Trombapix: información detallada

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO TROMBAPIX (TROMBAPIX)

Composición:

Principio activo: apixabán;

1 tableta recubierta con película contiene 5 mg de apixabán;

Sustancias auxiliares: laurilsulfato sódico; povidona; lactosa monohidrato; celulosa microcristalina; crospovidona; estearilfumarato sódico;

Recubrimiento de película: Opadry II Pink 32K240066: hipromelosa; lactosa monohidrato; dióxido de titanio (E 171); triacetina; óxido de hierro rojo (E 172).

Forma farmacéutica. Tabletas recubiertas con película.

Principales propiedades físico-químicas: tabletas ovales de color rosa, recubiertas con película.

Grupo farmacoterapéutico. Medicamentos antitrombóticos. Inhibidores directos del factor Xa. Código ATC B01AF02.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica.

Mecanismo de acción.

El apixibán es un potente inhibidor reversible, directo y altamente selectivo del sitio activo del factor Xa, diseñado para administración oral. Para su efecto antitrombótico, no requiere antitrombina III. El apixibán inhibe el factor Xa libre y unido al trombo, así como también la actividad de la protrombinasa. El apixibán no afecta directamente la agregación plaquetaria, sino que inhibe de forma indirecta el proceso de agregación plaquetaria inducida por trombina. Al inhibir el factor Xa, el apixibán impide la formación de trombina y la formación del trombo. Estudios preclínicos en animales con apixibán demostraron eficacia en la acción antitrombótica para la prevención del tromboembolismo arterial y venoso con dosis que no alteraron los procesos de hemostasia.

Efectos farmacodinámicos.

La farmacodinámica del apixibán refleja su mecanismo de acción (inhibición del factor Xa). Como resultado de la inhibición del factor Xa, el apixibán aumenta los valores de parámetros como el tiempo de protrombina (TP), la relación internacional normalizada (RIN) y el tiempo de tromboplastina parcial activado (TTPa). Los cambios observados en los parámetros de coagulación sanguínea con el uso de dosis terapéuticas son mínimos y altamente variables, por lo que no se recomienda su uso para evaluar las propiedades farmacodinámicas del apixibán. En el análisis de la generación de trombina, el apixibán redujo el potencial trombínico endógeno, un indicador cuantitativo de la formación de trombina en plasma sanguíneo humano.

El apixibán también muestra actividad frente a la inhibición del factor Xa, lo que se confirma mediante la reducción de la actividad enzimática del factor Xa evaluada mediante distintos kits comerciales para detectar la inhibición de la actividad del factor Xa, aunque los resultados específicos varían según el kit utilizado. Los datos de estudios clínicos están disponibles únicamente para el análisis cromogénico Rotachrom® heparin (resultados mostrados más abajo). La actividad de inhibición del factor Xa está relacionada con la concentración plasmática de apixibán. Esta relación es aproximadamente lineal, y la actividad máxima de inhibición del factor Xa se observa al alcanzar las concentraciones máximas plasmáticas de apixibán. La relación entre la concentración plasmática de apixibán y la actividad de inhibición del factor Xa es aproximadamente lineal en un amplio rango de dosis de apixibán.

La Tabla 1 (véase más abajo) muestra la concentración plasmática en estado de equilibrio prevista y la actividad anti-Xa para cada indicación. En pacientes con fibrilación auricular tratados con apixibán para la prevención de accidentes cerebrovasculares y embolias sistémicas, los resultados indican fluctuaciones inferiores a 1,7 veces entre los niveles máximos y mínimos. En pacientes tratados con apixibán para el tratamiento del trombosis venosa profunda (TVP) y la embolia pulmonar (EP), o para la prevención de recurrencias de TVP y EP, se observó una fluctuación inferior a 2,2 veces entre los niveles máximos y mínimos.

Concentración plasmática en estado de equilibrio prevista y actividad anti-Xa del apixibán

Tabla 1

Dosificación	Apixaban Cmax (ng/ml)	Apixaban Cmin (ng/ml)	Actividad máxima de apixabán respecto a la inhibición del factor Xa (UI/ml)	Actividad mínima de apixabán respecto a la inhibición del factor Xa (UI/ml)
Dosificación	Mediana [percentil 5, 95]
Prevención de accidentes cerebrovasculares y embolias sistémicas en pacientes con fibrilación auricular no valvular
2,5 mg 2 veces al día.*	123 [69, 221]	79 [34, 162]	1,8 [1,0; 3,3]	1,2 [0,51; 2,4]
5 mg 2 veces al día	171 [91, 321]	103 [41, 230]	6 [1,4; 4,8]	1,5 [0,61; 3,4]
Tratamiento del TEP, tratamiento del ETEP y prevención de recurrencias de TEP y ETEP (TEPV)
2,5 mg 2 veces al día	67 [30, 153]	32 [11, 90]	1,0 [0,46; 2,5]	0,49 [0,17; 1,4]
5 mg 2 veces al día	132 [59, 302]	63 [22, 177]	2,1 [0,91; 5,2]	1,0 [0,33; 2,9]
10 mg 2 veces al día	251 [111, 572]	120 [41, 335]	4,2 [1,8; 10,8]	1,9 [0,64; 5,8]

* La dosificación para la población se ajustó teniendo en cuenta 2 de los 3 criterios de reducción de la dosis en el estudio ARISTOTLE.

2 r. d. – 2 veces al día.

Aunque el tratamiento con apixibán no requiere control regular de los niveles de exposición, en situaciones excepcionales, cuando la información sobre el nivel de exposición a apixibán pueda ayudar a tomar una decisión clínica (por ejemplo, en caso de sobredosis o intervención quirúrgica de urgencia), puede utilizarse un método calibrado de cuantificación de la actividad de inhibición del factor Xa Rotachrom®.

Eficacia y seguridad clínicas.

Prevención de accidentes cerebrovasculares y embolias sistémicas en adultos con fibrilación auricular no valvular.

En el programa clínico (estudio ARISTOTLE: apixibán frente a warfarina y AVERROES: apixibán frente a ácido acetilsalicílico) se aleatorizaron 23 799 pacientes, de los cuales 11 927 fueron asignados al grupo de tratamiento con apixibán. El programa se diseñó con el fin de demostrar la eficacia y seguridad del apixibán para la prevención de accidentes cerebrovasculares y embolias sistémicas en pacientes con fibrilación auricular no valvular y con uno o más factores de riesgo adicionales, a saber:

antecedentes de accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio;
edad ≥ 75 años;
hipertensión arterial;
diabetes mellitus;
insuficiencia cardíaca sintomática (clase ≥ II según la clasificación NYHA).

Estudio ARISTOTLE.

En el estudio ARISTOTLE se aleatorizaron en total 18 201 pacientes; los participantes fueron asignados a grupos de tratamiento doble ciego con apixibán 5 mg dos veces al día (o en algunos pacientes (4,7 %) 2,5 mg dos veces al día, véase la sección «Instrucciones de uso y dosis»), o con warfarina (rango objetivo de INR entre 2,0–3,0). Los pacientes recibieron el principio activo durante un promedio de 20 meses. La edad media de los participantes fue de 69,1 años, y el índice medio CHADS2 fue de 2,1. Un 18,9 % de los pacientes tenían antecedentes de accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio.

En este estudio, el tratamiento con apixibán proporcionó una ventaja estadísticamente significativa respecto al punto final primario de prevención de accidente cerebrovascular (hemorrágico o isquémico) y embolia sistémica (véase la tabla 2) en comparación con el uso de warfarina.

Eficacia en pacientes con fibrilación auricular incluidos en el estudio ARISTOTLE

Tabla 2

Indicador	Apixabán N=9120 n (%/año)	Warfarina N=9081 n (%/año)	Relación de riesgos (IC 95 %)	Valor de p
Accidente cerebrovascular o embolia sistémica	212 (1,27)	265 (1,60)	0,79 (0,66; 0,95)	0,0114
Accidente cerebrovascular isquémico o no especificado	162 (0,97)	175 (1,05)	0,92 (0,74; 1,13)
Accidente cerebrovascular hemorrágico	40 (0,24)	78 (0,47)	0,51 (0,35; 0,75)
Embolia sistémica	15 (0,09)	17 (0,10)	0,87 (0,44; 1,75)

En los pacientes asignados al grupo de tratamiento con warfarina, la mediana del tiempo durante el cual la RNI se mantuvo dentro del rango de 2,0 a 3,0 con apixabán en el intervalo terapéutico fue del 66 %.

Apixabán mostró una reducción en la frecuencia de accidente cerebrovascular y embolía sistémica (en comparación con el tratamiento con warfarina) en distintos niveles de tiempo medio dentro de la ventana terapéutica. Para el cuartil más alto respecto al valor medio, la razón de riesgos para apixabán frente a warfarina fue de 0,73 (IC del 95 %: 0,38, 1,40). Los principales objetivos secundarios de hemorragia mayor y mortalidad total se evaluaron mediante una estrategia predefinida de comprobación jerárquica de hipótesis para controlar el error global de tipo I en el estudio. Para los principales objetivos secundarios de hemorragia mayor y mortalidad total también se observó una ventaja estadísticamente significativa (véase la Tabla 3). Cuando se controlaba más estrictamente la RNI, las ventajas de apixabán frente a warfarina respecto a la mortalidad total disminuían.

Objetivos secundarios en pacientes con fibrilación auricular en el estudio ARISTOTLE

Tabla 3

Indicador	Apixabán N = 9088 n (%/año)	Warfarina N = 9052 n (%/año)	Relación de riesgos (95 % IC)	Valor p
Puntos finales hemorrágicos
Graves*	327 (2,13)	462 (3,09)	0,69 (0,60; 0,80)	<0,0001
Fatales	10 (0,06)	37 (0,24)
Intracraneales	52 (0,33)	122 (0,80)
Graves + no graves clínicamente relevantes	613 (4,07)	877 (6,01)	0,68 (0,61; 0,75)	<0,0001
Todos los casos	2356 (18,1)	3060 (25,8)	0,71 (0,68; 0,75)	<0,0001
Otros puntos finales
Mortalidad total	603 (3,52)	669 (3,94)	0,89 (0,80; 1,00)	0,0465
Infarto de miocardio	90 (0,53)	102 (0,61)	0,88 (0,66; 1,17)

*Hemorragia mayor, definida según los criterios de la Sociedad Internacional de Trombosis y Hemostasia (ISTH).

La frecuencia global de interrupción del tratamiento debido a reacciones adversas en el estudio ARISTOTLE fue del 1,8 % con apixabán y del 2,6 % con warfarina. Los resultados de eficacia en subgrupos preespecificados (incluidos subgrupos definidos por factores como el índice CHADS2, edad, peso corporal, sexo, función renal, antecedentes de accidente cerebrovascular, accidente isquémico transitorio o diabetes) fueron coherentes con los resultados primarios de eficacia en la población general del estudio.

La frecuencia de hemorragias gastrointestinales mayores según la clasificación ISTH (incluyendo hemorragias del tracto gastrointestinal superior, inferior y rectales) fue del 0,76 % anual con apixabán y del 0,86 % anual con warfarina.

Las tasas de hemorragia mayor en los subgrupos preespecificados (incluidos subgrupos definidos por factores como el índice CHADS2, edad, peso corporal, sexo, función renal, antecedentes de accidente cerebrovascular, accidente isquémico transitorio o diabetes) fueron coherentes con los resultados obtenidos en la población general.

Estudio AVERROES.

En total, se aleatorizaron 5598 pacientes en el estudio AVERROES, a quienes no era posible tratar con antagonistas de la vitamina K. Los participantes fueron asignados al azar para recibir tratamiento con apixabán 5 mg dos veces al día (o en algunos pacientes (6,4 %) 2,5 mg dos veces al día (véase la sección «Posología y forma de administración»)) o ácido acetilsalicílico. El ácido acetilsalicílico se administró una vez al día en dosis de 81 mg (64 %), 162 mg (26,9 %), 243 mg (2,1 %) o 324 mg (6,6 %). La dosis fue determinada por el investigador. Los pacientes recibieron el principio activo durante un promedio de 14 meses. La edad media de los participantes fue de 69,9 años y el índice CHADS2 medio fue de 2,0. Un 13,6 % de los pacientes tenía antecedentes de accidente cerebrovascular o accidente isquémico transitorio. Entre las razones habituales de imposibilidad de tratamiento con antagonistas de la vitamina K se incluyeron: imposibilidad o baja probabilidad de alcanzar los niveles necesarios de la relación internacional normalizada (INR) en el tiempo requerido (42,6 %), rechazo del paciente al tratamiento con antagonistas de la vitamina K (37,4 %), índice CHADS2 = 1 y recomendación médica de no utilizar antagonistas de la vitamina K (21,3 %), imposibilidad de asegurar la adherencia del paciente a las instrucciones de uso del antagonista de la vitamina K (15 %) y dificultad o dificultad previsible para mantener contacto con el paciente en caso de necesidad de ajuste inmediato de la dosis (11,7 %).

El estudio AVERROES se interrumpió prematuramente por recomendación del Comité Independiente de Monitorización de Datos debido a la obtención de evidencia convincente de reducción en la frecuencia de accidente cerebrovascular y embolía sistémica, junto con un perfil de seguridad favorable del apixabán.

La frecuencia global de interrupción del tratamiento debido a reacciones adversas en el estudio AVERROES fue del 1,5 % con apixabán y del 1,3 % con ácido acetilsalicílico.

En este estudio, el tratamiento con apixabán demostró una ventaja estadísticamente significativa respecto al punto final primario de prevención de accidente cerebrovascular (hemorrágico, isquémico o no especificado) o embolía sistémica en comparación con el tratamiento con ácido acetilsalicílico (véase la Tabla 4).

Resultados clave de eficacia en pacientes con fibrilación auricular incluidos en el estudio AVERROES

Tabla 4

Indicador	Apixabán N = 2807 n (%/año)	Ácido acetilsalicílico N = 2791 n (%/año)	Relación de riesgos (IC 95 %)	Valor de p
Accidente cerebrovascular o embolia sistémica*	51 (1,62)	113 (3,63)	0,45 (0,32; 0,62)	<0,0001
Accidente cerebrovascular isquémico o no especificado	43 (1,37)	97 (3,11)	0,44 (0,31; 0,63)
Accidente cerebrovascular hemorrágico	6 (0,19)	9 (0,28)	0,67 (0,24; 1,88)
Embolia sistémica	2 (0,06)	13 (0,41)	0,15 (0,03; 0,68)
Accidente cerebrovascular, embolia sistémica, infarto de miocardio o muerte por enfermedad vascular*†	132 (4,21)	197 (6,35)	0,66 (0,53; 0,83)	0,003
Infarto de miocardio	24 (0,76)	28 (0,89)	0,86 (0,50; 1,48)
Muerte por enfermedad vascular	84 (2,65)	96 (3,03)	0,87 (0,65; 1,17)
Mortalidad total†	111 (3,51)	140 (4,42)	0,79 (0,62; 1,02)	0,068

* Evaluación mediante una estrategia de prueba de hipótesis secuencial diseñada para controlar el error tipo I global en el estudio.

† Punto final secundario.

No hubo diferencia estadísticamente significativa en la frecuencia de hemorragias mayores entre el uso de apixibán y ácido acetilsalicílico.

Pacientes con fibrilación auricular no valvular (FANV) con síndrome coronario agudo (SCA) y/o sometidos a intervención coronaria percutánea (ICP)

El estudio AUGUSTUS fue un ensayo aleatorizado, controlado, abierto, con diseño factorial 2x2, en el que se incluyeron 4614 pacientes con FANV que presentaban SCA (43 %) y/o habían sido sometidos a ICP (56 %). Todos los pacientes recibieron tratamiento basal con un inhibidor P2Y12 (clopidogrel: 90,3 %), administrado según los estándares locales de tratamiento.

Los pacientes, hasta 14 días después del SCA y/o ICP, fueron aleatorizados para recibir apixibán 5 mg dos veces al día (2,5 mg dos veces al día si el paciente cumplía dos o más criterios para reducción de dosis; el 4,2 % recibió dosis reducida) o un antagonista de la vitamina K (AVK) junto con ácido acetilsalicílico (AAS) (81 mg una vez al día) o placebo. La edad media de los pacientes fue de 69,9 años, el 94 % de los pacientes aleatorizados tenían una puntuación > 2 en la escala CHA2DS2-VASc y el 47 % tenían una puntuación > 3 en la escala HAS-BLED. En los pacientes aleatorizados para recibir AVK, la proporción de tiempo dentro del rango terapéutico (TTR) (INR 2-3) fue del 56 %, con un 32 % de tiempo por debajo del TTR y un 12 % por encima del TTR.

El objetivo primario del estudio AUGUSTUS fue evaluar la seguridad, y el punto final primario fue hemorragia mayor o menor clínicamente relevante según los criterios de ISTH. En la comparación entre apixibán y AVK, el punto final primario —hemorragia mayor o menor clínicamente relevante según ISTH a los 6 meses— se observó en 241 (10,5 %) y 332 (14,7 %) pacientes, respectivamente, en los grupos de apixibán y AVK (RR = 0,69, IC 95 %: 0,58, 0,82; p < 0,0001 bilateral para no inferioridad y p < 0,0001 para superioridad). En un análisis adicional para AVK utilizando subgrupos de TTR, se observó que la frecuencia más alta de hemorragias estuvo asociada con el cuartil más bajo de TTR. La frecuencia de hemorragias fue similar al comparar apixibán con AVK en el subgrupo con el cuartil más alto de TTR. Al comparar AAS con placebo, el punto final primario —hemorragia mayor o no mayor clínicamente relevante según ISTH a los 6 meses— se observó en 367 (16,1 %) y 204 (9,0 %) pacientes, respectivamente, en los grupos de AAS y placebo (RR = 1,88, IC 95 %: 1,58, 2,23; p < 0,0001 bilateral).

Específicamente, en pacientes que recibieron tratamiento con apixibán, la hemorragia mayor o menor clínicamente relevante ocurrió en 157 (13,7 %) y 84 (7,4 %) pacientes, respectivamente, en los grupos de AAS y placebo. En pacientes que recibieron tratamiento con AVK, la hemorragia mayor o menor clínicamente relevante ocurrió en 208 (18,5 %) y 122 (10,8 %) pacientes, respectivamente, en los grupos de AAS y placebo.

Otros efectos del tratamiento se evaluaron como objetivo secundario del estudio mediante puntos finales combinados.

Al comparar apixibán con AVK, el punto final combinado —muerte o rehospitalización— se observó en 541 (23,5 %) y 632 (27,4 %) pacientes, respectivamente, en los grupos de apixibán y AVK. El punto final combinado —muerte o complicación isquémica (ictus, infarto de miocardio, trombosis de stent o revascularización de urgencia)— se observó en 170 (7,4 %) y 182 (7,9 %) pacientes, respectivamente, en los grupos de apixibán y AVK. Al comparar AAS con placebo, el punto final combinado de muerte o rehospitalización se observó en 604 (26,2 %) y 569 (24,7 %) pacientes, respectivamente, en los grupos de AAS y placebo. El punto final combinado —muerte o complicación isquémica (ictus, infarto de miocardio, trombosis de stent o revascularización de urgencia)— se observó en 163 (7,1 %) y 189 (8,2 %) pacientes, respectivamente, en los grupos de AAS y placebo.

Pacientes sometidos a cardioversión

EMANATE fue un estudio abierto, multicéntrico, en el que participaron 1500 pacientes con fibrilación auricular no valvular (FANV) que no tomaban anticoagulantes o que habían recibido tratamiento durante menos de 48 horas y a quienes se planeaba realizar cardioversión. Los pacientes fueron aleatorizados en una proporción 1:1 para recibir apixibán o heparina y/o antagonistas de la vitamina K para la prevención de eventos cardiovasculares. La cardioversión eléctrica y/o farmacológica se realizó tras al menos 5 dosis de apixibán de 5 mg dos veces al día (o 2,5 mg dos veces al día en algunos pacientes*) o al menos 2 horas después de una dosis de carga de 10 mg (o 5 mg de dosis de carga en algunos pacientes)*, si era necesario realizar la cardioversión antes (* véase la sección «Modo de empleo y dosis»).

En el grupo de tratamiento con apixibán, 342 pacientes recibieron dosis de carga (331 pacientes recibieron 10 mg y 11 pacientes recibieron 5 mg).

En el grupo de tratamiento con apixibán (n = 753) no se registraron casos de ictus (0 %), mientras que en el grupo de tratamiento con heparina y/o antagonistas de la vitamina K (n = 747, RR 0,00, IC 95 %: 0,00, 0,64) se observaron 6 casos (0,80 %) de ictus.

La mortalidad por todas las causas se observó en 2 pacientes (0,27 %) en el grupo de tratamiento con apixibán y en 1 paciente (0,13 %) en el grupo de tratamiento con heparina y/o antagonistas de la vitamina K. No se notificaron casos de embolia sistémica.

Los casos de hemorragias mayores y hemorragias clínicamente relevantes no mayores se observaron en 3 (0,41 %) y 11 (1,50 %) pacientes, respectivamente, en el grupo de tratamiento con apixibán, frente a 6 (0,83 %) y 13 (1,80 %) pacientes en el grupo de tratamiento con heparina y/o antagonistas de la vitamina K. Un análisis exploratorio mostró una eficacia y seguridad comparables entre los grupos de tratamiento con apixibán y con heparina y/o antagonistas de la vitamina K durante la cardioversión.

Tratamiento del TEP, tratamiento del TVP y prevención de recurrencias de TVP y TEP (TEV). El programa clínico (AMPLIFY: apixibán comparado con enoxaparina/voraparina, AMPLIFY-EXT: apixibán comparado con placebo) fue diseñado para demostrar la eficacia y seguridad del apixibán en el tratamiento del TVP y/o TEP (AMPLIFY) y las posibilidades extendidas del apixibán en la prevención de recurrencias de TVP y/o TEP tras 6-12 meses de tratamiento con anticoagulantes para TVP y/o TEP (AMPLIFY-EXT). Ambos estudios fueron ensayos aleatorizados, doble ciego, internacionales, en grupos paralelos, realizados con pacientes con TVP proximal sintomático o TEP sintomático. Todos los puntos finales primarios de eficacia y seguridad fueron evaluados por un comité independiente basado en datos enmascarados.

Estudio AMPLIFY.

En el estudio AMPLIFY, 5395 pacientes fueron aleatorizados a: tratamiento con apixibán oral 10 mg dos veces al día durante 7 días, seguido de apixibán oral 5 mg dos veces al día durante 6 meses; tratamiento con enoxaparina 1 mg/kg dos veces al día subcutánea durante al menos 5 días (hasta alcanzar una relación normalizada internacional [INR] ≥ 2); y tratamiento con voraparina (rango objetivo de INR 2,0–3,0) oral durante 6 meses.

La edad media de los pacientes fue de 56,9 años y el 89,8 % de los pacientes aleatorizados presentaron eventos TEV no provocados.

En los pacientes asignados al grupo de voraparina, el porcentaje medio de tiempo dentro del rango terapéutico del INR (2,0–3,0) fue del 60,9 %. El apixibán demostró una reducción en la frecuencia de recurrencia de TEV sintomática o muerte relacionada con TEV, en diferentes niveles del tiempo medio dentro del rango terapéutico del INR. Para el cuartil más alto respecto al valor medio, la razón de riesgos entre apixibán y enoxaparina/voraparina fue de 0,79 (IC 95 %: 0,39; 1,61).

Este estudio demostró que el apixibán no es inferior a la enoxaparina/voraparina en el punto final primario combinado de recurrencia de TEV sintomática clasificada (TVP o TEP sin muerte) o muerte relacionada con TEV.

La eficacia del apixibán durante el tratamiento inicial de TEV fue comparable en pacientes que recibieron apixibán para el tratamiento de TEP [riesgo relativo 0,9; IC (0,5; 1,6)] y TVP [riesgo relativo 0,8; IC 95 % (0,5; 1,3)]. La eficacia en diferentes subgrupos, incluyendo clasificación por edad, sexo, índice de masa corporal (IMC), función renal, tamaño del TEP, localización del trombo en TVP y uso previo de heparina parenteral, fue generalmente similar. El punto final primario principal para el análisis de seguridad fue la hemorragia. En este estudio, el apixibán mostró ventajas estadísticamente significativas en comparación con enoxaparina/voraparina en el punto final primario de seguridad [riesgo relativo 0,31, IC 95 % (0,17; 0,55), p < 0,0001] (véase la tabla 5).

Resultados del análisis de hemorragia en el estudio AMPLIFY

Tabla 5

Indicador	Apixabán N=2676 n (%)	Enoxaparina/ warfarina N=2689 n (%)	Riesgo relativo (95 % IC)
Mayor	15 (0,6)	49 (1,8)	0,31 (0,17; 0,55)
Mayor + CMBT	115 (4,3)	261 (9,7)	0,44 (0,36; 0,55)
Menor	313 (11,7)	505 (18,8)	0,62 (0,54; 0,70)
Todos los tipos	402 (15,0)	676 (25,1)	0,59 (0,53; 0,66)

La hemorragia mayor y la hemorragia del CEC (hemorragia clínicamente relevante menor) en cualquier localización anatómica fueron generalmente menores en el grupo de apixabán en comparación con el grupo de enoxaparina/vacumarol. La hemorragia gastrointestinal clasificada según el sistema ISTH se presentó en 6 pacientes (0,2 %) que recibieron apixabán y en 17 pacientes (0,6 %) que recibieron enoxaparina/vacumarol.

Estudio AMPLIFY-EXT.

En el estudio AMPLIFY-EXT, 2482 pacientes fueron aleatorizados para recibir tratamiento con apixabán 2,5 mg dos veces al día por vía oral, tratamiento con apixabán 5 mg dos veces al día por vía oral o tratamiento con placebo durante 12 meses tras completar un tratamiento inicial con anticoagulantes durante 6-12 meses. De ellos,
836 pacientes (33,7 %) habían participado previamente en el estudio AMPLIFY antes de ser incluidos en el estudio AMPLIFY-EXT.

La edad media de los pacientes fue de 56,7 años y el 91,7 % de los pacientes aleatorizados presentaron episodios de TEV no provocados.

En este estudio, ambas dosis de apixabán mostraron una ventaja estadísticamente significativa en comparación con el placebo respecto al criterio de valoración principal, que fue la TEV recidivante sintomática (TVP o ETE no fatal) o muerte por cualquier causa (ver tabla 6).

Resultados de la evaluación de la eficacia en el estudio AMPLIFY-EXT

Tabla 6

Indicador	Apixabán	Apixabán	Placebo	Riesgo relativo (95 % IC)
	2,5 mg (N=840)	5,0 mg (N=813)	(N=829)	Apixabán 2,5 mg frente a placebo	Apixabán 5,0 mg frente a placebo
	n (%)
Resultado letal debido a recurrencia de TEV o por cualquier causa	19 (2,3)	14 (1,7)	77 (9,3)	0,24 (0,15; 0,40)¥	0,19 (0,11; 0,33)¥
TVP*	6 (0,7)	7 (0,9)	53 (6,4)
EP*	7 (0,8)	4 (0,5)	13 (1,6)
Resultado letal por cualquier causa	6 (0,7)	3 (0,4)	11 (1,3)
Resultado letal relacionado con recurrencia de TEV o con TEV	14 (1,7)	14 (1,7)	73 (8,8)	0,19 (0,11; 0,33)	0,20 (0,11; 0,34)
Resultado letal relacionado con recurrencia de TEV o trastornos cardiovasculares	14 (1,7)	14 (1,7)	76 (9,2)	0,18 (0,10; 0,32)	0,19 (0,11; 0,33)
TVP† sin resultado letal	6 (0,7)	8 (1,0)	53 (6,4)	0,11 (0,05; 0,26)	0,15 (0,07; 0,32)
EP† sin resultado letal	8 (1,0)	4 (0,5)	15 (1,8)	0,51 (0,22; 1,21)	0,27 (0,09; 0,80)
Resultado letal relacionado con TEV	2 (0,2)	3 (0,4)	7 (0,8)	0,28 (0,06; 1,37)	0,45 (0,12; 1,71)

¥ valor de p <0,0001.

* Para pacientes en los que se observó más de un evento – componente del punto final compuesto, en el informe se registró únicamente el primer evento (por ejemplo, si en un participante se observó primero TVP y luego ETE, en el informe se registró únicamente el evento de TVP).

† En individuos individuales pudo ocurrir más de un evento, y estos pudieron estar incluidos en ambas clasificaciones.

La eficacia de apixabán en la prevención de recurrencia de TEV se mantuvo estable en diferentes subgrupos, incluyendo aquellos clasificados por características como edad, sexo, índice de masa corporal y función renal.

El punto final primario de seguridad fue el sangrado mayor durante el período de tratamiento. En este estudio, la frecuencia de sangrado mayor con ambas dosis de apixabán no mostró diferencias estadísticas frente al placebo. No se observó diferencia estadísticamente significativa en la frecuencia de sangrado mayor, menor, sangrado en el SNC y todos los sangrados entre los grupos que recibieron apixabán a una dosis de 2,5 mg dos veces al día y placebo. El sangrado gastrointestinal mayor clasificado según el sistema ISTH se observó en 1 (0,1 %) paciente que recibía apixabán 5 mg dos veces al día, no se observó en ningún paciente que recibía apixabán 2,5 mg dos veces al día, y se registró en 1 (0,1 %) paciente que recibía placebo.

Niños.

La Agencia Europea de Medicamentos ha pospuesto la obligación de presentar los resultados de los estudios con apixabán en pacientes pediátricos en uno o más subgrupos de pacientes pediátricos con tromboembolismo venoso o arterial (consulte la información sobre uso pediátrico en la sección «Posología y forma de administración»). Farmacocinética.

Absorción.

La biodisponibilidad absoluta de apixabán tras la administración de dosis de hasta 10 mg es aproximadamente del 50 %. Apixabán se absorbe rápidamente, alcanzando la concentración máxima (Cmáx) a las 3-4 horas tras la ingestión del comprimido. La ingestión con alimentos no afecta al AUC ni a la Cmáx de apixabán cuando se administra la dosis de 10 mg. Apixabán puede administrarse con o sin alimentos.

Tras la administración oral en dosis que no exceden de 10 mg, la farmacocinética de apixabán muestra un comportamiento lineal con un aumento dosis-proporcional de la exposición. En dosis ≥ 25 mg, apixabán presenta una absorción limitada por la solubilidad y una biodisponibilidad reducida. Los parámetros de exposición de apixabán presentan una baja o moderada variabilidad, reflejada en una variabilidad intra-individual dentro de un participante de aproximadamente un 20 % del coeficiente de variación (CV) y una variabilidad inter-individual entre múltiples participantes de aproximadamente un 30 % CV.

Tras la administración oral de 10 mg de apixabán en forma de 2 comprimidos de 5 mg triturados suspendidos en 30 ml de agua, la exposición fue comparable a la exposición tras la administración oral de 2 comprimidos enteros de 5 mg. Tras la administración oral de 10 mg de apixabán en forma de 2 comprimidos de 5 mg triturados mezclados con 30 g de puré de manzana, los valores de Cmáx y AUC fueron un 20 % y un 16 % más bajos, respectivamente, en comparación con la administración de 2 comprimidos enteros de 5 mg.

La reducción de la exposición no se considera clínicamente relevante.

Tras la administración de un comprimido de 5 mg de apixabán triturado, suspendido en 60 ml de solución acuosa al 5 % de glucosa y administrado a través de una sonda nasogástrica, la exposición fue similar a la observada en otros estudios clínicos con voluntarios sanos que recibieron un comprimido de 5 mg de apixabán por vía oral.

Debido al perfil farmacocinético predecible de apixabán, que es proporcional a la dosis, los resultados de los estudios de biodisponibilidad son aplicables a dosis más bajas de apixabán.

Distribución.

La unión a proteínas plasmáticas en humanos es aproximadamente del 87 %. El volumen de distribución (Vs) es de aproximadamente 21 litros.

Biotransformación y eliminación.

Apixabán se elimina del organismo por múltiples vías. Aproximadamente el 25 % de la dosis administrada a humanos se excreta como metabolitos, siendo la mayor parte de estos eliminados por heces. La depuración renal de apixabán representa aproximadamente el 27 % de la depuración total. En estudios clínicos y preclínicos se observó un papel adicional de las vías biliar e intestinal directa en la eliminación de apixabán.

La depuración total de apixabán es de aproximadamente 3,3 l/h, y el período de semivida es de aproximadamente 12 horas.

Los principales mecanismos de biotransformación son la O-demetilación y la hidroxilación del núcleo 3-oxopiperidínico. El metabolismo de apixabán ocurre principalmente mediante CYP3A4/5. CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 y 2J2 desempeñan un papel menor en el metabolismo de apixabán. En plasma humano, apixabán sin cambios es el principal compuesto circulante asociado con este medicamento. No existen metabolitos activos circulantes de apixabán en plasma. Apixabán es sustrato de proteínas de transporte, P-gp y proteína de resistencia al cáncer de mama.

Pacientes de edad avanzada.

En pacientes de edad avanzada (mayores de 65 años) se observó una concentración más alta de apixabán en plasma en comparación con pacientes más jóvenes; los valores medios de AUC en pacientes de edad avanzada fueron aproximadamente un 32 % más altos sin cambios en la Cmáx.

Alteración de la función renal.

La alteración de la función renal no influyó en la concentración máxima de apixabán. Según la evaluación del aclaramiento de creatinina, se observó que el aumento de la exposición a apixabán se correlaciona con la disminución de la función renal. En individuos con alteración renal leve (aclaramiento de creatinina 51-80 ml/min), moderada (aclaramiento de creatinina 30-50 ml/min) y grave (aclaramiento de creatinina 15-29 ml/min), la concentración de apixabán en plasma aumentó en un 16 %, 29 % y 44 %, respectivamente, en comparación con individuos con aclaramiento de creatinina normal. La alteración de la función renal no tuvo un impacto notable sobre la relación entre la concentración de apixabán en plasma y el grado de inhibición del factor Xa. Tras la administración de una dosis única de apixabán (5 mg) inmediatamente después de hemodiálisis en pacientes con insuficiencia renal crónica en estadio terminal, la concentración de apixabán aumentó en un 36 % en comparación con individuos con aclaramiento de creatinina normal.

Alteración de la función hepática.

En un estudio en el que 8 participantes con alteración hepática leve (clase A según la escala de Child-Pugh con puntuación 5 (n = 6) y 6 (n = 2)) y 8 participantes con alteración hepática moderada (clase B según la escala de Child-Pugh con puntuación 7 (n = 6) y 8 (n = 2)) se compararon con 16 voluntarios sanos del grupo control, la farmacocinética y farmacodinámica de una dosis única de apixabán (5 mg) no se modificaron en presencia de alteración hepática. Los cambios en la actividad de inhibición del factor Xa y los cambios en la razón normalizada internacional fueron comparables entre voluntarios sanos y pacientes con alteración hepática leve o moderada.

Sexo.

El nivel de exposición a apixabán en mujeres fue aproximadamente un 18 % más alto que en hombres.

Origen étnico y raza.

Los resultados de los estudios de Fase I indican ausencia de diferencias notables en los parámetros farmacocinéticos de apixabán entre representantes de raza caucásica, mongoloide y negra. Los resultados del análisis poblacional farmacocinético realizado en pacientes que recibieron apixabán tras cirugía programada de reemplazo de cadera o rodilla fueron coherentes con los resultados de los estudios de Fase I.

Peso corporal.

Al comparar la exposición a apixabán en individuos con diferentes pesos corporales, la exposición disminuyó aproximadamente un 30 % en individuos con peso superior a 120 kg en comparación con aquellos con peso normal (65-85 kg), mientras que en individuos con peso inferior a 50 kg se observó un aumento de la exposición de aproximadamente un 30 %.

Relación farmacodinámica/farmacocinética.

La relación farmacocinética/farmacodinámica (PK/PD) entre la concentración de apixabán en plasma y ciertos puntos finales farmacodinámicos (actividad de inhibición del factor Xa, TTP, PT, aPTT) se evaluó tras la administración de diferentes dosis de apixabán en un amplio rango de 0,5 a 50 mg. La relación entre la concentración de apixabán en plasma y la actividad de inhibición del factor Xa se describe mejor mediante un modelo lineal. Las relaciones farmacocinéticas/farmacodinámicas observadas en pacientes que recibieron apixabán tras cirugía programada de reemplazo de cadera o rodilla fueron coherentes con los valores observados en voluntarios sanos.

Características clínicas.

Indicaciones.

Prevención de accidentes cerebrovasculares y embolia sistémica en adultos con fibrilación auricular no valvular que presenten uno o más factores de riesgo, tales como antecedentes de accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio, edad ≥ 75 años, hipertensión arterial, diabetes mellitus o insuficiencia cardíaca sintomática (al menos clase II según la clasificación de la New York Heart Association).

Tratamiento del tromboembolismo venoso (TEV), incluyendo trombosis venosa profunda (TVP) y embolia pulmonar (EP), así como prevención de recurrencias de TVP y EP en adultos (la información sobre pacientes con EP y hemodinamia inestable se encuentra en la sección «Precauciones de uso»).

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes. Hemorragia clínicamente significativa activa.

Enfermedades hepáticas asociadas a coagulopatía y riesgo clínicamente significativo de hemorragia.

Patología o estado que conlleve un riesgo elevado de hemorragia grave (por ejemplo, úlcera gastrointestinal activa o reciente, presencia de neoplasias con alto riesgo de sangrado, traumatismos recientes del cerebro o médula espinal, cirugías recientes en cerebro, médula espinal u ojos, hemorragia intracraneal reciente, varices esofágicas diagnosticadas o sospechadas, malformaciones arteriovenosas, aneurismas vasculares, anomalías vasculares intramedulares o intracraneales significativas). Administración concomitante de cualquier otro anticoagulante, como heparina no fraccionada, heparinas de bajo peso molecular (enoxaparina, dalteparina, etc.), derivados de la heparina (fondaparinux, etc.), anticoagulantes orales (warfarina, rivaroxabán, dabigatrán, etc.), excepto en casos específicos de cambio de terapia anticoagulante (ver sección «Posología y forma de administración»), o bien administración de heparina no fraccionada en dosis necesarias para mantener la permeabilidad de un catéter venoso o arterial central, o bien administración de heparina no fraccionada durante ablación cateterizada para tratamiento de fibrilación auricular (ver secciones «Precauciones de uso» e «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Inhibidores del CYP3A4 y de la P-gp.

La administración concomitante de apixabán y ketoconazol (400 mg una vez al día), un inhibidor potente del CYP3A4 y de la P-gp, provocó un aumento del doble en la AUC media y un incremento 1,6 veces mayor en la Cmax media de apixabán.

No se recomienda administrar apixabán a pacientes que reciben tratamiento sistémico con inhibidores potentes del CYP3A4 y de la P-gp, como antifúngicos azólicos (por ejemplo, ketoconazol, itraconazol, voriconazol y posaconazol) o inhibidores de la proteasa del VIH (por ejemplo, ritonavir) (ver sección «Precauciones de uso»).

Se espera que las sustancias activas que no se consideran inhibidores potentes del CYP3A4 y/o de la P-gp (por ejemplo, amiodarona, claritromicina, diltiazem, fluconazol, naproxeno, quinidina, verapamilo) aumenten en menor grado la concentración plasmática de apixabán. No es necesario ajustar la dosis de apixabán cuando se administra concomitantemente con sustancias que no sean inhibidores potentes del CYP3A4 y/o de la P-gp. Por ejemplo, el diltiazem (360 mg una vez al día), considerado un inhibidor moderado del CYP3A4 y débil de la P-gp, provocó un aumento 1,4 veces mayor en la AUC media y 1,3 veces mayor en la Cmax media de apixabán. El naproxeno (dosis única de 500 mg), un inhibidor de la P-gp pero no del CYP3A4, provocó un aumento 1,5 veces mayor en la AUC media y 1,6 veces mayor en la Cmax media de apixabán. La claritromicina (500 mg dos veces al día), un inhibidor de la P-gp y potente inhibidor del CYP3A4, provocó un aumento 1,6 veces mayor y 1,3 veces mayor en los niveles medios de AUC y Cmax de apixabán, respectivamente.

Inductores del CYP3A4 y de la P-gp.

La administración concomitante de apixabán y rifampicina (un inductor potente del CYP3A4 y de la P-gp) provocó una reducción media del 54 % en la AUC y del 42 % en la Cmax de apixabán. La administración concomitante de apixabán con otros fármacos inductores potentes del CYP3A4 y de la P-gp (por ejemplo, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital o preparados de hipérico) también podría provocar una disminución en la concentración plasmática de apixabán. No se requiere ajuste de la dosis de apixabán cuando se administra concomitantemente con estos medicamentos.

Sin embargo, para la prevención de accidentes cerebrovasculares y embolia sistémica en pacientes con fibrilación auricular no valvular (FANV) y para la prevención de recurrencias de TVP y EP, debe tenerse precaución al administrar apixabán a pacientes que también reciben tratamiento con inductores potentes del CYP3A4 y de la P-gp.

No se recomienda el uso de apixabán para el tratamiento de TVP y EP en pacientes que reciben tratamiento sistémico concomitante con inductores potentes del CYP3A4 y de la P-gp, ya que su eficacia podría verse comprometida (ver sección «Precauciones de uso»).

Anticoagulantes, inhibidores de la agregación plaquetaria, inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) o inhibidores de la recaptación de serotonina/noradrenalina (IRSN) y antiinflamatorios no esteroideos (AINE).

Debido al aumento del riesgo de hemorragia, está contraindicado el uso concomitante de cualquier otro anticoagulante, excepto en circunstancias específicas de cambio de terapia anticoagulante, cuando se administra heparina no fraccionada en dosis necesarias para mantener la permeabilidad de un catéter venoso o arterial central, o bien cuando se administra heparina no fraccionada durante ablación cateterizada para tratamiento de fibrilación auricular (ver sección «Contraindicaciones»).

Tras la administración combinada de enoxaparina (dosis única de 40 mg) y apixabán (dosis única de 5 mg), se observó un efecto aditivo sobre la actividad anti-factor Xa.

La administración concomitante de apixabán y ácido acetilsalicílico (325 mg una vez al día) no mostró interacciones farmacocinéticas o farmacodinámicas significativas. La administración concomitante de apixabán con clopidogrel (75 mg una vez al día) o con la combinación de 75 mg de clopidogrel y 162 mg de ácido acetilsalicílico una vez al día, o bien con prasugrel (dosis inicial de 60 mg, dosis posterior de 10 mg una vez al día) en estudios de Fase I no mostró un aumento significativo del tiempo de sangrado modelo ni una inhibición adicional de la agregación plaquetaria en comparación con el uso de antiagregantes sin apixabán. Los cambios en los parámetros de coagulación (TP, INR y TCA) fueron consistentes con los efectos del apixabán en monoterapia.

El naproxeno (500 mg), que es un inhibidor de la P-gp, provocó un aumento 1,5 veces mayor en la AUC media y 1,6 veces mayor en la Cmax media de apixabán. Apixabán provocó un aumento correspondiente en los parámetros de coagulación. La administración concomitante de naproxeno y apixabán no alteró el efecto del naproxeno sobre la agregación plaquetaria inducida por ácido araquidónico, ni provocó un aumento clínicamente significativo del tiempo de sangrado. A pesar de ello, en individuos específicos podría desarrollarse una respuesta farmacodinámica más pronunciada con la administración concomitante de antiagregantes y apixabán. Apixabán debe usarse con precaución en combinación con ISRS/IRSN, AINE, ácido acetilsalicílico y/o inhibidores del P2Y12, ya que estos medicamentos generalmente aumentan el riesgo de hemorragia (ver sección «Precauciones de uso»).

Existe experiencia limitada sobre la administración concomitante con otros inhibidores de la agregación plaquetaria (como antagonistas de los receptores GPIIb/IIIa, dipyridamol, dextrano o sulfipirazona) o con agentes trombolíticos. Dado que estos fármacos aumentan el riesgo de hemorragia, no se recomienda su uso concomitante con apixabán (ver sección «Precauciones de uso»).

Otros medicamentos concomitantes.

La administración concomitante de apixabán con atenolol o famotidina no mostró interacciones farmacocinéticas o farmacodinámicas clínicamente relevantes. La administración concomitante de 10 mg de apixabán y 100 mg de atenolol no tuvo un impacto clínicamente importante sobre la farmacocinética de apixabán. Tras la administración posterior de ambos medicamentos conjuntamente, los valores medios de AUC y Cmax de apixabán fueron un 15 % y un 18 % más bajos, respectivamente, en comparación con la monoterapia. La administración concomitante de 10 mg de apixabán y 40 mg de famotidina no afectó los valores de AUC o Cmax de apixabán.

Efecto de apixabán sobre otros medicamentos.

Los estudios in vitro con apixabán mostraron ausencia de efecto inhibitorio sobre la actividad de CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 o CYP3A4 (IC50 > 45 µmol/L) y un efecto inhibitorio débil sobre CYP2C19 (IC50 > 20 µmol/L) en concentraciones significativamente superiores a las concentraciones plasmáticas máximas en pacientes. Apixabán, en concentraciones hasta 20 µmol/L, no induce la actividad de CYP1A2, CYP2B6 o CYP3A4/5. Por lo tanto, se considera que apixabán no alterará la depuración metabólica de medicamentos concomitantes cuyo metabolismo dependa de estas enzimas. Apixabán no inhibe significativamente la actividad de la P-gp.

Como se describe a continuación, en estudios con voluntarios sanos, apixabán no provocó cambios significativos en la farmacocinética de la digoxina, el naproxeno o el atenolol.

Digoxina. La administración concomitante de apixabán (20 mg una vez al día) y digoxina, un sustrato de la P-gp (0,25 mg una vez al día), no alteró la AUC ni la Cmax de digoxina. Por lo tanto, apixabán no inhibe el transporte mediado por P-gp de sus sustratos.

Naproxeno. La administración concomitante de dosis únicas de apixabán (10 mg) y del AINE típico naproxeno (500 mg) no afectó la AUC ni la Cmax de naproxeno.

Atenolol. La administración concomitante de dosis únicas de apixabán (10 mg) y del betabloqueante típico atenolol (100 mg) no afectó la farmacocinética de atenolol.

Carbón activado.

La administración de carbón activado reduce los niveles de exposición a apixabán (ver sección «Sobredosis»).

Características de uso.

Riesgo de hemorragia.

Como con otros anticoagulantes, los pacientes que toman apixibán deben ser cuidadosamente vigilados para detectar signos de hemorragia. El medicamento debe usarse con precaución en condiciones asociadas con un mayor riesgo de hemorragia. En caso de hemorragia grave, el uso de apixibán debe suspenderse (véase la sección «Reacciones adversas» y «Sobredosis»).

Aunque el tratamiento con apixibán no requiere control regular de los niveles de exposición, en situaciones excepcionales, cuando la información sobre el nivel de exposición al apixibán pueda ayudar a tomar una decisión clínica (por ejemplo, en caso de sobredosis o intervención quirúrgica de urgencia), puede utilizarse un método cuantitativo para determinar la actividad de inhibición del factor Xa, como Rotachrom® (véase la sección «Farmacodinámica»). Existe un medicamento para neutralizar la actividad del inhibidor del factor Xa.

Interacciones con otros medicamentos que afectan la coagulación sanguínea.

Debido al aumento del riesgo de hemorragia, el tratamiento concomitante con cualquier otro anticoagulante está contraindicado (véase la sección «Contraindicaciones»). El uso simultáneo de apixibán con agentes antiagregantes plaquetarios aumenta el riesgo de hemorragia (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Debe tenerse precaución si los pacientes reciben simultáneamente tratamiento con ISRS o ISRN, o AINEs, incluyendo ácido acetilsalicílico.

No se recomienda administrar otros inhibidores de la agregación plaquetaria simultáneamente con apixibán tras una intervención quirúrgica (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

En pacientes con fibrilación auricular y condiciones que requieran terapia antiagregante simple o doble, debe evaluarse cuidadosamente el beneficio potencial frente al riesgo antes de combinar este tratamiento con apixibán.

En un estudio clínico con pacientes con fibrilación auricular, el uso concomitante de ácido acetilsalicílico incrementó el riesgo de hemorragia grave asociada al tratamiento con apixibán, del 1,8 % anual al 3,4 % anual, y el riesgo asociado con warfarina, del 2,7 % anual al 4,6 % anual. En este estudio clínico, el uso concomitante de terapia antiagregante doble fue limitado (2,1 %) (véase la sección «Farmacodinámica»).

El estudio clínico incluyó pacientes con fibrilación auricular y/o sometidos a angioplastia coronaria percutánea (ACP) con un período planificado de tratamiento con un inhibidor P2Y12, con o sin AAS, y un anticoagulante oral (apixibán o antagonista de la vitamina K (AVK)) durante 6 meses. La administración concomitante de AAS en sujetos que recibían apixibán incrementó el riesgo de hemorragia mayor o menor clínicamente relevante según los criterios de la Sociedad Internacional de Trombosis y Hemostasia (ISTH) entre 16,4 y 33,1 % anual (véase la sección «Farmacodinámica»).

En un estudio clínico con pacientes de alto riesgo, tras un síndrome coronario agudo sin fibrilación auricular, con múltiples comorbilidades cardíacas y no cardíacas, y que recibían ácido acetilsalicílico o la combinación de ácido acetilsalicílico y clopidogrel, el uso de apixibán se asoció con un aumento significativo del riesgo de hemorragias graves según la clasificación ISTH: 5,13 % anual en comparación con el 2,04 % anual en el grupo placebo.

Uso de agentes trombolíticos para el tratamiento del accidente cerebrovascular isquémico agudo. La experiencia con el uso de agentes trombolíticos para tratar el accidente cerebrovascular isquémico agudo en pacientes que toman apixibán es extremadamente limitada (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Pacientes con válvula cardíaca artificial.

La seguridad y eficacia de apixibán no han sido estudiadas en pacientes con válvula cardíaca artificial, con o sin fibrilación auricular. Por lo tanto, no se recomienda el uso de apixibán en estos casos.

Pacientes con síndrome antifosfolípido.

Los anticoagulantes orales de acción directa, incluyendo apixibán, no se recomiendan en pacientes con antecedentes de trombosis y diagnóstico de síndrome antifosfolípido. Especialmente en pacientes positivos para los tres marcadores (anticoagulante lúpico, anticuerpos anti-cardiolipina y anti-beta-2-glicoproteína I), el tratamiento con anticoagulantes orales de acción directa puede asociarse con un mayor riesgo de eventos trombóticos recurrentes en comparación con la terapia con antagonistas de la vitamina K.

Intervenciones quirúrgicas y procedimientos invasivos.

El tratamiento con apixibán debe suspenderse al menos 48 horas antes de una cirugía programada o procedimientos invasivos con riesgo moderado o alto de hemorragia. Esto incluye intervenciones en las que no puede excluirse el riesgo de hemorragias clínicamente relevantes y procedimientos en los que el riesgo de hemorragia es inaceptable. El tratamiento con apixibán debe suspenderse al menos 24 horas antes de una cirugía programada o procedimientos invasivos con bajo riesgo de hemorragia. Esto incluye intervenciones en las que cualquier hemorragia esperada sea de escasa magnitud, no crítica para la zona o fácilmente controlable.

Si no es posible posponer la cirugía o procedimiento invasivo, deben tomarse medidas preventivas adecuadas, considerando el mayor riesgo de hemorragia. Debe evaluarse el riesgo de hemorragia frente al grado de urgencia del procedimiento.

El tratamiento con apixibán debe reanudarse tan pronto como sea posible tras la intervención quirúrgica o procedimiento invasivo, siempre que la situación clínica lo permita y se hayan tomado las medidas adecuadas para asegurar la hemostasia (para cardioversión, véase la sección «Posología y forma de administración»).

No es necesario interrumpir el tratamiento con apixibán en pacientes sometidos a ablación por catéter para el tratamiento de la fibrilación auricular (véanse las secciones «Posología y forma de administración», «Contraindicaciones» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Suspensión temporal del tratamiento con apixibán.

La suspensión del tratamiento con anticoagulantes (incluyendo apixibán) debido a hemorragia activa, cirugía programada o procedimientos invasivos aumenta el riesgo de trombosis en los pacientes. Deben evitarse las interrupciones del tratamiento, y cuando sea necesario suspender temporalmente el tratamiento con apixibán (por cualquier motivo), debe reanudarse lo antes posible.

Pacientes con embolia pulmonar aguda (EPA) y hemodinámica inestable, o pacientes que requieran trombólisis o embolectomía pulmonar.

No se recomienda el uso de apixibán como alternativa a la heparina no fraccionada en pacientes con embolia pulmonar aguda y hemodinámica inestable, o que puedan requerir trombólisis o embolectomía pulmonar, ya que la seguridad y eficacia de apixibán en estas situaciones clínicas no han sido establecidas.

Pacientes con cáncer activo.

Los pacientes con cáncer activo pueden tener un mayor riesgo de tromboembolismo venoso y de hemorragia. Cuando se considere el uso de apixibán para el tratamiento de trombosis venosa profunda (TVP) o embolia pulmonar (EP) en pacientes con cáncer, debe evaluarse cuidadosamente el balance beneficio-riesgo (véase la sección «Contraindicaciones»).

Pacientes con disfunción renal.

Algunos datos clínicos indican que la concentración plasmática de apixibán está elevada en pacientes con disfunción renal grave (aclaramiento de creatinina 15–29 ml/min), lo que puede aumentar el riesgo de hemorragia. Para la prevención del tromboembolismo venoso (TEV) durante cirugía programada de reemplazo de cadera o rodilla (TEVp), para el tratamiento de TVP, EP y prevención de recurrencias de TVP y EP (TEVp), apixibán debe usarse con precaución en pacientes con disfunción renal grave (aclaramiento de creatinina 15–29 ml/min) (véanse las secciones «Posología y forma de administración» y «Farmacocinética»).

Para la prevención de ictus y embolismo sistémico en pacientes con fibrilación auricular no valvular (FANV) que presenten disfunción renal grave (aclaramiento de creatinina 15–29 ml/min) o niveles séricos de creatinina ≥ 1,5 mg/dl (133 µmol/l) junto con factores como edad > 80 años o peso corporal < 60 kg, debe administrarse una dosis más baja de apixibán: 2,5 mg dos veces al día (véase la sección «Posología y forma de administración»).

No existe experiencia clínica con el uso de apixibán en pacientes con aclaramiento de creatinina < 15 ml/min o en pacientes en diálisis, por lo que no se recomienda su uso en esta población (véanse las secciones «Posología y forma de administración» y «Farmacocinética»).

Pacientes de edad avanzada.

Con la edad puede aumentar el riesgo de hemorragia (véase la sección «Farmacocinética»). Además, el uso de apixibán en combinación con ácido acetilsalicílico en pacientes de edad avanzada debe hacerse con precaución debido al mayor riesgo de hemorragia.

Peso corporal.

Un peso corporal bajo (< 60 kg) puede aumentar el riesgo de hemorragia (véase la sección «Farmacocinética»).

Pacientes con disfunción hepática.

Apixibán está contraindicado en pacientes con enfermedades hepáticas que cursen con coagulopatía y riesgo clínicamente significativo de hemorragia (véase la sección «Contraindicaciones»). No se recomienda el uso de apixibán en pacientes con disfunción hepática grave (véase la sección «Farmacocinética»).

Apixibán debe usarse con precaución en pacientes con disfunción hepática leve o moderada (clase A o B según Child-Pugh) (véanse las secciones «Posología y forma de administración» y «Farmacocinética»).

Los pacientes con niveles elevados de enzimas hepáticas (alanina aminotransferasa/aspartato aminotransferasa (ALT/AST) más de dos veces por encima del límite superior normal) o bilirrubina total más de 1,5 veces por encima del límite superior normal no fueron incluidos en estudios clínicos. Por lo tanto, apixibán debe usarse con precaución en esta población (véase la sección «Farmacocinética»). Antes de iniciar el tratamiento con apixibán debe evaluarse la función hepática.

Interacciones con inhibidores tanto del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) como de la glucoproteína P (P-gp).

No se recomienda administrar apixibán a pacientes que reciben tratamiento sistémico con inhibidores potentes simultáneos de CYP3A4 y P-gp, como antifúngicos azólicos (por ejemplo, ketoconazol, itraconazol, voriconazol y posaconazol) o inhibidores de la proteasa del VIH (por ejemplo, ritonavir). Estos medicamentos pueden duplicar la exposición a apixibán (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción») o incluso más en presencia de factores adicionales que aumenten la exposición (como disfunción renal grave).

Interacciones con agentes que son simultáneamente inductores de CYP3A4 y P-gp.

La administración concomitante de apixibán con potentes inductores de CYP3A4 y P-gp (por ejemplo, rifampicina, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital o extracto de hipérico) puede reducir la exposición a apixibán aproximadamente en un 50 %. En un estudio clínico con pacientes con fibrilación auricular, el uso concomitante de apixibán con potentes inductores de CYP3A4 y P-gp redujo la eficacia del anticoagulante y aumentó el riesgo de hemorragia en comparación con el uso de apixibán como monoterapia.

Para pacientes que reciben tratamiento concomitante con potentes inductores de CYP3A4 y P-gp, se aplican las siguientes recomendaciones (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»):

apixibán debe usarse con precaución para la prevención de ictus y embolismo sistémico en pacientes con FANV y para la prevención de recurrencias de TVP y EP;
no debe usarse apixibán para el tratamiento de TVP y EP, ya que su eficacia puede verse comprometida.

Indicadores de laboratorio.

Los resultados de pruebas de coagulación (por ejemplo, tiempo de protrombina (TP), relación internacional normalizada (INR) y tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT)) cambian según lo esperado debido al mecanismo de acción de apixibán. Los cambios observados en los resultados de estas pruebas con dosis terapéuticas son leves y altamente variables (véase la sección «Farmacodinámica»).

Información importante sobre excipientes.

El medicamento contiene lactosa y no debe administrarse a pacientes con enfermedades hereditarias raras de intolerancia a la galactosa, deficiencia total de lactasa o síndrome de malabsorción de glucosa-galactosa. El medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por comprimido, es decir, prácticamente libre de sodio.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo. No existen datos sobre el uso de apixibán en mujeres embarazadas. Los estudios en animales no mostraron efectos perjudiciales directos ni indirectos sobre la función reproductiva. Como medida de precaución, se recomienda evitar el uso de apixibán durante el embarazo.

Lactancia. Actualmente no se sabe si apixibán o sus metabolitos se excretan en la leche materna humana. La información obtenida en estudios en animales indica que apixibán pasa a la leche. No puede excluirse el riesgo para el lactante.

Debe tomarse una decisión sobre la interrupción de la lactancia o la interrupción/rechazo del tratamiento con apixibán, considerando los beneficios de la lactancia para el niño y los beneficios del tratamiento para la mujer.

Efecto sobre la función reproductiva. Los estudios en animales a los que se administró directamente apixibán no mostraron efecto sobre la fertilidad.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

El medicamento no tiene efecto o prácticamente ningún efecto sobre la velocidad de reacción durante la conducción de vehículos o el manejo de maquinaria.

Vía de administración y dosis.

Vía de administración.

El medicamento debe administrarse por vía oral, tomándolo con agua, con o sin alimentos.

Para pacientes que no pueden tragar las tabletas enteras, las tabletas de apixabán pueden triturarse y suspenderse en agua, solución acuosa al 5 % de glucosa o zumo de manzana, o mezclarse con puré de manzana; a continuación, debe administrarse inmediatamente por vía oral (ver sección «Farmacocinética»). Asimismo, las tabletas de apixabán pueden triturarse y suspenderse en 60 ml de agua o solución acuosa al 5 % de glucosa y administrarse inmediatamente a través de sonda nasogástrica (ver sección «Farmacocinética»). El medicamento en forma de tabletas, tras su trituración, es estable en agua, solución acuosa al 5 % de glucosa, zumo de manzana o puré de manzana durante hasta 4 horas.

Dosificación.

Prevención del ictus y de la embolia sistémica en pacientes con fibrilación auricular no valvular.

La dosis recomendada de apixabán es de 5 mg por vía oral dos veces al día.

Reducción de la dosis.

En pacientes con fibrilación auricular no valvular y al menos dos de las siguientes características: edad ≥ 80 años, peso corporal ≤ 60 kg o nivel de creatinina sérica ≥ 1,5 mg/dl (133 µmol/l), la dosis recomendada de apixabán es de 2,5 mg por vía oral dos veces al día.

El tratamiento debe mantenerse durante un período prolongado.

Tratamiento del trombosis venosa profunda (TVP) y de la embolia pulmonar (EP), así como prevención de recurrencias de TVP y EP.

La dosis recomendada de apixabán para el tratamiento de la trombosis venosa profunda aguda (TVP) y la embolia pulmonar (EP) es de 10 mg por vía oral dos veces al día durante los primeros 7 días. A continuación, continuar con apixabán a una dosis de 5 mg por vía oral dos veces al día. De acuerdo con las directrices médicas vigentes, la duración breve del tratamiento (al menos 3 meses) debe tener en cuenta factores de riesgo transitorios (por ejemplo, cirugía reciente, traumatismo, inmovilización).

La dosis recomendada de apixabán para la prevención de recurrencia de TVP y EP es de 2,5 mg por vía oral dos veces al día. Si se indica prevención de recurrencia de TVP y EP, la dosis de 2,5 mg dos veces al día debe iniciarse tras completar un tratamiento de 6 meses con apixabán a dosis de 5 mg dos veces al día, o tras completar un tratamiento con otro anticoagulante, según se indica en la tabla 7 (ver también «Farmacodinámica»).

Recomendaciones de dosificación (EP/TVP)

Tabla 7

Indicaciones	Esquema de administración	Dosis máxima diaria
Tratamiento del TEP o TVP	10 mg dos veces al día durante los primeros 7 días	20 mg
Tratamiento del TEP o TVP	seguido del uso de la dosis de 5 mg dos veces al día	10 mg
Prevención de la recurrencia de TVP y/o TEP tras completar un tratamiento de 6 meses de duración para TVP o TEP	2,5 mg dos veces al día	5 mg

La duración total del tratamiento debe determinarse individualmente tras una evaluación cuidadosa de los beneficios del tratamiento y del riesgo de hemorragia (véase la sección «Precauciones de uso»). Omisión de la dosis.

Si se omite una dosis de apixabán, el paciente debe tomarla inmediatamente y continuar con el tratamiento habitual dos veces al día.

Sustitución de medicamentos.

La transición del uso de anticoagulantes parenterales al tratamiento con apixabán (y viceversa) puede realizarse en el momento de la siguiente dosis programada (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). No deben administrarse simultáneamente estos medicamentos.

Transición del tratamiento con antagonistas de la vitamina K al tratamiento con apixabán. Al pasar pacientes de un régimen de tratamiento con antagonistas de la vitamina K al tratamiento con apixabán, se debe suspender el uso de warfarina u otro antagonista de la vitamina K y comenzar el tratamiento con apixabán cuando la relación internacional normalizada (RIN) sea < 2,0.

Transición del tratamiento con apixabán al tratamiento con antagonistas de la vitamina K. Al pasar pacientes del tratamiento con apixabán al tratamiento con un antagonista de la vitamina K, se debe continuar el tratamiento con apixabán al menos durante 2 días tras la administración del antagonista de la vitamina K. Tras dos días de administración conjunta de apixabán y antagonista de la vitamina K, se debe determinar la RIN antes de la siguiente dosis de apixabán. El tratamiento combinado con apixabán y antagonista de la vitamina K debe continuar hasta que la RIN alcance niveles ≥ 2,0.

Pacientes de edad avanzada.

Tratamiento del tromboembolismo venoso profundo (TEVP) y de la embolia pulmonar (EP), así como prevención de recurrencias de TEVP y EP en adultos: no se requiere ajuste de dosis (véanse las secciones «Precauciones de uso» y «Farmacocinética»).

Fibrilación auricular no valvular: no se requiere ajuste de dosis, excepto en los casos indicados anteriormente (véase «Reducción de la dosis» en la sección «Vía de administración y dosis»). Alteraciones de la función renal.

Para pacientes con alteraciones leves o moderadas de la función renal, se recomienda lo siguiente:

para el tratamiento del TEVP, tratamiento de la EP y prevención de recurrencias de TEVP o EP (TEVl), no se requiere ajuste de dosis (véase la sección «Farmacocinética»);
para la prevención de accidente cerebrovascular y embolismo sistémico en pacientes con fibrilación auricular no valvular (FANV) y niveles séricos de creatinina ≥ 1,5 mg/dl (133 µmol/l) junto con factores como edad superior a 80 años o peso corporal inferior a 60 kg, se debe administrar una dosis más baja de apixabán, como se describe anteriormente. En ausencia de otros criterios para reducir la dosis (edad, peso corporal), no se requiere ajuste de dosis (véase la sección «Farmacocinética»).

Para pacientes con alteraciones graves de la función renal (aclaramiento de creatinina de 15–29 ml/min), se recomienda lo siguiente (véanse las secciones «Precauciones de uso» y «Farmacocinética»):

para el tratamiento del TEVP, tratamiento de la EP y prevención de recurrencias de TEVP o EP (TEVl), el apixabán debe administrarse con precaución;
para la prevención de accidente cerebrovascular y embolismo sistémico en pacientes con fibrilación auricular no valvular (FANV), se debe administrar una dosis más baja de apixabán: 2,5 mg dos veces al día.

No existe experiencia clínica con el uso de apixabán en pacientes con aclaramiento de creatinina < 15 ml/min ni en pacientes sometidos a diálisis; por lo tanto, no se recomienda el uso de apixabán en esta categoría de pacientes (véanse las secciones «Precauciones de uso» y «Farmacocinética»).

Alteraciones de la función hepática.

El apixabán está contraindicado en pacientes con enfermedades hepáticas que cursen con coagulopatía y riesgo clínicamente significativo de hemorragia (véase la sección «Contraindicaciones»). No se recomienda el uso de apixabán para el tratamiento de pacientes con alteraciones graves de la función hepática (véanse las secciones «Precauciones de uso» y «Farmacocinética»).

El apixabán debe administrarse con precaución en pacientes con alteraciones leves o moderadas de la función hepática (clase A o B según la clasificación de Child-Pugh); estos pacientes no requieren ajuste de dosis de apixabán (véanse las secciones «Precauciones de uso» y «Farmacocinética»).

No se incluyeron pacientes con niveles elevados de enzimas hepáticas (ALT/AST superiores a dos veces el límite superior normal (LSN) o bilirrubina total superior a 1,5 veces el LSN) en los estudios clínicos. Por lo tanto, debe usarse con precaución en el tratamiento de este grupo de pacientes (véanse las secciones «Precauciones de uso» y «Farmacocinética»). Antes de iniciar el tratamiento con apixabán, debe evaluarse la función hepática.

Peso corporal.

Tratamiento del tromboembolismo venoso profundo (TEVP) y embolia pulmonar (EP), así como prevención de recurrencias de TEVP y EP en adultos: no se requiere ajuste de dosis (véanse las secciones «Farmacocinética» y «Precauciones de uso»).

Sexo.

No se requiere ajuste de dosis (véase la sección «Farmacocinética»).

Pacientes sometidos a ablación cateterizada.

Los pacientes pueden continuar recibiendo apixabán durante la ablación cateterizada (véanse las secciones «Contraindicaciones», «Precauciones de uso» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Cardioversión (fibrilación auricular no valvular).

El tratamiento con apixabán puede iniciarse o continuarse en pacientes con FANV que puedan necesitar cardioversión.

En pacientes que previamente no han recibido anticoagulantes, se debe excluir la presencia de trombo en la aurícula izquierda mediante técnicas de imagen (por ejemplo, ecocardiografía transesofágica (ETE) o tomografía computarizada (TC)) antes de la cardioversión, según las recomendaciones médicas establecidas.

Los pacientes que comienzan el tratamiento con apixabán deben recibir 5 mg de apixabán dos veces al día durante al menos 2,5 días (5 dosis) antes de la cardioversión, para asegurar una anticoagulación adecuada (véase la sección «Farmacodinámica»). Si el paciente cumple con los criterios para reducción de dosis (véanse los apartados anteriores «Reducción de la dosis» y «Alteraciones de la función renal»), la dosis debe reducirse a 2,5 mg de apixabán dos veces al día durante al menos 2,5 días (5 dosis).

Si se requiere cardioversión y no se han administrado previamente 5 dosis de apixabán, debe administrarse una dosis de carga de 10 mg, seguida de 5 mg dos veces al día. El régimen de dosificación debe reducirse a una dosis de carga de 5 mg, seguida de 2,5 mg dos veces al día, si el paciente cumple con los criterios para reducción de dosis (véanse los apartados anteriores «Reducción de la dosis» y «Alteraciones de la función renal»). La dosis de carga debe administrarse al menos 2 horas antes de la cardioversión (véase la sección «Farmacodinámica»).

En todos los pacientes sometidos a cardioversión, debe confirmarse que el paciente ha recibido apixabán según lo prescrito. La decisión sobre el inicio y la duración del tratamiento debe tomarse de acuerdo con las recomendaciones establecidas para el uso de anticoagulantes en pacientes sometidos a cardioversión. Pacientes con fibrilación auricular no valvular (FANV) o síndrome coronario agudo (SCA) y/o intervención coronaria percutánea (ICP)

Existe una experiencia limitada con el uso de apixabán en la dosis recomendada en pacientes con FANV en combinación con agentes antiagregantes, en pacientes con SCA y/o sometidos a ICP tras alcanzar la hemostasia (véanse las secciones «Precauciones de uso» y «Farmacodinámica»).

Pacientes pediátricos.

La eficacia y seguridad del apixabán en niños (menores de 18 años) no han sido establecidas. No hay datos disponibles.

Sobredosificación.

La sobredosificación de apixabán puede aumentar el riesgo de hemorragia. En caso de complicaciones hemorrágicas, debe suspenderse el tratamiento y realizarse una evaluación para identificar la fuente de sangrado. Debe considerarse iniciar un tratamiento adecuado, como hemostasia quirúrgica, transfusión de plasma fresco congelado o el uso de un agente neutralizante del inhibidor del factor Xa.

En estudios clínicos controlados, la administración oral de apixabán a voluntarios sanos en dosis de hasta 50 mg al día durante 3–7 días (25 mg dos veces al día durante 7 días o 50 mg una vez al día durante 3 días) no provocó reacciones adversas clínicamente significativas.

En personas sanas, la administración de carbón activado a las 2 y 6 horas tras la ingesta de 20 mg de apixabán redujo el AUC medio del apixabán en un 50 % y 27 %, respectivamente, sin afectar la Cmáx del apixabán. La administración de carbón activado a las 2 o 6 horas tras la ingesta de apixabán redujo el período de semivida del apixabán, que era de 13,4 horas con monoterapia, a 5,3 y 4,9 horas, respectivamente. Por lo tanto, el uso de carbón activado puede ser útil en el tratamiento de la sobredosificación o ingestión accidental de apixabán.

Para neutralizar la anticoagulación en caso de hemorragia amenazante para la vida o hemorragia incontrolada, existe un agente neutralizante específico para el inhibidor del factor Xa (véase la sección «Precauciones de uso»). También puede considerarse la administración de concentrados del complejo protrombínico o factor VIIa recombinante. La reversibilidad de los efectos farmacodinámicos del apixabán, confirmada mediante cambios en el análisis de generación de trombina, fue evidente al final de la infusión y volvió a los valores iniciales en voluntarios sanos dentro de las 4 horas tras el inicio de una infusión de 30 minutos de concentrado de 4 factores del complejo protrombínico. Sin embargo, no existe experiencia clínica con el uso del concentrado de 4 factores del complejo protrombínico para controlar la hemorragia en personas que reciben apixabán. Actualmente no existe experiencia con el uso del factor VIIa recombinante para tratar a personas que reciben apixabán. Debe considerarse la posibilidad de administración repetida del factor VIIa recombinante y ajustar la dosis según la normalización del sangrado.

En caso de hemorragia significativa, debe considerarse la posibilidad de consultar a un hematólogo.

Tras una dosis única de 5 mg de apixabán por vía oral, la hemodiálisis redujo el AUC del apixabán en un 14 % en personas con insuficiencia renal en estadio terminal. Por lo tanto, es poco probable que la hemodiálisis sea un método eficaz para tratar la sobredosificación de apixabán.

Reacciones adversas.

La seguridad del apixabán se evaluó en 4 ensayos clínicos de fase III con la participación de más de 15 000 pacientes: más de 11 000 pacientes en los estudios sobre FA y más de 4 000 pacientes en los estudios sobre tratamiento de ETV (ETVt); la duración media total del tratamiento fue de 1,7 años y 221 días, respectivamente (véase la sección «Farmacodinámica»).

Las reacciones adversas frecuentes fueron hemorragia, contusión, epistaxis y hematoma (el perfil de eventos adversos y la frecuencia, clasificados según la indicación, se indican en la tabla 8). En los estudios sobre FA, la frecuencia total de reacciones adversas relacionadas con hemorragia en el grupo tratado con apixabán fue del 24,3 % en el estudio de comparación entre apixabán y warfarina, y del 9,6 % en el estudio de comparación entre apixabán y aspirina. En el estudio de comparación entre apixabán y warfarina, la frecuencia de hemorragias gastrointestinales mayores según la clasificación de la ISTH (Sociedad Internacional sobre Trombosis y Hemostasia) (incluyendo las del tracto gastrointestinal alto, tracto gastrointestinal bajo y recto) en pacientes tratados con apixabán fue del 0,76 %/año. La frecuencia de hemorragias intraoculares mayores según la clasificación ISTH en pacientes tratados con apixabán fue del 0,18 % al año.

En los estudios sobre ETVt, la frecuencia total de reacciones adversas relacionadas con hemorragia en el grupo tratado con apixabán fue del 15,6 % en el estudio de comparación entre apixabán y enoxaparina/warfarina, y del 13,3 % en el estudio de comparación entre apixabán y placebo (véase la sección «Farmacodinámica»).

En la tabla 8 se muestran las reacciones adversas clasificadas por órganos y sistemas y por frecuencia: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (≥1/1 000 a <1/100), raras (≥1/10 000 a <1/1 000), muy raras (<1/10 000) y frecuencia desconocida (no puede determinarse a partir de la información disponible), para FA y ETVt respectivamente.

Tabla 8

Reacciones adversas	ENP con uno o varios factores de riesgo	ETV
Trastornos de la sangre y del sistema linfático
Anemia	Frecuente	Frecuente
Trombocitopenia	Infrecuente	Frecuente
Trastornos del sistema inmunitario
Hipersensibilidad, edema alérgico y anafilaxia	Infrecuente	Infrecuente
Prurito	Infrecuente	Infrecuente*
Edema angioneurótico	No conocido	No conocido
Trastornos del sistema nervioso
Hemorragia intracraneal	Infrecuente	Raro
Trastornos oculares
Hemorragia ocular (incluyendo hemorragia conjuntival)	Frecuente	Infrecuente
Trastornos del sistema vascular
Hemorragia, hematoma	Frecuente	Frecuente
Hipotensión (incluida hipotensión durante procedimientos)	Frecuente	Infrecuente
Hemorragia intraperitoneal	Infrecuente	No conocido
Trastornos del sistema respiratorio, del tórax y del mediastino
Epistaxis	Frecuente	Frecuente
Hemoptisis	Infrecuente	Infrecuente
Hemorragias de las vías respiratorias	Raro	Raro
Trastornos gastrointestinales
Náuseas	Frecuente	Frecuente
Hemorragia gastrointestinal	Frecuente	Frecuente
Hemorragias hemorroidales	Infrecuente	Infrecuente
Hemorragias en la cavidad oral	Infrecuente	Frecuente
Hematocacía	Infrecuente	Infrecuente
Hemorragia rectal, hemorragia gingival	Frecuente	Frecuente
Hemorragia retroperitoneal	Raro	No conocido
Trastornos del sistema hepatobiliar
Anomalías en los resultados de las pruebas hepáticas, aumento del nivel de aspartato aminotransferasa, aumento de la actividad de la fosfatasa alcalina en sangre, aumento del nivel de bilirrubina en sangre	Infrecuente	Infrecuente
Aumento del nivel de gamma-glutamil transferasa	Frecuente	Frecuente
Aumento del nivel de alanina aminotransferasa	Infrecuente	Frecuente
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Erupción cutánea	Infrecuente	Frecuente
Alopecia	Infrecuente	Infrecuente
Erupción eritematosa multiforme	Muy raro	No conocido
Vasculitis cutánea	No conocido	No conocido
Trastornos del aparato musculoesquelético y del tejido conjuntivo
Hemorragia muscular	Raro	Infrecuente
Trastornos renales y urinarios
Hematuria	Frecuente	Frecuente
Nefropatía asociada a anticoagulantes	No conocido	No conocido
Trastornos del sistema reproductivo y de las mamas
Hemorragias vaginales patológicas, hemorragias del tracto genitourinario	Infrecuente	Frecuente
Trastornos generales
Hemorragia en el sitio de administración del medicamento	Infrecuente	Infrecuente
Pruebas de laboratorio
Resultado positivo en la prueba de sangre oculta	Infrecuente	Infrecuente
Lesiones, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos
Ecotomosis	Frecuente	Frecuente
Sangrado de la herida tras un procedimiento médico (incluyendo hematoma tras un procedimiento médico, hemorragia de la herida postoperatoria, hematoma en el sitio de punción vascular y hemorragia del sitio de inserción del catéter), secreción de la herida, hemorragia del sitio quirúrgico (incluyendo hematoma en el sitio quirúrgico), hemorragia quirúrgica	Infrecuente	Infrecuente
Hemorragia traumática	Infrecuente	Infrecuente

* En el estudio CV185057 (prevención a largo plazo del TEV), no se observaron casos de prurito generalizado.

† El término «hemorragia intracraneal» incluye todas las hemorragias intracraneales o intrarraquídeas (por ejemplo, accidente cerebrovascular hemorrágico, hemorragias putaminales, cerebelosas, intraventriculares o subdurales).

La administración de apixabán puede asociarse con un aumento del riesgo de hemorragia oculta o manifiesta desde cualquier tejido u órgano, lo que podría conducir a anemia poshemorrágica. Los síntomas y su gravedad variarán según la localización, la magnitud y la duración de la hemorragia (ver secciones «Precauciones de uso» y «Farmacodinamia»). Notificación de reacciones adversas sospechosas.

La notificación de reacciones adversas tras la comercialización del medicamento es importante. Permite continuar monitorizando la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar sobre todos los casos sospechosos de reacciones adversas y de falta de eficacia del medicamento a través del Sistema Automatizado de Información sobre Vigilancia Farmacéutica, en el siguiente enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez. 3 años.

Condiciones de almacenamiento. No requiere condiciones especiales de almacenamiento. Mantener en un lugar inaccesible para los niños.

Envase. 20 comprimidos por blíster; 3 blísteres por envase de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante.

ADALVO LIMITED.

Pharmadex Health Care Limited.

Dirección del fabricante y lugar de ejercicio de su actividad.

Malta Life Sciences Park, Edificio 1, Nivel 4, Sir Temi Zammit Buildings, San Ġwann SGN3000, Malta.

Kw20a Cordin Industrial Park, Paola, PLA 3000, Malta.