Триумек

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ТРИУМЕК (TRIUMEQ)

Состав:

Действующие вещества: долутегравир, абакавир и ламивудин;

1 таблетка содержит 50 мг долутегравира (в форме натрия долутегравира), 600 мг абакавира (в форме сульфата абакавира) и 300 мг ламивудина;

Вспомогательные вещества: маннит (Е 421), целлюлоза микрокристаллическая, повидон К29/32, натрия крахмалгликолят, стеарат магния, Opadry II purple 85F90057, содержащий: спирт поливиниловый, частично гидролизованный; диоксид титана (Е 171); полиэтиленгликоль; тальк; оксид железа черный (Е 172); оксид железа красный (Е 172).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: пурпурные, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой, овальные таблетки с маркировкой «572 Trı» на одной стороне.

Фармакотерапевтическая группа. Противовирусные средства для системного применения. Противовирусные средства прямого действия. Противовирусные средства для лечения ВИЧ-инфекции, комбинации.

Код АТХ J05AR13.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия.

Долутегравир подавляет ВИЧ-интегразу, связываясь с активным центром фермента интегразы и блокируя этап интеграции ретровирусной ДНК, который является ключевым для цикла репликации вируса иммунодефицита человека (ВИЧ).

Абакавир и ламивудин являются мощными селективными ингибиторами ВИЧ-1 и ВИЧ-2. Как абакавир, так и ламивудин последовательно метаболизируются внутриклеточными киназами до соответствующих 5’-трифосфатов (TP), которые являются действующими веществами с удлиненным внутриклеточным периодом полувыведения при применении 1 раз в сутки (см. «Фармакокинетика»). Ламивудин-TP (аналог цитидина) и карбовир-TP (активная трифосфатная форма абакавира, аналог гуанозина) являются субстратами и конкурентными ингибиторами обратной транскриптазы ВИЧ (ОТ). Однако их основная противовирусная активность осуществляется за счёт включения монофосфатной формы в цепь ДНК вируса, что приводит к обрыву цепи. Трифосфаты абакавира и ламивудина демонстрируют значительно меньшую аффинность к ДНК-полимеразам клеток хозяина.

Противовирусное действие in vitro.

Долутегравир, абакавир и ламивудин продемонстрировали подавление репликации лабораторных штаммов и клинических изолятов ВИЧ в ряде типов клеток, включая трансформированные линии Т-лимфоцитов, линии, полученные из моноцитов/макрофагов, первичные культуры активированных мононуклеарных клеток периферической крови и моноцитов/макрофагов. Концентрация лекарственного средства, необходимая для подавления вирусной репликации на 50 % (IC50 — полумаксимальная подавляющая концентрация), варьируется в зависимости от типа вируса и типа ткани-хозяина.

IC50 для долутегравира в различных лабораторных штаммах с использованием мононуклеарных клеток периферической крови составляла 0,5 нМ, а с использованием клеток MT-4 диапазон составлял 0,7–2 нМ. Подобные значения IC50 были отмечены для клинических изолятов без существенных различий между субтипами; в наборе из 24 изолятов ВИЧ-1 групп A, B, C, D, E, F и G и группы O среднее значение IC50 составило 0,2 нМ (диапазон 0,02–2,14). Среднее значение IC50 для 3 изолятов ВИЧ-2 составило 0,18 нМ (диапазон 0,09–0,61).

Среднее значение IC50 для абакавира по сравнению с лабораторными штаммами ВИЧ-1IIIB и ВИЧ-1HXB2 колебалось в диапазоне от 1,4 до 5,8 мкМ. Медиана средних значений IC50 для ламивудина по сравнению с лабораторными штаммами ВИЧ-1 колебалась в диапазоне от 0,007 до 2,3 мкМ. Среднее значение IC50 по сравнению с лабораторными штаммами ВИЧ-2 (LAV2 и EHO) колебалось в диапазоне от 1,57 до 7,5 мкМ для абакавира и от 0,16 до 0,51 мкМ для ламивудина.

Значения IC50 абакавира по сравнению с подтипами группы M ВИЧ-1 (A–G) колебались в диапазоне от 0,002 до 1,179 мкМ по сравнению с группой O — от 0,022 до 1,21 мкМ и по сравнению с изолятами ВИЧ-2 — от 0,024 до 0,49 мкМ. Для ламивудина значения IC50 по сравнению с подтипами ВИЧ-1 (A–G) колебались в диапазоне 0,001–0,170 мкМ по сравнению с группой O — 0,030–0,160 мкМ и по сравнению с изолятами ВИЧ-2 — от 0,002 до 0,120 мкМ в мононуклеарных клетках периферической крови.

Изоляты ВИЧ-1 (CRF01_AE, n = 12; CRF02_AG, n = 12 и подтип C или CRF_AC, n = 13) от 37 необработанных пациентов в Африке и Азии продемонстрировали чувствительность к действию абакавира (кратность IC50 < 2,5) и ламивудина (кратность IC50 < 3,0), за исключением двух изолятов CRF02_AG с кратностью 2,9 и 3,4 для абакавира. Изоляты группы O от пациентов, не получавших противовирусную терапию, были протестированы на действие ламивудина и показали высокую чувствительность.

Комбинация абакавира и ламивудина продемонстрировала противовирусную активность в клеточных культурах против изолятов неподтипа B и изолятов ВИЧ-2 с эквивалентной противовирусной активностью для изолятов подтипа B.

Противовирусное действие в комбинации с другими противовирусными препаратами.

Никакого антагонистического эффекта in vitro не было отмечено при применении долутегравира или других антиретровирусных препаратов (испытанные средства: ставудин, абакавир, эфавиренз, невирапин, лопинавир, ампренавир, энфувиертит, маравирок, адефовир и ралтегравир). Кроме этого, рибавирин значимо не повлиял на действие долутегравира.

Противовирусное действие абакавира в культуре клеток не было антагонизировано при комбинации с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (НИОТ), такими как диданозин, эмтрицитабин, ламивудин, ставудин, тенофовир, зальцитабин или зидовудин, а также с ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (ННИОТ), такими как невирапин, или с ингибитором протеазы (ИП) ампренавир.

Никакого антагонистического эффекта in vitro не было отмечено при применении ламивудина или других антиретровирусных препаратов (испытанные средства: абакавир, диданозин, невирапин, зальцитабин и зидовудин).

Влияние сыворотки человека.

В 100 % человеческой сыворотке среднее смещение кратности действия долутегравира составило 75 раз, что привело к коррекции IC90 по белку до 0,064 мкг/мл. Исследования связывания с белками плазмы in vitro указывают, что абакавир связывается только в низко-умеренном диапазоне (~ 49 %) с белками плазмы человека в терапевтических концентрациях. Ламивудин демонстрирует линейную фармакокинетику в пределах терапевтического диапазона и проявляет низкое связывание с белками плазмы (менее 36 %).

Резистентность.

Резистентность in vitro (долутегравир).

Серийный пассаж используется для изучения эволюции резистентности in vitro. При применении лабораторного штамма HIVIII в ходе пассажа в течение 112 дней отобранные мутации появляются медленно, с заменами в позициях S153Y и F. Эти мутации не были отмечены у пациентов, получавших долутегравир в клинических исследованиях. С помощью штамма NL432 были отмечены мутации E92Q (кратность изменения 3) и G193E (кратность изменения 3). Эти мутации были отмечены у пациентов с предсуществующей резистентностью к ралтегравиру, получавших долутегравир (перечислены как вторичные мутации для долутегравира).

В последующих экспериментах с отбором с использованием клинических изолятов подтипа B мутации R263K были отмечены у всех пяти изолятов (через 20 недель и далее). У изолятов подтипа C (n = 2) и A/G (n = 2) замена интегразы R263K была отмечена в одном изоляте, а G118R — в двух изолятах. О наличии R263K сообщалось у двух отдельных пациентов с подтипом B и подтипом C, получавших антиретровирусные средства и не получавших ингибиторы интегразы, но без влияния на чувствительность долутегравира in vitro. G118R снижает чувствительность к долутегравиру по сайт-специфическим мутациям (кратность изменения 10), но не была выявлена у пациентов, получавших долутегравир в программе фазы III.

Первичные мутации для ралтегравира/элвитегравира (Q148H/R/K, N155H, Y143R/H/C, E92Q, T66I) не влияют на чувствительность долутегравира in vitro в виде отдельных мутаций. Если мутации перечислены как вторичные, связанные с ингибитором интегразы (для ралтегравира/элвитегравира), добавленные к первичным мутациям (за исключением Q148) в экспериментах с сайт-специфическими мутациями, чувствительность долутегравира остаётся на уровне дикого типа или приближается к нему. В случае вирусов с мутацией Q148 увеличение кратности изменения долутегравира рассматривается как количество увеличения вторичных мутаций. Влияние мутаций на основе Q148 (H/R/K) также согласовалось с экспериментами пассажа in vitro с сайт-специфическими мутантами. В серийном пассаже с сайт-специфическими мутантами на основе штамма NL432 при N155H или E92Q дальнейший отбор резистентности не наблюдался (кратность изменения без изменений на уровне 1). Напротив, начальный пассаж мутантов с мутацией Q148H (кратность изменения 1) и разница в количестве ралтегравир-ассоциированных вторичных мутаций привели к накоплению с существенным увеличением кратности изменения до значения > 10.

Клинически значимое значение среза фенотипа (кратность изменения по сравнению с вирусом дикого типа) не определено; генотипическая резистентность была признана как лучший прогностический фактор для получения результатов.

705 изолятов, резистентных к ралтегравиру, от пациентов, получавших ралтегравир, были проанализированы на чувствительность к долутегравиру. Долутегравир имеет < 10 кратность изменения по сравнению с 94 % из 705 клинических изолятов.

Резистентность in vivo (долутегравир).

У пациентов, ранее не получавших лечение и получавших долутегравир + 2 нуклеозидных ингибитора обратной транскриптазы (НИОТ) в фазе IIb и фазе III, не наблюдалось развития резистентности к классу интегразы или к классу НИОТ (n = 876, период последующего наблюдения 48–96 недель).

У нереспондентов на предыдущее лечение, которые ранее не получали класс интегразы (исследование SAILING), замены ингибитора интегразы наблюдались у 4/354 пациентов (период последующего наблюдения 48 недель), получавших долутегравир в комбинации с фоновой терапией, выбранной исследователем (ФТ). Из этих четырёх два пациента показали уникальную замену интегразы R263K с максимальной кратностью изменения 1,93, один пациент продемонстрировал замену полиморфной интегразы V151V/I с максимальной кратностью изменения 0,92 и один пациент имел предсуществующие мутации интегразы; считается, что последний подвергался воздействию интегразы или был инфицирован вирусом, резистентным к интегразе, вследствие передачи этого вируса. Мутация R263K также была отобрана in vitro (см. выше).

Резистентность in vitro и in vivo (абакавир и ламивудин).

Абакавир-резистентные изоляты ВИЧ-1 in vitro и in vivo связаны со специфическими генотипическими изменениями в регионе кодона ОТ (кодоны M184V, K65R, L74V и Y115F). В ходе отбора абакавира in vitro мутация M184V возникла первой и привела к приблизительно двукратному увеличению IC50 ниже клинического среза абакавира при 4,5-кратном изменении. Продолжение пассажа при увеличении концентрации препарата привело к отбору двойных мутантов ОТ 65R/184V и 74V/184V или тройного мутанта ОТ 74V/115Y/184V. Две мутации отвечали за 7–8-кратное увеличение чувствительности к абакавиру, и возникала необходимость в комбинации трёх мутаций, отвечавших за более чем 8-кратное изменение чувствительности.

Резистентность ВИЧ-1 к ламивудину включает развитие изменений аминокислоты M184I или M184V, близких к активному участку ревертазы вируса. Этот вариант возникает как in vitro, так и у инфицированных ВИЧ-1 пациентов, получавших антиретровирусную терапию, содержащую ламивудин. Мутанты M184V демонстрируют существенно сниженную чувствительность к ламивудину и сниженную репликативную способность вируса in vitro. M184V связывается с двукратным увеличением резистентности к абакавиру, но не отвечает за клиническую резистентность к абакавиру.

Изоляты, резистентные к абакавиру, могут также демонстрировать сниженную чувствительность к ламивудину. Комбинация абакавир/ламивудин продемонстрировала сниженную чувствительность к вирусам с заменами K65R с или без замены M184V/I и к вирусам с L74V плюс замена M184V/I.

Перекрёстная резистентность между долутегравиром или абакавиром, или ламивудином и антиретровирусными средствами других классов, например, с ингибиторами протеазы или ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы, маловероятна.

Влияние на электрокардиограмму.

При применении дозы долутегравира, превышающей терапевтическую дозу примерно в 3 раза, никакого влияния на корригированный интервал QT не наблюдалось. Подобные исследования с абакавиром или ламивудином не проводились.

Фармакокинетика.

Таблетка Триумека продемонстрировала биоэквивалентность по сравнению с таблеткой долутегравира как монодозы и таблетки с фиксированной дозой абакавир/ламивудин (ABC/3TC FDC), применяемой отдельно. Это было продемонстрировано в двухстороннем перекрёстном исследовании биоэквивалентности Триумека в одной дозе (натощак) по сравнению с таблеткой долутегравира 1 × 50 мг плюс 1 таблетка × 600 мг абакавира/300 мг ламивудина (натощак) у здоровых добровольцев (n = 66). Влияние пищи с высоким содержанием жира на Триумек, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, было изучено в подгруппе пациентов в этом исследовании (n = 12). Значения Cmax и AUC долутегравира в плазме после применения Триумека с пищей с высоким содержанием жира были на 37 % и 48 % выше соответственно, чем после применения Триумека натощак. Это не считается клинически значимым результатом (см. «Всасывание»). Влияние пищи на содержание абакавира и ламивудина в плазме крови после применения Триумека с пищей с высоким уровнем жира было очень схожим с ранее полученными результатами влияния пищи при применении ABC/3TC FDC. Эти результаты указывают на то, что Триумек можно применять независимо от приёма пищи.

Фармакокинетические свойства долутегравира, ламивудина и абакавира описаны ниже.

Всасывание.

Долутегравир, абакавир и ламивудин быстро всасываются после перорального применения. Абсолютная биодоступность долутегравира не была установлена. Абсолютная биодоступность перорального абакавира и ламивудина у взрослых составляет около 83 % и 80–85 % соответственно. Среднее время достижения максимальной концентрации в сыворотке (tmax) составляет 2–3 часа (после дозы лекарственной формы в виде таблетки), 1,5 часа и 1,0 часа для долутегравира, абакавира и ламивудина соответственно.

Влияние долутегравира было обычно схожим у здоровых добровольцев и ВИЧ-1-инфицированных пациентов. У ВИЧ-1-инфицированных взрослых пациентов после применения долутегравира в дозе 50 мг 1 раз в сутки равновесные фармакокинетические параметры (среднее геометрическое [% CV]) на основе популяционного фармакокинетического анализа составляли: AUC(0-24) — 53,6 (27) мкг·ч/мл, Cmax — 3,67 (20) мкг/мл и Cmin — 1,11 (46) мкг/мл. После однократной дозы 600 мг абакавира среднее (CV) Cmax составляло 4,26 мкг/мл (28 %) и среднее (CV) AUC∞ — 11,95 мкг·ч/мл (21 %). После перорального применения ламивудина в дозе 300 мг 1 раз в сутки в течение 7 дней среднее (CV) равновесное Cmax составляло 2,04 мкг/мл (26 %) и среднее (CV) AUC24 — 8,87 мкг·ч/мл (21 %).

Значения Cmax и AUC долутегравира в плазме крови после применения Триумека с пищей с высоким содержанием жира были на 37 % и 48 % выше соответственно, чем после применения Триумека натощак. Для абакавира наблюдалось снижение Cmax на 23 %, а значения AUC оставались без изменений. Влияние ламивудина было схожим как при применении с пищей, так и при приёме натощак. Эти результаты указывают на то, что Триумек можно применять независимо от приёма пищи.

Распределение.

Видимый объём распределения долутегравира (после перорального применения в виде суспензии, Vd/F) рассчитан как 12,5 л. Внутривенные исследования с абакавиром и ламивудином продемонстрировали средний видимый объём распределения 0,8 и 1,3 л/кг соответственно.

Долутегравир имеет высокую степень связывания (> 99 %) с белками плазмы человеческой крови на основе данных in vitro. Связывание долутегравира с белками плазмы не зависит от концентрации долутегравира. Общие соотношения концентраций радиоактивности, связанной с препаратом, в крови и плазме колеблются в диапазоне от 0,441 до 0,535, что указывает на минимальную связь радиоактивности с клеточными компонентами крови. Несвязанная фракция долутегравира в плазме увеличивается при низких уровнях альбумина в сыворотке (< 35 г/л), что наблюдается у пациентов с умеренными нарушениями печени. Исследования связывания с белками плазмы in vitro указывают, что абакавир связывается только в низко-умеренном диапазоне значений (~ 49 %) с белками плазмы человека в терапевтических концентрациях. Ламивудин демонстрирует линейную фармакокинетику в пределах терапевтического диапазона и проявляет низкое связывание с белками плазмы in vitro (< 36 %).

Долутегравир, абакавир и ламивудин присутствуют в спинномозговой жидкости (СМЖ).

У 13 ранее не леченных пациентов, находившихся на стабильном режиме долутегравира в комбинации с абакавиром/ламивудином, концентрация долутегравира в СМЖ в среднем составляла 18 нг/мл (по сравнению с несвязанной концентрацией в плазме, и выше IC50). Исследования с абакавиром демонстрируют, что соотношение AUC в спинномозговой жидкости и плазме составляет 30–44 %. Отмеченные значения пиковых концентраций были в 9 раз выше, чем IC50 абакавира 0,08 мкг/мл, или 0,26 мкМ, при применении абакавира в дозировке 600 мг дважды в сутки. Среднее соотношение между концентрациями ламивудина в спинномозговой жидкости и в сыворотке через 2–4 часа после перорального применения составило приблизительно 12 %. Уровень проникновения ламивудина в ЦНС и его связь с клинической эффективностью неизвестны.

Долутегравир присутствует в репродуктивной системе мужчин и женщин. Значения AUC во влагалищной жидкости, ткани шейки матки и влагалищной ткани составляли 6–10 % от соответствующего показателя в плазме в равновесном состоянии. Значения AUC составляли 7 % в сперме и 17 % на слизистой прямой кишки от соответствующего показателя в плазме в равновесном состоянии.

Биотрансформация.

Долутегравир преимущественно метаболизируется через UGT1A1, в меньшей степени через CYP3A (9,7 % всей применённой дозы в исследовании баланса массы у человека). Долутегравир является преобладающим циркулирующим компонентом в плазме; выведение почками неизменённого действующего вещества низкое (< 1 % дозы). 53 % общей пероральной дозы выводится в виде неизменённого вещества с калом. Неизвестно, частично или полностью это происходит за счёт не всосавшегося действующего вещества или за счёт выведения желчными путями конъюгата глюкуронидата, который может далее распадаться с образованием исходной смеси в просвете кишечника. 23 % общей пероральной дозы выводится с мочой в виде либо глюкуронида долутегравира (18,9 % общей дозы), либо N-дезалкилирующего метаболита (3,6 % общей дозы), либо метаболита, образованного окислением на бензилкарбиноле (3,0 % общей дозы).

Абакавир преимущественно метаболизируется в печени, приблизительно 2 % полученной дозы выводится почками в виде неизменённого компонента. Первичные пути метаболизма у человека обеспечиваются алкогольдегидрогеназой и глюкуронидизацией, в результате чего образуются 5’-карбоксиловая кислота и 5’-глюкуронид, составляющие около 66 % полученной дозы. Эти метаболиты выводятся с мочой.

Большая часть ламивудина выводится неизменённой и лишь незначительная часть подвергается метаболизму. Ламивудин выводится преимущественно почками в неизменённом виде. Вероятность метаболических взаимодействий других веществ с ламивудином низка из-за низкой скорости метаболизма в печени (5–10 %).

Взаимодействие с лекарственными средствами.

In vitro долутегравир не показал прямого или слабого ингибирования (IC50 > 50 мкМ) ферментов цитохрома P450 CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A, уридиндифосфат-глюкуронозилтрансфераз UGT1A1 или UGT2B7, или переносчиков P-gp, BCRP, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MATE2-K, MRP2, или MRP4. In vitro долутегравир не индуцирует ферменты CYP1A2, CYP2B6 или CYP3A4. На основании этих данных не ожидается влияния долутегравира на фармакокинетику лекарственных средств, являющихся субстратами основных ферментов или переносчиков (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

In vitro долутегравир не был субстратом OATP1B1, OATP1B3 или OCT1 человека.

Выведение.

Период полувыведения долутегравира составляет около 14 часов. Общий клиренс (CL/F) составляет приблизительно 1 л/ч у ВИЧ-инфицированных пациентов на основе популяционного фармакокинетического анализа.

Средний период полувыведения абакавира составляет 1,5 часа. Среднее геометрическое конечное время полувыведения внутриклеточного действующего вещества карбовиртрифосфата (TP) в равновесной концентрации составляет 20,6 часа. После многократных пероральных доз абакавира (300 мг дважды в сутки) статистически значимого накопления абакавира не наблюдалось. Элиминация абакавира происходит путём метаболизма в печени с последующим выведением метаболитов преимущественно с мочой. Метаболиты и неизменённый абакавир в моче составляют около 83 % полученной дозы абакавира. Остаток выводится с калом.

Ожидаемый период полувыведения ламивудина составляет от 5 до 7 часов. У пациентов, получающих ламивудин в дозе 300 мг 1 раз в сутки, конечный период полувыведения ламивудин-TP составлял от 16 до 19 часов. Средний системный клиренс ламивудина составляет приблизительно 0,32 л/ч/кг, преимущественно за счёт почечного клиренса (> 70 %) посредством системы транспорта органических катионов. Исследования с участием пациентов с почечной недостаточностью демонстрируют, что при почечных расстройствах снижается выведение ламивудина. Для пациентов с клиренсом креатинина < 50 мл/мин требуется снижение дозы (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Связь фармакокинетики/фармакодинамики.

В рандомизированном исследовании с ранжированием доз у ВИЧ-1-инфицированных пациентов, получавших долутегравир в виде монотерапии (ING111521), продемонстрировано быстрое и дозозависимое противовирусное действие со средним снижением РНК ВИЧ-1 на 2,5 log10 на 11-й день для дозы 50 мг. Противовирусный ответ поддерживался в течение 3–4 дней после последней дозы в группе применения 50 мг.

Внутриклеточная фармакокинетика.

Среднее геометрическое конечного периода внутриклеточного полураспада карбовир-TP в равновесном состоянии составляет 20,6 часа по сравнению со средним геометрическим периодом полураспада абакавира в плазме 2,6 часа. Конечный период внутриклеточного полураспада ламивудин-TP был продлён до 16–19 дней по сравнению с периодом полураспада ламивудина в плазме 5–7 часов, что свидетельствует о целесообразности дозирования 1 раз в сутки для абакавира и ламивудина.

Особые группы пациентов.

Печеночная недостаточность

Данные фармакокинетики были получены для долутегравира, абакавира и ламивудина отдельно.

Долутегравир преимущественно метаболизируется и выводится через печень. Одна доза 50 мг долутегравира была назначена 8 пациентам с умеренной печеночной недостаточностью (класс B по шкале Чайлда–Пью) и 8 подобранным здоровым контрольным добровольцам. При этом, хотя общая концентрация в плазме была схожей, наблюдалось 1,5–2-кратное увеличение экспозиции долутегравира у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью по сравнению со здоровыми добровольцами. Корректировка дозы не считается необходимой для пациентов с печеночной недостаточностью от лёгкой до умеренной степени. Влияние тяжёлой печеночной недостаточности на фармакокинетику долутегравира не изучалось.

Абакавир метаболизируется преимущественно в печени. Фармакокинетика абакавира изучалась у пациентов с лёгкой печеночной недостаточностью (5–6 баллов по шкале Чайлда–Пью), получавших однократную дозу 600 мг. Результат продемонстрировал среднее увеличение AUC абакавира в 1,89 раза [1,32; 2,70] и периода полувыведения абакавира в 1,58 [1,22; 2,04] раза. Рекомендовать снижение дозы пациентам с лёгкой печеночной недостаточностью невозможно из-за значительной вариабельности влияния различных экспозиций абакавира.

Данные, полученные у пациентов с умеренной и тяжёлой печеночной недостаточностью, демонстрируют, что фармакокинетика ламивудина статистически значимо не влияет на нарушения функции печени.

На основании данных, полученных для абакавира, Триумек не рекомендуется для пациентов с умеренной и тяжёлой печеночной недостаточностью.

Почечная недостаточность

Данные фармакокинетики были получены для долутегравира, абакавира и ламивудина отдельно.

Лишь незначительная часть действующего вещества долутегравира метаболизируется почками. Исследование фармакокинетики долутегравира проводилось у пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью (клиренс креатинина (CLcr) < 30 мл/мин). Клинически значимых различий в фармакокинетике между пациентами с тяжёлой почечной недостаточностью (CLcr < 30 мл/мин) и здоровыми добровольцами не отмечено. Долутегравир не изучался у пациентов, находившихся на диализе, поскольку различий в воздействии не ожидалось.

Абакавир преимущественно метаболизируется в печени, приблизительно 2 % абакавира выводится неизменённым с мочой. Фармакокинетика абакавира у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности подобна таковой у пациентов с нормальной функцией почек.

Исследования ламивудина демонстрируют, что концентрации в плазме крови (AUC) увеличиваются у пациентов с нарушением функции почек из-за сниженного клиренса.

На основании данных по ламивудину Триумек не рекомендуется для применения пациентам с клиренсом креатинина < 50 мл/мин.

Пациенты пожилого возраста

По результатам популяционного анализа пациентов, инфицированных ВИЧ-1, не выявлено клинически значимого влияния возраста на фармакокинетику долутегравира.

Фармакокинетические данные долутегравира, абакавира и ламивудина у пациентов в возрасте > 65 лет ограничены.

Дети

Показано, что фармакокинетика 50 мг долутегравира у 10 ВИЧ-1-инфицированных подростков (в возрасте от 12 до 17 лет), ранее леченных антиретровирусными препаратами, была сопоставима по уровню экспозиции с таковой у взрослых, получавших долутегравир в дозе 50 мг 1 раз в сутки.

Данные по подросткам, получавшим суточную дозу 600 мг абакавира и 300 мг ламивудина, до настоящего времени ограничены. Фармакокинетические показатели сопоставимы с параметрами, регистрировавшимися у взрослых пациентов.

Полиморфизм ферментов, метаболизирующих лекарственное средство

Нет доказательств клинически значимого влияния полиморфизма ферментов, метаболизирующих лекарственные средства, на фармакокинетику долутегравира. В метаанализе с использованием фармагеномных моделей, отобранных в клинических исследованиях с участием здоровых добровольцев с генотипами UGT1A1 (n = 7), наблюдалось 32 % снижение клиренса долутегравира и 46 % увеличение AUC по сравнению с показателями у пациентов с генотипами, связанными с нормальным метаболизмом через UGT1A1 (n = 41).

Пол

Популяционный анализ фармакокинетики с использованием объединённых фармакокинетических данных исследований фазы IIb и фазы III с участием взрослых пациентов не выявил никакого клинически значимого влияния пола на применение долутегравира. Нет доказательств необходимости корректировки дозы долутегравира, абакавира или ламивудина на основании влияния пола на фармакокинетические параметры.

Расовая принадлежность

Популяционный анализ фармакокинетики с использованием объединённых фармакокинетических данных из исследований фазы IIb и фазы III с участием взрослых пациентов не выявил никакого клинически значимого влияния расовой принадлежности на экспозицию долутегравира. Фармакокинетика однократной дозы долутегравира у японцев сопоставима с фармакокинетикой у граждан США. Нет доказательств в пользу необходимости коррекции дозы долутегравира, абакавира или ламивудина на основании влияния расовой принадлежности на фармакокинетические параметры.

Коинфекция вируса гепатита B или C

Популяционный анализ фармакокинетики указывает на то, что коинфекция вируса гепатита C не оказывает клинически значимого влияния на экспозицию долутегравира. Фармакокинетические данные по пациентам с коинфекцией вируса гепатита B ограничены (см. раздел «Особенности применения»).

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение взрослых и детей в возрасте от 12 лет с массой тела от 40 кг, инфицированных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакологические свойства»).

Перед началом терапии препаратами, содержащими абакавир, необходимо провести скрининг всех инфицированных ВИЧ пациентов на наличие аллеля HLA-B*5701 независимо от расовой принадлежности (см. раздел «Особенности применения»). Абакавир не следует назначать пациентам, являющимся носителями аллеля HLA-B*5701.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к долутегравиру, абакавиру, ламивудину или к любому вспомогательному веществу препарата.

Одновременное применение с лекарственными средствами с узким терапевтическим окном, являющимися субстратами переносчика органических катионов (OCT2), включая фампридин (также известный как далфампринид) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Триумек содержит долутегравир, абакавир и ламивудин, поэтому любые взаимодействия, характерные для этих компонентов по отдельности, относятся также и к Триумеку. Клинически значимых лекарственных взаимодействий между долутегравиром, абакавиром и ламивудином не ожидается.

Влияние других веществ на фармакокинетику долутегравира, абакавира и ламивудина.

Долутегравир выводится преимущественно путем метаболизма с участием UGT1A1. Долутегравир также является субстратом UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, P-gp и BCRP. Одновременное применение Триумека с другими средствами, которые ингибируют UGT1A1, UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4 и/или P-gp, может увеличить концентрацию долутегравира в плазме крови. Лекарственные средства, активирующие эти ферменты или переносчики, могут снижать концентрацию долутегравира в плазме крови и ослаблять терапевтический эффект долутегравира (см. таблицу 1).

Всасывание долутегравира снижается под действием некоторых антацидных агентов (см. таблицу 1).

Абакавир метаболизируется ферментами УДФ-глюкуронилтрансферазы (UGT) и алкогольдегидрогеназы; одновременное применение индукторов или ингибиторов фермента УДФ-глюкуронилтрансферазы или компонентов, выводящихся через алкогольдегидрогеназу, может изменить экспозицию абакавира.

Ламивудин выводится почками. Активная почечная секреция ламивудина в мочу происходит через OCT2 и переносчики, элиминирующие лекарственные средства и токсины (MATE1 и MATE2-K). Одновременное применение ламивудина с ингибиторами OCT и MATE может увеличить экспозицию ламивудина. Долутегравир является ингибитором OCT2 и MATE1, однако, учитывая результаты перекрестного исследования, концентрации ламивудина были схожими при совместном применении долутегравира и без него, что указывает на отсутствие влияния долутегравира на экспозицию ламивудина in vivo.

Абакавир и ламивудин не подвергаются значимому метаболизму ферментами CYP.

In vitro абакавир не является субстратом OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, MATE1, MATE2-K, MRP2 или MRP4. Поэтому не ожидается, что лекарственные средства, модулирующие указанные выше переносчики, могут влиять на уровень абакавира в плазме крови.

Несмотря на то, что абакавир и ламивудин также являются субстратами BCRP и P-gp в исследованиях in vitro, клинические исследования показывают отсутствие существенных изменений фармакокинетики абакавира при его одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром (ингибиторы BCRP и P-gp), и маловероятно, что ингибиторы этих переносчиков способны изменять фармакокинетику ламивудина, учитывая его высокую биодоступность. В исследованиях in vitro ламивудин является субстратом MATE1, MATE2-K и OCT2. При применении триметоприма (ингибитора указанных выше переносчиков) отмечалось увеличение концентрации ламивудина в плазме крови, однако это взаимодействие не считается клинически значимым, поэтому коррекция дозы ламивудина не рекомендуется. Ламивудин является субстратом переносчика печеночного поглощения OCT1. В связи с незначительной ролью печени в выведении ламивудина, лекарственное взаимодействие за счет ингибирования OCT1 вряд ли является клинически значимым.

Влияние долутегравира, абакавира и ламивудина на фармакокинетику других веществ.

In vivo долутегравир не влияет на действие мидазолама, являющегося субстратом CYP3A4. На основании данных in vitro и/или in vivo не ожидается влияние долутегравира на фармакокинетику лекарственных средств, являющихся субстратами любого основного фермента или переносчика, таких как CYP3A4, CYP2C9 и P-gp (см. «Фармакокинетика»).

In vitro долутегравир ингибировал почечные переносчики OCT2 и MATE1. In vivo у пациентов наблюдалось снижение клиренса креатинина на 10–14 % (секреторная фракция зависит от переносчиков OCT2 и MATE1). In vivo долутегравир способен увеличивать концентрации в плазме лекарственных средств, выведение которых зависит от OCT2 или MATE-1 (например, фампридина (также известного как далфампринид), метформина) (см. таблицу 1 и раздел «Противопоказания»).

In vitro долутегравир ингибировал накопление транспортных органических анионов в почках OAT1 и OAT3. Из-за отсутствия влияния на фармакокинетику in vivo субстрата транспортных органических анионов — тенофовира — ингибирование OAT1 in vivo маловероятно. Ингибирование OAT3 in vivo не изучалось. Долутегравир способен увеличивать концентрацию лекарственных средств в плазме крови, секреция которых зависит от OAT3.

Абакавир и ламивудин не ингибируют и не индуцируют ферменты CYP (такие как CYP3A4, CYP2C9 или CYP2D6) и демонстрируют отсутствие ингибирования или слабое ингибирование OATP1B3, BCRP, P-gp или MATE2-K. Данные in vitro указывают на то, что ингибирование P-gp и BCRP абакавиром нельзя исключать на уровне кишечника. Ламивудин демонстрирует отсутствие ингибирования или слабое ингибирование переносчиков лекарственных средств MATE1 или OCT3, а абакавир демонстрирует минимальное ингибирование OCT1 и OCT2. Таким образом, не ожидается, что абакавир и ламивудин способны изменять концентрацию в плазме крови лекарственных средств, являющихся субстратами этих ферментов или переносчиков. In vitro ламивудин ингибирует OCT1 и OCT2.

Несмотря на то, что абакавир является ингибитором MATE1, а ламивудин — ингибитором OCT1 и OCT2 in vitro, они имеют низкий потенциал влияния на концентрацию субстратов этих переносчиков в плазме крови при терапевтических уровнях экспозиции (абакавир — до 600 мг, ламивудин — 300 мг).

Информация о наличии и ожидаемых взаимодействиях с отдельными антиретровирусными и неантиретровирусными лекарственными средствами содержится в таблице 1 (повышение обозначено как «↑», снижение — как «↓», отсутствие изменений — как «↔», площадь под кривой «концентрация-время» — как «AUC», пиковая концентрация — как «Cmax», концентрация в конце интервала дозирования — как «Cτ»). Таблица не может считаться исчерпывающей, но является репрезентативной по отношению к изучаемым классам.

Таблица 1

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Лекарственные средства, классифицированные по терапевтическим направлениям	Средняя геометрическая изменение при взаимодействии (%)	Рекомендации по одновременному применению
Антиретровирусные лекарственные средства
Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ)
Этравирин без бустированных ингибиторов протеазы/долутегравир	Долутегравир ↓ AUC ↓ 71 % Cmax↓ 52 % Cτ↓ 88 % Этравирин ↔ (индукция ферментов UGT1A1 и CYP3A)	Этравирин без бустированных ингибиторов протеазы снижает концентрацию долутегравира в плазме. Поскольку рекомендованной дозой долутегравира для пациентов, принимающих этравирин без одновременного применения с атазанавиром/ритонавиром, дарунавиром/ритонавиром или лопинавиром/ритонавиром, является 50 мг дважды в сутки, Триумек не рекомендуется для применения пациентам, которые принимают этравирин без одновременного применения с атазанавиром/ритонавиром, дарунавиром/ритонавиром или лопинавиром/ритонавиром (см. далее в таблице).
Лопинавир + ритонавир + этравирин/долутегравир	Долутегравир ↔ AUC ↑ 11 % Cmax↑ 7 % Cτ↑ 28 % Лопинавир ↔ Ритонавир ↔ Этравирин ↔	Коррекция дозы не требуется.
Дарунавир + ритонавир + этравирин/долутегравир	Долутегравир ↔ AUC ↓ 25 % Cmax↓ 12 % Cτ↓ 36 % Дарунавир ↔ Ритонавир ↔ Этравирин ↔	Коррекция дозы не требуется.
Эфавиренз/долутегравир	Долутегравир ↓ AUC ↓ 57 % Cmax↓ 39 % Cτ↓ 75 % Эфавиренз ↔ (исторический контроль) (индукция ферментов UGT1A1 и CYP3A)	Поскольку дозировка долутегравира при одновременном применении с эфавирензом составляет 50 мг дважды в сутки, одновременное применение с Триумеком не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Невирапин/долутегравир	Долутегравир ↓ (Не изучали. Ожидается схожее снижение экспозиции, как это наблюдалось с эфавирензом, вызванное индукцией)	Одновременное применение с невирапином, которое может снизить концентрацию долутегравира в плазме благодаря индукции ферментов, не изучали. Влияние невирапина на экспозицию долутегравира, вероятно, схоже с влиянием эфавиренза или меньше его. Поскольку дозировка долутегравира при одновременном применении с невирапином составляет 50 мг дважды в сутки, одновременное применение невирапина с Триумеком не рекомендуется.
Рилпивирин	Долутегравир ↔ AUC ↑ 12 % Cmax↑ 13 % Cτ ↑ 22 % Рилпивирин ↔	Коррекция дозы не требуется.
Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ)
Тенофовир	Долутегравир ↔ AUC ↑ 1 % Cmax↓ 3 % Cτ ↓ 8 % Тенофовир ↔	Коррекция дозы не требуется при совместном применении Триумека с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы.
Эмтрицитабин, диданозин, ставудин, зидовудин	Взаимодействие не изучено.	Триумек не рекомендуется для применения в сочетании с препаратами, содержащими эмтрицитабин, поскольку как ламивудин (в Триумеке), так и эмтрицитабин являются аналогами цитидина (т.е. существует риск внутриклеточных взаимодействий (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»)).
Ингибиторы протеазы
Атазанавир/долутегравир	Долутегравир ↑ AUC ↑ 91 % Cmax↑ 50 % Cτ↑ 180 % Атазанавир ↔ (исторический контроль) (подавление ферментов UGT1A1 и CYP3A)	Коррекция дозы не требуется.
Атазанавир + ритонавир/ долутегравир	Долутегравир ↑ AUC ↑ 62 % Cmax↑ 34 % Cτ↑ 121 % Атазанавир ↔ Ритонавир ↔	Коррекция дозы не требуется.
Типранавир + ритонавир/ долутегравир	Долутегравир ↓ AUC ↓ 59 % Cmax↓ 47 % Cτ↓ 76 % Типранавир ↔ Ритонавир ↔ (индукция ферментов UGT1A1 и CYP3A)	Поскольку рекомендованная доза долутегравира при одновременном применении с типранавиром/ритонавиром составляет 50 мг дважды в сутки, одновременное применение этих средств с Триумеком не рекомендуется.
Фосампренавир + ритонавир/ долутегравир	Долутегравир ↓ AUC ↓ 35 % Cmax↓ 24 % Cτ↓ 49 % Фосампренавир↔ Ритонавир ↔ (индукция ферментов UGT1A1 и CYP3A)	Фосампренавир/ритонавир снижает концентрацию долутегравира, но, учитывая ограниченные данные, это не привело к снижению эффективности в исследованиях фазы III. Коррекция дозы не обязательна.
Лопинавир + ритонавир/ долутегравир	Долутегравир ↔ AUC ↓ 4 % Cmax↔ 0 % C24↓ 6 % Лопинавир ↔ Ритонавир ↔	Коррекция дозы не требуется.
Дарунавир + ритонавир/ долутегравир	Долутегравир ↓ AUC ↓ 22 % Cmax↓ 11 % Cτ↓ 38 % Дарунавир↔ Ритонавир ↔ (индукция ферментов UGT1A1 и CYP3A)	Коррекция дозы не требуется.
Другие противовирусные препараты
Телапревир	Долутегравир ↑ AUC ↑ 25 % Cmax↑ 19 % Cτ ↑ 37 % Телапревир ↔ (исторический контроль) (подавление фермента CYP3A)	Коррекция дозы не требуется.
Даклатасвир/долутегравир	Долутегравир ↔ AUC ↑ 33 % Cmax↑ 29 % Cτ↑ 45 % Даклатасвир↔	Даклатасвир существенно не изменяет концентрацию долутегравира в плазме крови. Долутегравир не изменяет концентрацию даклатасвира в плазме крови. Не требуется коррекция дозы.
Антиинфекционные средства
Триметоприм/сульфаметоксазол (ко-тримоксазол)/абакавир	Взаимодействие не изучено	Коррекция дозы Триумека не требуется, кроме пациентов с почечной недостаточностью (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Триметоприм/ сульфаметоксазол (ко-тримоксазол)/ламивудин (160 мг/800 мг 1 раз в сутки в течение 5 дней/300 мг, однократная доза)	Ламивудин AUC ↑43 % Cmax↑7 % Триметоприм AUC ↔ Сульфаметоксазол AUC ↔ (подавление транспорта органических катионов)
Антимикобактериальные средства
Рифампицин/долутегравир	Долутегравир ↓ AUC ↓ 54 % Cmax↓ 43 % Cτ↓ 72 % (индукция ферментов UGT1A1 и CYP3A)	Поскольку дозировка долутегравира при одновременном применении с рифампицином составляет 50 мг дважды в сутки, одновременное применение рифампицина с Триумеком не рекомендуется.
Рифабутин	Долутегравир ↔ AUC ↓ 5 % Cmax↑ 16 % Cτ ↓ 30 % (индукция ферментов UGT1A1 и CYP3A)	Коррекция дозы не требуется.
Противоэпилептические средства
Карбамазепин/долутегравир	Долутегравир↓ AUC ↓ 49 % Cmax↓ 33 % Cτ↓ 73 %	Поскольку рекомендуемая доза долутегравира составляет 50 мг дважды в сутки при совместном применении с карбамазепином, не рекомендуется применение Триумека пациентам, находящимся на лечении карбамазепином.
Фенобарбитал/долутегравир Фенилтоин/долутегравир Окскарбазепин/долутегравир	Долутегравир↓ (взаимодействие не изучено, снижение ожидается вследствие индукции ферментов UGT1A1 и CYP3A, ожидается снижение экспозиции, подобное тому, что наблюдалось при применении с карбамазепином)	Поскольку рекомендуемая доза долутегравира составляет 50 мг дважды в сутки при совместном применении с этими метаболическими индукторами, не рекомендуется применение Триумека пациентам, находящимся на лечении этими метаболическими индукторами.
Блокаторы калиевых каналов
Фампридин (также известный как далфампридин)	Фампридин ↑ (Взаимодействие не изучено. Потенциальное увеличение вследствие ингибирования переносчика OCT2)	Противопоказано одновременное применение Триумека и фампридина из-за потенциальной опасности для жизни, вызванной высокой концентрацией фампридина (см. раздел «Противопоказания»)
Антигистаминные средства (блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов)
Ранитидин	Взаимодействие не изучено. Клинически значимое взаимодействие маловероятно.	Коррекция дозы не требуется.
Циметидин	Взаимодействие не изучено. Клинически значимое взаимодействие маловероятно.	Коррекция дозы не требуется.
Цитотоксические средства
Кладрибин/ламивудин	Взаимодействие не изучено. In vitro ламивудин подавляет внутриклеточное фосфорилирование кладрибина, что приводит к потенциальному риску потери эффективности кладрибина в случае комбинации в клинических условиях. Некоторые клинические данные также свидетельствуют о возможном взаимодействии между ламивудином и кладрибином	Одновременное применение Триумека с кладрибином не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Опиоидные средства
Метадон/абакавир (40–90 мг 1 раз в сутки в течение 14 дней/600 мг, однократная доза, затем 600 мг дважды в сутки в течение 14 дней)	Абакавир AUC ↔ Cmax ↓ 35 % Метадон CL/F ↑22 %	Коррекция дозы метадона, вероятно, не требуется для большинства пациентов; в отдельных случаях может потребоваться повторное титрование метадона.
Ретиноидные средства
Ретиноидные смеси (например, изотретиноин)	Взаимодействие не изучено. Возможное взаимодействие с учетом общего пути выведения через алкогольдегидрогеназу (компонент абакавира).	Рекомендация по коррекции дозы невозможна из-за недостаточности доказательной базы.
Другое
Этанол
Этанол/долутегравир Этанол/ламивудин	Взаимодействие не изучено (подавление алкогольдегидрогеназы).	Коррекция дозы не требуется.
Этанол/абакавир (0,7 г/кг, однократная доза/ 600 мг, однократная доза)	Абакавир AUC ↑ 41 % Этанол AUC ↔
Раствор сорбита
Раствор сорбита (3,2 г, 10,2 г, 13,4 г)	Разовая доза ламивудина 300 мг Ламивудин: AUC ↓ 14 %; 32 %; 36 % Cmax ↓ 28 %; 52 %; 55 %	По возможности следует избегать длительного применения ламивудина с лекарственными средствами, содержащими сорбит, или рассмотреть более частое мониторирование вирусной нагрузки ВГВ, когда одновременное длительное применение невозможно избежать.
Антацидные средства и пищевые добавки
Магний/алюминийсодержащие антацидные средства/долутегравир	Долутегравир ↓ AUC ↓ 74 % Cmax ↓ 72 % (связывание с поливалентными ионами)	Прием магний/алюминийсодержащих антацидных средств должен быть разделен во времени с применением Триумека (минимум 2 часа после или 6 часов до приема).
Добавки кальция/долутегравир	Долутегравир ↓ AUC ↓ 39 % Cmax ↓ 37 % C24 ↓ 39 % (связывание с поливалентными ионами)	Прием добавок кальция, железа или мультивитаминов должен быть разделен во времени с применением Триумека (минимум 2 часа после или 6 часов до приема).
Добавки железа/долутегравир	Долутегравир ↓ AUC ↓ 54 % Cmax ↓ 57 % C24 ↓ 56 % (связывание с поливалентными ионами)
Мультивитамины/долутегравир	Долутегравир ↓ AUC ↓ 33 % Cmax ↓ 35 % C24 ↓ 32 %
Кортикостероиды
Преднизон	Долутегравир ↔ AUC ↑ 11 % Cmax ↑ 6 % Cτ ↑ 17 %	Коррекция дозы не требуется.
Средства, снижающие уровень сахара
Метформин/долутегравир	Метформин ↑ Долутегравир ↔ При совместном применении с 50 мг долутегравира в сутки: метформин AUC ↑ 79 % Cmax↑ 66 % При совместном применении с 50 мг долутегравира дважды в сутки: метформин AUC ↑ 145 % Cmax↑ 111 %	Следует рассмотреть коррекцию дозы метформина на начало и при завершении совместного применения долутегравира с метформином для поддержания гликемического контроля. Для пациентов с умеренной степенью почечной недостаточности следует рассмотреть коррекцию дозы метформина при его совместном применении с долутегравиром, поскольку при повышенной концентрации метформина существует повышенный риск лактоацидоза у пациентов с умеренной степенью почечной недостаточности (см. раздел «Особенности применения»).
Лекарственные средства растительного происхождения
Зверобой/долутегравир	Долутегравир ↓ (не изучали. Снижение ожидается вследствие индукции ферментов UGT1A1 и CYP3A, ожидается снижение экспозиции, подобное тому, что наблюдалось при применении с карбамазепином)	Поскольку рекомендуемая доза долутегравира составляет 50 мг дважды в сутки при совместном применении с зверобоем, лечение Триумеком не рекомендуется.
Пероральные контрацептивы
Этинилэстрадиол (EE) и норэлгестромин (NGMN)/долутегравир	Влияние долутегравира: EE ↔ AUC ↑ 3 % Cmax ↓ 1 % Влияние долутегравира: NGMN ↔ AUC ↓ 2 % Cmax ↓ 11 %	Долутегравир не влиял на фармакодинамику лютеинизирующего гормона (ЛГ), фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и прогестерона. При одновременном применении с пероральными контрацептивами коррекция дозы Триумека не требуется.

Дети.

Исследования взаимодействия проводились только с участием взрослых пациентов.

Особенности применения.

Передача ВИЧ.

Несмотря на то, что эффективное применение антиретровирусной терапии значительно снизило риск передачи вирусов половым путем, полностью исключить риск нельзя. Меры по предотвращению передачи вируса следует применять с учетом национального регуляторного законодательства.

Реакции гиперчувствительности (см. раздел «Побочные реакции»).

Применение абакавира и долутегравира связано с риском развития реакций гиперчувствительности (см. раздел «Побочные реакции»), которые характеризуются общими симптомами, такими как лихорадка и/или сыпь, и симптомами, указывающими на поражение нескольких органов. Клинически невозможно определить, вызывают ли абакавир и долутегравир в составе Тріумека реакции гиперчувствительности. Реакции гиперчувствительности чаще наблюдались при применении абакавира, некоторые из них были угрожающими для жизни и иногда имели летальный исход, если пациентам не оказывалась надлежащая помощь. Риск развития реакций гиперчувствительности высок у пациентов с положительными результатами теста на наличие аллеля HLA-B*5701. Однако у пациентов, не являющихся носителями этого аллеля, реакции гиперчувствительности на абакавир наблюдались, но с низкой частотой.

Таким образом, необходимо соблюдать следующие правила:

• Статус HLA-B*5701 необходимо всегда документировать до начала терапии.
• Терапию Тріумеком не следует назначать пациентам с положительным статусом HLA-B*5701 или отрицательным статусом HLA-B*5701 при подозрении на реакции гиперчувствительности на абакавир в предыдущей терапевтической схеме с применением абакавира.
• Лечение Тріумеком необходимо прекратить немедленно, даже при отсутствии аллеля HLA-B*5701, при подозрении на реакцию гиперчувствительности. Задержка с немедленным прекращением терапии Тріумеком после начала реакции гиперчувствительности может привести к прогрессированию реакции и угрозе для жизни пациента. Рекомендуется мониторинг клинического состояния, включая аминотрансферазы печени и билирубин.
• После прекращения лечения Тріумеком по причине подозреваемой реакции гиперчувствительности возобновлять лечение Тріумеком или любым другим лекарственным средством, содержащим абакавир или долутегравир, никогда нельзя.
• Повторная терапия средствами, содержащими абакавир, после подозреваемой реакции гиперчувствительности может привести к повторению симптомов в течение нескольких часов. Такие рецидивы обычно более тяжелые, чем при предыдущем лечении, и могут включать приступы угрожающей для жизни артериальной гипотензии и летальные случаи.
• Чтобы избежать повторного лечения абакавиром и долутегравиром, пациенты, у которых подозревались реакции гиперчувствительности, должны получить инструкции по утилизации остатков таблеток Тріумека.
• Пациентов необходимо проинформировать о необходимости ознакомления с инструкцией и «Предупреждающей карточкой», которую следует извлечь из упаковки препарата и постоянно носить при себе.

Клиническая картина реакций гиперчувствительности.

О реакциях гиперчувствительности сообщалось у < 1 % пациентов, получавших лечение долутегравиром в клинических исследованиях, и эти реакции характеризовались сыпью, системными нарушениями и иногда дисфункцией органов, включая тяжелые гепатобилиарные реакции.

Реакции гиперчувствительности при применении абакавира были должным образом оценены в клинических исследованиях и в ходе пострегистрационного наблюдения. Симптомы, которые обычно появляются в первые шесть недель (медиана времени до возникновения — 11 дней) с начала лечения абакавиром, также могут возникать в любой момент в ходе лечения.

Почти все реакции гиперчувствительности, возникающие при применении абакавира, включают лихорадку и/или сыпь. Другие признаки и симптомы, наблюдавшиеся как часть реакции гиперчувствительности при применении абакавира, подробно описаны в разделе «Побочные реакции», включая респираторные и желудочно-кишечные симптомы. Важно понимать, что такие симптомы могут привести к ошибочной интерпретации реакций гиперчувствительности как проявлений респираторного заболевания (пневмония, бронхит, фарингит) или гастроэнтерита. Симптомы, связанные с реакциями гиперчувствительности, могут усугубляться при продолжении лечения и могут быть угрожающими для жизни пациента. Эти симптомы, как правило, исчезают после прекращения применения абакавира.

В редких случаях пациенты, прекратившие прием абакавира по другим причинам, кроме симптомов гиперчувствительности, также испытывали угрожающие для жизни реакции в течение нескольких часов после возобновления лечения абакавиром (см. раздел «Побочные реакции»). Возобновление приема абакавира у таких пациентов должно происходить при условии возможности оказания неотложной медицинской помощи.

Лактоацидоз.

При применении аналогов нуклеозидов наблюдался лактоацидоз, который обычно ассоциировался с гепатомегалией и стеатозом печени. Ранние симптомы (симптоматическая гиперлактатемия) включают доброкачественные симптомы со стороны пищеварительной системы (тошнота, рвота и боль в животе), общую слабость, потерю аппетита, снижение массы тела, респираторные симптомы (учащенное и/или глубокое дыхание) или неврологические симптомы (включая мышечную слабость).

Лактоацидоз характеризуется высокой смертностью и может быть связан с панкреатитом, печеночной или почечной недостаточностью.

Лактоацидоз, как правило, возникает после нескольких месяцев лечения.

Лечение аналогами нуклеозидов необходимо прекратить при симптоматической гиперлактатемии и метаболическом ацидозе/лактоацидозе, прогрессирующей гепатомегалии или уровнях аминотрансферазы, быстро повышающихся.

Необходимо с осторожностью назначать аналоги нуклеозидов любому пациенту (в частности, женщинам с избыточной массой тела) с гепатомегалией, гепатитом или другими известными факторами риска развития заболевания печени и стеатоза печени (включая некоторые медицинские средства и алкоголь). Пациенты, коинфицированные вирусом гепатита C, которые получали лечение альфа-интерфероном и рибавирином, могут иметь определенный риск.

Пациенты группы повышенного риска нуждаются в тщательном мониторинге.

Масса тела и параметры метаболизма.

Масса тела, уровни липидов сыворотки крови и глюкозы крови могут повышаться в ходе антиретровирусной терапии. На указанные уровни могут влиять также контроль заболевания и изменение образа жизни. В отношении увеличения уровня липидов в некоторых случаях есть подтверждение влияния лечения, тогда как увеличение массы тела не имеет такого подтверждения. Мониторинг уровней липидов сыворотки крови и глюкозы крови проводится в соответствии с утвержденными протоколами лечения ВИЧ. Лечение нарушений липидов следует проводить по клиническим показаниям.

Заболевания печени.

Безопасность и эффективность применения Тріумека у пациентов с тяжелыми заболеваниями печени не оценивались. Тріумек не рекомендуется применять пациентам с умеренной или тяжелой степенью печеночной недостаточности (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Пациенты с нарушениями функции печени, наблюдавшимися до начала лечения, включая хронический активный гепатит, имеют повышенную частоту возникновения нарушений печени во время применения комбинированной антиретровирусной терапии и подлежат мониторингу в соответствии со стандартной практикой. В случае прогрессирования заболеваний печени следует рассмотреть вопрос о частичном или полном прекращении лечения.

Пациенты с хроническим гепатитом B или C.

Пациенты с хроническим гепатитом B или C, получающие комбинированную антиретровирусную терапию, имеют риск тяжелых и потенциально летальных нежелательных реакций со стороны печени. В случае назначения сопутствующей противовирусной терапии против гепатита B или C следует учитывать соответствующую инструкцию для медицинского применения этих лекарственных средств.

Тріумек включает ламивудин, который является компонентом лечения гепатита B. Абакавир и долутегравир не оказывают такого действия. Монотерапия ламивудином, как правило, не считается достаточным средством лечения гепатита B, поскольку риск развития резистентности к гепатиту B является высоким. При применении Тріумека пациентам, коинфицированным гепатитом B, следует назначить дополнительную противовирусную терапию. Следует пользоваться соответствующими инструкциями по медицинскому применению.

В случае прекращения применения Тріумека пациентам, коинфицированным вирусом гепатита B, рекомендуется осуществлять периодический контроль как печеночных проб, так и маркеров репликации вируса гепатита B, поскольку отказ от применения ламивудина может привести к обострению гепатита.

Синдром восстановления иммунного ответа.

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом на момент начала комбинированной антиретровирусной терапии (CART) может возникнуть воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные оппортунистические возбудители, которая может вызвать серьезные клинические проявления или ухудшение симптомов. Обычно такие реакции наблюдались в течение первых нескольких недель или месяцев с начала назначения комбинированной антиретровирусной терапии. Примерами могут служить цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и/или локальные микобактериальные инфекции и пневмония, вызванная Pneumocystis jiroveci (часто известная под названием PCP). Любые симптомы воспаления необходимо оценить и провести лечение, когда это необходимо. Аутоиммунные заболевания (такие как болезнь Грейвса и аутоиммунный гепатит) также наблюдались в условиях восстановления иммунного ответа; однако ожидаемое время до начала заболевания имело большую вариабельность, и поэтому эти явления могут возникать через много месяцев после начала лечения.

Повышение уровней печеночных проб согласуется с синдромом восстановления иммунного ответа, наблюдавшимся у некоторых пациентов, коинфицированных вирусом гепатита B и/или C до начала лечения долутегравиром. У пациентов, коинфицированных вирусом гепатита B и/или C, рекомендуется осуществлять контроль уровней печеночных проб (см. «Пациенты с хроническим гепатитом B или C» и раздел «Побочные реакции»).

Нарушения функций митохондрий

Нуклеозидные и нуклеотидные аналоги могут вызывать нарушения функций митохондрий различной степени, которые особенно выражены при совместном применении со ставудином, диданозином и зидовудином. Были сообщения о случаях митохондриальных дисфункций у ВИЧ-негативных младенцев, подвергшихся воздействию нуклеозидных ингибиторов во внутриутробный и/или постнатальный период, в основном это касалось режимов лечения, включавших зидовудин. Основные побочные реакции, о которых сообщалось, — это гематологические нарушения (анемия, нейтропения) и метаболические нарушения (гиперлактатемия, гиперлипаземия). Эти явления часто были транзиторными. Были редкие сообщения о поздних неврологических нарушениях (гипертонус, судороги, нарушения поведения). Являются ли такие неврологические нарушения транзиторными или постоянными, до сих пор неизвестно. Такие нарушения необходимо учитывать в отношении каждого ребенка, подвергшегося воздействию нуклеозидных и нуклеотидных аналогов во внутриутробный период и имеющего тяжелые клинические нарушения неизвестной этиологии, особенно неврологические. Эти данные не влияют на современные национальные рекомендации по применению антиретровирусных препаратов беременным для предотвращения вертикальной трансмиссии ВИЧ.

Сердечно-сосудистые заболевания.

Хотя имеющиеся данные из клинических и наблюдательных эпидемиологических исследований с абакавиром показывают противоречивые результаты, некоторые исследования свидетельствуют о повышенном риске сердечно-сосудистых заболеваний (в частности, инфаркта миокарда) у пациентов, получавших абакавир. Таким образом, при назначении Тріумека необходимо принять меры предосторожности, чтобы минимизировать все факторы риска (такие как курение, артериальная гипертензия и гиперлипидемия). Кроме того, при лечении пациентов с высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний следует рассмотреть альтернативную схему лечения той, что содержит абакавир.

Остеонекроз.

Хотя этиология остеонекроза считается многофакторной (включая применение кортикостероидов, бисфосфонатов, употребление алкоголя, тяжелую иммуносупрессию, повышенный индекс массы тела), были сообщения о случаях остеонекроза у пациентов с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией и/или при длительном применении комбинированной антиретровирусной терапии. Пациентов следует предупредить, что в случае появления у них боли в суставах, ригидности суставов или трудностей при движении им следует обратиться за консультацией к врачу.

Инфекции, вызванные условно-патогенными организмами.

Пациенты должны осознавать, что Тріумек или другие антиретровирусные препараты не излечивают ВИЧ-инфекцию и у них могут развиваться инфекции, вызванные условно-патогенными организмами, и другие осложнения ВИЧ-инфекции. Поэтому пациенты должны оставаться под тщательным клиническим наблюдением врачей, имеющих опыт лечения этих заболеваний, связанных с ВИЧ.

Резистентность к препарату.

Поскольку рекомендованная доза долутегравира для пациентов с резистентностью к ингибиторам интегразы составляет 50 мг дважды в сутки, применение препарата Тріумек не рекомендуется пациентам с резистентностью к ингибитору интегразы.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами.

Поскольку рекомендованная доза долутегравира составляет 50 мг дважды в сутки, одновременное применение Тріумека с этравирином (без усиленных ингибиторов протеазы), эфавирензом, невирапином, рифампицином, типранавиром/ритонавиром, карбамазепином, фенилтоином, фенобарбиталом и зверобоем не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Тріумек не следует назначать вместе с поливалентными катионсодержащими антацидными средствами. Тріумек рекомендуется применять за 2 часа до или через 6 часов после применения этих средств (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Тріумек рекомендуется применять за 2 часа до или через 6 часов после применения препаратов кальция или железосодержащих пищевых добавок (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Долутегравир повышает концентрацию метформина. Врачу следует рассмотреть коррекцию дозы метформина в начале и при завершении совместного с долутегравиром лечения для поддержания гликемического контроля (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Метформин выводится почками, поэтому важно контролировать функцию почек при совместном лечении с долутегравиром. Комбинация этих лекарственных средств может повысить риск лактоацидоза у пациентов с умеренной степенью почечной недостаточности (стадия 3а, клиренс креатинина [CrCl] 45–59 мл/мин), рекомендуется также особая внимательность. Врачу следует особенно рассмотреть вопрос о снижении дозы метформина.

Комбинация ламивудина с кладрибином не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Тріумек не рекомендуется применять с любыми лекарственными средствами, содержащими долутегравир, абакавир, ламивудин или эмтрицитабин.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Женщины репродуктивного возраста

Женщины репродуктивного возраста перед применением препарата Тріумек должны пройти тест на беременность. Женщин репродуктивного возраста, принимающих препарат Тріумек, следует предупредить о необходимости использования эффективных средств контрацепции.

Беременность.

В исследовании рождаемости в Ботсване было зарегистрировано 5 случаев дефекта нервной трубки на 1683 (0,3 %) родов у женщин, которые с момента оплодотворения соблюдали схему лечения, содержащую долутегравир (компонент Тріумека), по сравнению с 15 случаями на 14 792 (0,1 %) родов у женщин, которые с момента оплодотворения соблюдали схему лечения, не содержащую долутегравир (разница распространенности 0,20 %; 95 % ДИ 0,01−0,59). В этом же исследовании один из новорожденных на 3840 (0,03 %) родов у женщин, принимавших долутегравир во время беременности, имел дефект нервной трубки, по сравнению с тремя случаями на 5952 родах у женщин, соблюдавших схему лечения, не содержащую долутегравир.

Частота возникновения дефектов нервной трубки в общей совокупности населения колеблется в пределах 0,5−1 случай на 1000 новорожденных (0,05−0,1 %). Поскольку дефекты нервной трубки возникают в течение первых 4 недель развития плода (в этот период нервные трубки формируются), такой потенциальный риск касается женщин, принимавших долутегравир на момент зачатия и на ранних сроках беременности. Из-за потенциального риска возникновения дефектов нервной трубки, связанного с долутегравиром, в случае планирования беременности или подтверждения первого триместра беременности во время лечения Тріумеком следует оценить преимущества и риски приема Тріумека и рассмотреть переход на другие антиретровирусные схемы лечения.

Более 1000 результатов воздействия долутегравира на беременных во втором и третьем триместрах свидетельствуют об отсутствии повышенного риска неблагоприятных исходов родов. Тріумек можно применять во втором и третьем триместрах беременности только в случае, если ожидаемая польза для женщины превышает потенциальный риск для плода.

В исследованиях репродуктивной токсичности долутегравира на животных не было выявлено неблагоприятного влияния на развитие плода, включая возникновение дефектов нервной трубки.

Долутегравир проникает через плаценту у человека. У беременных, инфицированных ВИЧ, медиана концентрации долутегравира в пуповине плода была примерно в 1,3 раза выше по сравнению с концентрацией в плазме периферической крови матери.

Недостаточно информации о влиянии долутегравира на новорожденных.

Согласно информации о умеренном количестве беременных женщин, самостоятельно принимавших комбинацию абакавира и ламивудина, тератогенная токсичность не выявлена (более чем 400 результатов после применения в первом триместре). При применении ламивудина большое количество данных (более чем 3000 результатов после применения в первом триместре) не указывает на тератогенную токсичность. Умеренный объем данных (более чем 600 результатов после применения в первом триместре) также не свидетельствует о тератогенной токсичности абакавира.

Абакавир и ламивудин способны подавлять клеточную репликацию ДНК, а абакавир проявил канцерогенность в исследованиях на животных. Клиническая значимость полученных результатов неизвестна.

У пациенток, коинфицированных гепатитом B, которые получали лечение ламивудинсодержащим препаратом, таким как Тріумек, и впоследствии забеременели, следует учитывать возможность рецидива гепатита в случае прекращения приема ламивудина.

Дисфункция митохондрий.

Аналоги нуклеозидов и нуклеотидов продемонстрировали in vitro и in vivo различные уровни поражения митохондрий. Сообщалось о дисфункции митохондрий у ВИЧ-негативных младенцев, получавших аналоги нуклеозидов in utero и/или после рождения (см. раздел «Особенности применения»).

Кормление грудью.

Долутегравир экскретируется в грудное молоко человека в небольших количествах (среднее соотношение долутегравира в грудном молоке и плазме матери составляет 0,033). Недостаточно информации о влиянии долутегравира на новорожденных/младенцев.

Абакавир и его метаболиты экскретируются в молоко кормящих крыс. Абакавир также экскретируется в грудное молоко человека.

На основании исследований более чем 200 пар матерей и младенцев, проходящих лечение по поводу ВИЧ, концентрации ламивудина в сыворотке крови младенцев, которых кормят грудью женщины, проходящие лечение от ВИЧ-инфекции, очень низкие (< 4 % от уровней концентраций в сыворотке крови матерей, кормящих грудью) и прогрессивно снижаются до уровней, не определяемых, когда младенец достигает 24 недель возраста. Нет данных о безопасности применения абакавира и ламивудина детям в возрасте до 3 месяцев.

ВИЧ-инфицированным женщинам не рекомендуется кормить грудью младенцев ни при каких обстоятельствах, чтобы избежать передачи ВИЧ.

Репродуктивная функция.

Нет данных о влиянии долутегравира, абакавира или ламивудина на репродуктивную функцию мужчин или женщин. Исследования на животных не продемонстрировали влияния долутегравира, абакавира или ламивудина на репродуктивную функцию самцов и самок.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Пациентов следует проинформировать о случаях головокружения в ходе применения долутегравира. Следует учитывать клиническое состояние пациента и профиль побочных эффектов Тріумека при оценке способности пациента управлять транспортными средствами или работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Лечение должен назначать специалист, имеющий опыт лечения ВИЧ-инфекции.

Дозировка.

Взрослые и дети с массой тела от 40 кг.

Рекомендуемая доза Триумека для взрослых и детей составляет одну таблетку один раз в сутки.

Триумек не следует назначать взрослым и детям с массой тела менее 40 кг, поскольку таблетка содержит фиксированную терапевтическую дозу, которую нельзя уменьшить.

Триумек — это лекарственное средство в виде таблеток с фиксированной дозой, которое не рекомендуется назначать пациентам, которым требуется коррекция дозы. В случае необходимости прекращения приёма или коррекции дозы одного из действующих веществ этого лекарственного средства врач может использовать отдельные препараты долутегравира, абакавира или ламивудина. В таком случае врач должен руководствоваться инструкцией по медицинскому применению каждого из этих лекарственных средств.

Пропущенные дозы.

Пропущенную дозу Триумека можно принять, если до установленного времени приёма следующей дозы остаётся не менее 4 часов. Если до приёма следующей дозы остаётся менее 4 часов, пропущенную дозу принимать не следует, необходимо продолжить обычный режим приёма.

Пациенты пожилого возраста.

Данные по применению долутегравира, абакавира и ламивудина у пациентов в возрасте от 65 лет ограничены. Отсутствуют данные о том, что пациенты пожилого возраста нуждаются в дозировке, отличающейся от дозировки, применяемой у более молодых взрослых пациентов (см. раздел «Фармакологические свойства»). Эта возрастная группа требует особого наблюдения в связи с возрастными изменениями, такими как снижение функции почек и изменение гематологических показателей.

Нарушения функции почек.

Триумек не рекомендуется для применения пациентам с клиренсом креатинина < 50 мл/мин (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Нарушения функции печени.

Абакавир метаболизируется в основном в печени. Отсутствуют клинические данные по применению у пациентов с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью, поэтому применение Триумека не рекомендуется, за исключением случаев особой необходимости. У пациентов с лёгкой степенью печеночной недостаточности (индекс Чайлда–Пью 5–6) требуется тщательное наблюдение, включая мониторинг концентраций абакавира в плазме крови пациента при необходимости (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакологические свойства»).

Способ применения.

Пероральное применение.

Триумек можно принимать независимо от приёма пищи (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Дети.

Безопасность и эффективность применения Триумека у детей в возрасте до 12 лет на сегодняшний день не установлены.

Передозировка.

Специфических симптомов или признаков острой передозировки долутегравира, абакавира или ламивудина, кроме указанных в перечне побочных реакций, не выявлено.

Дальнейшее лечение должно быть клинически обоснованным или рекомендованным национальным центром по отравлениям, если это возможно. Специфического антидота для лечения передозировки Триумека не существует. В случае передозировки пациентам следует проводить соответствующее лечение, если это необходимо, с надлежащим контролем. Поскольку ламивудин может выводиться при диализе, для лечения передозировки может применяться длительный гемодиализ, хотя это не изучалось. Неизвестно, выводится ли абакавир при перитонеальном диализе или гемодиализе. Поскольку долутегравир имеет высокую степень связывания с белками плазмы, маловероятно, что он будет существенно удаляться во время диализа.

Побочные реакции.

Краткий обзор профиля безопасности.

Клинические данные о безопасности Триумека на данный момент ограничены. Наиболее часто сообщаемыми побочными реакциями, которые возможно или вероятно были связаны с долутегравиром и абакавиром/ламивудином (данные собраны из клинических исследований фазы IIb–IIIb по 679 пациентам, получавшим комбинацию долутегравира, абакавира и ламивудина и ранее не принимавшим антиретровирусные препараты), были тошнота (12 %), бессонница (7 %), головокружение (6 %) и головная боль (6 %).

Многие побочные реакции (тошнота, рвота, диарея, лихорадка, вялость, сыпь), перечисленные в таблице 2, часто возникают у пациентов с гиперчувствительностью к абакавиру. Поэтому пациенты с любыми из этих симптомов должны быть тщательно обследованы на предмет гиперчувствительности к абакавиру (см. раздел «Особенности применения»). Известны очень редкие случаи многоформной эритемы, синдрома Стивенса – Джонсона или токсического эпидермального некролиза, когда реакции гиперчувствительности к абакавиру не удавалось исключить. В таких случаях применение лекарственных средств, содержащих абакавир, должно быть окончательно прекращено.

Наиболее тяжелой побочной реакцией, которая, вероятно, могла быть связана с применением долутегравира и абакавира/ламивудина и наблюдалась у отдельных пациентов, была реакция гиперчувствительности, включавшая сыпь и тяжелые поражения печени (см. раздел «Особенности применения» и подраздел «Описание отдельных побочных реакций» в этом разделе).

Побочные реакции, которые считаются как минимум связанными с лечением компонентами Триумека на основании данных клинических исследований и пострегистрационного применения, указаны в таблице 2 и классифицированы по органам и системам, а также по частоте возникновения. Частота возникновения определяется следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 – < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 – < 1/100), редко (≥ 1/10000 – < 1/1000), очень редко (< 1/10000).

Побочные реакции, наблюдавшиеся при применении комбинации долутегравир + абакавир/ламивудин, при анализе объединенных данных клинических исследований фазы IIb–IIIb в целом соответствуют профилям побочных реакций отдельных компонентов: долутегравира, абакавира и ламивудина.

Различий в тяжести побочных реакций при применении комбинации и отдельных компонентов не выявлено.

Таблица 2

Сводка побочных реакций, связанных с комбинацией долутегравир + абакавир/ламивудин, в анализе объединенных данных, полученных в ходе клинических испытаний фазы IIb–IIIb или пострегистрационного применения, а также побочных реакций на долутегравир, абакавир и ламивудин из клинических исследований и при пострегистрационном применении при их использовании в сочетании с другими антиретровирусными средствами.

Частота	Побочная реакция
Со стороны системы крови и лимфатической системы
Нечасто	Нейтропения1, анемия1, тромбоцитопения1
Очень редко	Истинная эритропластическая аплазия1
Со стороны иммунной системы
Часто	Повышенная чувствительность (см. раздел «Особенности применения»)
Нечасто	Синдром восстановления иммунного ответа (см. раздел «Особенности применения»)
Со стороны обмена веществ и питания
Часто	Анорексия1
Нечасто	Гипертриглицеридемия, гипергликемия
Очень редко	Лактоацидоз1
Со стороны психики
Очень часто	Бессонница
Часто	Необычные сновидения, депрессия, тревожность1, ночные кошмары, нарушения сна
Нечасто	Суицидальные мысли или попытки (особенно у пациентов с депрессией или психическими заболеваниями в анамнезе)
Со стороны нервной системы
Очень часто	Головная боль
Часто	Головокружение, сонливость, заторможенность1
Очень редко	Периферическая нейропатия1, парестезия1
Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения
Часто	Кашель1, назальные симптомы1
Со стороны желудочно-кишечного тракта
Очень часто	Тошнота, диарея
Часто	Рвота, метеоризм, боль в животе, боль в верхней части живота, вздутие живота, ощущение дискомфорта в животе, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, диспепсия
Редко	Панкреатит1
Со стороны гепатобилиарной системы
Нечасто	Гепатит
Редко	Острая печеночная недостаточность
Со стороны кожи и подкожных тканей
Часто	Высыпания, зуд, алопеция1
Очень редко	Многоформная эритема1, синдром Стивенса – Джонсона1, токсический эпидермальный некролиз1
Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани
Часто	Артралгия1, поражение мышц1 (включая миалгию1)
Редко	Рабдомиолиз1
Общие расстройства
Очень часто	Общая слабость
Часто	Астения, озноб1, недомогание1
Лабораторные данные
Часто	Повышение уровней КФК, повышение уровней АЛТ/АСТ
Редко	Повышение уровней амилазы1
1 Эта побочная реакция не была выявлена в клинических исследованиях фазы III для Триумека (долутегравир + абакавир/ламивудин) или долутегравира, но была зарегистрирована в клинических исследованиях или пострегистрационный период для долутегравира, абакавира или ламивудина при применении с другими антиретровирусными средствами или в пострегистрационный период после применения Триумека.

Описание отдельных побочных реакций.

Реакции гиперчувствительности.

Абакавир и долутегравир связаны с риском развития реакций гиперчувствительности, которые чаще всего наблюдались при применении абакавира. Реакции гиперчувствительности, связанные с каждым из этих препаратов (описаны ниже), имеют некоторые общие признаки, такие как лихорадка и/или сыпь в сочетании с другими симптомами, свидетельствующими о вовлечении нескольких органов. Время до начала реакций, связанных с абакавиром и долутегравиром, обычно составляет 10–14 дней, хотя реакции на абакавир могут развиться в любой момент во время лечения. Лечение препаратом Триумек следует немедленно прекратить, если реакции гиперчувствительности не могут быть исключены на основании клинических данных. Повторное применение Триумека или других препаратов, содержащих абакавир и долутегравир, в дальнейшем недопустимо. Подробную информацию по ведению пациентов при подозрении на реакцию гиперчувствительности к Триумеку см. в разделе «Особенности применения».

Гиперчувствительность к долутегравиру

Симптомы включали сыпь, системные нарушения и иногда дисфункцию органов, в том числе тяжелые печеночные реакции.

Гиперчувствительность к абакавиру

Признаки и симптомы этой реакции гиперчувствительности перечислены ниже. Они были выявлены в ходе клинических исследований или при пострегистрационном применении. Признаки и симптомы, о которых сообщалось как минимум у 10 % пациентов, выделены жирным шрифтом.

Почти у всех пациентов, у которых развивались реакции гиперчувствительности, наблюдались лихорадка и/или сыпь (обычно макулопапулезная или напоминающая крапивницу) как часть данного синдрома, однако реакции могли возникать и без лихорадки или сыпи. Другие ключевые признаки включают желудочно-кишечные, респираторные или системные симптомы, такие как вялость и общее недомогание (таблица 3).

Таблица 3

Со стороны кожи	Высыпания (обычно макулопапулёзные или в виде крапивницы)
Со стороны желудочно-кишечного тракта	Тошнота, рвота, диарея, боль в животе, язвы слизистой оболочки полости рта
Со стороны дыхательной системы	Одышка, кашель, боль в горле, респираторный дистресс-синдром у взрослых, дыхательная недостаточность
Другие	Озноб, вялость, недомогание, отёк, лимфаденопатия, гипотензия, конъюнктивит, анафилактическая реакция
Со стороны психики/нервной системы	Головная боль, парестезия
Со стороны системы крови и лимфатической системы	Лимфопения
Со стороны гепатобилиарной системы	Повышение уровней печеночных проб, гепатит, печеночная недостаточность
Со стороны скелетно-мышечного аппарата и соединительной ткани	Миалгия, редко миолиз, артралгия, повышенные уровни креатинфосфокиназы
Со стороны почек и мочевыводящих путей	Повышенный уровень креатинина, почечная недостаточность

Симптомы, связанные с реакциями гиперчувствительности, могут усугубляться при продолжении лечения, быть опасными для жизни пациента и в редких случаях — летальными.

Возобновление приема абакавира после реакций гиперчувствительности может привести к быстрому возвращению симптомов в течение нескольких часов. Такие рецидивы реакций гиперчувствительности, как правило, более тяжелые, чем при начале лечения, и могут включать приступы угрожающей жизни артериальной гипотензии и летальные случаи. Подобные реакции также возникают редко после повторного применения абакавира у пациентов, имевших только один из ключевых симптомов гиперчувствительности (см. выше) до прекращения применения абакавира; и очень редко наблюдались у пациентов, которые возобновили лечение без предшествующих симптомов гиперчувствительности (то есть пациенты ранее демонстрировали хорошую переносимость абакавира).

Лактоацидоз

Сообщалось о случаях лактоацидоза, иногда летальных, обычно связанных с тяжелой гепатомегалией и стеатозом печени, при применении аналогов нуклеозидов (см. раздел «Особенности применения»).

Показатели метаболизма.

Масса тела, уровни липидов сыворотки крови и глюкозы крови могут повышаться в ходе антиретровирусной терапии (см. раздел «Особенности применения»).

Остеонекроз

Сообщалось о случаях остеонекроза, особенно у пациентов с общепринятыми факторами риска, ВИЧ-инфекцией на поздней стадии или длительным применением комбинированной антиретровирусной терапии. Частота этого явления неизвестна (см. раздел «Особенности применения»).

Синдром восстановления иммунного ответа

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом на момент начала комбинированной антиретровирусной терапии (CART) может возникнуть воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции. Аутоиммунные заболевания (такие как болезнь Грейвса и аутоиммунный гепатит) также наблюдались в условиях восстановления иммунного ответа; однако время начала заболевания было вариабельным, и эти явления могут возникать спустя много месяцев после начала лечения (см. раздел «Особенности применения»).

Изменения в лабораторных показателях

Повышение концентрации креатинина в сыворотке крови отмечали в течение первой недели применения долутегравира, и этот показатель оставался стабильным в течение 96 недель. В исследовании SINGLE среднее отклонение от исходного уровня на 12,6 мкмоль/л наблюдалось через 96 недель после начала лечения. Эти изменения не считаются клинически значимыми, поскольку они не отражают изменений скорости клубочковой фильтрации.

Также сообщалось об асимптоматическом повышении уровней креатинфосфокиназы (КФК), в основном связанном с физическими нагрузками при применении долутегравира.

Коинфекция вирусом гепатита B или C

В исследованиях фазы III включали пациентов с гепатитом B и/или C, получавших долутегравир, при условии, что исходные значения печеночных проб не превышали верхнюю границу нормы в 5 раз. В целом профиль безопасности у пациентов с коинфекцией вирусом гепатита B и/или C был схожим с таковым у пациентов без коинфекции вирусом гепатита В или С, несмотря на то что уровни АСТ и АЛТ были выше в подгруппе с коинфекцией вирусом гепатита B и/или C во всех группах лечения.

Дети

Данные клинических исследований по применению Триумека детям отсутствуют. Отдельные компоненты этого лекарственного средства изучались у детей в возрасте от 12 до 17 лет.

В связи с ограниченным количеством доступных данных по применению только долутегравира в комбинации с другими антиретровирусными средствами для лечения пациентов детского возраста от 12 до 17 лет, дополнительных типов побочных реакций, кроме тех, что наблюдались у взрослых пациентов, выявлено не было.

Монопрепараты абакавира и ламивудина изучались отдельно и в нуклеозидной комбинации в сочетании с антиретровирусной терапией для лечения двух групп ВИЧ-инфицированных детей, ранее не получавших антиретровирусную терапию, и получавших это лечение (данные по применению абакавира и ламивудина младенцам в возрасте до 3 месяцев ограничены). Дополнительных типов побочных реакций, за исключением тех, что наблюдались у взрослых пациентов, не сообщалось.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 30 °С. Хранить в оригинальной упаковке для защиты от влаги. Хранить флакон плотно закрытым. Не извлекать влагопоглотитель из флакона. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 30 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, и влагопоглотитель с силикагелем в непрозрачных белых флаконах из полиэтилена высокой плотности с полипропиленовыми крышками, имеющими защиту от открывания детьми, с полиэтиленовой защитной пленкой. По 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. Глаксо Веллком С.А., Испания/Glaxo Wellcome S.A., Spain.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности. Аvenida де Экстремадура, 3, Пол. Инд. Аллендедуеро, 09400 Аранда де Дуэро, Бургос, Испания/
Avda. de Extremadura, 3, Pol. Ind. Allendeduero, 09400 Aranda de Duero, Burgos, Spain.

ИНСТРУКЦИЯ

для медицинского применения лекарственного средства

ТРИУМЕК

(TRIUMEQ)

Состав:

действующие вещества: долутегравир, абакавир и ламивудин;

1 таблетка содержит 50 мг долутегравира (в форме долутегравира натрия), 600 мг абакавира (в форме сульфата абакавира) и 300 мг ламивудина;

вспомогательные вещества: маннит (Е 421), целлюлоза микрокристаллическая, повидон К29/32, натрия крахмалгликолят, магния стеарат, Opadry II purple 85F90057, содержащий: спирт поливиниловый, частично гидролизованный; диоксид титана (Е 171); полиэтиленгликоль; тальк; оксид железа черный (Е 172); оксид железа красный (Е 172).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: пурпурные, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой, овальные таблетки с маркировкой «572 Trı» на одной стороне.

Фармакотерапевтическая группа. Противовирусные средства для системного применения. Противовирусные средства прямого действия. Противовирусные средства для лечения ВИЧ-инфекции, комбинации.

Код АТХ J05A R13.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия.

Долутегравир подавляет ВИЧ-интегразу, связываясь с активным центром фермента интегразы и блокируя этап интеграции ретровирусной ДНК, который является ключевым для цикла репликации вируса иммунодефицита человека (ВИЧ).

Абакавир и ламивудин являются мощными селективными ингибиторами ВИЧ-1 и ВИЧ-2. Как абакавир, так и ламивудин последовательно метаболизируются внутриклеточными киназами до соответствующих 5’-трифосфатов (TP), которые являются действующими веществами с удлинённым внутриклеточным периодом полувыведения при применении 1 раз в сутки (см. «Фармакокинетика»). Ламивудин-TP (аналог цитидина) и карбовир-TP (активная трифосфатная форма абакавира, аналог гуанозина) являются субстратами и конкурентными ингибиторами обратной транскриптазы ВИЧ (ОТ). Однако их основная антивирусная активность реализуется за счёт включения монофосфатной формы в цепь ДНК вируса, что приводит к обрыву цепи. Трифосфаты абакавира и ламивудина демонстрируют значительно меньшую аффинность к ДНК-полимеразам клеток-хозяев.

Антивирусное действие in vitro.

Долутегравир, абакавир и ламивудин продемонстрировали подавление репликации лабораторных штаммов и клинических изолятов ВИЧ в ряде типов клеток, включая трансформированные линии Т-лимфоцитов, линии, полученные из моноцитов/макрофагов, первичные культуры активированных мононуклеарных клеток периферической крови и моноцитов/макрофагов. Концентрация лекарственного средства, необходимая для подавления вирусной репликации на 50 % (IC50 — полумаксимальная подавляющая концентрация), варьируется в зависимости от типа вируса и типа ткани-хозяина.

IC50 для долутегравира в отношении различных лабораторных штаммов с использованием мононуклеарных клеток периферической крови составляла 0,5 нМ, а с использованием клеток MT-4 — диапазон 0,7–2 нМ. Аналогичные IC50 были отмечены для клинических изолятов без существенных различий между субтипами; в наборе из 24 изолятов ВИЧ-1 групп A, B, C, D, E, F и G и группы O среднее значение IC50 составило 0,2 нМ (диапазон 0,02–2,14). Среднее значение IC50 для 3 изолятов ВИЧ-2 составило 0,18 нМ (диапазон 0,09–0,61).

Среднее значение IC50 для абакавира по сравнению с лабораторными штаммами ВИЧ-1IIIB и ВИЧ-1HXB2 колебалось в диапазоне от 1,4 до 5,8 мкМ. Медиана средних значений IC50 для ламивудина по сравнению с лабораторными штаммами ВИЧ-1 колебалась в диапазоне от 0,007 до 2,3 мкМ. Среднее значение IC50 по сравнению с лабораторными штаммами ВИЧ-2 (LAV2 и EHO) колебалось в диапазоне от 1,57 до 7,5 мкМ для абакавира и от 0,16 до 0,51 мкМ для ламивудина.

Значения IC50 абакавира по сравнению с подтипами группы M ВИЧ-1 (A–G) колебались в диапазоне от 0,002 до 1,179 мкМ, по сравнению с группой O — от 0,022 до 1,21 мкМ и по сравнению с изолятами ВИЧ-2 — от 0,024 до 0,49 мкМ. Для ламивудина значения IC50 по сравнению с подтипами ВИЧ-1 (A–G) колебались в диапазоне 0,001–0,170 мкМ, по сравнению с группой O — 0,030–0,160 мкМ и по сравнению с изолятами ВИЧ-2 — от 0,002 до 0,120 мкМ в мононуклеарных клетках периферической крови.

Изоляты ВИЧ-1 (CRF01_AE, n = 12; CRF02_AG, n = 12 и подтип C или CRF_AC, n = 13) от 37 нелеченых пациентов в Африке и Азии продемонстрировали чувствительность к действию абакавира (кратность IC50 < 2,5) и ламивудина (кратность IC50 < 3,0), за исключением двух изолятов CRF02_AG с кратностью 2,9 и 3,4 для абакавира. Изоляты группы O от пациентов, не получавших противовирусную терапию, были протестированы на действие ламивудина и показали высокую чувствительность.

Комбинация абакавира и ламивудина продемонстрировала антивирусную активность в клеточных культурах против изолятов неподтипа B и изолятов ВИЧ-2 с эквивалентной антивирусной активностью для изолятов подтипа B.

Антивирусное действие в комбинации с другими противовирусными препаратами.

Никакого антагонистического эффекта in vitro не было отмечено при применении долутегравира или других антиретровирусных препаратов (испытанные средства: ставудин, абакавир, эфавиренз, невирапин, лопинавир, ампренавир, энфувиертрид, маравирок, адефовир и ралтегравир). Кроме этого, рибавирин значимо не влиял на действие долутегравира.

Антивирусное действие абакавира в культуре клеток не было антагонизировано при комбинации с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (НИОТ), а именно такими средствами, как диданозин, эмтрицитабин, ламивудин, ставудин, тенофовир, зальцитабин или зидовудин, а также с ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (ННИОТ), а именно такими средствами, как невирапин или ингибитор протеазы (ИП) ампренавир.

Никакого антагонистического эффекта in vitro не было отмечено при применении ламивудина или других антиретровирусных препаратов (испытанные средства: абакавир, диданозин, невирапин, зальцитабин и зидовудин).

Влияние сыворотки человека.

В 100 % человеческой сыворотке средний сдвиг кратности действия долутегравира составил 75 раз, что привело к коррекции IC90 белка до 0,064 мкг/мл. Исследования связывания с белками плазмы in vitro указывают, что абакавир связывается только в низко-умеренном диапазоне (~ 49 %) с белками плазмы человека в терапевтических концентрациях. Ламивудин демонстрирует линейную фармакокинетику в пределах терапевтического диапазона и низкое связывание с белками плазмы (менее 36 %).

Резистентность.

Резистентность in vitro (долутегравир).

Серийный пассаж используется для изучения эволюции резистентности in vitro. При применении лабораторного штамма HIVIII в ходе пассажа в течение 112 дней отобранные мутации появляются медленно, с заменами в позициях S153Y и F. Эти мутации не отмечались у пациентов, получавших долутегравир в клинических исследованиях. С помощью штамма NL432 были отмечены мутации E92Q (кратность изменения 3) и G193E (кратность изменения 3). Эти мутации отмечались у пациентов с предсуществующей резистентностью к ралтегравиру, получавших долутегравир (указаны в списке как вторичные мутации для долутегравира).

В последующих экспериментах с отбором с использованием клинических изолятов подтипа B мутации R263K были отмечены у всех пяти изолятов (через 20 недель и далее). У изолятов подтипа C (n = 2) и A/G (n = 2) замена интегразы R263K была отмечена в одном изоляте и G118R — в двух изолятах. О наличии R263K сообщалось у двух отдельных пациентов с подтипом B и подтипом C, получавших антиретровирусные средства и не получавших ингибиторы интегразы, но без влияния на чувствительность долутегравира in vitro. G118R снижает чувствительность к долутегравиру до сайт-специфических мутаций (кратность изменения 10), но не была выявлена у пациентов, получавших долутегравир в программе фазы III.

Первичные мутации для ралтегравира/элвитегравира (Q148H/R/K, N155H, Y143R/H/C, E92Q, T66I) не влияют на чувствительность долутегравира in vitro в виде отдельных мутаций. Если мутации перечислены как вторичные, связанные с ингибитором интегразы (для ралтегравира/элвитегравира), добавляются к первичным мутациям (за исключением Q148) в экспериментах с сайт-специфическими мутациями, чувствительность долутегравира остаётся на уровне дикого типа или приближается к нему. В случае вирусов с мутацией Q148 увеличение кратности измерения долутегравира рассматривается как количество увеличения вторичных мутаций. Влияние мутаций на основе Q148 (H/R/K) также согласовалось с экспериментами пассажа in vitro с сайт-специфическими мутантами. В серийном пассаже с сайт-специфическими мутантами на основе штамма NL432 при N155H или E92Q дальнейший отбор резистентности не наблюдался (кратность изменения без изменений на уровне 1). Напротив, начальный пассаж мутантов с мутацией Q148H (кратность изменения 1) и разница в количестве ралтегравир-ассоциированных вторичных мутаций привели к накоплению с существенным увеличением кратности измерения до значения > 10.

Клинически значимое значение среза фенотипа (кратность изменения по сравнению с вирусом дикого типа) не определено; генотипическая резистентность была признана как лучший прогностический фактор для получения результатов.

705 изолятов, резистентных к ралтегравиру, от пациентов, получавших ралтегравир, были проанализированы на чувствительность к долутегравиру. Долутегравир имеет < 10 кратность изменения по сравнению с 94 % из 705 клинических изолятов.

Резистентность in vivo (долутегравир).

У пациентов, ранее не получавших терапию и получавших долутегравир + 2 нуклеозидных ингибитора обратной транскриптазы (НИОТ) в фазе IIb и фазе III, не наблюдалось ни одного развития резистентности к классу интегразы или к классу НИОТ (n = 876, период последующего наблюдения 48–96 недель).

У нереспондентов на предыдущее лечение, которые, тем не менее, не получали класс интегразы (исследование SAILING), заменители ингибитора интегразы наблюдались у 4/354 пациентов (период последующего наблюдения 48 недель), получавших долутегравир в комбинации с фоновым терапевтическим режимом (ФР), выбранным исследователем. Из этих четырёх два пациента показали уникальную замену интегразы R263K с максимальной кратностью изменения 1,93, один пациент продемонстрировал замену полиморфной интегразы V151V/I с максимальной кратностью изменения 0,92 и один пациент имел предсуществующие мутации интегразы; считается, что последний подвергся воздействию интегразы или был инфицирован вирусом, резистентным к интегразе, вследствие передачи этого вируса. Мутация R263K также была выбрана in vitro (см. выше).

Резистентность in vitro и in vivo (абакавир и ламивудин).

Абакавир-резистентные изоляты ВИЧ-1 in vitro и in vivo связаны со специфическими генотипическими изменениями в регионе кодона ОТ (кодоны M184V, K65R, L74V и Y115F). В ходе отбора абакавира in vitro мутация M184V произошла первой и привела к приблизительно двукратному увеличению IC50 ниже клинического среза абакавира при 4,5 кратности изменения. Продолжение пассажа при увеличении концентрации препарата привело к отбору двойных мутантов ОТ 65R/184V и 74V/184V или тройного мутанта ОТ 74V/115Y/184V. Две мутации отвечали за 7–8-кратное увеличение чувствительности абакавира, и возникла необходимость в комбинации трёх мутаций, отвечавших за более чем 8-кратное изменение чувствительности.

Резистентность ВИЧ-1 к ламивудину включает развитие изменений аминокислоты M184I или M184V, близких к активному участку ревертазы вируса. Этот вариант возникает как in vitro, так и у ВИЧ-1 инфицированных пациентов, получавших ламивудин-содержащую антиретровирусную терапию. Мутанты M184V демонстрируют существенно сниженную чувствительность к ламивудину и сниженную репликативную способность вируса in vitro. M184V связывается с двукратным увеличением резистентности к абакавиру, но не отвечает за клиническую резистентность к абакавиру.

Изоляты, резистентные к абакавиру, могут также демонстрировать сниженную чувствительность к ламивудину. Комбинация абакавир/ламивудин продемонстрировала сниженную чувствительность к вирусам с заменами K65R с или без замены M184V/I и к вирусам с L74V плюс замена M184V/I.

Перекрёстная резистентность между долутегравиром или абакавиром, или ламивудином и антиретровирусными средствами других классов, например, с ингибиторами протеазы или ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы, маловероятна.

Влияние на электрокардиограмму.

При применении дозы долутегравира, превышающей терапевтическую дозу примерно в 3 раза, никаких влияний на корректированный интервал QT не наблюдалось. Подобные исследования с абакавиром или ламивудином не проводились.

Фармакокинетика.

Таблетка Триумека продемонстрировала биоэквивалентность таблетке долутегравира как монодозе и таблетке с фиксированной дозой абакавир/ламивудин (ABC/3TC FDC), назначаемой отдельно. Это было продемонстрировано в двухстороннем перекрёстном исследовании биоэквивалентности Триумека в однократной дозе (натощак) по сравнению с таблеткой долутегравира 1 × 50 мг плюс 1 таблетка × 600 мг абакавира/300 мг ламивудина (натощак) у здоровых добровольцев (n = 66). Влияние пищи с высоким содержанием жира на Триумек, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, было изучено в подгруппе пациентов в этом исследовании (n = 12). Значения Cmax и AUC долутегравира в плазме в результате применения Триумека с пищей с высоким содержанием жира были на 37 % и 48 % выше, чем после применения Триумека натощак. Это не считается клинически значимым результатом (см. «Всасывание»). Влияние пищи на содержание абакавира и ламивудина в плазме крови после применения Триумека с пищей с высоким уровнем жира было очень похожим на ранее полученные результаты влияния пищи при применении ABC/3TC FDC. Эти результаты указывают на то, что Триумек можно применять независимо от приёма пищи.

Фармакокинетические свойства долутегравира, ламивудина и абакавира описаны ниже.

Всасывание.

Долутегравир, абакавир и ламивудин быстро всасываются после перорального применения. Абсолютная биодоступность долутегравира не была установлена. Абсолютная биодоступность перорального абакавира и ламивудина у взрослых составляет около 83 % и 80–85 % соответственно. Среднее время достижения максимальной концентрации в сыворотке (tmax) составляет 2–3 часа (после дозы лекарственной формы в виде таблетки), 1,5 часа и 1,0 часа для долутегравира, абакавира и ламивудина соответственно.

Влияние долутегравира было обычно схожим у здоровых добровольцев и ВИЧ-1-инфицированных пациентов. У ВИЧ-1-инфицированных взрослых пациентов после применения долутегравира в дозе 50 мг 1 раз в сутки равновесные фармакокинетические параметры (среднее геометрическое [% CV]) на основе популяционного фармакокинетического анализа составляли: AUC(0-24) — 53,6 (27) мкг·ч/мл, Cmax — 3,67 (20) мкг/мл и Cmin — 1,11 (46) мкг/мл. После однократной дозы 600 мг абакавира среднее (CV) Cmax составило 4,26 мкг/мл (28 %), и среднее (CV) AUC∞ составило 11,95 мкг·ч/мл (21 %). После перорального применения ламивудина в дозе 300 мг 1 раз в сутки в течение 7 дней среднее (CV) равновесное Cmax составило 2,04 мкг/мл (26 %) и среднее (CV) AUC24 составило 8,87 мкг·ч/мл (21 %).

Значения Cmax и AUC долутегравира в плазме крови в результате применения Триумека с пищей с высоким содержанием жира были на 37 % и 48 % выше, чем после применения Триумека натощак. Для абакавира наблюдалось снижение Cmax на 23 %, а значения AUC оставались без изменений. Влияние ламивудина было схожим как при применении с пищей, так и при приёме натощак. Эти результаты указывают на то, что Триумек можно применять независимо от приёма пищи.

Распределение.

Видимый объём распределения долутегравира (после перорального применения в виде суспензии, Vd/F) рассчитан как 12,5 л. Внутривенные исследования с абакавиром и ламивудином продемонстрировали средний видимый объём распределения 0,8 и 1,3 л/кг соответственно.

Долутегравир имеет высокую степень связывания (> 99 %) с белками плазмы человеческой крови на основе данных in vitro. Связывание долутегравира с белками плазмы не зависит от концентрации долутегравира. Общие соотношения концентраций радиоактивности, связанной с препаратом, в крови и плазме колеблются в диапазоне от 0,441 до 0,535, что указывает на минимальную связь радиоактивности с клеточными компонентами крови. Несвязанная фракция долутегравира в плазме увеличивается при низких уровнях альбумина в сыворотке (< 35 г/л), что наблюдается у пациентов с умеренными нарушениями печени. Исследования связывания с белками плазмы in vitro указывают, что абакавир связывается только в низко-умеренном диапазоне значений (~ 49 %) с белками плазмы человека в терапевтических концентрациях. Ламивудин демонстрирует линейную фармакокинетику в пределах терапевтического диапазона и низкое связывание с белками плазмы in vitro (< 36 %).

Долутегравир, абакавир и ламивудин присутствуют в спинномозговой жидкости (СМЖ).

У 13 ранее не леченых пациентов, находившихся на стабильном режиме долутегравира в комбинации с абакавиром/ламивудином, концентрация долутегравира в СМЖ в среднем составляла 18 нг/мл (по сравнению с несвязанной концентрацией в плазме, и выше IC50). Исследования с абакавиром демонстрируют, что соотношение AUC в спинномозговой жидкости и плазме составляет 30–44 %. Отмеченные значения пиковых концентраций были в 9 раз выше, чем IC50 абакавира 0,08 мкг/мл, или 0,26 мкМ, при применении абакавира в дозировке 600 мг дважды в сутки. Среднее соотношение между концентрациями ламивудина в спинномозговой жидкости и в сыворотке через 2–4 часа после перорального применения составило приблизительно 12 %. Уровень проникновения ламивудина в ЦНС и его связь с клинической эффективностью неизвестны.

Долутегравир присутствует в половой системе мужчин и женщин. Значения AUC во влагалищной жидкости, ткани шейки матки и влагалищной ткани составляли 6–10 % от соответствующего показателя в плазме в равновесном состоянии. Значения AUC составляли 7 % в сперме и 17 % на слизистой прямой кишки от соответствующего показателя в плазме в равновесном состоянии.

Биотрансформация.

Долутегравир преимущественно метаболизируется через UGT1A1, в меньшей степени через CYP3A (9,7 % всей применённой дозы в исследовании баланса массы у человека). Долутегравир является преобладающим циркулирующим компонентом в плазме; выведение почками неизменённого действующего вещества низкое (< 1 % дозы). 53 % общей пероральной дозы выводится в виде неизменённого вещества с калом. Неизвестно, частично или полностью это происходит за счёт не всосавшегося действующего вещества или за счёт выведения желчными путями конъюгата глюкуронидата, который может далее распадаться с образованием исходной смеси в просвете кишечника. 23 % общей пероральной дозы выводится с мочой в виде либо глюкуронида долутегравира (18,9 % общей дозы), либо N-дезалкилирующего метаболита (3,6 % общей дозы), либо метаболита, образованного окислением на бензилкарбиноле (3,0 % общей дозы).

Абакавир преимущественно метаболизируется в печени, около 2 % полученной дозы выводится почками в виде неизменённого компонента. Первичные пути метаболизма у человека обеспечиваются алкогольдегидрогеназой и глюкуронидизацией, в результате чего образуются 5’-карбоксильная кислота и 5’-глюкуронид, составляющие около 66 % полученной дозы. Эти метаболиты выводятся с мочой.

Большая часть ламивудина выводится неизменённой и лишь незначительная часть подвергается метаболизму. Ламивудин выводится преимущественно почками в неизменённом виде. Вероятность метаболических взаимодействий других веществ с ламивудином низка из-за низкой скорости метаболизма в печени (5–10 %).

Взаимодействие с лекарственными средствами.

In vitro долутегравир не показал прямого или слабого подавления (IC50 > 50 мкМ) ферментов цитохрома P450 CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A, уридиндифосфат-глюкуронозилтрансферазы UGT1A1 или UGT2B7, или переносчиков P-gp, BCRP, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MATE2-K, MRP2, или MRP4. In vitro долутегравир не индуцирует ферменты CYP1A2, CYP2B6 или CYP3A4. На основании этих данных не ожидается влияния долутегравира на фармакокинетику лекарственных средств, являющихся субстратами основных ферментов или переносчиков (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

In vitro долутегравир не был субстратом OATP1B1, OATP1B3 или OCT1 человека.

Выведение.

Период полувыведения долутегравира составляет около 14 часов. Общий клиренс (CL/F) составляет приблизительно 1 л/ч у ВИЧ-инфицированных пациентов на основе популяционного фармакокинетического анализа.

Средний период полувыведения абакавира составляет 1,5 часа. Среднее геометрическое конечное время полувыведения внутриклеточного действующего вещества карбовиртрифосфата (TP) в равновесной концентрации составляет 20,6 часа. После многократных пероральных доз абакавира (300 мг дважды в сутки) статистически значимого накопления абакавира не наблюдалось. Элиминация абакавира происходит путём метаболизма в печени с последующим выведением метаболитов преимущественно с мочой. Метаболиты и неизменённый абакавир в моче составляют около 83 % полученной дозы абакавира. Остаток выводится с калом.

Ожидаемый период полувыведения ламивудина составляет от 5 до 7 часов. Для пациентов, получавших ламивудин в дозе 300 мг 1 раз в сутки, конечный период полувыведения ламивудин-TP составлял от 16 до 19 часов. Средний системный клиренс ламивудина составляет приблизительно 0,32 л/ч/кг, преимущественно за счёт почечного клиренса (> 70 %) благодаря системе транспорта органических катионов. Исследования с участием пациентов с почечной недостаточностью демонстрируют, что при почечных расстройствах снижается выведение ламивудина. Для пациентов с клиренсом креатинина < 50 мл/мин требуется снижение дозы (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Связь фармакокинетики/фармакодинамики.

В рандомизированном исследовании с ранжированием доз у ВИЧ-1-инфицированных пациентов, получавших долутегравир в виде монотерапии (ING111521), продемонстрировано быстрое и дозозависимое антивирусное действие с средним снижением РНК ВИЧ-1 на 2,5 log10 на 11-й день для дозы 50 мг. Антивирусный ответ поддерживался от 3 до 4 дней после последней дозы в группе применения 50 мг.

Внутриклеточная фармакокинетика.

Среднее геометрическое конечного периода внутриклеточного полураспада карбовира-TP в равновесном состоянии составляет 20,6 часа по сравнению со средним геометрическим периодом полураспада абакавира в плазме 2,6 часа. Конечный период внутриклеточного полураспада ламивудин-TP был удлинён до 16–19 суток по сравнению с периодом полураспада ламивудина в плазме 5–7 часов, что свидетельствует о обоснованности дозирования 1 раз в сутки для абакавира и ламивудина.

Особые группы пациентов.

Печеночная недостаточность

Данные фармакокинетики были получены для долутегравира, абакавира и ламивудина отдельно.

Долутегравир преимущественно метаболизируется и выводится через печень. Одна доза 50 мг долутегравира была назначена 8 пациентам с умеренной печеночной недостаточностью (класс B по шкале Чайлда–Пью) и 8 подобранным здоровым контрольным добровольцам. В то время как общая концентрация в плазме была схожей, наблюдалось 1,5–2-кратное увеличение экспозиции долутегравира у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью по сравнению со здоровыми добровольцами. Корректировка дозы не считается необходимой для пациентов с печеночной недостаточностью от лёгкой до умеренной степени. Влияние тяжёлой печеночной недостаточности на фармакокинетику долутегравира не изучалось.

Абакавир метаболизируется преимущественно в печени. Фармакокинетика абакавира изучалась у пациентов с лёгкой печеночной недостаточностью (5–6 баллов по шкале Чайлда–Пью), получавших однократную дозу 600 мг. Результат продемонстрировал среднее увеличение AUC абакавира в 1,89 раза [1,32; 2,70] и периода полувыведения абакавира в 1,58 [1,22; 2,04] раза. Рекомендовать снижение дозы пациентам с лёгкой печеночной недостаточностью невозможно из-за значительной вариабельности влияния различных экспозиций абакавира.

Данные, полученные у пациентов с умеренной и тяжёлой печеночной недостаточностью, демонстрируют, что фармакокинетика ламивудина статистически значимо не влияет на нарушение функции печени.

На основании данных, полученных для абакавира, Триумек не рекомендуется для пациентов с умеренной и тяжёлой печеночной недостаточностью.

Почечная недостаточность

Данные фармакокинетики были получены для долутегравира, абакавира и ламивудина отдельно.

Лишь незначительная часть действующего вещества долутегравира метаболизируется почками. Исследование фармакокинетики долутегравира было проведено у пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью (клиренс креатинина (CLcr) < 30 мл/мин). Никакой клинически значимой разницы в фармакокинетике между пациентами с тяжёлой почечной недостаточностью (CLcr < 30 мл/мин) и здоровыми добровольцами не отмечено. Долутегравир не изучался у пациентов, находившихся на диализе, поскольку различий в влиянии не ожидается.

Абакавир преимущественно метаболизируется в печени, около 2 % абакавира выводится неизменённым с мочой. Фармакокинетика абакавира у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности подобна таковой у пациентов с нормальной функцией почек.

Исследования ламивудина демонстрируют, что концентрации в плазме крови (AUC) увеличиваются у пациентов с нарушением функции почек из-за сниженного клиренса.

На основании данных по ламивудину, Триумек не рекомендуется для применения пациентам с клиренсом креатинина < 50 мл/мин.

Пациенты пожилого возраста

По результатам популяционного анализа пациентов, инфицированных ВИЧ-1, не выявлено клинически значимого влияния возраста на фармакокинетику долутегравира.

Фармакокинетические данные долутегравира, абакавира и ламивудина у пациентов в возрасте > 65 лет ограничены.

Дети

Продемонстрировано, что фармакокинетика 50 мг долутегравира у 10 ВИЧ-1 инфицированных подростков (в возрасте от 12 до 17 лет), ранее леченных антиретровирусными препаратами, была сопоставима по уровню экспозиции с таковой у взрослых, получавших долутегравир в дозе 50 мг 1 раз в сутки.

Данные по подросткам, получавшим суточную дозу 600 мг абакавира и 300 мг ламивудина, до настоящего времени ограничены. Фармакокинетические показатели являются сопоставимыми с параметрами, регистрировавшимися у взрослых пациентов.

Полиморфизм ферментов, метаболизирующих лекарственное средство

Не существует доказательств клинически значимого влияния полиморфизма ферментов, метаболизирующих лекарственные средства, на фармакокинетику долутегравира. В метаанализе с использованием фармагеномных моделей, отобранных в клинических исследованиях с участием здоровых добровольцев с генотипами UGT1A1 (n = 7), наблюдалось 32 % снижение клиренса долутегравира и 46 % увеличение AUC по сравнению с соответствующими показателями у пациентов с генотипами, связанными с нормальным метаболизмом через UGT1A1 (n = 41).

Пол

Популяционный анализ фармакокинетики с использованием объединённых фармакокинетических данных исследований фазы IIb и фазы III с участием взрослых пациентов не выявил никакого клинически значимого влияния пола на применение долутегравира. Не существует доказательств необходимости корректировки дозы долутегравира, абакавира или ламивудина на основании влияния пола на фармакокинетические параметры.

Расовая принадлежность

Популяционный анализ фармакокинетики с использованием объединённых фармакокинетических данных из исследований фазы IIb и фазы III с участием взрослых пациентов не выявил никакого клинически значимого влияния расовой принадлежности на экспозицию долутегравира. Фармакокинетика однократной дозы долутегравира у японцев является сопоставимой с фармакокинетикой у граждан США. Не существует доказательств в пользу необходимости коррекции дозы долутегравира, абакавира или ламивудина на основании влияния расовой принадлежности на фармакокинетические параметры.

Коинфекция вируса гепатита B или C

Популяционный анализ фармакокинетики указывает на то, что коинфекция вируса гепатита C не имеет клинически значимого влияния на экспозицию долутегравира. Фармакокинетические данные по пациентам с коинфекцией вируса гепатита B ограничены (см. раздел «Особенности применения»).

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение взрослых и детей в возрасте от 12 лет с массой тела от 40 кг, инфицированных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакологические свойства»).

Перед началом терапии средствами, содержащими абакавир, необходимо проверить всех ВИЧ-инфицированных пациентов на наличие аллеля HLA-B*5701 независимо от расовой принадлежности (см. раздел «Особенности применения»). Абакавир не следует назначать пациентам, являющимся носителями аллеля HLA-B*5701.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к долутегравиру, абакавиру, ламивудину или к любому вспомогательному веществу препарата.

Одновременное применение с лекарственными средствами с узким терапевтическим окном, являющимися субстратами переносчика органических катионов (OCT2), включая фампридин (также известный как далфамприн) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Триумек содержит долутегравир, абакавир и ламивудин, поэтому любые взаимодействия, характерные для этих компонентов по отдельности, относятся также и к Триумеку. Клинически значимых лекарственных взаимодействий между долутегравиром, абакавиром и ламивудином не ожидается.

Влияние других веществ на фармакокинетику долутегравира, абакавира и ламивудина.

Долутегравир выводится преимущественно путем метаболизма UGT1A1. Долутегравир также является субстратом UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, P-gp и BCRP. Одновременное применение Триумека с другими средствами, которые ингибируют UGT1A1, UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4 и/или P-gp, может увеличить концентрацию долутегравира в плазме крови. Лекарственные средства, активирующие эти ферменты или переносчики, могут снижать концентрацию долутегравира в плазме крови и уменьшать терапевтический эффект долутегравира (см. таблицу 1).

Всасывание долутегравира снижается под действием некоторых антацидных агентов (см. таблицу 1).

Абакавир метаболизируется ферментами УДФ-глюкуронилтрансферазы (UGT) и алкогольдегидрогеназы; одновременное применение индукторов или ингибиторов фермента УДФ-глюкуронилтрансферазы или компонентов, выводящихся через алкогольдегидрогеназу, может изменить экспозицию абакавира.

Ламивудин выводится почками. Активная почечная секреция ламивудина в мочу происходит через OCT2 и переносчики, элиминирующие лекарственные средства и токсины (MATE1 и MATE2-K). Одновременное применение ламивудина с ингибиторами OCT и MATE может увеличить экспозицию ламивудина. Долутегравир является ингибитором OCT2 и MATE1, однако, учитывая результаты перекрестного исследования, концентрации ламивудина были схожими при совместном применении долутегравира и без него, что указывает на то, что долутегравир не влияет на экспозицию ламивудина in vivo.

Абакавир и ламивудин существенно не метаболизируются ферментами CYP.

In vitro абакавир не является субстратом OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, MATE1, MATE2-K, MRP2 или MRP4. Поэтому не ожидается, что лекарственные средства, модулирующие указанные выше переносчики, могут влиять на уровень абакавира в плазме крови.

Несмотря на то, что абакавир и ламивудин также являются субстратами BCRP и P-gp в исследованиях in vitro, клинические исследования указывают на отсутствие существенных изменений фармакокинетики абакавира при его одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром (ингибиторы BCRP и P-gp), и маловероятно, что ингибиторы этих переносчиков способны изменять фармакокинетику ламивудина, учитывая его высокую биодоступность. В исследованиях in vitro ламивудин является субстратом MATE1, MATE2-K и OCT2. При применении триметоприма (ингибитора указанных выше переносчиков препаратов) было отмечено увеличение концентрации ламивудина в плазме крови, однако это взаимодействие не считается клинически значимым, поэтому коррекция дозы ламивудина не рекомендуется. Ламивудин является субстратом переносчика печеночного поглощения OCT1. В связи с незначительной ролью печени в выведении ламивудина, лекарственное взаимодействие через ингибирование OCT1 вряд ли является клинически значимым.

Влияние долутегравира, абакавира и ламивудина на фармакокинетику других веществ.

In vivo долутегравир не влияет на действие мидазолама, являющегося субстратом CYP3A4. На основании данных in vitro и/или in vivo не ожидается влияние долутегравира на фармакокинетику лекарственных средств, являющихся субстратами любого основного фермента или переносчика, такого как CYP3A4, CYP2C9 и P-gp (см. «Фармакокинетика»).

In vitro долутегравир ингибировал почечные переносчики OCT2 и MATE1. In vivo у пациентов наблюдалось 10–14 % снижение клиренса креатинина (секреторная фракция зависит от переносчика OCT2 и MATE1). In vivo долутегравир способен увеличивать концентрации в плазме лекарственных средств, выведение которых зависит от OCT2 или MATE-1 (например, фампридина (также известного как далфамприн), метформина) (см. таблицу 1 и раздел «Противопоказания»).

In vitro долутегравир ингибировал накопление транспортных органических анионов в почках OAT1 и OAT3. Из-за отсутствия влияния на фармакокинетику in vivo субстрата транспортных органических анионов — тенофовира — ингибирование OAT1 in vivo маловероятно. Ингибирование OAT3 in vivo не изучалось. Долутегравир способен увеличивать концентрацию лекарственных средств в плазме крови, секреция которых зависит от OAT3.

Абакавир и ламивудин не ингибируют и не индуцируют ферменты CYP (такие как CYP3A4, CYP2C9 или CYP2D6) и демонстрируют отсутствие ингибирования или слабое ингибирование OATP1B3, BCRP, P-gp или MATE2-K. Данные in vitro указывают на то, что ингибирование P-gp и BCRP абакавиром нельзя исключить на уровне кишечника. Ламивудин демонстрирует отсутствие ингибирования или слабое ингибирование переносчиков лекарственных средств MATE1 или OCT3, а абакавир демонстрирует минимальное ингибирование OCT1 и OCT2. Таким образом, не ожидается, что абакавир и ламивудин способны изменять концентрацию в плазме крови лекарственных средств, являющихся субстратами этих ферментов или переносчиков. In vitro ламивудин ингибирует OCT1 и OCT2.

Несмотря на то, что абакавир является ингибитором MATE1, а ламивудин — ингибитором OCT1 и OCT2 in vitro, они имеют низкий потенциал влияния на концентрацию субстратов этих переносчиков в плазме крови при терапевтических уровнях экспозиции (абакавир — до 600 мг, ламивудин — 300 мг).

Информация о наличии и ожидаемых взаимодействиях с отдельными антиретровирусными и неантиретровирусными лекарственными средствами содержится в таблице 1 (повышение обозначено как «↑», снижение — как «↓», без изменений — как «↔», площадь под кривой концентрация-время — как «AUC», пиковая концентрация — как «Cmax», концентрация в конце интервала дозирования — как «Cτ»). Таблица не может считаться исчерпывающей, но является репрезентативной по отношению к изучаемым классам.

Таблица 1

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Лекарственные средства, классифицированные по терапевтическим направлениям	Средняя геометрическая изменение при взаимодействии (%)	Рекомендации по одновременному применению
Антиретровирусные лекарственные средства
Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ)
Этравирин без бустированных ингибиторов протеазы/долутегравир	Долутегравир ↓ AUC ↓ 71 % Cmax↓ 52 % Cτ↓ 88 % Этривирин ↔ (индукция ферментов UGT1A1 и CYP3A)	Этривирин без бустированных ингибиторов протеазы снижает концентрацию долутегравира в плазме. Поскольку рекомендуемая доза долутегравира для пациентов, принимающих этравирин без одновременного применения с атазанавиром/ритонавиром, дарунавиром/ритонавиром или лопинавиром/ритонавиром, составляет 50 мг дважды в сутки, Триумек не рекомендуется для применения пациентам, которые принимают этравирин без одновременного применения с атазанавиром/ритонавиром, дарунавиром/ритонавиром или лопинавиром/ритонавиром (см. далее в таблице).
Лопинавир + ритонавир + этравирин/долутегравир	Долутегравир ↔ AUC ↑ 11 % Cmax↑ 7 % Cτ↑ 28 % Лопинавир ↔ Ритонавир ↔ Этривирин ↔	Коррекция дозы не требуется.
Дарунавир + ритонавир + этравирин/долутегравир	Долутегравир ↔ AUC ↓ 25 % Cmax↓ 12 % Cτ↓ 36 % Дарунавир ↔ Ритонавир ↔ Этривирин ↔	Коррекция дозы не требуется.
Эфавиренз/долутегравир	Долутегравир ↓ AUC ↓ 57 % Cmax↓ 39 % Cτ↓ 75 % Эфавиренз ↔ (исторический контроль) (индукция ферментов UGT1A1 и CYP3A)	Поскольку дозировка долутегравира при одновременном применении с эфавирензом составляет 50 мг дважды в сутки, одновременное применение с Триумеком не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Невирапин/долутегравир	Долутегравир ↓ (Не изучали. Ожидается схожее снижение экспозиции, как это наблюдалось с эфавирензом, вызванное индукцией)	Одновременное применение с невирапином, которое может снизить концентрацию долутегравира в плазме благодаря индукции ферментов, не изучали. Влияние невирапина на экспозицию долутегравира, вероятно, аналогично влиянию эфавиренза или меньше его. Поскольку дозировка долутегравира при одновременном применении с невирапином составляет 50 мг дважды в сутки, одновременное применение невирапина с Триумеком не рекомендуется.
Рилпивирин	Долутегравир ↔ AUC ↑ 12 % Cmax↑ 13 % Cτ ↑ 22 % Рилпивирин ↔	Коррекция дозы не требуется.
Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ)
Тенофовир	Долутегравир ↔ AUC ↑ 1 % Cmax↓ 3 % Cτ ↓ 8 % Тенофовир ↔	Коррекция дозы не требуется при совместном применении Триумека с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы.
Эмтрицитабин, диданозин, ставудин, зидовудин	Взаимодействие не изучено.	Триумек не рекомендуется для применения в сочетании с препаратами, содержащими эмтрицитабин, поскольку как ламивудин (в Триумеке), так и эмтрицитабин являются аналогами цитидина (т.е. существует риск внутриклеточных взаимодействий (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»)).
Ингибиторы протеазы
Атазанавир/долутегравир	Долутегравир ↑ AUC ↑ 91 % Cmax↑ 50 % Cτ↑ 180 % Атазанавир ↔ (исторический контроль) (подавление ферментов UGT1A1 и CYP3A)	Коррекция дозы не требуется.
Атазанавир + ритонавир/ долутегравир	Долутегравир ↑ AUC ↑ 62 % Cmax↑ 34 % Cτ↑ 121 % Атазанавир ↔ Ритонавир ↔	Коррекция дозы не требуется.
Типранавир + ритонавир/ долутегравир	Долутегравир ↓ AUC ↓ 59 % Cmax↓ 47 % Cτ↓ 76 % Типранавир ↔ Ритонавир ↔ (индукция ферментов UGT1A1 и CYP3A)	Поскольку рекомендуемая доза долутегравира при одновременном применении с типранавиром/ритонавиром составляет 50 мг дважды в сутки, одновременное применение этих средств с Триумеком не рекомендуется.
Фосампренавир + ритонавир/ долутегравир	Долутегравир ↓ AUC ↓ 35 % Cmax↓ 24 % Cτ↓ 49 % Фосампренавир↔ Ритонавир ↔ (индукция ферментов UGT1A1 и CYP3A)	Фосампренавир/ритонавир снижает концентрацию долутегравира, но, учитывая ограниченные данные, они не привели к снижению эффективности в исследованиях фазы III. Коррекция дозы не обязательна.
Лопинавир + ритонавир/ долутегравир	Долутегравир ↔ AUC ↓ 4 % Cmax↔ 0 % C24↓ 6 % Лопинавир ↔ Ритонавир ↔	Коррекция дозы не требуется.
Дарунавир + ритонавир/ долутегравир	Долутегравир ↓ AUC ↓ 22 % Cmax↓ 11 % Cτ↓ 38 % Дарунавир↔ Ритонавир ↔ (индукция ферментов UGT1A1 и CYP3A)	Коррекция дозы не требуется.
Другие противовирусные препараты
Телапревир	Долутегравир ↑ AUC ↑ 25 % Cmax↑ 19 % Cτ ↑ 37 % Телапревир ↔ (исторический контроль) (подавление фермента CYP3A)	Коррекция дозы не требуется.
Даклатасвир/долутегравир	Долутегравир ↔ AUC ↑ 33 % Cmax↑ 29 % Cτ↑ 45 % Даклатасвир↔	Даклатасвир существенно не изменяет концентрацию долутегравира в плазме крови. Долутегравир не изменяет концентрацию даклатасвира в плазме крови. Нет необходимости в коррекции дозы.
Антиинфекционные средства
Триметоприм/сульфаметоксазол (ко-тримоксазол)/абакавир	Взаимодействие не изучали	Коррекция дозы Триумека не требуется, кроме пациентов с почечной недостаточностью (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Триметоприм/ сульфаметоксазол (ко-тримоксазол)/ламивудин (160 мг/800 мг 1 раз в сутки в течение 5 дней/300 мг, однократная доза)	Ламивудин AUC ↑43 % Cmax↑7 % Триметоприм AUC ↔ Сульфаметоксазол AUC ↔ (подавление транспорта органических катионов)
Антимикобактериальные средства
Рифампицин/долутегравир	Долутегравир ↓ AUC ↓ 54 % Cmax↓ 43 % Cτ↓ 72 % (индукция ферментов UGT1A1 и CYP3A)	Поскольку дозировка долутегравира при одновременном применении с рифампицином составляет 50 мг дважды в сутки, одновременное применение рифампицина с Триумеком не рекомендуется.
Рифабутин	Долутегравир ↔ AUC ↓ 5 % Cmax↑ 16 % Cτ ↓ 30 % (индукция ферментов UGT1A1 и CYP3A)	Коррекция дозы не требуется.
Противоэпилептические средства
Карбамазепин/долутегравир	Долутегравир↓ AUC ↓ 49 % Cmax↓ 33 % Cτ↓ 73 %	Поскольку рекомендуемая доза долутегравира составляет 50 мг дважды в сутки при совместном применении с карбамазепином, не рекомендуется применение Триумека пациентам, находящимся на лечении карбамазепином.
Фенобарбитал/долутегравир Фенилтоин/долутегравир Окскарбазепин/долутегравир	Долутегравир↓ (взаимодействие не изучено, снижение ожидается в результате индукции ферментов UGT1A1 и CYP3A, ожидается снижение экспозиции, аналогичное тому, что наблюдали при применении с карбамазепином)	Поскольку рекомендуемая доза долутегравира составляет 50 мг дважды в сутки при совместном применении с этими метаболическими индукторами, не рекомендуется применение Триумека пациентам, находящимся на лечении этими метаболическими индукторами.
Блокаторы калиевых каналов
Фампридин (также известный как далфампрдин)	Фампридин ↑ (Взаимодействие не изучено. Потенциальное увеличение в результате ингибирования переносчика OCT2)	Противопоказано одновременное применение Триумека и фампридина из-за потенциальной опасности для жизни, вызванной высокой концентрацией фампридина (см. раздел «Противопоказания»)
Антигистаминные средства (блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов)
Ранитидин	Взаимодействие не изучено. Клинически значимое взаимодействие маловероятно.	Коррекция дозы не требуется.
Циметидин	Взаимодействие не изучено. Клинически значимое взаимодействие маловероятно.	Коррекция дозы не требуется.
Цитотоксические средства
Кладрибин/ламивудин	Взаимодействие не изучено. In vitro ламивудин подавляет внутриклеточное фосфорилирование кладрибина, что приводит к потенциальному риску потери эффективности кладрибина в случае комбинации в клинических условиях. Некоторые клинические результаты также свидетельствуют о возможном взаимодействии между ламивудином и кладрибином	Одновременное применение Триумека с кладрибином не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Опиоидные средства
Метадон/абакавир (40–90 мг 1 раз в сутки в течение 14 дней/600 мг однократная доза, затем 600 мг дважды в сутки в течение 14 дней)	Абакавир AUC ↔ Cmax ↓ 35 % Метадон CL/F ↑22 %	Коррекция дозы метадона, вероятно, не требуется для большинства пациентов; в отдельных случаях может потребоваться повторное титрование метадона.
Ретиноидные средства
Ретиноидные смеси (например, изотретиноин)	Взаимодействие не изучено. Возможное взаимодействие с учетом общего пути выведения через алкогольдегидрогеназу (компонент, содержащий абакавир).	Рекомендация по коррекции дозы невозможна из-за недостаточности доказательной базы.
Другое
Этанол
Этанол/долутегравир Этанол/ламивудин	Взаимодействие не изучено (подавление алкогольдегидрогеназы).	Коррекция дозы не требуется.
Этанол/абакавир (0,7 г/кг, однократная доза/ 600 мг, однократная доза)	Абакавир AUC ↑ 41 % Этанол AUC ↔
Раствор сорбита
Раствор сорбита (3,2 г, 10,2 г, 13,4 г)	Разовая доза ламивудина 300 мг Ламивудин: AUC ↓ 14 %; 32 %; 36 % Cmax ↓ 28 %; 52 %; 55 %	По возможности следует избегать длительного применения ламивудина с лекарственными средствами, содержащими сорбит, или рассмотреть более частый мониторинг вирусной нагрузки ВГВ, когда одновременное длительное применение невозможно избежать.
Антацидные средства и пищевые добавки
Магний/алюминийсодержащие антацидные средства/долутегравир	Долутегравир ↓ AUC ↓ 74 % Cmax ↓ 72 % (связывание с поливалентными ионами)	Прием магний/алюминийсодержащих антацидных средств должен быть разделен во времени с применением Триумека (минимум 2 часа после или 6 часов до приема).
Добавки кальция/долутегравир	Долутегравир ↓ AUC ↓ 39 % Cmax ↓ 37 % C24 ↓ 39 % (связывание с поливалентными ионами)	Прием добавок кальция, железа или мультивитаминов должен быть разделен во времени с применением Триумека (минимум 2 часа после или 6 часов до приема).
Добавки железа/долутегравир	Долутегравир ↓ AUC ↓ 54 % Cmax ↓ 57 % C24 ↓ 56 % (связывание с поливалентными ионами)
Мультивитамины/долутегравир	Долутегравир ↓ AUC ↓ 33 % Cmax ↓ 35 % C24 ↓ 32 %
Кортикостероиды
Преднизон	Долутегравир ↔ AUC ↑ 11 % Cmax ↑ 6 % Cτ ↑ 17 %	Коррекция дозы не требуется.
Средства, снижающие уровень сахара
Метформин/долутегравир	Метформин ↑ Долутегравир ↔ При совместном применении с 50 мг долутегравира в сутки: метформин AUC ↑ 79 % Cmax↑ 66 % При совместном применении с 50 мг долутегравира дважды в сутки: метформин AUC ↑ 145 % Cmax↑ 111 %	Следует рассмотреть коррекцию дозы метформина на начало и при завершении совместного применения долутегравира с метформином для поддержания гликемического контроля. Для пациентов с умеренной степенью почечной недостаточности следует рассмотреть коррекцию дозы метформина при его совместном применении с долутегравиром, поскольку при повышенной концентрации метформина существует повышенный риск лактоацидоза у пациентов с умеренной степенью почечной недостаточности (см. раздел «Особенности применения»).
Лекарственные средства из растительного сырья
Зверобой/долутегравир	Долутегравир ↓ (не изучали. Снижение ожидается в результате индукции ферментов UGT1A1 и CYP3A, ожидается снижение экспозиции, аналогичное тому, что наблюдали при применении с карбамазепином)	Поскольку рекомендуемая доза долутегравира составляет 50 мг дважды в сутки при совместном применении с зверобоем, лечение Триумеком не рекомендуется.
Пероральные контрацептивы
Этинилэстрадиол (EE) и норэлгестромин (NGMN)/долутегравир	Влияние долутегравира: EE ↔ AUC ↑ 3 % Cmax ↓ 1 % Влияние долутегравира: NGMN ↔ AUC ↓ 2 % Cmax ↓ 11 %	Долутегравир не влиял на фармакодинамику лютеинизирующего гормона (LH), фолликулостимулирующего гормона (FSH) и прогестерона. При одновременном применении с пероральными контрацептивами коррекция дозы Триумека не требуется.

Дети.

Исследования взаимодействия проводились только с участием взрослых пациентов.

Особенности применения.

Передача ВИЧ.

Несмотря на то, что эффективное применение антиретровирусной терапии значительно снизило риск передачи вирусов половым путем, полностью исключить риск нельзя. Меры по предотвращению передачи вируса следует принимать с учетом национального регуляторного законодательства.

Реакции гиперчувствительности (см. раздел «Побочные реакции»).

Применение абакавира и долутегравира связано с риском развития реакций гиперчувствительности (см. раздел «Побочные реакции»), которые характеризуются общими симптомами, такими как лихорадка и/или сыпь, и симптомами, указывающими на поражение нескольких органов. Клинически невозможно определить, вызывают ли абакавир и долутегравир в составе Тримека реакции гиперчувствительности. Реакции гиперчувствительности чаще наблюдались при применении абакавира, некоторые из них были угрожающими для жизни и иногда имели летальный исход, если пациентам не оказывалась надлежащая помощь. Риск развития реакций гиперчувствительности высок у пациентов с положительными результатами теста на наличие аллеля HLA-B*5701. Однако у пациентов, не являвшихся носителями этого аллеля, реакции гиперчувствительности на абакавир наблюдались, но с низкой частотой.

Таким образом, необходимо соблюдать следующие правила:

• Статус HLA-B*5701 необходимо всегда документировать до начала терапии.
• Терапию Тримеком не следует назначать пациентам с положительным статусом HLA-B*5701 или отрицательным статусом HLA-B*5701 при подозрении на реакции гиперчувствительности на абакавир в предыдущей терапевтической схеме с применением абакавира.
• Лечение Тримеком необходимо прекратить немедленно, даже при отсутствии аллеля HLA-B*5701, при подозрении на реакцию гиперчувствительности. Задержка с немедленным прекращением терапии Тримеком после начала реакции гиперчувствительности может привести к прогрессированию реакции и угрозе для жизни пациента. Рекомендуется мониторинг клинического статуса, включая аминотрансферазы печени и билирубин.
• После прекращения лечения Тримеком по причине подозреваемой реакции гиперчувствительности лечение Тримеком или любым другим лекарственным средством, содержащим абакавир или долутегравир, никогда нельзя возобновлять.
• Повторная терапия средствами, содержащими абакавир, после подозреваемой реакции гиперчувствительности может привести к повторению симптомов в течение нескольких часов. Такие рецидивы обычно более тяжелые, чем при предыдущем лечении, и могут включать приступы угрожающей для жизни артериальной гипотензии и летальные случаи.
• Чтобы избежать повторного лечения абакавиром и долутегравиром, пациенты, у которых подозревались реакции гиперчувствительности, должны получить инструкции по утилизации остатков таблеток Тримека.
• Пациентов необходимо проинформировать о необходимости ознакомления с инструкцией и «Предупредительной карточкой», которую следует извлечь из упаковки препарата и постоянно носить при себе.

Клиническая картина реакций гиперчувствительности.

О реакциях гиперчувствительности сообщалось у < 1 % пациентов, получавших лечение долутегравиром в клинических исследованиях, и эти реакции характеризовались сыпью, системными нарушениями и иногда дисфункцией органов, включая тяжелые гепатобилиарные реакции.

Реакции гиперчувствительности при применении абакавира были должным образом оценены в клинических исследованиях и в ходе пострегистрационного наблюдения. Симптомы, которые обычно появляются в первые шесть недель (медиана времени до возникновения — 11 дней) с начала лечения абакавиром, также могут возникать в любое время в ходе лечения.

Почти все реакции гиперчувствительности, возникающие при применении абакавира, включают лихорадку и/или сыпь. Другие признаки и симптомы, наблюдавшиеся как часть реакции гиперчувствительности при применении абакавира, подробно описаны в разделе «Побочные реакции», включая респираторные и желудочно-кишечные симптомы. Важно понимать, что такие симптомы могут привести к ошибочной интерпретации реакций гиперчувствительности как проявлений респираторного заболевания (пневмония, бронхит, фарингит) или гастроэнтерита. Симптомы, связанные с реакциями гиперчувствительности, могут усугубляться при продолжении лечения и могут быть угрожающими для жизни пациента. Эти симптомы, как правило, исчезают после прекращения применения абакавира.

В редких случаях пациенты, прекратившие прием абакавира по другим причинам, не связанным с симптомами гиперчувствительности, также испытывали угрожающие для жизни реакции в течение нескольких часов после возобновления лечения абакавиром (см. раздел «Побочные реакции»). Возобновление приема абакавира у таких пациентов должно происходить при условии возможности оказания неотложной медицинской помощи.

Лактоацидоз.

При применении аналогов нуклеозидов наблюдался лактоацидоз, который обычно ассоциировался с гепатомегалией и стеатозом печени. Ранние симптомы (симптоматическая гиперлактатемия) включают доброкачественные симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота и боль в животе), общую слабость, потерю аппетита, снижение массы тела, респираторные симптомы (учащенное и/или глубокое дыхание) или неврологические симптомы (включая мышечную слабость).

Лактоацидоз характеризуется высокой смертностью и может быть связан с панкреатитом, печеночной или почечной недостаточностью.

Лактоацидоз, как правило, возникает после нескольких месяцев лечения.

Лечение аналогами нуклеозидов необходимо прекратить при наличии симптоматической гиперлактатемии и метаболического ацидоза/лактоацидоза, прогрессирующей гепатомегалии или быстро повышающихся уровнях аминотрансфераз.

Аналоги нуклеозидов следует назначать с осторожностью любому пациенту (в частности, женщинам с избыточной массой тела) с гепатомегалией, гепатитом или другими известными факторами риска развития заболевания печени и стеатоза печени (включая некоторые лекарственные средства и алкоголь). Пациенты, коинфицированные вирусом гепатита С, получавшие лечение альфа-интерфероном и рибавирином, могут иметь определенный риск.

Пациенты из группы повышенного риска требуют тщательного мониторинга.

Масса тела и параметры метаболизма.

Масса тела, уровни липидов сыворотки крови и глюкозы крови могут повышаться в ходе антиретровирусной терапии. На указанные уровни могут также влиять контроль заболевания и изменение образа жизни. В отношении увеличения уровня липидов в некоторых случаях есть подтверждение влияния лечения, тогда как увеличение массы тела не имеет такого подтверждения. Мониторинг уровней липидов сыворотки крови и глюкозы крови проводится в соответствии с утвержденными протоколами лечения ВИЧ. Лечение нарушений липидов следует проводить по клиническим показаниям.

Заболевания печени.

Безопасность и эффективность применения Тримека у пациентов с тяжелыми заболеваниями печени не оценивались. Тримек не рекомендуется применять пациентам с умеренной или тяжелой степенью печеночной недостаточности (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Пациенты с нарушениями функции печени, наблюдавшимися до начала лечения, включая хронический активный гепатит, имеют повышенную частоту возникновения нарушений печени при применении комбинированной антиретровирусной терапии и подлежат мониторингу в соответствии со стандартной практикой. В случае прогрессирования заболеваний печени следует рассмотреть вопрос о частичном или полном прекращении лечения.

Пациенты с хроническим гепатитом В или С.

Пациенты с хроническим гепатитом В или С, получающие комбинированную антиретровирусную терапию, имеют риск тяжелых и потенциально летальных нежелательных реакций со стороны печени. При назначении сопутствующей противовирусной терапии против гепатита В или С следует учитывать соответствующую инструкцию для медицинского применения этих лекарственных средств.

Тримек включает ламивудин, который является компонентом лечения гепатита В. Абакавир и долутегравир не оказывают такого действия. Монотерапия ламивудином, как правило, не считается достаточным средством лечения гепатита В, поскольку риск развития резистентности к гепатиту В является высоким. При применении Тримека пациентам, коинфицированным гепатитом В, следует назначить дополнительную противовирусную терапию. Следует пользоваться соответствующими инструкциями по медицинскому применению.

В случае прекращения применения Тримека пациентам, коинфицированным вирусом гепатита В, рекомендуется осуществлять периодический контроль как печеночных проб, так и маркеров репликации вируса гепатита В, поскольку отказ от применения ламивудина может привести к обострению гепатита.

Синдром восстановления иммунного ответа.

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом на момент начала комбинированной антиретровирусной терапии (CART) может возникнуть воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные оппортунистические возбудители, которая может вызвать серьезные клинические проявления или ухудшение симптомов. Обычно такие реакции наблюдались в течение первых нескольких недель или месяцев с начала назначения комбинированной антиретровирусной терапии. Примерами могут служить цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и/или локальные микобактериальные инфекции и пневмония, вызванная Pneumocystis jiroveci (часто известная как PCP). Любые симптомы воспаления необходимо оценить и провести лечение, когда это необходимо. Аутоиммунные заболевания (такие как болезнь Грейвса и аутоиммунный гепатит) также наблюдались в условиях восстановления иммунного ответа; однако ожидаемое время до начала заболевания имело большую вариабельность, и поэтому эти явления могут возникать через много месяцев после начала лечения.

Повышение уровней печеночных проб согласуется с синдромом восстановления иммунного ответа, наблюдавшимся у некоторых пациентов, коинфицированных вирусом гепатита В и/или С до начала лечения долутегравиром. У пациентов, коинфицированных вирусом гепатита В и/или С, рекомендуется осуществлять контроль уровней печеночных проб (см. «Пациенты с хроническим гепатитом В или С» и раздел «Побочные реакции»).

Нарушения функций митохондрий

Нуклеозидные и нуклеотидные аналоги могут вызывать нарушения функций митохондрий различной степени, которые особенно выражены при совместном применении со ставудином, диданозином и зидовудином. Были сообщения о случаях дисфункции митохондрий у ВИЧ-негативных новорожденных, подвергшихся воздействию нуклеозидных ингибиторов во внутриутробный и/или постнатальный период, главным образом это касалось режимов лечения, включавших зидовудин. Основные побочные реакции, о которых сообщалось, — это гематологические нарушения (анемия, нейтропения) и метаболические нарушения (гиперлактатемия, гиперлипаземия). Эти явления часто были транзиторными. Были редкие сообщения о поздних неврологических нарушениях (гипертонус, судороги, нарушения поведения). Являются ли такие неврологические нарушения транзиторными или постоянными, до сих пор неизвестно. Такие нарушения необходимо учитывать в отношении каждого ребенка, подвергшегося воздействию нуклеозидных и нуклеотидных аналогов во внутриутробный период и имеющего тяжелые клинические нарушения неизвестной этиологии, особенно неврологические. Эти данные не влияют на современные национальные рекомендации по применению антиретровирусных препаратов беременным для предотвращения вертикальной трансмиссии ВИЧ.

Сердечно-сосудистые заболевания.

Хотя имеющиеся данные из клинических и наблюдательных эпидемиологических исследований с абакавиром показывают противоречивые результаты, некоторые исследования свидетельствуют о повышенном риске сердечно-сосудистых заболеваний (в частности, инфаркта миокарда) у пациентов, получавших абакавир. Таким образом, при назначении Тримека необходимо принять меры предосторожности, чтобы минимизировать все факторы риска (такие как курение, артериальная гипертензия и гиперлипидемия). Кроме того, при лечении пациентов с высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний следует рассмотреть альтернативную схему лечения той, что содержит абакавир.

Остеонекроз.

Хотя этиология остеонекроза считается многофакторной (включая применение кортикостероидов, бисфосфонатов, употребление алкоголя, тяжелую иммуносупрессию, увеличенный индекс массы тела), были сообщения о случаях остеонекроза у пациентов с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией и/или при длительном применении комбинированной антиретровирусной терапии. Пациентов следует предупредить, что в случае появления у них боли в суставах, ригидности суставов или трудностей при движении им следует обратиться за консультацией к врачу.

Инфекции, вызванные условно-патогенными организмами.

Пациенты должны осознавать, что Тримек или другие антиретровирусные препараты не излечивают ВИЧ-инфекцию и у них могут развиваться инфекции, вызванные условно-патогенными организмами, и другие осложнения ВИЧ-инфекции. Поэтому пациенты должны оставаться под тщательным клиническим наблюдением врачей, имеющих опыт лечения этих заболеваний, ассоциированных с ВИЧ.

Резистентность к препарату.

Поскольку рекомендованная доза долутегравира для пациентов с резистентностью к ингибиторам интегразы составляет 50 мг дважды в сутки, применение препарата Тримек не рекомендовано пациентам с резистентностью к ингибитору интегразы.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами.

Поскольку рекомендованная доза долутегравира составляет 50 мг дважды в сутки, одновременное применение Тримека с эфавирензом, невирапином, рифампицином, типранавиром/ритонавиром, карбамазепином, фенитоином, фенобарбиталом и зверобоем не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Тримек не следует назначать вместе с поливалентными катионсодержащими антацидными средствами. Тримек рекомендуется применять за 2 часа до или через 6 часов после применения этих средств (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Тримек рекомендуется применять за 2 часа до или через 6 часов после применения препаратов кальция или железосодержащих пищевых добавок (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Долутегравир повышает концентрацию метформина. Врачу следует рассмотреть коррекцию дозы метформина в начале и при завершении совместного с долутегравиром лечения для поддержания гликемического контроля (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Метформин выводится почками, поэтому важно контролировать функцию почек при совместном лечении с долутегравиром. Комбинация этих лекарственных средств может повысить риск лактоацидоза у пациентов с умеренной степенью почечной недостаточности (стадия 3а, клиренс креатинина [CrCl] 45–59 мл/мин), рекомендуется также особое внимание. Врачу следует особенно рассмотреть вопрос о снижении дозы метформина.

Комбинация ламивудина с кладрибином не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Тримек не рекомендуется применять с любыми лекарственными средствами, содержащими долутегравир, абакавир, ламивудин или эмтрицитабин.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Женщины репродуктивного возраста

Женщины репродуктивного возраста перед применением препарата Тримек должны пройти тест на беременность. Женщин репродуктивного возраста, принимающих препарат Тримек, следует предупредить о необходимости использования эффективных средств контрацепции.

Беременность.

В исследовании фертильности в Ботсване было зарегистрировано 5 случаев дефекта нервной трубки на 1683 (0,3 %) родов, у женщин, которые с момента зачатия придерживались схемы лечения, содержащей долутегравир (компонент Тримека), по сравнению с 15 случаями на 14 792 (0,1 %) родов, у женщин, которые с момента зачатия придерживались схемы лечения, не содержащей долутегравир (разница распространенности 0,20 %; 95 % ДИ 0,01−0,59). В этом же исследовании один из новорожденных на 3840 (0,03 %) родов, у женщин, принимавших долутегравир во время беременности, имел дефект нервной трубки, по сравнению с тремя случаями на 5952 родов, у женщин, придерживавшихся схемы лечения, не содержащей долутегравир.

Частота возникновения дефектов нервной трубки в общей популяции колеблется в пределах 0,5−1 случай на 1000 новорожденных (0,05−0,1 %). Поскольку дефекты нервной трубки возникают в течение первых 4 недель развития плода (в этот период формируются нервные трубки), такой потенциальный риск касается женщин, принимавших долутегравир в момент зачатия и на ранних сроках беременности. Из-за потенциального риска возникновения дефектов нервной трубки, связанного с долутегравиром, в случае планирования беременности или подтверждения первого триместра беременности во время лечения Тримеком следует оценить преимущества и риски приема Тримека и рассмотреть переход на другие антиретровирусные схемы лечения.

Более 1000 результатов воздействия долутегравира на беременных во втором и третьем триместрах свидетельствуют об отсутствии повышенного риска неблагоприятных исходов родов. Тримек можно применять во втором и третьем триместрах беременности только в случае, если ожидаемая польза для женщины превышает потенциальный риск для плода.

В исследованиях репродуктивной токсичности долутегравира на животных не было выявлено неблагоприятного влияния на развитие плода, включая возникновение дефектов нервной трубки.

Долутегравир проникает через плаценту у человека. У беременных, инфицированных ВИЧ, медиана концентрации долутегравира в пуповине плода была примерно в 1,3 раза выше по сравнению с концентрацией в плазме периферической крови матери.

Недостаточно информации о влиянии долутегравира на новорожденных.

Согласно информации о умеренном количестве беременных женщин, самостоятельно принимавших комбинацию абакавира и ламивудина, тератогенная токсичность не выявлена (более чем 400 результатов после применения в первом триместре). В случае применения ламивудина большое количество данных (более чем 3000 результатов после применения в первом триместре) не указывает на тератогенную токсичность. Умеренный объем данных (более чем 600 результатов после применения в первом триместре) также не свидетельствует о тератогенной токсичности абакавира.

Абакавир и ламивудин способны подавлять клеточную репликацию ДНК, а абакавир проявил канцерогенность в исследованиях на животных. Клиническая значимость полученных результатов неизвестна.

У пациенток, коинфицированных гепатитом В, которые получали лечение препаратом, содержащим ламивудин, таким как Тримек, и впоследствии забеременели, следует учитывать возможность рецидива гепатита в случае прекращения приема ламивудина.

Дисфункция митохондрий.

Аналоги нуклеозидов и нуклеотидов продемонстрировали in vitro и in vivo различные уровни поражения митохондрий. Сообщалось о дисфункции митохондрий у ВИЧ-негативных новорожденных, получавших аналоги нуклеозидов in utero и/или после рождения (см. раздел «Особенности применения»).

Кормление грудью.

Долутегравир экскретируется в грудное молоко человека в небольших количествах (среднее соотношение долутегравира в грудном молоке и плазме матери составляет 0,033). Недостаточно информации о влиянии долутегравира на новорожденных/младенцев.

Абакавир и его метаболиты экскретируются в молоко кормящих крыс. Абакавир также экскретируется в грудное молоко человека.

На основании исследований более чем 200 пар матерей и младенцев, проходящих лечение по поводу ВИЧ, концентрации ламивудина в сыворотке крови младенцев, которых кормят грудью женщины, проходящие лечение от ВИЧ-инфекции, очень низкие (< 4 % от уровней концентраций в сыворотке крови матерей, кормящих грудью) и прогрессивно снижаются до уровней, не определяемых, когда младенец достигает 24 недель возраста. Нет данных о безопасности применения абакавира и ламивудина детям в возрасте до 3 месяцев.

ВИЧ-инфицированным женщинам не рекомендуется кормить грудью младенцев ни при каких обстоятельствах, чтобы избежать передачи ВИЧ.

Репродуктивная функция.

Нет данных о влиянии долутегравира, абакавира или ламивудина на репродуктивную функцию мужчин или женщин. Исследования на животных не продемонстрировали влияния долутегравира, абакавира или ламивудина на репродуктивную функцию самцов и самок.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Пациентов следует проинформировать о случаях головокружения в ходе применения долутегравира. Следует учитывать клинический статус пациента и профиль побочных эффектов Тримека при оценке способности пациента управлять транспортными средствами или работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Терапию должен назначать специалист, имеющий опыт лечения ВИЧ-инфекции.

Дозировка.

Взрослые и дети с массой тела от 40 кг.

Рекомендуемая доза Триумека для взрослых и детей составляет одну таблетку один раз в сутки.

Триумек не следует назначать взрослым и детям с массой тела менее 40 кг, поскольку таблетка содержит фиксированную терапевтическую дозу, которую нельзя уменьшить.

Триумек — это лекарственное средство в виде таблеток с фиксированной дозой, которое не рекомендуется назначать пациентам, которым требуется коррекция дозы. В случае необходимости прекращения приема или коррекции дозы одного из действующих веществ этого лекарственного средства специалист может применить отдельные препараты долутегравира, абакавира или ламивудина. В таком случае врач должен руководствоваться инструкцией по медицинскому применению каждого из этих лекарственных средств.

Пропущенные дозы.

Пропущенную дозу Триумека можно принять, если до установленного времени приема следующей дозы осталось более 4 часов. Если до приема следующей дозы осталось менее 4 часов, пропущенную дозу принимать не следует — необходимо продолжить обычный режим применения.

Пациенты пожилого возраста.

Данные по применению долутегравира, абакавира и ламивудина пациентам в возрасте от 65 лет ограничены. Отсутствуют данные о том, что пациентам пожилого возраста требуется дозировка, отличающаяся от дозировки для более молодых взрослых пациентов (см. раздел «Фармакологические свойства»). Эта возрастная группа требует особого наблюдения в связи с возрастными изменениями, такими как снижение функции почек и изменение гематологических показателей.

Нарушения функции почек.

Триумек не рекомендуется для применения пациентам с клиренсом креатинина < 50 мл/мин (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Нарушения функции печени.

Абакавир метаболизируется в основном в печени. Клинические данные по пациентам с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью отсутствуют, поэтому применение Триумека не рекомендуется, за исключением случаев особой необходимости. Пациентам с легкой степенью печеночной недостаточности (индекс Чайлда–Пью 5–6) требуется тщательное наблюдение, включая мониторинг концентрации абакавира в плазме крови при необходимости (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакологические свойства»).

Способ применения.

Пероральное применение.

Триумек можно принимать независимо от приема пищи (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Дети.

Безопасность и эффективность применения Триумека детям в возрасте до 12 лет на сегодняшний день не установлены.

Передозировка.

Специфических симптомов или признаков острой передозировки долутегравиром, абакавиром или ламивудином, кроме указанных в перечне побочных реакций, не установлено.

Дальнейшее лечение должно быть клинически обоснованным или рекомендованным национальным центром по отравлениям, если это возможно. Специфического антидота для лечения передозировки Триумеком не существует. В случае передозировки пациентам следует проводить соответствующее лечение, если это необходимо, с надлежащим контролем. Поскольку ламивудин может выводиться при диализе, для лечения передозировки можно использовать длительный гемодиализ, хотя это не изучалось. Неизвестно, выводится ли абакавир при перитонеальном диализе или гемодиализе. Поскольку долутегравир имеет высокую степень связывания с белками плазмы, маловероятно, что он будет существенно удаляться во время диализа.

Побочные реакции.

Краткий обзор профиля безопасности.

Клинические данные по безопасности препарата Триумек на данный момент ограничены. Наиболее часто сообщаемыми побочными реакциями, которые, возможно, или вероятно, были связаны с долутегравиром и абакавиром/ламивудином (на основании клинических исследований фазы IIb–IIIb, в которых были собраны данные по 679 пациентам, принимавшим комбинацию долутегравира, абакавира и ламивудина и ранее не получавшим антиретровирусную терапию), были тошнота (12 %), бессонница (7 %), головокружение (6 %) и головная боль (6 %).

Многие побочные реакции (тошнота, рвота, диарея, лихорадка, вялость, сыпь), перечисленные в таблице 2, часто возникают у пациентов с гиперчувствительностью к абакавиру. Поэтому пациенты с любыми из этих симптомов должны быть тщательно обследованы на предмет гиперчувствительности к абакавиру (см. раздел «Особенности применения»). Известны очень редкие случаи многоформной эритемы, синдрома Стивенса – Джонсона или токсического эпидермального некролиза, когда реакции гиперчувствительности к абакавиру не удавалось исключить. В таких случаях применение лекарственных средств, содержащих абакавир, должно быть прекращено навсегда.

Наиболее тяжелой побочной реакцией, которая, вероятно, могла быть связана с применением долутегравира и абакавира/ламивудина и наблюдалась у отдельных пациентов, была реакция гиперчувствительности, включавшая сыпь и тяжелые поражения печени (см. раздел «Особенности применения» и подраздел «Описание отдельных побочных реакций» в данном разделе).

Побочные реакции, которые считаются, по меньшей мере, связанными с лечением компонентами препарата Триумек, на основании данных клинических исследований и пострегистрационного применения, приведены в таблице 2 и классифицированы по органам и системам, а также по частоте возникновения. Частота возникновения определяется следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 – < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 – < 1/100), редко (≥ 1/10000 – < 1/1000), очень редко (< 1/10000).

Побочные реакции, наблюдавшиеся при применении комбинации долутегравир + абакавир/ламивудин, в анализе сводных данных клинических исследований фазы IIb–IIIb в целом соответствуют профилям побочных реакций отдельных компонентов: долутегравира, абакавира и ламивудина.

Различий в тяжести каких-либо побочных реакций при применении комбинации и отдельных компонентов не выявлено.

Таблица 2

Сводка побочных реакций, связанных с комбинацией долутегравир + абакавир/ламивудин, в анализе сводных данных, полученных в ходе клинических испытаний фазы IIb–IIIb или пострегистрационного применения, а также побочных реакций на долутегравир, абакавир и ламивудин из клинических исследований и пострегистрационного применения при их использовании в сочетании с другими антиретровирусными средствами.

Частота	Побочная реакция
Со стороны системы крови и лимфатической системы
Нечасто	Нейтропения1, анемия1, тромбоцитопения1
Очень редко	Истинная эритроидная аплазия1
Со стороны иммунной системы
Часто	Повышенная чувствительность (см. раздел «Особенности применения»)
Нечасто	Синдром восстановления иммунного ответа (см. раздел «Особенности применения»)
Со стороны обмена веществ и питания
Часто	Анорексия1
Нечасто	Гипертриглицеридемия, гипергликемия
Очень редко	Лактоацидоз1
Со стороны психики
Очень часто	Бессонница
Часто	Необычные сновидения, депрессия, тревога1, ночные кошмары, нарушения сна
Нечасто	Суицидальные мысли или попытки (особенно у пациентов с депрессией или психическими заболеваниями в анамнезе)
Со стороны нервной системы
Очень часто	Головная боль
Часто	Головокружение, сонливость, заторможенность1
Очень редко	Периферическая нейропатия1, парестезия1
Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения
Часто	Кашель1, назальные симптомы1
Со стороны желудочно-кишечного тракта
Очень часто	Тошнота, диарея
Часто	Рвота, метеоризм, боль в животе, боль в верхней части живота, вздутие живота, ощущение дискомфорта в животе, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, диспепсия
Редко	Панкреатит1
Со стороны гепатобилиарной системы
Нечасто	Гепатит
Редко	Острая печеночная недостаточность
Со стороны кожи и подкожных тканей
Часто	Высыпания, зуд, алопеция1
Очень редко	Многоформная эритема1, синдром Стивенса – Джонсона1, токсический эпидермальный некролиз1
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани
Часто	Артралгия1, поражение мышц1 (включая миалгию1)
Редко	Рабдомиолиз1
Общие нарушения
Очень часто	общая слабость
Часто	астения, озноб1, недомогание1
Лабораторные данные
Часто	Повышение уровней КФК, повышение уровней АЛТ/АСТ
Редко	Повышение уровней амилазы1
1Данная побочная реакция не была выявлена в клинических исследованиях фазы III для Триумека (долутегравир + абакавир/ламивудин) или долутегравира, но была получена в клинических исследованиях или в пострегистрационный период для долутегравира, абакавира или ламивудина при применении с другими антиретровирусными средствами или в пострегистрационный период после применения Триумека.

Описание отдельных побочных реакций.

Реакции гиперчувствительности.

Абакавир и долутегравир связаны с риском развития реакций гиперчувствительности, которые чаще всего наблюдались при применении абакавира. Реакции гиперчувствительности для каждого из этих препаратов (описанные ниже) имеют некоторые общие черты, такие как лихорадка и/или сыпь в сочетании с другими симптомами, свидетельствующими о вовлечении нескольких органов. Время до начала реакций, связанных с абакавиром и долутегравиром, обычно составляло 10–14 дней, хотя реакции при применении абакавира могут развиться в любой момент в ходе лечения. Лечение препаратом Тріумек следует немедленно прекратить, если реакции гиперчувствительности нельзя исключить на основании клинических данных. Повторное применение препарата Тріумек или других препаратов, содержащих абакавир и долутегравир, в дальнейшем недопустимо. Подробную информацию по ведению пациентов при подозрении на реакцию гиперчувствительности к Тріумеку см. в разделе «Особенности применения».

Гиперчувствительность к долутегравиру

Симптомы включали сыпь, системные изменения и иногда дисфункцию органов, в том числе тяжелые печеночные реакции.

Гиперчувствительность к абакавиру

Признаки и симптомы данной реакции гиперчувствительности перечислены ниже. Они были выявлены в клинических исследованиях или в период после регистрации препарата. Если признаки и симптомы гиперчувствительности сообщались по крайней мере не менее чем у 10 % пациентов, эти проявления выделены жирным шрифтом.

Почти у всех пациентов, у которых развивались реакции гиперчувствительности, наблюдались лихорадка и/или сыпь (обычно макулопапулезная или напоминающая крапивницу) как часть данного синдрома, однако реакции возникали и без сыпи или лихорадки. Другие ключевые признаки включают желудочно-кишечные, респираторные или системные симптомы, такие как вялость и недомогание (таблица 3).

Таблица 3

Со стороны кожи	Высыпания (обычно макулопапулезные или в виде крапивницы)
Со стороны желудочно-кишечного тракта	Тошнота, рвота, диарея, боль в животе, язвы слизистой оболочки полости рта
Со стороны дыхательной системы	Одышка, кашель, боль в горле, респираторный дистресс-синдром у взрослых, дыхательная недостаточность
Другие	Озноб, вялость, недомогание, отек, лимфаденопатия, гипотензия, конъюнктивит, анафилактическая реакция
Со стороны психики/нервной системы	Головная боль, парестезия
Со стороны системы крови и лимфатической системы	Лимфопения
Со стороны гепатобилиарной системы	Повышение уровней печеночных проб, гепатит, печеночная недостаточность
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани	Миалгия, редко миолиз, артралгия, повышенные уровни креатинфосфокиназы
Со стороны почек и мочевыводящих путей	Повышенный уровень креатинина, почечная недостаточность

Симптомы, связанные с реакциями гиперчувствительности, могут усугубляться при продолжении лечения, быть опасными для жизни пациента и в редких случаях — летальными.

Возобновление приема абакавира после реакций гиперчувствительности может привести к быстрому возвращению симптомов в течение нескольких часов. Такие рецидивы реакций гиперчувствительности обычно более тяжелые, чем при начале лечения, и могут включать приступы угрожающей жизни артериальной гипотензии и летальные случаи. Подобные реакции также возникают редко после повторного применения абакавира у пациентов, имевших только один из ключевых симптомов гиперчувствительности (см. выше) до прекращения применения абакавира; и очень редко наблюдались у пациентов, которые возобновили лечение без предшествующих симптомов гиперчувствительности (т.е. пациенты ранее демонстрировали надлежащую переносимость абакавира).

Лактоацидоз

Сообщалось о случаях лактоацидоза, иногда летальных, обычно связанных с тяжелой гепатомегалией и стеатозом печени, при применении аналогов нуклеозидов (см. раздел «Особенности применения»).

Показатели метаболизма.

Масса тела, уровни липидов сыворотки крови и глюкозы крови могут повышаться в ходе антиретровирусной терапии (см. раздел «Особенности применения»).

Остеонекроз

Сообщалось о случаях остеонекроза, в частности у пациентов с общепринятыми факторами риска, ВИЧ-инфекцией на поздней стадии или длительным применением комбинированной антиретровирусной терапии. Частота этого явления неизвестна (см. раздел «Особенности применения»).

Синдром восстановления иммунного ответа

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом на момент начала комбинированной антиретровирусной терапии (CART) может возникнуть воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции. Также наблюдались аутоиммунные заболевания (такие как болезнь Грейвса и аутоиммунный гепатит) в условиях восстановления иммунного ответа; однако время начала заболеваний было вариабельным, и эти явления могут возникать спустя много месяцев после начала лечения (см. раздел «Особенности применения»).

Изменения в лабораторных показателях

Повышение концентрации креатинина в сыворотке крови отмечали в течение первой недели применения долутегравира, и этот показатель оставался стабильным в течение 96 недель. В исследовании SINGLE среднее отклонение от исходного уровня на 12,6 мкмоль/л наблюдалось через 96 недель после начала лечения. Эти изменения не считаются клинически значимыми, поскольку они не отражают изменений скорости клубочковой фильтрации.

Также сообщалось об асимптоматическом повышении уровней креатинфосфокиназы (КФК), преимущественно связанном с физическими нагрузками при применении долутегравира.

Коинфекция вирусом гепатита B или C

В исследованиях III фазы включали пациентов с гепатитом B и/или C, получавших долутегравир, при условии, что исходные значения печеночных проб не превышали верхнюю границу нормы в 5 раз. В целом профиль безопасности у пациентов с коинфекцией вирусом гепатита B и/или C был схожим с таковым у пациентов без коинфекции вирусом гепатита B или C, несмотря на то, что уровни АСТ и АЛТ были выше в подгруппе с коинфекцией вирусом гепатита B и/или C во всех группах лечения.

Дети

Данные клинических исследований по применению Тріумека детям отсутствуют. Отдельные компоненты этого лекарственного средства исследовались у детей в возрасте от 12 до 17 лет.

В связи с ограниченным количеством доступных данных по применению только долутегравира в комбинации с другими антиретровирусными средствами для лечения пациентов детского возраста от 12 до 17 лет, дополнительных типов побочных реакций, кроме тех, что наблюдались у взрослых пациентов, выявлено не было.

Монопрепараты абакавира и ламивудина исследовались отдельно и в нуклеозидной комбинации в сочетании с антиретровирусной терапией для лечения двух групп ВИЧ-инфицированных детей, ранее не получавших антиретровирусную терапию, и получавших это лечение (данные по применению абакавира и ламивудина младенцам в возрасте до 3 месяцев ограничены). Дополнительных типов побочных реакций, кроме тех, что наблюдались у взрослых пациентов, не сообщалось.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 30 °С. Хранить в оригинальной упаковке для защиты от влаги. Хранить флакон плотно закрытым. Не извлекать влагопоглотитель из флакона. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 30 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, и влагопоглотитель с силикагелем в непрозрачных белых флаконах из полиэтилена высокой плотности с полипропиленовыми крышками, имеющими защиту от вскрытия детьми, с полиэтиленовой защитной пленкой. По 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. Делфарм Познань С.А., Польша / Delpharm Poznan S.A., Poland.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности. 189, ул. Грюнвальдська, 60-322 Познань, Польша / 189 Grunwaldzka str., 60-322 Poznan, Poland.