozważa się stosowanie apiksabanu w leczeniu zatorowości żył głębokich (ZŻG) lub ZTP u chorych na raka, należy dokładnie ocenić korzyści i ryzyko (patrz dział „Przeciwwskazania”).

Pacjenci z zaburzeniem funkcji nerek.

Niektóre dane kliniczne wskazują na zwiększone stężenie apiksabanu we krwi u pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji nerek (klirens kreatyniny 15–29 ml/min), co może zwiększać ryzyko krwawienia. W celu zapobiegania zakrzepicy żylnej (ZŻG) podczas planowanej operacji endoprotezowania stawu biodrowego lub kolanowego (ZŻGk), w leczeniu ZŻG, ZTP oraz zapobieganiu nawrotom ZŻG i ZTP (ZŻGk) apiksaban należy stosować z ostrożnością u pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji nerek (klirens kreatyniny 15–29 ml/min) (patrz działy „Sposób dawkowania i stosowania” i „Farmakokinetyka”).

W celu zapobiegania udarowi i zatorowi systemowemu u pacjentów z niemigotliwym migotaniem przedsionków (NMP), u których występuje ciężkie zaburzenie funkcji nerek (klirens kreatyniny 15–29 ml/min) lub stężenie kreatyniny w surowicy ≥ 1,5 mg/dl (133 µmol/l) w połączeniu z takimi czynnikami jak wiek powyżej 80 lat lub masa ciała poniżej 60 kg, należy stosować niższą dawkę apiksabanu – 2,5 mg dwa razy dziennie (patrz dział „Sposób dawkowania i stosowania”).

Brak doświadczenia klinicznego w stosowaniu apiksabanu u pacjentów z klirens kreatyniny < 15 ml/min lub u pacjentów poddawanych dializie, dlatego apiksaban nie jest zalecany w tej grupie pacjentów (patrz działy „Sposób dawkowania i stosowania” i „Farmakokinetyka”).

Pacjenci w wieku podeszłym.

Z wiekiem może wzrastać ryzyko krwawienia (patrz dział „Farmakokinetyka”). Apiksaban w połączeniu z kwasem acetylosalicylowym należy stosować z ostrożnością u pacjentów w wieku podeszłym ze względu na zwiększone ryzyko krwawienia.

Masa ciała.

Niska masa ciała (< 60 kg) może zwiększać ryzyko krwawienia (patrz dział „Farmakokinetyka”).

Pacjenci z zaburzeniem funkcji wątroby.

Apiksaban jest przeciwwskazany u pacjentów z chorobą wątroby towarzyszącą krzepliwości krwi i klinicznie istotnym ryzykiem krwawienia (patrz dział „Przeciwwskazania”). Nie zaleca się stosowania apiksabanu u pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby (patrz dział „Farmakokinetyka”).

Apiksaban należy stosować z ostrożnością u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby (klasa A lub B wg skali Childa-Pugha) (patrz działy „Sposób dawkowania i stosowania” i „Farmakokinetyka”).

Pacjentów z podwyższonymi poziomami enzymów wątrobowych (alaninotransferaza/aspartaminotransferaza (ALT/AST) powyżej górnej granicy normy więcej niż 2-krotnie) lub z bilirubiną ogólną powyżej górnej granicy normy 1,5-krotnie lub więcej nie dopuszczano do badań klinicznych. Dlatego apiksaban należy stosować z ostrożnością u tej grupy pacjentów (patrz dział „Farmakokinetyka”). Przed rozpoczęciem leczenia apiksabanem należy przeprowadzić badanie funkcji wątroby.

Interakcje z inhibitorami zarówno cytochromu P450 3A4 (CYP3A4), jak i białka P-glikoproteiny (P-gp).

Nie zaleca się przepisywania apiksabanu pacjentom, którzy otrzymują leczenie systemowe potężnymi inhibitorami CYP3A4 i P-gp, takimi jak azolowe leki przeciwgrzybicze (np. ketokonazol, itrakonazol, worykonazol i posakonazol) lub inhibitory proteazy HIV (np. rytonawir). Te leki mogą dwukrotnie zwiększyć ekspozycję na apiksaban (patrz dział „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”) lub nawet więcej w obecności dodatkowych czynników zwiększających ekspozycję na apiksaban (np. ciężkie zaburzenie funkcji nerek).

Interakcje z lekami, które są jednocześnie induktorami CYP3A4 i P-gp.

Jednoczesne stosowanie apiksabanu z potężnymi lekami indukującymi CYP3A4 i P-gp (np. ryfampicyna, fenytyna, karbamazepina, fenobarbital lub preparaty z zielonego jałowca) może prowadzić do obniżenia ekspozycji na apiksaban o około 50 %. W badaniu klinicznym u pacjentów z migotaniem przedsionków jednoczesne stosowanie apiksabanu z potężnymi induktorami CYP3A4 i P-gp zmniejszyło skuteczność antykoagulacji i zwiększyło ryzyko krwawienia w porównaniu z monoterapią apiksabanem.

Dla pacjentów jednoczesnie przyjmujących potężne induktory CYP3A4 i P-gp zaleca się poniższe (patrz dział „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”):

• apiksaban należy stosować z ostrożnością w zapobieganiu udarowi i zatorowi systemowemu u pacjentów z NMP oraz w zapobieganiu nawrotom ZŻG i ZTP;
• nie należy stosować apiksabanu w leczeniu ZŻG i ZTP, ponieważ jego skuteczność może być zaburzona.

Wskaźniki laboratoryjne.

Wyniki badań krzepnięcia krwi (np. czas protrombinowy (PT), międzynarodowe znormalizowane stosunki (INR) i aktywowany częściowy czas tromboplastynowy (APTT)) zmieniają się zgodnie z mechanizmem działania apiksabanu. Zmiany stwierdzone w wynikach tych badań przy stosowaniu dawek terapeutycznych są niewielkie i wysoce zmienne (patrz dział „Farmakodynamika”).

Ważne informacje dotyczące substancji pomocniczych.

Preparat zawiera laktozę, dlatego nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadkimi dziedzicznymi chorobami związanymi z nietolerancją galaktozy, całkowitym niedoborem laktoazy lub zespołem zaburzonego wchłaniania glukozy i galaktozy. Preparat zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na tabletkę, co oznacza, że jest praktycznie wolny od sodu.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża. Brak danych dotyczących stosowania apiksabanu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego lub pośredniego szkodliwego wpływu na funkcję rozrodczą. Z powodu środków ostrożności zaleca się unikanie stosowania apiksabanu w okresie ciąży.

Okres karmienia piersią. Obecnie nie wiadomo, czy apiksaban lub jego metabolity przenikają do mleka matki. Dane z badań na zwierzętach wskazują na przenikanie apiksabanu do mleka. Nie można wykluczyć ryzyka dla niemowlęcia karmionego piersią.

Należy podjąć decyzję o zaprzestaniu karmienia piersią lub zaprzestaniu leczenia apiksabanem, biorąc pod uwagę korzyści karmienia piersią dla dziecka i korzyści leczenia dla kobiety.

Wpływ na funkcję rozrodczą. Badania na zwierzętach, którym podawano bezpośrednio apiksaban, nie wykazały wpływu apiksabanu na płodność.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów.

Preparat nie wpływa lub wpływa nieznacznie na szybkość reakcji podczas prowadzenia pojazdów lub obsługi mechanizmów.

Sposób stosowania i dawki.

Sposób stosowania.

Lek stosuje się doustnie, należy go przyjmować z wodą, z posiłkiem lub bez niego.

U pacjentów, którzy nie mogą połknąć całych tabletów, tabletki apyksabanu można rozdrobnić i zawiesić w wodzie, 5 % wodnym roztworze glukozy lub w soku jabłkowym, a także można je zmieszać z puree jabłkowym; następnie od razu podać doustnie (patrz rozdział „Farmakokinetyka”). Tabletki apyksabanu można również rozdrobnić i zawiesić w 60 ml wody lub 5 % wodnym roztworze glukozy i natychmiast podać przez zgłębnik nosowo-żołądkowy (patrz rozdział „Farmakokinetyka”). Lek w postaci tabletów po rozdrobnieniu jest stabilny w wodzie, 5 % wodnym roztworze glukozy, soku jabłkowym lub puree jabłkowym przez okres do 4 godzin.

Dawkowanie.

Profilaktyka udaru mózgu i systemowych zatorów u pacjentów z niemigotliwym migotaniem przedsionków.

Zalecana dawka apyksabanu wynosi 5 mg doustnie dwa razy na dobę.

Obniżenie dawki.

U pacjentów z niemigotliwym migotaniem przedsionków i co najmniej dwoma z następujących cech: wiek ≥ 80 lat, masa ciała ≤ 60 kg lub stężenie kreatyniny w surowicy ≥ 1,5 mg/dl (133 µmol/l), zalecana dawka apyksabanu wynosi 2,5 mg doustnie dwa razy na dobę.

Leczenie należy prowadzić przez dłuższy czas.

Leczenie zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) i zakrzembowego zatoru tętnicy płucnej (ZZTP), a także zapobieganie nawrotom ZŻG i ZZTP.

Zalecana dawka apyksabanu w leczeniu ostrej zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) i zakrzembowego zatoru tętnicy płucnej (ZZTP) wynosi 10 mg doustnie dwa razy na dobę przez pierwsze 7 dni. Następnie apyksaban stosuje się w dawce 5 mg doustnie dwa razy na dobę. Zgodnie z obowiązującymi wytycznymi medycznymi, krótkotrwała terapia (co najmniej 3 miesiące) powinna uwzględniać czynniki ryzyka o charakterze przejściowym (np. niedawne zabiegi chirurgiczne, urazy, unieruchomienie).

Zalecana dawka apyksabanu w zapobieganiu nawrotom ZŻG i ZZTP wynosi 2,5 mg doustnie dwa razy na dobę. Jeśli u pacjenta wskazane jest zapobieganie nawrotom ZŻG i ZZTP, dawkę 2,5 mg dwa razy na dobę należy rozpocząć po zakończeniu 6-miesięcznego cyklu leczenia apyksabanem w dawce 5 mg dwa razy na dobę lub cyklu leczenia innym lekiem przeciwzakrzepowym, zgodnie z tabelą 7 (patrz także „Farmakodynamika”).

Rekomendacje dotyczące dawkowania (ZZTP)

Tabela 7

Okres leczenia należy ustalać indywidualnie po dokładnej ocenie korzyści wynikających z terapii oraz ryzyka krwawienia (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”). Pominięcie dawki.

W przypadku pominięcia dawki apiksabanu, pacjent powinien natychmiast przyjąć pominiętą dawkę i kontynuować leczenie w standardowym trybie dwukrotnie dziennie.

Zamiana leków.

Przejście z leczenia antykoagulantami podawanymi dożylnie na leczenie apiksabanem (i odwrotnie) można przeprowadzić w momencie przyjęcia kolejnej zaplanowanej dawki (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). Nie należy stosować tych leków jednocześnie.

Przejście z leczenia antagonistami witaminy K na leczenie apiksabanem.
W przypadku przejścia pacjentów z terapii antagonistem witaminy K na leczenie apiksabanem należy przerwać stosowanie warfaryny lub innego antagonisty witaminy K i rozpocząć leczenie apiksabanem, gdy międzynarodowe znormalizowane stosunki (INR) będą < 2,0.

Przejście z leczenia apiksabanem na leczenie antagonistami witaminy K.
Przy przejściu pacjentów z leczenia apiksabanem na leczenie antagonistem witaminy K należy kontynuować przyjmowanie apiksabanu przez co najmniej 2 dni po rozpoczęciu podawania antagonisty witaminy K. Po dwóch dniach jednoczesnego przyjmowania apiksabanu i antagonisty witaminy K, przed przyjęciem kolejnej dawki apiksabanu należy określić międzynarodowe znormalizowane stosunki (INR). Leczenie kombinowane apiksabanem i antagonistą witaminy K należy kontynuować do momentu osiągnięcia INR ≥ 2,0.

Pacjenci w wieku podeszłym.

Leczenie zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) i zakrzepowego zatoru płucnego (ZZP), a także zapobieganie nawrotom ZŻG i ZZP u dorosłych: nie ma potrzeby dostosowywania dawki (patrz sekcje „Szczególne wskazania dotyczące stosowania” i „Farmakokinetyka”).

Migotanie przedsionków bez zastawowego: nie wymaga dostosowania dawki, z wyjątkiem przypadków wymienionych powyżej (patrz „Obniżenie dawki” w sekcji „Sposób stosowania i dawki”). Upośledzenie funkcji nerek.

W przypadku pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym upośledzeniem funkcji nerek zalecenia są następujące:

• w leczeniu ZŻG, leczeniu ZZP oraz zapobieganiu nawrotom ZŻG lub ZZP (ZZPw) nie ma potrzeby dostosowywania dawki (patrz sekcja „Farmakokinetyka”);
• w zapobieganiu udarom mózgu i zatorom systemowym u pacjentów z migotaniem przedsionków bez zastawkowego (MPB) i stężeniu kreatyniny surowicy ≥ 1,5 mg/dl (133 µmol/l) w połączeniu z takimi czynnikami jak wiek powyżej 80 lat lub masa ciała mniejsza niż 60 kg należy stosować niższą dawkę apiksabanu, jak opisano powyżej. W przypadku braku innych kryteriów obniżenia dawki (wiek, masa ciała) nie ma potrzeby dostosowywania dawki (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

W przypadku pacjentów z ciężkim upośledzeniem funkcji nerek (klirens kreatyniny 15–29 ml/min) zalecenia są następujące (patrz sekcje „Szczególne wskazania dotyczące stosowania” i „Farmakokinetyka”):

• w leczeniu ZŻG, leczeniu ZZP oraz zapobieganiu nawrotom ZŻG lub ZZP (ZZPw) apiksaban należy stosować z ostrożnością;
• w zapobieganiu udarom mózgu i zatorom systemowym u pacjentów z migotaniem przedsionków bez zastawkowym (MPB) należy stosować niższą dawkę apiksabanu – 2,5 mg dwukrotnie dziennie.

Brak doświadczenia klinicznego w stosowaniu apiksabanu u pacjentów z klirensem kreatyniny < 15 ml/min lub u pacjentów poddawanych dializie, dlatego apiksaban nie jest zalecany w tej grupie pacjentów (patrz sekcje „Szczególne wskazania dotyczące stosowania” i „Farmakokinetyka”).

Upośledzenie funkcji wątroby.

Apiksaban jest przeciwwskazany u pacjentów z chorobami wątroby towarzyszącymi zaburzeniom krzepnięcia i klinicznie istotnym ryzykiem krwawienia (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Apiksabanu nie zaleca się stosować u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby (patrz sekcje „Szczególne wskazania dotyczące stosowania” i „Farmakokinetyka”).

Apiksaban należy stosować z ostrożnością u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami funkcji wątroby (klasa A lub B według klasyfikacji Childa-Pugh); tacy pacjenci nie wymagają dostosowania dawki apiksabanu (patrz sekcje „Szczególne wskazania dotyczące stosowania” i „Farmakokinetyka”).

Pacjenci z podwyższonymi poziomami enzymów wątrobowych (ALT/AST powyżej górnej granicy normy (GGN) więcej niż 2 razy) lub ogólnego bilirubiny (przekraczające GGN 1,5 razy lub więcej) nie byli dopuszczani do badań klinicznych. Dlatego należy stosować go z ostrożnością u tej grupy pacjentów (patrz sekcje „Szczególne wskazania dotyczące stosowania” i „Farmakokinetyka”). Przed rozpoczęciem leczenia apiksabanem należy przeprowadzić badanie funkcji wątroby.

Masa ciała.

Leczenie zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) i zakrzepowego zatoru płucnego (ZZP), a także zapobieganie nawrotom ZŻG i ZZP u dorosłych: nie ma potrzeby dostosowywania dawki (patrz sekcje „Farmakokinetyka” i „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Migotanie przedsionków bez zastawkowe: nie wymaga dostosowania dawki, z wyjątkiem przypadków wymienionych powyżej (patrz „Obniżenie dawki” w sekcji „Sposób stosowania i dawki”).

Płeć.

Nie ma potrzeby dostosowywania dawki (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Pacjenci poddawani ablacji kateterowej.

Pacjenci mogą kontynuować przyjmowanie apiksabanu podczas ablacji kateterowej (patrz sekcje „Przeciwwskazania”, „Szczególne wskazania dotyczące stosowania” i „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Kardioewersja (migotanie przedsionków bez zastawkowego).

Leczenie apiksabanem można rozpocząć lub kontynuować u pacjentów z MPB, którzy mogą wymagać kardioewersji.

U pacjentów, którzy wcześniej nie otrzymywali antykoagulantów, należy wykluczyć obecność skrzepu w lewym przedsionku za pomocą metod wizualizacji (np. echokardiografia przez przełykowa (TEE) lub tomografia komputerowa (TK)) przed kardioewersją zgodnie z ustalonymi zaleceniami medycznymi.

Pacjentów rozpoczynających leczenie apiksabanem należy leczyć dawką 5 mg apiksabanu dwukrotnie dziennie przez co najmniej 2,5 dnia (5 dawek) przed kardioewersją, aby zapewnić odpowiednią antykoagulację (patrz sekcja „Farmakodynamika”). Jeśli pacjent spełnia kryteria obniżenia dawki (patrz powyżej podsekcje „Obniżenie dawki” i „Upośledzenie funkcji nerek”), dawkę należy zmniejszyć do 2,5 mg apiksabanu dwukrotnie dziennie przez co najmniej 2,5 dnia (5 dawek).

Jeśli konieczna jest kardioewersja, przed przyjęciem 5 dawek apiksabanu należy podać dawkę załadowczą 10 mg, a następnie przyjmować 5 mg dwukrotnie dziennie. Dawkowanie należy zmniejszyć do dawki załadowczej 5 mg, a następnie 2,5 mg dwukrotnie dziennie, jeśli pacjent spełnia kryteria obniżenia dawki (patrz powyżej podsekcje „Obniżenie dawki” i „Upośledzenie funkcji nerek”). Dawkę załadowczą należy przyjąć co najmniej 2 godziny przed kardioewersją (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

U wszystkich pacjentów poddawanych procedurze kardioewersji należy potwierdzić, że pacjent przyjmował apiksaban zgodnie z zaleceniami. Decyzję o rozpoczęciu i długości trwania leczenia należy podejmować zgodnie z ustalonymi zaleceniami dotyczącymi stosowania antykoagulantów u pacjentów poddawanych kardioewersji. Pacjenci z migotaniem przedsionków bez zastawkowym (MPB) lub ostrym zespołem wieńcowym (OZW) i/lub przezskórnie przeprowadzanym zabiegiem wieńcowym (PPW)

Istnieje ograniczone doświadczenie w stosowaniu apiksabanu w zalecanej dawce u pacjentów z MPB w połączeniu z lekami przeciwpłytkowymi – pacjentów z OZW i/lub tym, którzy poddani zostali PPW po osiągnięciu hemostazy (patrz sekcje „Szczególne wskazania dotyczące stosowania” i „Farmakodynamika”).

Dzieci.

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania apiksabanu u dzieci (do 18 roku życia) nie zostały ustalone. Brak danych.

Przedawkowanie.

Przedawkowanie apiksabanu może prowadzić do zwiększenia ryzyka krwawienia. W przypadku wystąpienia powikłań krwotocznych należy przerwać leczenie i przeprowadzić badanie w celu ustalenia źródła krwawienia. Należy rozważyć rozpoczęcie odpowiedniego leczenia, np. hemostazę chirurgiczną, przetaczanie świeżej mrożonej osocza lub zastosowanie środka neutralizującego inhibitora czynnika Xa.

W przebiegu kontrolowanych badań klinicznych doustne stosowanie apiksabanu zdrowym ochotnikom w dawkach do 50 mg dziennie przez 3–7 dni (25 mg dwukrotnie dziennie przez 7 dni lub 50 mg raz dziennie przez 3 dni) nie prowadziło do wystąpienia klinicznie istotnych niepożądanych reakcji.

U zdrowych osób stosowanie węgla aktywnego 2 i 6 godzin po przyjęciu 20 mg apiksabanu prowadziło do zmniejszenia średniego AUC apiksabanu odpowiednio o 50% i 27% i nie wpływało na Cmax apiksabanu. Stosowanie węgla aktywnego 2 lub 6 godzin po przyjęciu apiksabanu prowadziło do skrócenia okresu półwylęgania apiksabanu, który przy monoterapii wynosił 13,4 godziny, do 5,3 i 4,9 godziny odpowiednio. W związku z tym stosowanie węgla aktywnego może być pomocne w leczeniu przedawkowania apiksabanu lub przypadkowego przyjęcia apiksabanu.

W razie potrzeby neutralizacji działania antykoagulacyjnego w przypadku krwawienia stanowiącego zagrożenie dla życia lub krwawienia niekontrolowanego istnieje środek neutralizujący inhibitora czynnika Xa (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”). Można również rozważyć podanie stężonego preparatu czynników protrombinowych lub rekombinowanego czynnika VIIa. Odwracalność efektów farmakodynamicznych apiksabanu, potwierdzona zmianami w analizie tworzenia się trombiny, była widoczna na końcu infuzji i osiągała wartości wyjściowe u zdrowych ochotników w ciągu 4 godzin po rozpoczęciu 30-minutowej infuzji stężonego preparatu 4 czynników protrombinowych. Jednak brakuje doświadczenia klinicznego w stosowaniu stężonego preparatu 4 czynników protrombinowych w celu wyeliminowania krwawienia u osób przyjmujących apiksaban. Brakuje obecnego doświadczenia w stosowaniu rekombinowanego czynnika VIIa w leczeniu osób przyjmujących apiksaban. Należy rozważyć możliwość ponownego podania rekombinowanego czynnika VIIa oraz dobrać dawkę w zależności od normalizacji krwawienia.

W przypadku znaczącego krwawienia należy rozważyć możliwość konsultacji z lekarzem hematologiem.

Po jednorazowym podaniu 5 mg apiksabanu doustnie hemodializa zmniejszała AUC apiksabanu o 14% u osób z nerek w stadium końcowym. Dlatego mało prawdopodobne jest, że hemodializa będzie skutecznym środkiem w leczeniu przedawkowania apiksabanu.

Niepożądane działania.

Bezpieczeństwo apiksabanu oceniano w ramach 4 klinicznych badań fazy III z udziałem ponad 15 000 pacjentów: ponad 11 000 pacjentów w badaniach nad migotaniem przedsionków (MP) oraz ponad 4 000 pacjentów w badaniach leczenia VTE (VTEl); średnia całkowita długość stosowania wynosiła odpowiednio 1,7 roku i 221 dni (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

Częstymi niepożądanymi reakcjami były krwawienia, siniaki, krwawienie z nosa oraz hematoma (profil niepożądanych zdarzeń i częstość, sklasyfikowane według wskazań, przedstawiono w tabeli 8). W badaniach MP ogólna częstość niepożądanych reakcji związanych z krwawieniem w grupie otrzymującej apiksaban wynosiła 24,3% w badaniu porównawczym apiksabanu z warfaryną oraz 9,6% w badaniu porównawczym apiksabanu z aspiryną. W badaniu porównawczym apiksabanu z warfaryną częstość istotnych krwawień przewodu pokarmowego według klasyfikacji ISTH (Międzynarodowe Towarzystwo Trombozy i Hemostazy) (w tym z górnych i dolnych odcinków przewodu pokarmowego oraz z odbytu) u pacjentów otrzymujących apiksaban wynosiła 0,76% rocznie. Częstość istotnych krwawień wewnątrzgałowych według klasyfikacji ISTH u pacjentów otrzymujących apiksaban wynosiła 0,18% rocznie.

W badaniach VTEl ogólna częstość działań niepożądanych związanych z krwawieniem w grupie otrzymującej apiksaban wynosiła 15,6% w badaniu porównawczym apiksabanu z enoksaparyną/warfaryną oraz 13,3% w badaniu porównawczym apiksabanu z placebo (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

W tabeli 8 przedstawiono niepożądane reakcje według klas układów narządów i częstości występowania: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), nieczęsto (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), nieznane (nie można ustalić na podstawie dostępnych informacji) dla MP i VTEl odpowiednio.

Tabela 8

* W badaniu CV185057 (długoterminowa profilaktyka VTE) przypadki uogólnionego świądu nie występowały.

† Termin „krwotoka do mózgu” obejmuje wszystkie krwotoki wewnątrzczaszkowe lub wewnątrzrdzeniowe (np. udar krwotoczny, krwotoki do prążka, móżdżku, komor mózgu lub podpajęczynówkowe).

Stosowanie apiksabanu może wiązać się ze zwiększonym ryzykiem krwawienia ukrytego lub jawnego z dowolnych tkanek lub narządów, co może prowadzić do anemii popostrzykowej. Objawy i ich nasilenie będą się różnić w zależności od lokalizacji, stopnia i czasu trwania krwawienia (patrz punkty „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania” oraz „Farmakodynamika”). Przekazywanie podejrzewanych działań niepożądanych.

Przekazywanie informacji o podejrzewanych działaniach niepożądanych po rejestracji produktu leczniczego ma duże znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka związanego ze stosowaniem tego produktu leczniczego. Osoby medyczne i farmaceutyczne, a także pacjenci lub ich ustawowe reprezentanty powinny zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności produktu leczniczego za pośrednictwem Zautomatyzowanego Systemu Informacyjnego do Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania. Nie wymaga specjalnych warunków przechowywania. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie. Po 20 tabletek w blistrze; po 3 blistery w kartonowym opakowaniu.

Kategoria wydania. Na receptę.

Producent.

ADALVO LIMITED.

Pharmadox Healthcare Limited.

Adres producenta oraz miejsce prowadzenia działalności.

Malta Life Sciences Park, Budynek 1, Poziom 4, Sir Temi Zammit Buildings, San Gwann SGN3000, Malta.

Kw20a Cordin Industrial Park, Paola, PLA 3000, Malta.