Triumek

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU TRIUMEK (TRIUMEQ)

Skład:

substancje czynne: dolutegravir, abakawir i lamiwudyna;

1 tabletka zawiera 50 mg dolutegraviru (w postaci sodowej dolutegraviru), 600 mg abakawiru (w postaci siarczanu abakawiru) i 300 mg lamiwudyny;

substancje pomocnicze: manitol (E 421), celuloza mikrokryształowa, povidon K29/32, skrobioglikolan sodu, stearynian magnezu, Opadry II purple 85F90057 zawierający: alkohol poliwinylowy, częściowo hydrolizowany; dwutlenek tytanu (E 171); polietylenoglikol; talk; tlenek żelaza czarny (E 172); tlenek żelaza czerwony (E 172).

Postać leku. Tabletki powlekane.

Główne właściwości fizykochemiczne: fioletowe, dwuwypukłe, powlekane, owalne tabletki z oznakowaniem „572 Trı” po jednej stronie.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwwirusowe do stosowania systemowego. Leki przeciwwirusowe o działaniu bezpośrednim. Leki przeciwwirusowe stosowane w leczeniu zakażenia HIV, kombinacje.

Kod ATX J05A R13.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania.

Dolutegravirowir powstrzymuje HIV-integrazę, wiążąc się z aktywnym centrum enzymu integracyjnego i blokując etap integracji retrowirusowego DNA, który jest kluczowy dla cyklu replikacji wirusa HIV (HIV).

Abakawir i lamiwudyna są silnymi, selektywnymi inhibitorami HIV-1 i HIV-2. Zarówno abakawir, jak i lamiwudyna są kolejno metabolizowane przez kinazy wewnątrzkomórkowe do odpowiednich 5’-trifosforanów (TP), które są substancjami czynnymi o wydłużonym wewnątrzkomórkowym okresie półtrwania, przy założeniu dawkowania jednorazowego na dobę (patrz „Farmakokinetyka”). Lamiwudyna-TP (analog cytydyny) i karbowir-TP (aktywna trifosforna forma abakawiru, analog guanozyny) są substratami i inhibitorami konkurencyjnymi odwrotnej transkryptazy HIV (ZT). Jednakże ich główna aktywność przeciwwirusowa polega na włączeniu formy monofosforanowej do łańcucha DNA wirusa, co prowadzi do przerwania łańcucha. Trifosforany abakawiru i lamiwudyny wykazują znacznie mniejsze powinowactwo do polimeraz DNA komórek gospodarza.

Działanie przeciwwirusowe in vitro.

Dolutegravirowir, abakawir i lamiwudyna wykazały hamowanie replikacji szczepów laboratoryjnych i klinicznych izolatów HIV w pewnej liczbie typów komórek, w tym transformowanych liniach limfocytów T, liniach pochodzących z monocytów/makrofagów, pierwotnych kulturach aktywowanych monocytów krwi obwodowej i monocytów/makrofagów. Stężenie leku niezbędne do hamowania replikacji wirusa o 50% (IC50 – półmaksymalne stężenie hamujące), zmienia się w zależności od typu wirusa i typu tkanek gospodarza.

IC50 dla dolutegravirowiru w różnych szczepach laboratoryjnych z wykorzystaniem monocytów krwi obwodowej wynosiło 0,5 nM, a w komórkach MT-4 zakres wynosił 0,7–2 nM. Podobne wartości IC50 zaobserwowano dla izolatów klinicznych bez większych różnic między podtypami; w zestawie 24 izolatów HIV-1 grup A, B, C, D, E, F i G oraz grupy O średnia wartość IC50 wynosiła 0,2 nM (zakres 0,02–2,14). Średnia wartość IC50 dla 3 izolatów HIV-2 wynosiła 0,18 nM (zakres 0,09–0,61).

Średnia wartość IC50 dla abakawiru w porównaniu z szczepami laboratoryjnymi HIV-1IIIB i HIV-1HXB2 wahała się w zakresie od 1,4 do 5,8 µM. Mediana średnich wartości IC50 dla lamiwudyny w porównaniu z szczepami laboratoryjnymi HIV-1 wahała się w zakresie od 0,007 do 2,3 µM. Średnia wartość IC50 w porównaniu z szczepami laboratoryjnymi HIV-2 (LAV2 i EHO) wahała się w zakresie od 1,57 do 7,5 µM dla abakawiru i od 0,16 do 0,51 µM dla lamiwudyny.

Wartości IC50 abakawiru w porównaniu z podtypami grupy M HIV-1 (A–G) wahały się w zakresie od 0,002 do 1,179 µM, w porównaniu z grupą O – od 0,022 do 1,21 µM i w porównaniu z izolatami HIV-2 – od 0,024 do 0,49 µM. Dla lamiwudyny wartości IC50 w porównaniu z podtypami HIV-1 (A–G) wahały się w zakresie 0,001–0,170 µM, w porównaniu z grupą O – 0,030–0,160 µM i w porównaniu z izolatami HIV-2 – od 0,002 do 0,120 µM w monocytach krwi obwodowej.

Izolaty HIV-1 (CRF01_AE, n = 12; CRF02_AG, n = 12 i podtyp C lub CRF_AC, n = 13) od 37 nieleczonych pacjentów w Afryce i Azji wykazały wrażliwość na działanie abakawiru (wielokrotność IC50 < 2,5) i lamiwudyny (wielokrotność IC50 < 3,0), z wyjątkiem dwóch izolatów CRF02_AG z wielokrotnością 2,9 i 3,4 dla abakawiru. Izolaty grupy O od pacjentów nieleczonych lekami przeciwwirusowymi zostały przetestowane pod kątem działania lamiwudyny i wykazały wysoką wrażliwość.

Kombinacja abakawiru i lamiwudyny wykazała aktywność przeciwwirusową w kulturach komórkowych przeciwko izolatom niebędącym podtypem B oraz izolatom HIV-2 z równoważną aktywnością przeciwwirusową dla izolatów podtypu B.

Działanie przeciwwirusowe w połączeniu z innymi lekami przeciwwirusowymi.

Nie zaobserwowano żadnego efektu antagonicznego in vitro przy stosowaniu dolutegravirowiru lub innych leków przeciwwirusowych (testowane środki: stawudydyna, abakawir, efawirenz, nevirapyna, lopinawir, amprenawir, enfuwertyd, marawirok, adefovir i raltegrawir). Ponadto rybawiryna nie miała istotnego wpływu na działanie dolutegravirowiru.

Działanie przeciwwirusowe abakawiru w kulturze komórkowej nie było antagoniczne w połączeniu z nukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy (NIZT), takimi jak didanozyna, emtrycytabina, lamiwudyna, stawudydyna, tenofofowir, zalcytabina lub zydowudyna, oraz z nienukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy (NNIZT), takimi jak nevirapyna lub inhibitory proteazy (IP) amprenawir.

Nie zaobserwowano żadnego efektu antagonicznego in vitro przy stosowaniu lamiwudyny lub innych leków przeciwwirusowych (testowane środki: abakawir, didanozyna, nevirapyna, zalcytabina i zydowudyna).

Wpływ surowicy ludzkiej.

W 100% ludzkiej surowicy średnie przesunięcie wielokrotności działania dolutegravirowiru wynosiło 75 razy, co doprowadziło do skorygowania IC90 białka do 0,064 µg/ml. Badania wiązania z białkami osocza in vitro wskazują, że abakawir wiąże się tylko w niskim do umiarkowanego zakresu (~ 49%) z białkami osocza ludzkiego w stężeniach terapeutycznych. Lamivudyna wykazuje kinetykę liniową w zakresie terapeutycznym i wykazuje niskie wiązanie z białkami osocza (poniżej 36%).

Odporność.

Odporność in vitro (dolutegravirowir).

Seryjne przekazywanie służy do badania ewolucji oporności in vitro. W przypadku zastosowania szczepu laboratoryjnego HIVIII w trakcie przekazywania przez 112 dni pojawiają się mutacje powoli, z substytucjami w pozycjach S153Y i F. Te mutacje nie zostały zaobserwowane u pacjentów leczonych dolutegravirowirem w badaniach klinicznych. Za pomocą szczepu NL432 zaobserwowano mutacje E92Q (wielokrotność zmiany 3) i G193E (wielokrotność zmiany 3). Te mutacje zostały zaobserwowane u pacjentów z istniejącą wcześniej opornością na raltegrawir, którzy otrzymywali dolutegravirowir (wymienione jako mutacje wtórne dla dolutegravirowiru).

W dalszych eksperymentach z wyboru z wykorzystaniem klinicznych izolatów podtypu B mutacje R263K zostały zaobserwowane we wszystkich pięciu izolatach (po 20 tygodniach i później). W izolatach podtypu C (n = 2) i A/G (n = 2) substytucja integrasy R263K została zaobserwowana w jednym izolacie, a G118R – w dwóch izolatach. O istnieniu R263K zgłaszano u dwóch oddzielnych pacjentów z podtypem B i C, którzy otrzymywali leki przeciwwirusowe i nie otrzymywali inhibitorów integrasy, ale bez wpływu na wrażliwość dolutegravirowiru in vitro. G118R zmniejsza wrażliwość na dolutegravirowir do mutacji specyficznych dla miejsca (wielokrotność zmiany 10), ale nie została wykryta u pacjentów otrzymujących dolutegravirowir w programie fazy III.

Pierwotne mutacje dla raltegrawiru/elwitewiru (Q148H/R/K, N155H, Y143R/H/C, E92Q, T66I) nie wpływają na wrażliwość dolutegravirowiru in vitro jako pojedyncze mutacje. Jeśli mutacje wymienione jako wtórne, związane z inhibitory integrasy (dla raltegrawiru/elwitewiru), są dodawane do mutacji pierwotnych (z wyjątkiem Q148) w eksperymentach z mutacjami specyficznymi dla miejsca, wrażliwość dolutegravirowiru pozostaje na poziomie typu dzikiego lub zbliża się do niego. W przypadku wirusów z mutacją Q148 wzrost wielokrotności pomiaru dolutegravirowiru rozpatrywany jest jako liczba wtórnych mutacji. Wpływ mutacji na podstawie Q148 (H/R/K) był również zgodny z eksperymentami przekazywania in vitro z mutantom specyficznymi dla miejsca. W seryjnym przekazywaniu z mutantom specyficznymi dla miejsca na podstawie szczepu NL432 przy N155H lub E92Q nie zaobserwowano dalszego wyboru oporności (wielokrotność zmiany bez zmian na poziomie 1). W przeciwieństwie do tego, początkowe przekazywanie mutantów z mutacją Q148H (wielokrotność zmiany 1) i różnica w liczbie wtórnych mutacji związanych z raltegrawirem doprowadziła do akumulacji z istotnym wzrostem wielokrotności pomiaru do wartości > 10.

Klinicznie istotna wartość cięcia fenotypu (wielokrotność zmiany w porównaniu z wirusem typu dzikiego) nie została określona; oporność genotypowa została uznana za lepszy czynnik prognostyczny dla uzyskania wyników.

705 izolatów opornych na raltegrawir od pacjentów, którzy otrzymali raltegrawir, zostało przeanalizowanych pod kątem wrażliwości na dolutegravirowir. Dolutegravirowir ma < 10-krotność pomiaru w porównaniu z 94% z 705 klinicznych izolatów.

Odporność in vivo (dolutegravirowir).

U pacjentów wcześniej nieleczonych, którzy otrzymali dolutegravirowir + 2 nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NIZT) w fazie IIb i III, nie zaobserwowano żadnego rozwoju oporności na klasę integrasy ani na klasę NIZT (n = 876, okres obserwacji 48–96 tygodni).

U nieodpowiadających na poprzednie leczenie, którzy mimo to nie otrzymywali klasy integrasy (badanie SAILING), substytucje inhibitora integrasy zaobserwowano u 4/354 pacjentów (okres obserwacji 48 tygodni), którzy otrzymali dolutegravirowir podany w kombinacji z wybranym przez badacza reżimem terapii tła (RT). Z tych czterech dwóch pacjentów wykazało unikalną substytucję integrasy R263K z maksymalną wielokrotnością zmiany 1,93, jeden pacjent wykazał substytucję polimorficznej integrasy V151V/I z maksymalną wielokrotnością zmiany 0,92 i jeden pacjent miał wcześniej istniejące mutacje integrasy; uważa się, że ostatni odczuł działanie integrasy lub został zainfekowany wirusem opornym na integrasę, poprzez transmisję tego wirusa. Mutacja R263K została również wybrana in vitro (patrz powyżej).

Odporność in vitro oraz in vivo (abakawir i lamiwudyna).

Izolaty HIV-1 oporne na abakawir in vitro i in vivo są związane z określonymi zmianami genotypowymi w regionie kodonów ZT (kodony M184V, K65R, L74V i Y115F). W trakcie selekcji abakawiru in vitro mutacja M184V wystąpiła najpierw i doprowadziła do około dwukrotnego wzrostu IC50 poniżej klinicznego cięcia abakawiru przy 4,5-krotnej zmianie. Kontynuacja przekazywania przy zwiększającym się stężeniu leku doprowadziła do wyboru podwójnych mutantów ZT 65R/184V i 74V/184V lub potrójnego mutanta ZT 74V/115Y/184V. Dwie mutacje odpowiadały za 7–8-krotny wzrost wrażliwości na abakawir, a konieczność kombinacji trzech mutacji odpowiadała za zmianę wrażliwości większą niż 8-krotna.

Odporność HIV-1 na lamiwudynę obejmuje rozwój zmian aminokwasów M184I lub M184V, blisko aktywnej części wirusowej revertranskryptazy. Ten wariant pojawia się zarówno in vitro, jak i u pacjentów zakażonych HIV-1, którzy otrzymali leczenie antyretrowirusowe zawierające lamiwudynę. Mutanty M184V wykazują znacznie zmniejszoną wrażliwość na lamiwudynę i zmniejszoną zdolność replikacji wirusa in vitro. M184V jest związana z 2-krotnym wzrostem oporności na abakawir, ale nie odpowiada za kliniczną oporność na abakawir.

Izolaty oporne na abakawir mogą również wykazywać zmniejszoną wrażliwość na lamiwudynę. Kombinacja abakawir/lamivudyna wykazała zmniejszoną wrażliwość na wirusy z substytucjami K65R z lub bez substytucji M184V/I oraz na wirusy z L74V plus substytucją M184V/I.

Przeciętna oporność między dolutegravirowirem lub abakawirem, lub lamivudyną a innymi lekami przeciwwirusowymi innych klas, np. inhibitorami proteazy lub nienukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy, jest mało prawdopodobna.

Wpływ na elektrokardiogram.

Po podaniu dawki dolutegravirowiru przekraczającej dawkę terapeutyczną około trzykrotnie, nie zaobserwowano wpływu na skorygowany odstęp QT. Podobne badania z abakawirem lub lamivudyną nie były prowadzone.

Farmakokinetyka.

Tabletka Triumeku wykazała bioekwiwalentność do tabletki dolutegravirowiru jako monodawki i tabletki o stałej dawce abakawir/3TC (ABC/3TC FDC), podawanej oddzielnie. To zostało wykazane w dwustronnym krzyżowym badaniu bioekwiwalentności Triumeku w jednej dawce (na czczo) w porównaniu z tabletką dolutegravirowiru 1 × 50 mg plus 1 tabletka × 600 mg abakawiru/300 mg lamivudyny (na czczo) u zdrowych ochotników (n = 66). Wpływ pokarmu o wysokiej zawartości tłuszczu na Triumek, tabletki powlekane powłoką filmową, został zbadany w podgrupie pacjentów w tym badaniu (n = 12). Wartości Cmax i AUC dolutegravirowiru w osoczu po podaniu Triumeku z pokarmem o wysokiej zawartości tłuszczu były odpowiednio o 37% i 48% wyższe niż po podaniu Triumeku na czczo. Nie uważa się tego za klinicznie istotny wynik (patrz „Wchłanianie”). Wpływ pokarmu na zawartość abakawiru i lamivudyny w osoczu po podaniu Triumeku z pokarmem o wysokim poziomie tłuszczu był bardzo podobny do wcześniej uzyskanych wyników wpływu pokarmu z zastosowaniem ABC/3TC FDC. Te wyniki wskazują, że Triumek można stosować niezależnie od spożycia pokarmu.

Właściwości farmakokinetyczne dolutegravirowiru, lamivudyny i abakawiru opisano poniżej.

Wchłanianie.

Dolutegravirowir, abakawir i lamivudyna są szybko wchłaniane po doustnym podaniu. Absolutna biodostępność dolutegravirowiru nie została ustalona. Absolutna biodostępność doustnego abakawiru i lamivudyny u dorosłych wynosi odpowiednio około 83% i 80–85%. Średni czas osiągnięcia maksymalnej stężenia w surowicy (tmax) wynosi 2–3 godziny (po dawce w formie tabletki), 1,5 godziny i 1,0 godziny odpowiednio dla dolutegravirowiru, abakawiru i lamivudyny.

Wpływ dolutegravirowiru był zazwyczaj podobny u zdrowych ochotników i pacjentów zakażonych HIV-1. U dorosłych pacjentów zakażonych HIV-1 po podaniu dolutegravirowiru w dawce 50 mg raz na dobę parametry farmakokinetyczne w stanie stacjonarnym (średnia geometryczna [% CV]) na podstawie analizy farmakokinetycznej populacyjnej wynosiły: AUC(0-24) − 53,6 (27) µg·h/ml, Cmax − 3,67 (20) µg/ml i Cmin − 1,11 (46) µg/ml. Po pojedynczej dawce 600 mg abakawiru średnie (CV) Cmax wynosiło 4,26 µg/ml (28%) i średnie (CV) AUC∞ wynosiło 11,95 µg·h/ml (21%). Po doustnym podaniu lamivudyny w dawce 300 mg raz na dobę przez 7 dni średnie (CV) stacjonarne Cmax wynosiło 2,04 µg/ml (26%) i średnie (CV) AUC24 wynosiło 8,87 µg·h/ml (21%).

Wartości Cmax i AUC dolutegravirowiru w osoczu po podaniu Triumeku z pokarmem o wysokiej zawartości tłuszczu były odpowiednio o 37% i 48% wyższe niż po podaniu Triumeku na czczo. Dla abakawiru zaobserwowano zmniejszenie Cmax o 23%, a wartości AUC pozostały bez zmian. Wpływ lamivudyny był podobny zarówno przy podaniu z pokarmem, jak i na czczo. Te wyniki wskazują, że Triumek można stosować niezależnie od spożycia pokarmu.

Rozkład.

Widoczny objętość rozkładu dolutegravirowiru (po doustnym podaniu w postaci zawiesiny, Vd/F) została oszacowana na 12,5 l. Badania wewnątrzżylowe z abakawirem i lamivudyną wykazały średnią widoczną objętość rozkładu odpowiednio 0,8 i 1,3 l/kg.

Dolutegravirowir ma wysoki stopień wiązania (> 99%) z białkami osocza ludzkiej krwi na podstawie danych in vitro. Wiązanie dolutegravirowiru z białkami osocza nie zależy od stężenia dolutegravirowiru. Ogólne stosunki stężeń radioaktywności związanej z lekiem w krwi i osoczu wahają się w zakresie od 0,441 do 0,535, co wskazuje na minimalne wiązanie radioaktywności z komórkowymi składnikami krwi. Frakcja niezwiązana dolutegravirowiru w osoczu zwiększa się przy niskich poziomach albuminy w surowicy (< 35 g/l), co obserwuje się u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami wątroby. Badania wiązania z białkami osocza in vitro wskazują, że abakawir wiąże się tylko w niskim do umiarkowanego zakresu (~ 49%) z białkami osocza ludzkiego w stężeniach terapeutycznych. Lamivudyna wykazuje kinetykę liniową w zakresie terapeutycznym i wykazuje niskie wiązanie z białkami osocza in vitro (< 36%).

Dolutegravirowir, abakawir i lamivudyna występują w płynie mózgowo-rdzeniowym (PMR).

U 13 wcześniej nieleczonych pacjentów, którzy byli na stabilnym reżimie dolutegravirowiru w kombinacji z abakawirem/lamivudyną, stężenie dolutegravirowiru w PMR średnio wynosiło 18 ng/ml (w porównaniu z niezwiązanym stężeniem w osoczu, i powyżej IC50). Badania z abakawirem wykazują, że stosunek AUC w płynie mózgowo-rdzeniowym do osocza wynosi 30–44%. Zarejestrowane wartości szczytowe były 9 razy wyższe niż IC50 abakawiru 0,08 µg/ml, lub 0,26 µM, przy podaniu abakawiru w dawce 600 mg dwa razy na dobę. Średni stosunek stężeń lamivudyny w płynie mózgowo-rdzeniowym do surowicy 2–4 godziny po doustnym podaniu wynosił około 12%. Poziom przenikania lamivudyny do OUN i jego związek z efektywnością kliniczną są nieznane.

Dolutegravirowir występuje w układzie rozrodczym mężczyzn i kobiet. Wartości AUC w wydzielinie pochwy, tkance szyjki macicy i tkance pochwy wynosiły 6–10% odpowiedniego wskaźnika w osoczu w stanie stacjonarnym. Wartości AUC wynosiły 7% w nasieniu i 17% na błonie śluzowej odbytnicy w porównaniu do odpowiedniego wskaźnika w osoczu w stanie stacjonarnym.

Biotransformacja.

Dolutegravirowir jest głównie metabolizowany przez UGT1A1, w mniejszym stopniu przez CYP3A (9,7% całej podanej dawki w badaniu bilansu masy u człowieka). Dolutegravirowir jest dominującym składnikiem krążącym w osoczu; wydalanie nerkowe niezmienionej substancji czynnej jest niskie (< 1% dawki). 53% całkowitej doustnej dawki wydzielane jest w niezmienionej formie z kałem. Nie wiadomo, czy to zachodzi częściowo czy całkowicie poprzez nie wchłoniętą substancję czynną lub poprzez wydalanie żółciowe koniugatu glukuronidatu, który może dalej ulec rozkładowi w światle jelita. 23% całkowitej doustnej dawki wydzielane jest z moczem w postaci glukuronidu dolutegravirowiru (18,9% całkowitej dawki), lub metabolitu N-dezalkilowanego (3,6% całkowitej dawki), lub metabolitu utworzonego przez utlenienie na benzylkarbinolu (3,0% całkowitej dawki).

Abakawir jest głównie metabolizowany w wątrobie, około 2% podanej dawki wydzielane jest z moczem w niezmienionej formie. Główne drogi metabolizmu u człowieka zapewniają alkoholdehydrogenaza i glukuronidacja, w wyniku czego powstają 5’-kwas karboksylowy i 5’-glukuronid, które stanowią około 66% podanej dawki. Te metabolity wydzielane są z moczem.

Większość lamivudyny wydzielana jest w niezmienionej formie i tylko niewielka część podlega metabolizmowi. Lamivudyna jest głównie wydzielana przez nerki w niezmienionej formie. Prawdopodobieństwo interakcji metabolicznych innych substancji z lamivudyną jest niskie ze względu na niską szybkość metabolizmu w wątrobie (5–10%).

Interakcja z lekami.

In vitro dolutegravirowir nie wykazał bezpośredniego lub słabego hamowania (IC50 > 50 µM) enzymów cytochromu P450 CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A, uridylo-difosfo-glukuronozylotransferaz UGT1A1 lub UGT2B7, ani przenośników P-gp, BCRP, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MATE2-K, MRP2, ani MRP4. In vitro dolutegravirowir nie indukuje enzymów CYP1A2, CYP2B6 ani CYP3A4. Na podstawie tych danych nie oczekuje się wpływu dolutegravirowiru na farmakokinetykę leków będących substratami głównych enzymów lub przenośników (patrz sekcja „Interakcja z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

In vitro dolutegravirowir nie był substratem OATP1B1, OATP1B3 ani OCT1 u człowieka.

Wydalanie.

Okres półtrwania dolutegravirowiru wynosi około 14 godzin. Całkowity klirens (CL/F) wynosi około 1 l/h u pacjentów zakażonych HIV na podstawie analizy farmakokinetycznej populacyjnej.

Średni okres półtrwania abakawiru wynosi 1,5 godziny. Średni geometryczny końcowy okres półtrwania wewnątrzkomórkowej substancji czynnej karbowirtrifosforanu (TP) w stanie stacjonarnym wynosi 20,6 godziny. Po wielu doustnych dawkach abakawiru (300 mg dwa razy na dobę) nie zaobserwowano statystycznie istotnego akumulacji abakawiru. Eliminacja abakawiru odbywa się poprzez metabolizm w wątrobie z późniejszym wydalaniem metabolitów głównie z moczem. Metabolity i niezmieniony abakawir w moczu stanowią około 83% podanej dawki abakawiru. Reszta wydzielana jest z kałem.

Oczekiwany okres półtrwania lamivudyny wynosi od 5 do 7 godzin. Dla pacjentów otrzymujących lamivudynę w dawce 300 mg raz na dobę końcowy okres półtrwania lamivudyny-TP wynosił od 16 do 19 godzin. Średni klirens systemowy lamivudyny wynosi około 0,32 l/h/kg, głównie poprzez klirens nerkowy (> 70%) dzięki systemowi transportu kationów organicznych. Badania z udziałem pacjentów z niewydolnością nerek wykazują, że przy zaburzeniach nerek zmniejsza się wydalanie lamivudyny. Dla pacjentów z kliresem kreatyniny < 50 ml/min konieczne jest zmniejszenie dawki (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Związek farmakokinetyki/farmakodynamiki.

W randomizowanym badaniu dozowania u pacjentów zakażonych HIV-1, którzy otrzymali dolutegravirowir jako monoterapię (ING111521), wykazano szybkie i zależne od dawki działanie przeciwwirusowe ze średnią redukcją RNA HIV-1 o 2,5 log10 w 11. dniu dla dawki 50 mg. Odpowiedź przeciwwirusowa utrzymywała się od 3 do 4 dni po ostatniej dawce w grupie otrzymującej 50 mg.

Farmakokinetyka wewnątrzkomórkowa.

Średnia geometryczna końcowego okresu półtrwania wewnątrzkomórkowego karbowiru-TP w stanie stacjonarnym wynosi 20,6 godziny w porównaniu ze średnią geometryczną okresu półtrwania abakawiru w osoczu 2,6 godziny. Końcowy okres półtrwania wewnątrzkomórkowego lamivudyny-TP został wydłużony do 16–19 dni w porównaniu z okresem półtrwania lamivudyny w osoczu 5–7 godzin, co świadczy o uzasadnieniu dawkowania raz na dobę dla abakawiru i lamivudyny.

Specjalne grupy pacjentów.

Zaburzenia wątroby

Dane farmakokinetyczne zostały uzyskane oddzielnie dla dolutegravirowiru, abakawiru i lamivudyny.

Dolutegravirowir jest głównie metabolizowany i wydalany przez wątrobę. Jedna dawka 50 mg dolutegravirowiru została podana 8 pacjentom z umiarkowanymi zaburzeniami wątroby (klasa B wg skali Childa-Pugh) i 8 dobranym zdrowym ochotnikom kontrolnym. Chociaż całkowite stężenie w osoczu było podobne, zaobserwowano 1,5–2-krotne zwiększenie ekspozycji dolutegravirowiru u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami wątroby w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami. Żadna korekta dawki nie jest uważana za konieczną dla pacjentów z zaburzeniami wątroby od lekkich do umiarkowanych. Wpływ ciężkich zaburzeń wątroby na farmakokinetykę dolutegravirowiru nie był badany.

Abakawir jest głównie metabolizowany w wątrobie. Farmakokinetyka abakawiru była badana u pacjentów z lekkimi zaburzeniami wątroby (5–6 punktów wg skali Childa-Pugh), którzy otrzymali pojedynczą dawkę 600 mg. Wynik wykazał średnie zwiększenie AUC abakawiru o 1,89 raza [1,32; 2,70] i okresu półtrwania abakawiru o 1,58 [1,22; 2,04] raza. Nie można zalecić zmniejszenia dawki pacjentom z lekkimi zaburzeniami wątroby ze względu na znaczną zmienność wpływu różnych ekspozycji abakawiru.

Dane uzyskane u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami wątroby wykazują, że farmakokinetyka lamivudyny nie ma statystycznie istotnego wpływu na zaburzenia funkcji wątroby.

Na podstawie danych uzyskanych dla abakawiru, Triumek nie jest zalecany pacjentom z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami wątroby.

Niewydolność nerek

Dane farmakokinetyczne zostały uzyskane oddzielnie dla dolutegravirowiru, abakawiru i lamivudyny.

Tylko niewielka część substancji czynnej dolutegravirowiru jest metabolizowana przez nerki. Badanie farmakokinetyki dolutegravirowiru zostało przeprowadzone u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny (CLcr) < 30 ml/min). Nie zaobserwowano żadnej klinicznie istotnej różnicy w farmakokinetyce między pacjentami z ciężką niewydolnością nerek (CLcr < 30 ml/min) a zdrowymi ochotnikami. Dolutegravirowir nie był badany u pacjentów poddawanych dializie, ponieważ nie oczekiwano różnic w działaniu.

Abakawir jest głównie metabolizowany w wątrobie, około 2% abakawiru wydzielane jest niezmienione z moczem. Farmakokinetyka abakawiru u pacjentów z nerek w końcowym stadium niewydolności nerek jest podobna do takiej u pacjentów z normalną funkcją nerek.

Badania lamivudyny wykazują, że stężenia w osoczu krwi (AUC) zwiększają się u pacjentów z zaburzoną funkcją nerek ze względu na zmniejszony klirens.

Na podstawie danych dotyczących lamivudyny, Triumek nie jest zalecany do stosowania u pacjentów z kliresem kreatyniny < 50 ml/min.

Pacjenci starsi

Na podstawie analizy populacyjnej pacjentów zakażonych HIV-1 nie wykazano klinicznie istotnego wpływu wieku na farmakokinetykę dolutegravirowiru.

Dane farmakokinetyczne dolutegravirowiru, abakawiru i lamivudyny dotyczące pacjentów w wieku > 65 lat są ograniczone.

Dzieci

Wykazano, że farmakokinetyka 50 mg dolutegravirowiru u 10 zakażonych HIV-1 podopiecznych (w wieku od 12 do 17 lat), wcześniej leczonych lekami przeciwwirusowymi, była porównywalna pod względem ekspozycji do takiej u dorosłych otrzymujących dolutegravirowir w dawce 50 mg raz na dobę.

Dane dotyczące podopiecznych otrzymujących dawkę dobową 600 mg abakawiru i 300 mg lamivudyny są do tej pory ograniczone. Wskaźniki farmakokinetyczne są porównywalne z parametrami rejestrowanymi u dorosłych pacjentów.

Polimorfizm enzymów metabolizujących lek

Nie ma dowodów na klinicznie istotny wpływ polimorfizmu enzymów metabolizujących leki na farmakokinetykę dolutegravirowiru. W metaanalizie z wykorzystaniem modeli farmagenomicznych wybranych w badaniach klinicznych z udziałem zdrowych ochotników z genotypami UGT1A1 (n = 7) zaobserwowano 32% zmniejszenie klirensu dolutegravirowiru i 46% zwiększenie AUC w porównaniu z odpowiednimi wskaźnikami u pacjentów z genotypami związanymi z normalnym metabolizmem przez UGT1A1 (n = 41).

Płeć

Analiza populacyjna farmakokinetyki z wykorzystaniem skondensowanych danych farmakokinetycznych badań fazy IIb i fazy III z udziałem dorosłych pacjentów nie wykazała żadnego klinicznie istotnego wpływu płci na stosowanie dolutegravirowiru. Nie ma dowodów na potrzebę korekty dawki dolutegravirowiru, abakawiru lub lamivudyny na podstawie wpływu płci na parametry farmakokinetyczne.

Przynależność rasowa

Analiza populacyjna farmakokinetyki z wykorzystaniem skondensowanych danych farmakokinetycznych z badań fazy IIb i fazy III z udziałem dorosłych pacjentów nie wykazała żadnego klinicznie istotnego wpływu przynależności rasowej na ekspozycję dolutegravirowiru. Farmakokinetyka pojedynczej dawki dolutegravirowiru u Japończyków jest porównywalna z farmakokinetyką u obywateli USA. Nie ma dowodów na potrzebę korekty dawki dolutegravirowiru, abakawiru lub lamivudyny na podstawie wpływu przynależności rasowej na parametry farmakokinetyczne.

Zakażenie współistniejące wirusem zapalenia wątroby B lub C

Analiza populacyjna farmakokinetyki wskazuje, że zakażenie współistniejące wirusem zapalenia wątroby C nie ma klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję dolutegravirowiru. Dane farmakokinetyczne dotyczące pacjentów z zakażeniem współistniejącym wirusem zapalenia wątroby B są ograniczone (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Leczenie dorosłych i dzieci w wieku od 12 lat o masie ciała od 40 kg zakażonych wirusem HIV (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania” i „Właściwości farmakodynamiczne”).

Przed rozpoczęciem terapii lekami zawierającymi abakawir należy sprawdzić wszystkich pacjentów zakażonych HIV pod kątem obecności allelu HLA-B*5701 niezależnie od przynależności rasowej (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”). Abakawiru nie należy podawać pacjentom, którzy są nosicielami allelu HLA-B*5701.

Przeciwwskazania.

Nadwrażliwość na dolutegravirow, abakawir, lamiwudynę lub którykolwiek z substancji pomocniczych preparatu.

Jednoczesne stosowanie z lekami o wąskim oknie terapeutycznym, które są substratami przenośnika kationów organicznych (OCT2), w tym fampirydyną (znana również jako dalfampirydyna) (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Triumek zawiera dolutegravirow, abakawir i lamiwudynę, dlatego wszelkie interakcje charakterystyczne dla tych składników poza granice również dotyczą Triumeku. Nie oczekuje się klinicznie istotnych interakcji lekowych między dolutegravirow, abakawirem i lamiwudyną.

Wpływ innych substancji na farmakokinetykę dolutegravirow, abakawiru i lamiwudyny.

Dolutegravirow jest wydalany głównie poprzez metabolizm UGT1A1. Dolutegravirow jest również substratem UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, P-gp i BCRP. Jednoczesne stosowanie Triumeku z innymi lekami, które hamują UGT1A1, UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4 i/lub P-gp może zwiększyć stężenie dolutegravirow w osoczu. Leki, które indukują te enzymy lub przenośniki, mogą zmniejszyć stężenie dolutegravirow w osoczu i osłabić efekt terapeutyczny dolutegravirow (patrz tabela 1).

Wchłanianie dolutegravirow jest obniżone przez niektóre środki przeciwwskrzepowe (patrz tabela 1).

Abakawir jest metabolizowany przez enzymy UDP-glukuronozylotransferazy (UGT) i alkoholodehydrogenazy; jednoczesne stosowanie induktorów lub inhibitorów enzymu UDP-glukuronozylotransferazy lub składników wydalanych przez alkoholodehydrogenazę może zmienić ekspozycję na abakawir.

Lamiwudyna jest wydalana przez nerki. Aktywne wydzielanie lamiwudyny do moczu odbywa się poprzez OCT2 oraz przenośniki eliminujące leki i toksyny (MATE1 i MATE2-K). Jednoczesne stosowanie lamiwudyny z inhibitorami OCT i MATE może zwiększyć ekspozycję na lamiwudynę. Dolutegravirow jest inhibitorem OCT2 i MATE1, jednak na podstawie wyników badania krzyżowego stężenia lamiwudyny były podobne przy współstosowaniu dolutegravirow lub bez niego, co wskazuje, że dolutegravirow nie wpływa na ekspozycję na lamiwudynę in vivo.

Abakawir i lamivudyna nie są istotnie metabolizowane przez enzymy CYP.

W badaniach in vitro abakawir nie jest substratem OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, MATE1, MATE2-K, MRP2 ani MRP4. Dlatego nie oczekuje się, że leki modulujące powyższe przenośniki mogą wpływać na poziom abakawiru w osoczu.

Pomimo że abakawir i lamivudyna są również substratami BCRP i P-gp w badaniach in vitro, badania kliniczne wskazują na brak istotnych zmian farmakokinetyki abakawiru przy jednoczesnym stosowaniu z lopinawirem/rytonawirem (inhibitory BCRP i P-gp) oraz mało prawdopodobne, że inhibitory tych przenośników mogą zmieniać farmakokinetykę lamivudyny, biorąc pod uwagę jej wysoką biodostępność. W badaniach in vitro lamivudyna jest substratem Mate1, MATE2-K i OCT2. Podczas stosowania trimetoprymu (inhibitora powyższych przenośników leków) zaobserwowano zwiększenie stężenia lamivudyny w osoczu krwi, jednak interakcja ta nie jest uważana za klinicznie istotną, dlatego nie zaleca się dostosowywania dawki lamivudyny. Lamivudyna jest substratem przenośnika wątrobowego OCT1. Ze względu na niewielką rolę wątroby w wydalaniu lamivudyny, interakcja lekowa poprzez inhibicję OCT1 mało prawdopodobnie jest klinicznie istotna.

Wpływ dolutegravirow, abakawiru i lamivudyny na farmakokinetykę innych substancji.

In vivo dolutegravirow nie wpływa na działanie midazolamu, który jest testem CYP3A4. Na podstawie danych in vitro i/lub in vivo nie oczekuje się wpływu dolutegravirow na farmakokinetykę leków będących substratami jakiegokolwiek głównego enzymu lub przenośnika, takiego jak CYP3A4, CYP2C9 lub P-gp (patrz „Farmakokinetyka”).

In vitro dolutegravirow hamował przenośniki nerkowe OCT2 i MATE1. In vivo u pacjentów zaobserwowano 10–14% zmniejszenie klirensu kreatyniny (frakcja sekrecyjna zależy od przenośnika OCT2 i MATE1). In vivo dolutegravirow może zwiększać stężenia w osoczu leków, których wydalanie zależy od OCT2 lub MATE-1 (np. fampirydyny (znanej również jako dalfampirydyna), metforminy) (patrz tabela 1 i sekcja „Przeciwwskazania”).

In vitro dolutegravirow hamował gromadzenie się organicznych anionów transportowych w nerkach OAT1 i OAT3. Ze względu na brak wpływu na farmakokinetykę in vivo substratu organicznych anionów transportowych tenofowiru, hamowanie OAT1 in vivo jest mało prawdopodobne. Hamowanie OAT3 in vivo nie zostało zbadane. Dolutegravirow może zwiększać stężenie leków w osoczu krwi, których sekrecja zależy od OAT3.

Abakawir i lamivudyna nie hamują ani nie indukują enzymów CYP (takich jak CYP3A4, CYP2C9 lub CYP2D6) i wykazują brak hamowania lub słabe hamowanie OATP1B3, BCRP, P-gp lub MATE2-K. Dane in vitro wskazują, że hamowanie P-gp i BCRP przez abakawir nie może być wykluczone na poziomie jelita. Lamivudyna wykazuje brak hamowania lub słabe hamowanie przenośników leków MATE1 lub OCT3, a abakawir wykazuje minimalne hamowanie OCT1 i OCT2. Dlatego nie oczekuje się, że abakawir i lamivudyna mogą zmieniać stężenie w osoczu leków będących substratami tych enzymów lub przenośników. In vitro lamivudyna hamuje OCT1 i OCT2.

Pomimo że abakawir jest inhibitorem MATE1, a lamivudyna inhibitorem OCT1 i OCT2 in vitro, mają one niski potencjał wpływu na stężenie substratów tych przenośników w osoczu krwi przy terapeutycznych poziomach ekspozycji (abakawir – do 600 mg, lamivudyna – 300 mg).

Informacje o istniejących i przewidywanych interakcjach z wybranymi lekami przeciwwirusowymi i nieprzeciwwirusowymi znajdują się w tabeli 1 (zwiększenie oznaczono jako „↑”, zmniejszenie – jako „↓”, brak zmian – jako „↔”, pole pod krzywą stężenie-czas – jako „AUC”, szczytowe stężenie – jako „Cmax”, stężenie na końcu przedziału dawkowania – jako „Cτ”). Tabela nie może być uważana za wyczerpującą, ale jest reprezentatywna dla badanych klas.

Tabela 1

Interakcje z innymi lekami

Dzieci.

Badania interakcji przeprowadzono wyłącznie na dorosłych pacjentach.

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania.

Przekazywanie HIV.

Mimo że skuteczne stosowanie terapii antyretrowirusowej znacznie zmniejszyło ryzyko przeniesienia wirusa drogą seksualną, ryzyko to nie może być całkowicie wyeliminowane. Środki zapobiegające przeniesieniu wirusa należy stosować zgodnie z obowiązującymi przepisami krajowymi.

Reakcje nadwrażliwości (patrz dział «Działania niepożądane»).

Zastosowanie abakawiru i dolutegraviru wiąże się z ryzykiem wystąpienia reakcji nadwrażliwości (patrz dział «Działania niepożądane»), które charakteryzują się ogólnymi objawami, takimi jak gorączka i/lub wysypka, oraz objawami świadczącymi o wieloorganiowym uszkodzeniu. Nie można klinicznie określić, czy abakawir i dolutegravir w składzie Triumeku powodują reakcje nadwrażliwości. Reakcje nadwrażliwości były częściej obserwowane w wyniku stosowania abakawiru, niektóre z nich były zagrażające życiu i czasem kończyły się śmiercią, jeśli nie udzielono odpowiedniej pomocy. Ryzyko wystąpienia reakcji nadwrażliwości jest wysokie u pacjentów z dodatnim wynikiem badania na allel HLA-B*5701. Jednakże u pacjentów, którzy nie byli nosicielami tego allelu, reakcje nadwrażliwości na abakawir były obserwowane, ale z niską częstością.

W związku z tym należy przestrzegać następujących zasad:

• Stan HLA-B*5701 należy zawsze potwierdzić przed rozpoczęciem terapii.
• Leczenia Triumekiem nie należy przepisywać pacjentom z dodatnim stanem HLA-B*5701 ani pacjentom z ujemnym stanem HLA-B*5701, u których podejrzewa się reakcje nadwrażliwości na abakawir w poprzedniej terapii zawierającej abakawir.
• Leczenie Triumekiem należy natychmiast przerwać, nawet w przypadku braku allelu HLA-B*5701, w przypadku podejrzenia reakcji nadwrażliwości. Opóźnienie w natychmiastowym przerwaniu leczenia Triumekiem po wystąpieniu reakcji nadwrażliwości może prowadzić do nasilenia się reakcji i zagrożenia życia pacjenta. Zaleca się monitorowanie stanu klinicznego, w tym aminotransferaz wątrobowych i bilirubiny.
• Po przerwaniu leczenia Triumekiem z powodu podejrzenia reakcji nadwrażliwości, leczenia Triumekiem ani żadnym innym lekiem zawierającym abakawir lub dolutegravir nigdy nie należy wznowić.
• Ponowne leczenie lekami zawierającymi abakawir po podejrzanym przypadku reakcji nadwrażliwości może prowadzić do nawrotu objawów w ciągu kilku godzin. Takie nawroty są zazwyczaj cięższe niż podczas poprzedniego leczenia i mogą obejmować zagrażające życiu napady hipotensji tętniczej oraz przypadki śmiertelne.
• Aby uniknąć ponownego leczenia abakawirem i dolutegravirem, pacjenci, u których podejrzewano reakcje nadwrażliwości, powinni otrzymać instrukcje dotyczące utylizacji pozostałych tabletek Triumeku.
• Pacjentów należy poinformować o konieczności zapoznania się z ulotką oraz „Kartą ostrzegawczą”, którą należy wyjąć z opakowania leku i stale nosić przy sobie.

Obraz kliniczny reakcji nadwrażliwości.

O reakcjach nadwrażliwości zgłaszano u < 1 % pacjentów otrzymujących leczenie dolutegravirem w badaniach klinicznych, a te reakcje charakteryzowały się wysypką, zaburzeniami ogólnymi i czasem dysfunkcją narządów, w tym ciężkimi reakcjami hepatobilarnymi.

Reakcje nadwrażliwości związane ze stosowaniem abakawiru zostały odpowiednio ocenione w badaniach klinicznych i w trakcie obserwacji po rejestracji. Objawy, które zazwyczaj pojawiają się w pierwszych sześciu tygodniach (mediana czasu do wystąpienia 11 dni) od rozpoczęcia leczenia abakawirem, mogą również wystąpić w dowolnym czasie podczas leczenia.

Prawie wszystkie reakcje nadwrażliwości związane ze stosowaniem abakawiru obejmują gorączkę i/lub wysypkę. Inne objawy i objawy towarzyszące, które obserwowano jako część reakcji nadwrażliwości związanej z abakawirem, szczegółowo opisano w dziale «Działania niepożądane», w tym objawy oddechowe i przewodu pokarmowego. Ważne jest, aby zrozumieć, że takie objawy mogą prowadzić do błędnej interpretacji reakcji nadwrażliwości jako przejawów choroby układu oddechowego (zapalenie płuc, zapalenie oskrzeli, zapalenie gardła) lub zapalenia żołądka i jelit. Objawy związane z reakcjami nadwrażliwości mogą nasilać się wraz z kontynuacją leczenia i mogą stanowić zagrożenie dla życia pacjenta. Te objawy zazwyczaj ustępują po przerwaniu stosowania abakawiru.

W rzadkich przypadkach pacjenci, którzy przerwali przyjmowanie abakawiru z powodów innych niż objawy nadwrażliwości, również doświadczyli zagrażających życiu reakcji w ciągu kilku godzin po wznowieniu leczenia abakawirem (patrz dział «Działania niepożądane»). Wznowienie przyjmowania abakawiru u takich pacjentów powinno następować tylko w warunkach zapewnienia natychmiastowej pomocy medycznej.

Kwasica mleczanowa.

Podczas stosowania analogów nukleozydów obserwowano kwasicę mleczanową, która była zazwyczaj związana z hepatomegalią i stłuszczeniem wątroby. Wczesne objawy (objawowa hiperlaktatemia) obejmują łagodne objawy ze strony układu pokarmowego (nudności, wymioty i ból brzucha), osłabienie, utratę apetytu, spadek masy ciała, objawy oddechowe (przyspieszone i/lub głębokie oddychanie) lub objawy neurologiczne (w tym osłabienie mięśniowe).

Kwasica mleczanowa charakteryzuje się wysoką śmiertelnością i może być związana z zapaleniem trzustki, niewydolnością wątroby lub nerek.

Kwasica mleczanowa zazwyczaj pojawia się po kilku miesiącach leczenia.

Leczenie analogami nukleozydów należy przerwać w przypadku wystąpienia objawowej hiperlaktatemii i kwasicy metabolicznej/kwasicy mleczanowej, postępującej hepatomegalii lub szybko rosnących poziomów aminotransferaz.

Analogi nukleozydów należy przepisywać z ostrożnością każdemu pacjentowi (w szczególności kobietom z nadmierną masą ciała) z hepatomegalią, zapaleniem wątroby lub innymi znanymi czynnikami ryzyka chorób wątroby i stłuszczenia wątroby (w tym niektóre leki i alkohol). Pacjenci zakażeni wirusem zapalenia wątroby typu C, którzy otrzymywali leczenie interferonem alfa i rybawiryną, mogą mieć pewne ryzyko.

Pacjenci z grupy wysokiego ryzyka wymagają starannego monitorowania.

Waga ciała i parametry metaboliczne.

Masa ciała, stężenia lipidów osocza i glukozy we krwi mogą wzrastać podczas terapii antyretrowirusowej. Na te poziomy mogą wpływać również kontrola choroby i zmiana stylu życia. W niektórych przypadkach istnieją dowody potwierdzające wpływ leczenia na zwiększenie poziomu lipidów, podczas gdy na zwiększenie masy ciała takich dowodów nie ma. Monitorowanie stężenia lipidów osocza i glukozy we krwi należy przeprowadzać zgodnie z zatwierdzonymi protokołami leczenia HIV. Leczenie zaburzeń lipidowych należy prowadzić zgodnie z wskazaniami klinicznymi.

Choroby wątroby.

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania Triumeku u pacjentów z ciężkimi chorobami wątroby nie były oceniane. Triumek nie jest zalecany do stosowania u pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim stopniem niewydolności wątroby (patrz dział «Sposób stosowania i dawki»).

Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby obecnymi przed rozpoczęciem leczenia, w tym z przewlekłym aktywnym zapaleniem wątroby, mają zwiększone ryzyko wystąpienia zaburzeń wątroby podczas stosowania skojarzonej terapii antyretrowirusowej i powinni być monitorowani zgodnie ze standardową praktyką. W przypadku postępu choroby wątroby należy rozważyć częściowe lub całkowite przerwanie leczenia.

Pacjenci z przewlekłym zapaleniem wątroby typu B lub C.

Pacjenci z przewlekłym zapaleniem wątroby typu B lub C, którzy otrzymują skojarzoną terapię antyretrowirusową, są narażeni na ciężkie i potencjalnie śmiertelne działania niepożądane ze strony wątroby. W przypadku przepisywania współistniejącej terapii przeciwwirusowej przeciwko zapaleniu wątroby typu B lub C należy wziąć pod uwagę odpowiednią ulotkę do stosowania medycznego tych leków.

Triumek zawiera lamiwudynę, która jest składnikiem leczenia zapalenia wątroby typu B. Abakawir i dolutegravir nie wykazują takiego działania. Monoterapia lamiwudyną zazwyczaj nie jest uważana za wystarczającą metodę leczenia zapalenia wątroby typu B, ponieważ ryzyko rozwoju oporności wirusa zapalenia wątroby typu B jest wysokie. U pacjentów zakażonych wirusem zapalenia wątroby typu B, stosujących Triumek, należy zastosować dodatkową terapię przeciwwirusową. Należy stosować się do odpowiednich ulotek do stosowania medycznego.

W przypadku przerwania stosowania Triumeku u pacjentów zakażonych wirusem zapalenia wątroby typu B, zaleca się okresowe monitorowanie badań wątrobowych oraz markerów replikacji wirusa zapalenia wątroby typu B, ponieważ zaprzestanie stosowania lamiwudyny może prowadzić do nasilenia się zapalenia wątroby.

Zespół odbudowy odporności.

U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem odporności w momencie wprowadzenia skojarzonej terapii antyretrowirusowej (CART) może wystąpić reakcja zapalna na bezobjawowe lub pozostałe infekcje oportunistyczne, co może prowadzić do poważnych objawów klinicznych lub nasilenia się objawów. Takie reakcje zazwyczaj obserwowano w pierwszych kilku tygodniach lub miesiącach od rozpoczęcia CART. Przykładami mogą być retinopatia cytomegalowirusowa, ogólnikowe i/lub lokalne infekcje mikobakteriami oraz zapalenie płuc spowodowane Pneumocystis jiroveci (często znane jako PCP). Wszystkie objawy zapalenia należy ocenić i w razie potrzeby rozpocząć leczenie. Choroby autoimmunologiczne (takie jak choroba Gravesa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby) również obserwowano w warunkach odbudowy odporności; jednak oczekiwany czas do wystąpienia choroby był bardziej zmienny, dlatego te zjawiska mogą pojawiać się wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia.

Podwyższenie poziomów enzymów wątrobowych jest zgodne z zespołem odbudowy odporności, który obserwowano u niektórych pacjentów zakażonych wirusem zapalenia wątroby typu B i/lub C przed rozpoczęciem leczenia dolutegravirem. U pacjentów zakażonych wirusem zapalenia wątroby typu B i/lub C zaleca się monitorowanie poziomów enzymów wątrobowych (patrz „Pacjenci z przewlekłym zapaleniem wątroby typu B lub C” oraz dział «Działania niepożądane»).

Zaburzenia funkcji mitochondriów.

Analogi nukleozydów i nukleotydów mogą powodować zaburzenia funkcji mitochondriów różnego stopnia, szczególnie wyrażone przy jednoczesnym stosowaniu z zydowudyną, stawudyną i didanoyzyną. Zgłaszano przypadki dysfunkcji mitochondriów u niemowląt niezakażonych HIV, które były narażone na inhibitory nukleozydów w okresie wewnątrzmacicznym i/lub okresie poporodowym, głównie w trybach leczenia zawierających zydowudynę. Główne działania niepożądane, o których zgłaszano, to zaburzenia hematologiczne (anemia, neutropenia) i zaburzenia metaboliczne (hiperlaktatemia, hiperlipazemia). Te zjawiska były często przejściowe. Zgłaszano rzadkie przypadki późnych zaburzeń neurologicznych (hipertonia, drgawki, zaburzenia zachowania). Nie wiadomo, czy takie zaburzenia neurologiczne są przejściowe czy trwałe. Takie zaburzenia należy uwzględnić u każdego dziecka, które było narażone na analogi nukleozydów i nukleotydów w okresie wewnątrzmacicznym i ma ciężkie kliniczne zaburzenia nieznanej etiologii, szczególnie zaburzenia neurologiczne. Te dane nie wpływają na obecne krajowe rekomendacje dotyczące stosowania leków antyretrowirusowych u ciężarnych w celu zapobiegania pionowej transmisji HIV.

Choroby układu sercowo-naczyniowego.

Chociaż dostępne dane z badań klinicznych i epidemiologicznych obserwacyjnych z abakawirem wskazują na sprzeczne wyniki, niektóre badania wskazują na zwiększone ryzyko chorób układu sercowo-naczyniowego (w szczególności zawału mięśnia sercowego) u pacjentów przyjmujących abakawir. W związku z tym przy przepisywaniu Triumeku należy zachować ostrożność, aby zminimalizować wszystkie czynniki ryzyka (takie jak palenie tytoniu, nadciśnienie tętnicze i hiperlipidemia). Ponadto przy leczeniu pacjentów z wysokim ryzykiem chorób układu sercowo-naczyniowego należy rozważyć alternatywną schemat leczenia niezawierający abakawiru.

Nekroza kości.

Chociaż etiologia nekrozy kości jest uważana za wieloczynnikową (w tym stosowanie kortykosteroidów, bisfosfonianów, spożywanie alkoholu, ciężką immunosupresję, zwiększony wskaźnik masy ciała), zgłaszano przypadki nekrozy kości u pacjentów z postępującą infekcją HIV i/lub przy długotrwałym stosowaniu skojarzonej terapii antyretrowirusowej. Pacjentów należy uprzedzić, że w przypadku wystąpienia bólu stawów, sztywności stawów lub trudności w poruszaniu się powinni skonsultować się z lekarzem.

Infekcje spowodowane drobnoustrojami oportunistycznymi.

Pacjenci powinni zdawać sobie sprawę, że Triumek ani inne leki antyretrowirusowe nie wyleczają infekcji HIV i że mogą u nich rozwijać się infekcje spowodowane drobnoustrojami oportunistycznymi oraz inne powikłania infekcji HIV. Dlatego pacjenci powinni pozostawać pod staranną opieką lekarską lekarzy mających doświadczenie w leczeniu chorób związanych z HIV.

Odporność na lek.

Ponieważ zalecana dawka dolutegraviru dla pacjentów z opornością na inhibitory integrazy wynosi 50 mg dwa razy dziennie, stosowanie leku Triumek nie jest zalecane u pacjentów z opornością na inhibitory integrazy.

Interakcje z innymi lekami.

Ponieważ zalecana dawka dolutegraviru wynosi 50 mg dwa razy dziennie, jednoczesne stosowanie Triumeku z etywaryną (bez wspomaganego inhibitora proteazy), efawiirenzem, nevirapinem, ryfampicyną, tipranawirem/rytonawirem, karbamazepiną, fenytoiną, fenylobarbitalą i ziołem św. Jana nie jest zalecane (patrz dział «Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji»).

Triumek nie powinien być przepisywany razem z poliwalencyjnymi kationowymi lekami przeciwwskazowymi. Triumek zaleca się stosować 2 godziny przed lub 6 godzin po podaniu tych leków (patrz dział «Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji»).

Triumek zaleca się stosować 2 godziny przed lub 6 godzin po podaniu preparatów wapnia lub suplementów diety zawierających żelazo (patrz dział «Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji»).

Dolutegravir zwiększa stężenie metforminy. Lekarz powinien rozważyć dostosowanie dawki metforminy na początku i przy kończeniu leczenia skojarzonego z dolutegravirem w celu utrzymania kontroli glikemicznej (patrz dział «Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji»).

Metformina jest wydalana przez nerki, dlatego ważne jest monitorowanie funkcji nerek podczas leczenia skojarzonego z dolutegravirem. Kombinacja tych leków może zwiększyć ryzyko kwasicy mleczanowej u pacjentów z umiarkowanym stopniem niewydolności nerek (stopień 3a, klirens kreatyniny [CrCl] 45–59 ml/min), zaleca się również szczególną uwagę. Lekarz powinien szczególnie rozważyć możliwość zmniejszenia dawki metforminy.

Kombinacja lamiwudyny z kladyrybiną nie jest zalecana (patrz dział «Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji»).

Triumek nie powinien być stosowany z żadnymi lekami zawierającymi dolutegravir, abakawir, lamiwudynę lub emtrycytabinę.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Kobiety w wieku rozrodczym

Kobiety w wieku rozrodczym przed zastosowaniem Triumeku powinny poddać się testowi na ciążę. Kobiety w wieku rozrodczym przyjmujące Triumek powinny być poinformowane o konieczności stosowania skutecznych środków antykoncepcyjnych.

Ciąża.

W badaniu płodności w Botswanie zarejestrowano 5 przypadków wady rurki nerwowej na 1683 porody (0,3 %) u kobiet, które od momentu zapłodnienia stosowały schemat leczenia zawierający dolutegravir (składnik Triumeku), w porównaniu do 15 przypadków na 14 792 porody (0,1 %) u kobiet, które od momentu zapłodnienia stosowały schemat leczenia niezawierający dolutegraviru (różnica częstości 0,20 %; 95 % CI 0,01–0,59). W tym samym badaniu jeden z noworodków na 3840 porodów (0,03 %) u kobiet przyjmujących dolutegravir w czasie ciąży miał wadę rurki nerwowej, w porównaniu do trzech przypadków na 5952 porody u kobiet stosujących schemat leczenia niezawierający dolutegraviru.

Częstość występowania wad rurki nerwowej w ogólnej populacji waha się w granicach 0,5–1 przypadek na 1000 noworodków (0,05–0,1 %). Ponieważ wady rurki nerwowej pojawiają się w pierwszych 4 tygodniach rozwoju płodu (w tym okresie formują się rurki nerwowe), takie potencjalne ryzyko dotyczy kobiet, które przyjmowały dolutegravir w czasie zapłodnienia i we wczesnych stadiach ciąży. Ze względu na potencjalne ryzyko wad rurki nerwowej związanego z dolutegravirem, w przypadku planowania ciąży lub potwierdzenia pierwszego trymestru ciąży podczas leczenia Triumekiem należy ocenić korzyści i ryzyko stosowania Triumeku oraz rozważyć przejście na inne schematy leczenia antyretrowirusowego.

Ponad 1000 wyników wpływu dolutegraviru na ciężarne w drugim i trzecim trymestrze świadczy o braku zwiększonego ryzyka niekorzystnych skutków porodu. Triumek może być stosowany w drugim i trzecim trymestrze ciąży tylko wtedy, gdy oczekiwana korzyść dla kobiety przewyższa potencjalne ryzyko dla płodu.

W badaniach toksyczności rozrodczej dolutegraviru na zwierzętach nie stwierdzono niekorzystnego wpływu na rozwój płodu, w tym wystąpienia wad rurki nerwowej.

Dolutegravir przenika przez łożysko u ludzi. U ciężarnych zakażonych HIV mediana stężenia dolutegraviru w krwi pępowinowej płodu była około 1,3 razy wyższa niż stężenie w osoczu krwi matki.

Brakuje informacji o wpływie dolutegraviru na noworodki.

Zgodnie z informacjami o umiarkowanej liczbie ciężarnych kobiet, które samodzielnie przyjmowały kombinację abakawiru i lamiwudyny, nie stwierdzono toksyczności malformacyjnej (ponad 400 wyników po zastosowaniu w pierwszym trymestrze). W przypadku stosowania lamiwudyny duża liczba danych (ponad 3000 wyników po zastosowaniu w pierwszym trymestrze) nie wskazuje na toksyczność malformacyjną. Umiarkowana ilość danych (ponad 600 wyników po zastosowaniu w pierwszym trymestrze) również nie wskazuje na toksyczność malformacyjną abakawiru.

Abakawir i lamiwudyna są w stanie hamować replikację komórkową DNA, a abakawir wykazywał działanie kancerogenne w badaniach na zwierzętach. Kliniczne znaczenie tych wyników jest nieznane.

U pacjentek zakażonych wirusem zapalenia wątroby typu B, które otrzymywały leczenie lekiem zawierającym lamiwudynę, takim jak Triumek, a następnie zajadły, należy wziąć pod uwagę możliwość nawrotu zapalenia wątroby po zaprzestaniu przyjmowania lamiwudyny.

Dysfunkcja mitochondriów.

Analogi nukleozydów i nukleotydów wykazały in vitro i in vivo różne poziomy uszkodzenia mitochondriów. Zgłaszano dysfunkcję mitochondriów u niemowląt niezakażonych HIV, które otrzymywały analogi nukleozydów in utero i/lub po porodzie (patrz dział «Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania»).

Karmienie piersią.

Dolutegravir wydzielany jest w niewielkich ilościach w mleku matki (średnie stężenie dolutegraviru w mleku matki do stężenia w osoczu matki wynosi 0,033). Brakuje informacji o wpływie dolutegraviru na noworodków/niemowląt.

Abakawir i jego metabolity wydzielane są w mleku ssaków karmiących szczury. Abakawir również wydzielany jest w mleku matki.

Na podstawie badań ponad 200 par matek i niemowląt leczonych z powodu HIV stwierdzono, że stężenia lamiwudyny w osoczu krwi niemowląt karmionych piersią przez kobiety leczone z powodu infekcji HIV są bardzo niskie (< 4 % poziomów stężeń w osoczu krwi matek karmiących piersią) i stopniowo maleją do poziomów niewykrywalnych, gdy niemowlę osiągnie 24 tygodnie życia. Brak danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania abakawiru i lamiwudyny u dzieci poniżej 3 miesięcy życia.

Kobietom zakażonym HIV nie zaleca się karmienia piersią niemowląt w żadnym przypadku, aby uniknąć przeniesienia HIV.

Funkcja rozrodcza.

Brak danych dotyczących wpływu dolutegraviru, abakawiru lub lamiwudyny na funkcję rozrodczą mężczyzn lub kobiet. Badania na zwierzętach nie wykazały wpływu dolutegraviru, abakawiru ani lamiwudyny na funkcję rozrodczą samców i samic.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi urządzeń.

Pacjentów należy poinformować o przypadkach zawrotów głowy podczas stosowania dolutegraviru. Należy wziąć pod uwagę stan kliniczny pacjenta i profil działań niepożądanych Triumeku przy ocenie zdolności pacjenta do prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi urządzeniami.

Sposób stosowania i dawki.

Leczenie powinien przepisać specjalista mający doświadczenie w leczeniu zakażenia HIV.

Dawkowanie.

Dorośli i dzieci o masie ciała od 40 kg.

Zalecana dawka Triumeku dla dorosłych i dzieci to jedna tabletka raz dziennie.

Triumeku nie należy przepisywać dorosłym i dzieciom o masie ciała poniżej 40 kg, ponieważ tabletka zawiera ustaloną dawkę terapeutyczną, której nie można zmniejszyć.

Triumek jest lekiem w postaci tabletek o ustalonej dawce, którego nie zaleca się stosować pacjentom wymagającym dostosowania dawki. W przypadku konieczności przerwania stosowania lub dostosowania dawki jednego z substancji czynnych tego leku, specjalista może zastosować oddzielne leki zawierające dolutegravirog, abakawir lub lamiwudynę. W takim przypadku lekarz powinien kierować się instrukcją do stosowania medycznego każdego z tych leków.

Pominięte dawki.

Pominiętą dawkę Triumeku można przyjąć, jeśli do zaplanowanego czasu przyjęcia następnej dawki pozostało co najmniej 4 godziny. Jeśli do przyjęcia następnej dawki pozostało mniej niż 4 godziny, pominiętej dawki nie należy przyjmować, należy kontynuować normalny schemat dawkowania.

Pacjenci w wieku podeszłym.

Dane dotyczące stosowania dolutegravirogu, abakawiru i lamiwudyny u pacjentów w wieku powyżej 65 lat są ograniczone. Brak danych wskazujących, że pacjenci w wieku podeszłym wymagają dawkowania różnego od dawkowania stosowanego u młodszych pacjentów dorosłych (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”). Grupie tej zaleca się szczególne monitorowanie ze względu na zmiany związane z wiekiem, takie jak obniżona funkcja nerek oraz zmiany parametrów hematologicznych.

Upośledzenie funkcji nerek.

Triumeku nie zaleca się stosować pacjentom z klirensem kreatyniny < 50 ml/min (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”).

Upośledzenie funkcji wątroby.

Abakawir metabolizowany jest głównie w wątrobie. Brak danych klinicznych dotyczących pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim upośledzeniem czynności wątroby, dlatego stosowanie Triumeku nie jest zalecane, z wyjątkiem przypadków szczególnej konieczności. U pacjentów z łagodnym upośledzeniem czynności wątroby (klasyfikacja Childa-Puga 5–6) wymagany jest szczegółowy nadzór, w tym monitorowanie stężenia abakawiru w osoczu pacjentów w razie potrzeby (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania” oraz „Właściwości farmakologiczne”).

Sposób stosowania.

Doustnie.

Triumek można przyjmować niezależnie od posiłku (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”).

Dzieci.

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania Triumeku u dzieci poniżej 12. roku życia nie zostały ustalone.

Przedawkowanie.

Nie stwierdzono żadnych szczególnych objawów lub oznak ostrego przedawkowania dolutegravirogu, abakawiru lub lamiwudyny poza tymi, które znajdują się na liście działań niepożądanych.

Dalsze leczenie powinno być uzasadnione klinicznie lub zalecane przez krajowy ośrodek zatruciowy, jeśli to możliwe. Nie istnieje specyficzny antydotum na przedawkowanie Triumeku. W przypadku przedawkowania pacjenci powinni otrzymać odpowiednie leczenie, jeśli to konieczne, z odpowiednim nadzorem. Ponieważ lamiwudyna może być usuwana przez dializę, do leczenia przedawkowania można rozważyć długotrwałą hemodializę, choć nie zostało to zbadane. Nie wiadomo, czy abakawir może być usuwany przez dializę otrzewnową lub hemodializę. Ponieważ dolutegravirog charakteryzuje się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza, mało prawdopodobne jest jego istotne usuwanie podczas dializy.

Odbiorcze działania niepożądane

Krótki przegląd profilu bezpieczeństwa.

Dane kliniczne dotyczące bezpieczeństwa Triumeku są obecnie ograniczone. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi, które mogły być możliwe lub prawdopodobnie powiązane z dolutegravirowem i abakawirem/lamiwudyną (dane zebrane z badań klinicznych fazy IIb–IIIb obejmujących 679 pacjentów przyjmujących kombinację dolutegravirowu, abakawiru i lamiwudyny, którzy wcześniej nie otrzymywali leków przeciwwirusowych), były nudności (12%), bezsenność (7%), zawroty głowy (6%) i ból głowy (6%).

Wiele działań niepożądanych wymienionych w tabeli 2 (takich jak nudności, wymioty, biegunka, gorączka, osłabienie, wysypka) występuje często u pacjentów z nadwrażliwością na abakawir. Dlatego pacjentów z dowolnymi z tych objawów należy dokładnie przebadać pod kątem nadwrażliwości na abakawir (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”). Znane są bardzo rzadkie przypadki rozmazanej erytemy, zespołu Stevensa-Johnsona lub toksycznego epidermalnego nekroliozy, gdy nie udało się wykluczyć reakcji nadwrażliwości na abakawir. W takich przypadkach stosowanie leków zawierających abakawir należy bezwzględnie przerwać.

Najcięższym działaniem niepożądanym, które prawdopodobnie mogło być związane z leczeniem dolutegravirowem i abakawirem/lamiwudyną i obserwowanym u pojedynczych pacjentów, była reakcja nadwrażliwości obejmująca wysypkę i ciężkie uszkodzenia wątroby (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania” oraz podsekcja „Opis wybranych działań niepożądanych” w tej sekcji).

Działania niepożądane uznawane za co najmniej powiązane z leczeniem składnikami Triumeku, na podstawie danych z badań klinicznych i stosowania po rejestracji, wymieniono w tabeli 2 i sklasyfikowano według układów narządów i częstości występowania. Częstość występowania określono jako: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 – < 1/10), nieczęsto (≥ 1/1000 – < 1/100), rzadko (≥ 1/10000 – < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10000).

Działania niepożądane obserwowane podczas stosowania kombinacji dolutegravirowu + abakawir/lamiwudyna w analizie połączonych danych z badań klinicznych fazy IIb–IIIb ogólnie odpowiadają profilom działań niepożądanych dla poszczególnych składników: dolutegravirowu, abakawiru i lamiwudyny.

Nie stwierdzono różnic w nasileniu działań niepożądanych pomiędzy stosowaniem kombinacji a poszczególnych składników.

Tabela 2

Streszczenie działań niepożądanych związanych z kombinacją dolutegravirowu + abakawir/lamiwudyna w analizie połączonych danych z badań klinicznych fazy IIb–IIIb lub zastosowania po rejestracji oraz działań niepożądanych związanych z dolutegravirowem, abakawirem i lamiwudyną z badań klinicznych i zastosowania po rejestracji podczas stosowania ich z innymi lekami przeciwwirusowymi

Opis poszczególnych działań niepożądanych.

Reakcje nadwrażliwości.

Abakawir i dolutegravirowi towarzyszy ryzyko rozwoju reakcji nadwrażliwości, które najczęściej obserwowano przy stosowaniu abakawiru. Reakcje nadwrażliwości dla każdego z tych leków (opisane poniżej) mają pewne wspólne cechy, takie jak gorączka i/lub wysypka w połączeniu z innymi objawami wskazującymi na zaangażowanie wielu narządów. Czas do wystąpienia reakcji związanych z abakawirem i dolutegravirowiem wynosił zazwyczaj 10–14 dni, choć reakcje po stosowaniu abakawiru mogą się pojawić w dowolnym momencie podczas leczenia. Leczenie lekiem Triumek należy natychmiast przerwać, jeśli nie można wykluczyć reakcji nadwrażliwości na podstawie danych klinicznych. Terapii lekiem Triumek ani innymi lekami zawierającymi abakawir i dolutegravirowi nie można później ponawiać. Szczegółowe informacje dotyczące postępowania z pacjentami w przypadku podejrzenia reakcji nadwrażliwości na lek Triumek znajdują się w sekcji „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”.

Nadwrażliwość na dolutegravirowi

Objawy obejmowały wysypkę, zmiany ogólnoustrojowe oraz czasem zaburzenia funkcji narządów, w tym ciężkie reakcje ze strony wątroby.

Nadwrażliwość na abakawir

Objawy tej reakcji nadwrażliwości wymieniono poniżej. Zostały one zidentyfikowane w badaniach klinicznych lub w okresie po rejestracji leku. Objawy zgłaszane u co najmniej 10 % pacjentów wskazano pogrubieniem.

Prawie u wszystkich pacjentów, u których rozwijały się reakcje nadwrażliwości, występująca gorączka i/lub wysypka (zazwyczaj makulopapularna lub w postaci pokrzywki) stanowiła część tego zespołu, jednak reakcje pojawiały się również bez wysypki lub gorączki. Inne kluczowe objawy obejmują objawy ze strony przewodu pokarmowego, układu oddechowego lub objawy ogólnoustrojowe, takie jak osłabienie i niedoból (tabela 3).

Tabela 3

Objawy związane z reakcjami nadwrażliwości mogą nasilić się w trakcie kontynuacji leczenia, stanowić zagrożenie dla życia pacjenta i w rzadkich przypadkach mogą być śmiertelne.

Wznowienie przyjmowania abakawiru po wystąpieniu reakcji nadwrażliwości może prowadzić do szybkiego powrotu objawów w ciągu kilku godzin. Takie nawroty reakcji nadwrażliwości są zazwyczaj cięższe niż na początku leczenia i mogą obejmować napady groźnej dla życia hipotensji tętniczej oraz przypadki śmiertelne. Podobne reakcje występują również rzadko po ponownym zastosowaniu abakawiru u pacjentów, którzy przed przerwaniem stosowania abakawiru mieli tylko jeden z kluczowych objawów nadwrażliwości (patrz wyżej); bardzo rzadko obserwowano je również u pacjentów, którzy ponownie rozpoczęli leczenie bez wcześniejszych objawów nadwrażliwości (czyli pacjenci wcześniej wykazywali odpowiednią tolerancję wobec abakawiru).

Kwasicenie mlecznicze

Zgłaszano przypadki kwasicy mlecznicowej, czasem śmiertelne, zazwyczaj związane z ciężką hepatomegalią i stężeniem wątroby, podczas stosowania analogów nukleozydów (patrz punkt „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Parametry metabolizmu.

Masa ciała, stężenia lipidów surowicy krwi i glukozy we krwi mogą wzrastać w trakcie terapii antyretrowirusowej (patrz punkt „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Osteonekroza

Zgłaszano przypadki osteonekrozy, szczególnie u pacjentów z ogólnie przyjętymi czynnikami ryzyka, zakażeniem HIV na późnym etapie lub długotrwałym stosowaniem skojarzonej terapii antyretrowirusowej. Częstość tego zjawiska jest nieznana (patrz punkt „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Zespół odbudowy odporności

U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem odporności w momencie wprowadzenia skojarzonej terapii antyretrowirusowej (CART) może wystąpić zapalna reakcja na bezobjawowe lub resztkowe infekcje oportunistyczne. Choroby autoimmunologiczne (takie jak choroba Gravesa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby) również obserwowano w warunkach odbudowy odporności; jednak czas od początku leczenia do wystąpienia choroby był zmienny i te zjawiska mogą pojawiać się po wielu miesiącach od rozpoczęcia terapii (patrz punkt „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Zmiany w wynikach badań laboratoryjnych

Zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy obserwowano w pierwszym tygodniu stosowania dolutegrawiru i ten parametr pozostał stabilny przez 96 tygodni. W badaniu SINGLE średnie odchylenie od wartości wyjściowej wynoszące 12,6 µmol/l obserwowano po 96 tygodniach leczenia. Uważa się, że te zmiany nie mają znaczenia klinicznego, ponieważ nie odzwierciedlają zmian szybkości filtracji kłębuszkowej.

Zgłaszano również bezobjawowe podwyższenie stężenia kreatyniny fosfokinazy (CK), głównie związane z obciążeniem fizycznym podczas stosowania dolutegrawiru.

Współinfekcja wirusem zapalenia wątroby B lub C

Badania fazy III obejmowały pacjentów zakażonych wirusem zapalenia wątroby B i/lub C, którzy otrzymywali dolutegrawir, pod warunkiem że wyjściowe wartości badań wątrobowych nie przekraczały pięciokrotnie górnej granicy normy. Ogólnie profil bezpieczeństwa u pacjentów zakażonych wirusem zapalenia wątroby B i/lub C był podobny do profilu u pacjentów bez współinfekcji wirusem zapalenia wątroby B lub C, mimo że stężenia AST i ALT były wyższe w podgrupie zakażonej wirusem zapalenia wątroby B i/lub C we wszystkich grupach leczenia.

Dzieci

Brak danych z badań klinicznych dotyczących stosowania Triumeku u dzieci. Oddzielne składniki tego leku badano u dzieci w wieku od 12 do 17 lat.

Ze względu na ograniczoną liczbę dostępnych danych dotyczących stosowania wyłącznie dolutegrawiru w połączeniu z innymi lekami antyretrowirusowymi w leczeniu pacjentów w wieku dziecięcym od 12 do 17 lat, nie stwierdzono dodatkowych typów działań niepożądanych poza tymi, które obserwowano u dorosłych pacjentów.

Preparaty jednoskładnikowe abakawiru i lamiwudyny badano oddzielnie oraz w kombinacji nukleozydowej, w połączeniu z terapią antyretrowirusową w leczeniu dwóch grup dzieci zakażonych HIV, które wcześniej nie otrzymywały terapii antyretrowirusowej oraz które wcześniej otrzymywały takie leczenie (dane dotyczące stosowania abakawiru i lamiwudyny niemowlętom w wieku do 3 miesięcy są ograniczone). Nie zgłaszano dodatkowych typów działań niepożądanych poza tymi, które obserwowano u dorosłych pacjentów.

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 30 °C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. Flakon należy trzymać szczelnie zamknięty. Nie usuwać wchłaniacza wilgoci z flakonu. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

30 tabletów powlekanych powłoką oraz wchłaniacz wilgoci z żelu krzemionkowego w nieprzezroczystych białych butelkach z polietylenu wysokiej gęstości z polipropylenowymi nakrętkami zabezpieczonymi przed otwarciem przez dzieci oraz z polietylenową warstwą ochronną. Po jednej butelce w tekturowym pudełku.

Kategoria użycia. Na receptę.

Producent. Glaxo Wellcome S.A., Hiszpania/Glaxo Wellcome S.A., Spain.

Lokalizacja producenta oraz adres miejsca prowadzenia działalności. Avda. de Extremadura, 3, Pol. Ind. Allendeduero, 09400 Aranda de Duero, Burgos, Hiszpania/Avda. de Extremadura, 3, Pol. Ind. Allendeduero, 09400 Aranda de Duero, Burgos, Spain.

ULOTKA

do użytku medycznego

TRIUMEK

(TRIUMEQ)

Skład:

substancje czynne: dolutegraviр, abakawir i lamiwudyna;

1 tabletka zawiera 50 mg dolutegraviru (w formie sodowej dolutegraviru), 600 mg abakawiru (w formie siarczanu abakawiru) i 300 mg lamiwudyny;

substancje pomocnicze: manitol (E 421), celuloza mikrokryształowa, powidon K29/32, glikolan sodu skrobi, stearynian magnezu, Opadry II purple 85F90057, zawierający: alkohol polowinylowy, częściowo zhydrolizowany; dwutlenek tytanu (E 171); polietylenoglikol; talk; tlenek żelaza czarny (E 172); tlenek żelaza czerwony (E 172).

Postać farmaceutyczna. Tabletka powlekana.

Główne właściwości fizykochemiczne: fioletowe, dwuwypukłe, powlekane, owalne tabletki z oznaczeniem „572 Trı” po jednej stronie.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwwirusowe do stosowania systemowego. Leki przeciwwirusowe o działaniu bezpośrednim. Leki przeciwwirusowe stosowane w leczeniu zakażenia HIV, kombinacje.

Kod ATX J05A R13.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania.

Dolutegravirowir hamuje HIV-integrazę, wiążąc się z aktywnym centrum enzymu integrazy i blokując etap integracji retrowirusowego DNA, który jest kluczowy dla cyklu replikacji wirusa HIV (wirusa niedoboru odporności człowieka).

Abakawir i lamiwudyna są silnymi selektywnymi inhibitorami HIV-1 i HIV-2. Zarówno abakawir, jak i lamiwudyna są kolejno metabolizowane przez kinazy wewnątrzkomórkowe do odpowiednich trifosfatanów (TP), które są substancjami czynnymi o przedłużonym wewnątrzkomórkowym okresie półtrwania, przy założeniu stosowania raz na dobę (patrz „Farmakokinetyka”). Lamiwudyna-TP (analog cytydyny) i karbowir-TP (aktywna forma trifosfatanowa abakawiru, analog guanozyny) są substratami i inhibitorami konkurencyjnymi odwrotnej transkryptazy HIV (ZT). Jednakże ich główna aktywność przeciwwirusowa polega na włączeniu formy monofosforanowej do łańcucha DNA wirusa, co prowadzi do przerwania łańcucha. Trifosfatan abakawiru i trifosfatan lamiwudyny wykazują znacznie mniejsze powinowactwo do polimeraz DNA komórek gospodarza.

Działanie przeciwwirusowe in vitro.

Dolutegravirowir, abakawir i lamiwudyna wykazały hamowanie replikacji szczepów laboratoryjnych i klinicznych izolatów HIV w pewnej liczbie typów komórek, w tym transformowanych liniach limfocytów T, liniach pochodzących z monocytów/makrofagów, pierwotnych kulturach aktywowanych komórek mononuklearnych krwi obwodowej i monocytów/makrofagów. Stężenie leku konieczne do hamowania replikacji wirusa o 50 % (IC50 – półmaksymalne stężenie hamujące) zmienia się w zależności od typu wirusa i typu tkanki gospodarza.

IC50 dla dolutegravirowiru w różnych szczepach laboratoryjnych z wykorzystaniem komórek mononuklearnych krwi obwodowej wynosiło 0,5 nM, a w przypadku komórek MT-4 zakres wynosił 0,7–2 nM. Podobne wartości IC50 zaobserwowano dla izolatów klinicznych bez większych różnic między podtypami; w zestawie 24 izolatów HIV-1 grup A, B, C, D, E, F i G oraz grupy O średnia wartość IC50 wynosiła 0,2 nM (zakres 0,02–2,14). Średnia wartość IC50 dla 3 izolatów HIV-2 wynosiła 0,18 nM (zakres 0,09–0,61).

Średnia wartość IC50 dla abakawiru w porównaniu z laboratoryjnymi szczepami HIV-1IIIB i HIV-1HXB2 wahała się w zakresie od 1,4 do 5,8 µM. Mediana średnich wartości IC50 dla lamiwudyny w porównaniu z laboratoryjnymi szczepami HIV-1 wahała się w zakresie od 0,007 do 2,3 µM. Średnia wartość IC50 w porównaniu z laboratoryjnymi szczepami HIV-2 (LAV2 i EHO) wahała się w zakresie od 1,57 do 7,5 µM dla abakawiru i od 0,16 do 0,51 µM dla lamiwudyny.

Wartości IC50 abakawiru w porównaniu z podtypami grupy M HIV-1 (A–G) wahały się w zakresie od 0,002 do 1,179 µM w porównaniu z grupą O – od 0,022 do 1,21 µM oraz w porównaniu z izolatami HIV-2 – od 0,024 do 0,49 µM. Dla lamiwudyny wartości IC50 w porównaniu z podtypami HIV-1 (A–G) wahały się w zakresie 0,001–0,170 µM w porównaniu z grupą O – 0,030–0,160 µM oraz w porównaniu z izolatami HIV-2 – od 0,002 do 0,120 µM w komórkach mononuklearnych krwi obwodowej.

Izolaty HIV-1 (CRF01_AE, n = 12; CRF02_AG, n = 12 i podtyp C lub CRF_AC, n = 13) od 37 nieleczonych pacjentów w Afryce i Azji wykazały wrażliwość na działanie abakawiru (wielokrotność pomiaru IC50 < 2,5) i lamiwudyny (wielokrotność pomiaru IC50 < 3,0), z wyjątkiem dwóch izolatów CRF02_AG z wielokrotnością pomiaru 2,9 i 3,4 dla abakawiru. Izolaty grupy O od pacjentów, którzy nie otrzymywali leczenia lekami przeciwwirusowymi, zostały przetestowane pod kątem działania lamiwudyny i wykazały wysoką wrażliwość.

Kombinacja abakawiru i lamiwudyny wykazała aktywność przeciwwirusową w kulturach komórkowych przeciwko izolatom niebędącym podtypem B oraz izolatom HIV-2 z równoważną aktywnością przeciwwirusową dla izolatów podtypu B.

Działanie przeciwwirusowe w połączeniu z innymi lekami przeciwwirusowymi.

Nie zaobserwowano żadnego efektu antaganistycznego in vitro przy stosowaniu dolutegravirowiru lub innych leków przeciwwirusowych (testowane środki: stawudydyna, abakawir, efawiirenz, nevirapin, lopinawir, amprenawir, enfuwirtyd, marawirok, adefovir i raltegravir). Ponadto rybaryna nie miała istotnego wpływu na działanie dolutegravirowiru.

Działanie przeciwwirusowe abakawiru w kulturze komórkowej nie było antaganizowane w połączeniu z nukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy (NRTI), takimi jak didanosyna, emtrycytabina, lamiwudyna, stawudydyna, tenofovir, zalcitabina lub zydowudyna, oraz nienukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy (NNRTI), takimi jak nevirapin, czy inhibitory proteazy (IP) amprenawir.

Nie zaobserwowano żadnego efektu antaganistycznego in vitro przy stosowaniu lamiwudyny lub innych leków przeciwwirusowych (testowane środki: abakawir, didanosyna, nevirapin, zalcitabina i zydowudyna).

Wpływ surowicy ludzkiej.

W 100 % ludzkiej surowicy średnie przesunięcie wielokrotności działania dolutegravirowiru wynosiło 75 razy, co doprowadziło do skorygowania IC90 białka do 0,064 µg/ml. Badania wiązania z białkami osocza in vitro wskazują, że abakawir wiąże się tylko w niskim-pomiernym zakresie (~ 49 %) z białkami osocza ludzkiego w stężeniach terapeutycznych. Lamivudyna wykazuje kinetykę liniową w zakresie terapeutycznym i wykazuje niskie wiązanie z białkami osocza (poniżej 36 %).

Odporność.

Odporność in vitro (dolutegravirowir).

Seryjne przekazywanie jest stosowane do badania ewolucji oporności in vitro. W przypadku stosowania laboratoryjnego szczepu HIVIII w trakcie przekazywania przez 112 dni pojawiają się mutacje powoli, z substytucjami w pozycjach S153Y i F. Te mutacje nie zostały zaobserwowane u pacjentów otrzymujących dolutegravirowir w badaniach klinicznych. Przy użyciu szczepu NL432 zaobserwowano mutacje E92Q (wielokrotność zmiany 3) i G193E (wielokrotność zmiany 3). Te mutacje zostały zaobserwowane u pacjentów z wcześniejszą opornością na raltegravir, którzy otrzymywali dolutegravirowir (wymienione jako wtórne mutacje dla dolutegravirowiru).

W dalszych eksperymentach z wyborem z wykorzystaniem klinicznych izolatów podtypu B mutacje R263K zostały zaobserwowane we wszystkich pięciu izolatach (po 20 tygodniach i później). W izolatach podtypu C (n = 2) i A/G (n = 2) substytucja integrazy R263K została zaobserwowana w jednym izolacie, a G118R – w dwóch izolatach. O obecności R263K zgłaszano u dwóch oddzielnych pacjentów z podtypem B i podtypem C, którzy otrzymywali leki przeciwwirusowe i nie otrzymywali inhibitorów integrazy, ale bez wpływu na wrażliwość dolutegravirowiru in vitro. G118R obniża wrażliwość na dolutegravirowir do mutacji specyficznych dla miejsca (wielokrotność zmiany 10), ale nie została wykryta u pacjentów otrzymujących dolutegravirowir w programie fazy III.

Pierwotne mutacje dla raltegraviru/elvitegraviru (Q148H/R/K, N155H, Y143R/H/C, E92Q, T66I) nie wpływają na wrażliwość dolutegravirowiru in vitro jako pojedyncze mutacje. Jeśli mutacje wymienione jako wtórne, związane z inhibitory integrazy (dla raltegraviru/elvitegraviru), są dodawane do mutacji pierwotnych (z wyjątkiem Q148) w eksperymentach z mutacjami specyficznymi dla miejsca, wrażliwość dolutegravirowiru pozostaje na poziomie typu dzikiego lub zbliżona do niego. W przypadku wirusów z mutacją Q148 zwiększenie wielokrotności pomiaru dolutegravirowiru rozpatruje się jako ilość zwiększenia mutacji wtórnych. Wpływ mutacji na podstawie Q148 (H/R/K) został również potwierdzony eksperymentami przekazywania in vitro z mutantami specyficznymi dla miejsca. W seryjnym przekazywaniu z mutantami specyficznymi dla miejsca na podstawie szczepu NL432 przy N155H lub E92Q dalszy wybór oporności nie był obserwowany (wielokrotność zmiany bez zmian na poziomie 1). W przeciwieństwie do tego, początkowe przekazywanie mutantów z mutacją Q148H (wielokrotność zmiany 1) i różnica w liczbie mutacji związanych z raltegravirem prowadziła do akumulacji z istotnym zwiększeniem wielokrotności pomiaru do wartości > 10.

Klinicznie istotna wartość cięcia fenotypu (wielokrotność zmiany w porównaniu z wirusem typu dzikiego) nie została określona; oporność genotypowa została uznana za lepszy czynnik prognostyczny dla uzyskania wyników.

705 izolatów opornych na raltegravir, od pacjentów, którzy otrzymali raltegravir, zostało przeanalizowanych pod kątem wrażliwości na dolutegravirowir. Dolutegravirowir ma < 10-krotną wielokrotność pomiaru w porównaniu z 94 % z 705 klinicznych izolatów.

Odporność in vivo (dolutegravirowir).

U pacjentów wcześniej nieleczonych, którzy otrzymali dolutegravirowir + 2 nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NRTI) w fazie IIb i III, nie zaobserwowano żadnego rozwoju oporności na klasę integrazy ani na klasę NRTI (n = 876, okres dalszego obserwowania 48–96 tygodni).

U nieodpowiadających na wcześniejsze leczenie, którzy mimo to nie otrzymali klasy integrazy (badanie SAILING), substytucje inhibitora integrazy obserwowano u 4/354 pacjentów (okres dalszego obserwowania 48 tygodni), którzy otrzymali dolutegravirowir podany w kombinacji z wybranym przez badacza reżimem terapii tła (BT). Z tych czterech dwóch pacjentów wykazało unikalną substytucję integrazy R263K z maksymalną wielokrotnością zmiany 1,93, jeden pacjent wykazał substytucję polimorficznej integrazy V151V/I z maksymalną wielokrotnością zmiany 0,92 i jeden pacjent miał wcześniej istniejące mutacje integrazy; uważa się, że ostatni odczuł działanie integrazy lub został zainfekowany wirusem opornym na integratyzę, przez przeniesienie tego wirusa. Mutacja R263K została również wybrana in vitro (patrz powyżej).

Odporność in vitro oraz in vivo (abakawir i lamiwudyna).

Izolaty HIV-1 oporne na abakawir in vitro i in vivo są związane z określonymi zmianami genotypowymi w regionie kodonów ZT (kodony M184V, K65R, L74V i Y115F). W trakcie selekcji abakawiru in vitro mutacja M184V wystąpiła jako pierwsza i doprowadziła do około dwukrotnego zwiększenia IC50 poniżej klinicznego cięcia abakawiru przy 4,5-krotnej zmianie. Kontynuacja przekazywania przy zwiększającym się stężeniu leku doprowadziła do wyboru podwójnych mutantów ZT 65R/184V i 74V/184V lub potrójnego mutanta ZT 74V/115Y/184V. Dwie mutacje odpowiadały za 7–8-krotne zwiększenie wrażliwości na abakawir, a konieczność połączenia trzech mutacji odpowiadała za ponad 8-krotną zmianę wrażliwości.

Odporność HIV-1 na lamiwudynę obejmuje rozwój zmian aminokwasów M184I lub M184V, blisko aktywnej części wirusowej odwrotnej transkryptazy. Ta odmiana pojawia się zarówno in vitro, jak i u pacjentów zakażonych HIV-1, którzy otrzymali leczenie przeciwwirusowe zawierające lamiwudynę. Mutanty M184V wykazują dość zmniejszoną wrażliwość na lamiwudynę i zmniejszoną zdolność replikacyjną wirusa in vitro. M184V wiąże się z dwukrotnym zwiększeniem oporności na abakawir, ale nie odpowiada za kliniczną oporność na abakawir.

Izolaty oporne na abakawir mogą również wykazywać zmniejszoną wrażliwość na lamiwudynę. Kombinacja abakawir/lamivudyna wykazała zmniejszoną wrażliwość na wirusy z substytucjami K65R z lub bez substytucji M184V/I oraz na wirusy z L74V plus substytucją M184V/I.

Przeciętna oporność między dolutegravirowirem lub abakawirem, lub lamiwudyną a lekami przeciwwirusowymi innych klas, np. inhibitorami proteazy lub nienukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy, jest mało prawdopodobna.

Wpływ na elektrokardiogram.

Przy stosowaniu dawki dolutegravirowiru przekraczającej dawkę terapeutyczną około trzykrotnie, nie zaobserwowano żadnego wpływu na skorygowany interwał QT. Podobne badania z abakawirem lub lamiwudyną nie były przeprowadzane.

Farmakokinetyka.

Tabletka Triumek wykazała bioekwiwalentność do tabletki dolutegravirowiru jako monodawki i tabletki o stałej dawce abakawir/lamivudyna (ABC/3TC FDC), podawanej oddzielnie. To zostało wykazane w dwustronnym badaniu krzyżowym bioekwiwalentności Triumeku w jednej dawce (na czczo) w porównaniu z tabletką dolutegravirowiru 1 × 50 mg plus 1 tabletka × 600 mg abakawiru/300 mg lamivudyny (na czczo) u zdrowych ochotników (n = 66). Wpływ pokarmu o wysokiej zawartości tłuszczu na Triumek, tabletki powlekane powłoką filmową, został zbadany w podgrupie pacjentów w tym badaniu (n = 12). Wartości Cmax i AUC dolutegravirowiru w osoczu po podaniu Triumeku z pokarmem o wysokiej zawartości tłuszczu były odpowiednio o 37 % i 48 % wyższe niż po podaniu Triumeku na czczo. Nie uważa się tego za wynik klinicznie istotny (patrz „Wchłanianie”). Wpływ pokarmu na zawartość abakawiru i lamivudyny w osoczu krwi po podaniu Triumeku z pokarmem o wysokiej zawartości tłuszczu był bardzo podobny do wcześniej uzyskanych wyników wpływu pokarmu z zastosowaniem ABC/3TC FDC. Te wyniki wskazują, że Triumek można stosować niezależnie od spożycia pokarmu.

Właściwości farmakokinetyczne dolutegravirowiru, lamivudyny i abakawiru opisano poniżej.

Wchłanianie.

Dolutegravirowir, abakawir i lamivudyna są szybko wchłaniane po doustnym podaniu. Absolutna biodostępność dolutegravirowiru nie została ustalona. Absolutna biodostępność doustnego abakawiru i lamivudyny u dorosłych wynosi odpowiednio około 83 % i 80–85 %. Średni czas osiągnięcia maksymalnej stężenia w surowicy (tmax) wynosi 2–3 godziny (po dawce leku w formie tabletki), 1,5 godziny i 1,0 godziny dla dolutegravirowiru, abakawiru i lamivudyny odpowiednio.

Wpływ dolutegravirowiru był zazwyczaj podobny u zdrowych ochotników i pacjentów zakażonych HIV-1. U dorosłych pacjentów zakażonych HIV-1 po podaniu dolutegravirowiru w dawce 50 mg raz na dobę parametry farmakokinetyczne w stanie równowagi (średnia geometryczna [% CV]) na podstawie analizy farmakokinetycznej populacyjnej wynosiły: AUC(0-24) − 53,6 (27) µg·h/ml, Cmax − 3,67 (20) µg/ml i Cmin − 1,11 (46) µg/ml. Po jednorazowej dawce 600 mg abakawiru średnie (CV) Cmax wynosiło 4,26 µg/ml (28 %) i średnie (CV) AUC∞ wynosiło 11,95 µg·h/ml (21 %). Po doustnym podaniu lamivudyny w dawce 300 mg raz na dobę przez 7 dni średnie (CV) stężenie równowagowe Cmax wynosiło 2,04 µg/ml (26 %) i średnie (CV) AUC24 wynosiło 8,87 µg·h/ml (21 %).

Wartości Cmax i AUC dolutegravirowiru w osoczu krwi po podaniu Triumeku z pokarmem o wysokiej zawartości tłuszczu były odpowiednio o 37 % i 48 % wyższe niż po podaniu Triumeku na czczo. Dla abakawiru zaobserwowano zmniejszenie Cmax o 23 %, a wartości AUC pozostały bez zmian. Wpływ lamivudyny był podobny zarówno przy podawaniu z pokarmem, jak i na czczo. Te wyniki wskazują, że Triumek można stosować niezależnie od spożycia pokarmu.

Rozkład.

Widoczny objętość rozkładu dolutegravirowiru (po doustnym podaniu w postaci zawiesiny, Vd/F) została oszacowana na 12,5 l. Badania wewnątrzżylowe z abakawirem i lamivudyną wykazały średnią widoczną objętość rozkładu odpowiednio 0,8 i 1,3 l/kg.

Dolutegravirowir ma wysoki stopień wiązania (> 99 %) z białkami osocza ludzkiej krwi na podstawie danych in vitro. Wiązanie dolutegravirowiru z białkami osocza nie zależy od stężenia dolutegravirowiru. Ogólne stosunki stężeń radioaktywności związanej z lekiem w krwi i osoczu wahają się w zakresie od 0,441 do 0,535, co wskazuje na minimalne wiązanie radioaktywności z komórkowymi składnikami krwi. Niezwiązana frakcja dolutegravirowiru w osoczu zwiększa się przy niskich poziomach albuminy w surowicy (< 35 g/l), co obserwuje się u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami wątroby. Badania wiązania z białkami osocza in vitro wskazują, że abakawir wiąże się tylko w niskim-pomiernym zakresie wartości (~ 49 %) z białkami osocza ludzkiego w stężeniach terapeutycznych. Lamivudyna wykazuje kinetykę liniową w zakresie terapeutycznym i wykazuje niskie wiązanie z białkami osocza in vitro (< 36 %).

Dolutegravirowir, abakawir i lamivudyna są obecne w płynie mózgowo-rdzeniowym (PMR).

U 13 wcześniej nieleczonych pacjentów, którzy byli na stabilnym reżimie dolutegravirowiru w kombinacji z abakawirem/lamivudyną, stężenie dolutegravirowiru w PMR średnio wynosiło 18 ng/ml (w porównaniu z niezwiązanym stężeniem w osoczu, i powyżej IC50). Badania z abakawirem wykazują, że stosunek AUC w płynie mózgowo-rdzeniowym do osocza wynosi 30–44 %. Zaobserwowane wartości stężeń szczytowych były 9 razy wyższe niż IC50 abakawiru 0,08 µg/ml, lub 0,26 µM, przy podawaniu abakawiru w dawce 600 mg dwa razy na dobę. Średni stosunek stężeń lamivudyny w płynie mózgowo-rdzeniowym do surowicy 2–4 godziny po doustnym podaniu wynosił około 12 %. Poziom przenikania lamivudyny do OUN i jego związek z efektywnością kliniczną są nieznane.

Dolutegravirowir jest obecny w układzie rozrodczym mężczyzn i kobiet. Wartości AUC w wydzielinie pochwy, tkance szyjki macicy i tkance pochwy wynosiły 6–10 % odpowiedniego wskaźnika w osoczu w stanie równowagi. Wartości AUC wynosiły 7 % w nasieniu i 17 % w śluzie odbytu w porównaniu z odpowiednim wskaźnikiem w osoczu w stanie równowagi.

Biotransformacja.

Dolutegravirowir jest głównie metabolizowany przez UGT1A1, w mniejszym stopniu przez CYP3A (9,7 % całej podanej dawki w badaniu bilansu masy u człowieka). Dolutegravirowir jest głównym cyrkulującym składnikiem w osoczu; wydalanie niewyminionej substancji czynnej przez nerki jest niskie (< 1 % dawki). 53 % całkowitej doustnej dawki jest wydalane w niewyminionej formie z kałem. Nie wiadomo, czy częściowo czy całkowicie dzieje się to poprzez nieabsorbowaną substancję czynną lub przez wydalanie żółciowe koniugatu glukuronidatu, który może dalej ulec rozkładowi w światle jelita. 23 % całkowitej doustnej dawki jest wydalane z moczem w postaci glukuronidu dolutegravirowiru (18,9 % całkowitej dawki), lub metabolitu N-dezalkilującego (3,6 % całkowitej dawki), lub metabolitu utworzonego przez utlenienie na benzylkarbinolu (3,0 % całkowitej dawki).

Abakawir jest głównie metabolizowany w wątrobie, około 2 % podanej dawki jest wydalane przez nerki w niewyminionej formie. Główne drogi metabolizmu u człowieka zapewniają alkoholodehydrogenaza i glukuronidacja, w wyniku czego powstają 5’-kwas karboksylowy i 5’-glukuronid, które stanowią około 66 % podanej dawki. Te metabolity są wydalane z moczem.

Większość lamivudyny jest wydalana w niewyminionej formie i tylko niewielka część podlega metabolizmowi. Lamivudyna jest głównie wydalana przez nerki w niewyminionej formie. Prawdopodobieństwo interakcji metabolicznych innych substancji z lamivudyną jest niskie ze względu na niską szybkość metabolizmu w wątrobie (5–10 %).

Interakcja z lekami.

In vitro dolutegravirowir nie wykazał bezpośredniego lub słabego hamowania (IC50 > 50 µM) enzymów cytochromu P450 CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A, uridyndyfosforan-glukuronozylotransferaz UGT1A1 lub UGT2B7, ani przenośników P-gp, BCRP, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MATE2-K, MRP2, ani MRP4. In vitro dolutegravirowir nie indukuje enzymów CYP1A2, CYP2B6 ani CYP3A4. Na podstawie tych danych nie oczekuje się wpływu dolutegravirowiru na farmakokinetykę leków będących substratami głównych enzymów lub przenośników (patrz sekcja „Interakcja z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

In vitro dolutegravirowir nie był substratem OATP1B1, OATP1B3 ani OCT1 człowieka.

Wydalanie.

Okres półtrwania dolutegravirowiru wynosi około 14 godzin. Całkowity klirens (CL/F) wynosi około 1 l/h u pacjentów zakażonych HIV na podstawie analizy farmakokinetycznej populacyjnej.

Średni okres półtrwania abakawiru wynosi 1,5 godziny. Średnia geometryczna końcowa faza półtrwania wewnątrzkomórkowej substancji czynnej karbowirtrifosforanu (TP) w stanie równowagi wynosi 20,6 godziny. Po wielu doustnych dawkach abakawiru (300 mg dwa razy na dobę) nie zaobserwowano istotnego statystycznie kumulowania się abakawiru. Eliminacja abakawiru odbywa się poprzez metabolizm w wątrobie z późniejszym wydaleniem metabolitów głównie z moczem. Metabolity i niewyminiony abakawir w moczu stanowią około 83 % podanej dawki abakawiru. Reszta jest wydalana z kałem.

Oczekiwany okres półtrwania lamivudyny wynosi od 5 do 7 godzin. U pacjentów otrzymujących lamivudynę w dawce 300 mg raz na dobę końcowy okres półtrwania lamivudyny-TP wynosił od 16 do 19 godzin. Średni systemowy klirens lamivudyny wynosi około 0,32 l/h/kg, głównie poprzez klirens nerkowy (> 70 %) dzięki systemowi transportu kationów organicznych. Badania z udziałem pacjentów z niewydolnością nerek wykazują, że przy zaburzeniach nerek zmniejsza się wydalanie lamivudyny. U pacjentów z kliresem kreatyniny < 50 ml/min konieczne jest zmniejszenie dawki (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Związek farmakokinetyki/farmakodynamiki.

W randomizowanym badaniu z dozowaniem dawek u pacjentów zakażonych HIV-1, którzy otrzymali dolutegravirowir jako monoterapię (ING111521), wykazano szybkie i zależne od dawki działanie przeciwwirusowe ze średniym zmniejszeniem RNA HIV-1 o 2,5 log10 w 11. dniu dla dawki 50 mg. Odpowiedź przeciwwirusowa utrzymywała się od 3 do 4 dni po ostatniej dawce w grupie otrzymującej dawkę 50 mg.

Farmakokinetyka wewnątrzkomórkowa.

Średnia geometryczna końcowego okresu półtrwania wewnątrzkomórkowego karbowiru-TP w stanie równowagi wynosi 20,6 godziny w porównaniu ze średnią geometryczną fazą półtrwania abakawiru w osoczu 2,6 godziny. Okres półtrwania wewnątrzkomórkowego lamivudyny-TP został wydłużony do 16–19 dni w porównaniu z okresem półtrwania lamivudyny w osoczu 5–7 godzin, co świadczy o uzasadnieniu dawkowania raz na dobę dla abakawiru i lamivudyny.

Specjalne grupy pacjentów.

Zaburzenia wątroby

Dane farmakokinetyczne zostały uzyskane oddzielnie dla dolutegravirowiru, abakawiru i lamivudyny.

Dolutegravirowir jest głównie metabolizowany i wydalany przez wątrobę. Jedna dawka 50 mg dolutegravirowiru została podana 8 pacjentom z umiarkowanymi zaburzeniami wątroby (klasa B wg skali Childa-Pugh) i 8 dobranym zdrowym ochotnikom kontrolnym. Chociaż całkowite stężenie w osoczu było podobne, zaobserwowano 1,5–2-krotne zwiększenie ekspozycji dolutegravirowiru u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami wątroby w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami. Żadne dostosowanie dawki nie jest uważane za konieczne u pacjentów z zaburzeniami wątroby od łagodnych do umiarkowanych. Wpływ ciężkich zaburzeń wątroby na farmakokinetykę dolutegravirowiru nie był badany.

Abakawir jest głównie metabolizowany w wątrobie. Farmakokinetyka abakawiru była badana u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami wątroby (5–6 punktów wg skali Childa-Pugh), którzy otrzymali jednorazową dawkę 600 mg. Wynik wykazał średnie zwiększenie AUC abakawiru o 1,89 razy [1,32; 2,70] i okresu półtrwania abakawiru o 1,58 [1,22; 2,04] razy. Nie można zalecić zmniejszenia dawki pacjentom z łagodnymi zaburzeniami wątroby ze względu na znaczną zmienność wpływu różnych ekspozycji abakawiru.

Dane uzyskane u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami wątroby wykazują, że farmakokinetyka lamivudyny nie jest istotnie statystycznie wpływała na zaburzenia funkcji wątroby.

Na podstawie danych uzyskanych dla abakawiru, Triumek nie jest zalecany pacjentom z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami wątroby.

Niewydolność nerek

Dane farmakokinetyczne zostały uzyskane oddzielnie dla dolutegravirowiru, abakawiru i lamivudyny.

Tylko niewielka część substancji czynnej dolutegravirowiru jest metabolizowana przez nerki. Badanie farmakokinetyki dolutegravirowiru zostało przeprowadzone u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny (CLcr) < 30 ml/min). Nie zaobserwowano żadnej klinicznie istotnej różnicy w farmakokinetyce między pacjentami z ciężką niewydolnością nerek (CLcr < 30 ml/min) a zdrowymi ochotnikami. Dolutegravirowir nie był badany u pacjentów poddawanych dializie, ponieważ nie oczekiwano różnic w wpływie.

Abakawir jest głównie metabolizowany w wątrobie, około 2 % abakawiru jest wydalane niewyminione z moczem. Farmakokinetyka abakawiru u pacjentów z końcowym stadium niewydolności nerek jest podobna do takiej u pacjentów z normalną funkcją nerek.

Badania lamivudyny wykazują, że stężenia w osoczu krwi (AUC) zwiększają się u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek ze względu na zmniejszony klirens.

Na podstawie danych dotyczących lamivudyny, Triumek nie jest zalecany do stosowania u pacjentów z kliresem kreatyniny < 50 ml/min.

Pacjenci starsi

Na podstawie analizy populacyjnej pacjentów zakażonych HIV-1 nie wykazano klinicznie istotnego wpływu wieku na farmakokinetykę dolutegravirowiru.

Dane farmakokinetyczne dolutegravirowiru, abakawiru i lamivudyny dotyczące pacjentów w wieku > 65 lat są ograniczone.

Dzieci

Wykazano, że farmakokinetyka 50 mg dolutegravirowiru u 10 zakażonych HIV-1 podopiecznych (w wieku od 12 do 17 lat), wcześniej leczonych lekami przeciwwirusowymi, była porównywalna pod względem ekspozycji do takiej u dorosłych otrzymujących dolutegravirowir w dawce 50 mg raz na dobę.

Dane dotyczące podopiecznych otrzymujących dobową dawkę 600 mg abakawiru i 300 mg lamivudyny są dotąd ograniczone. Wskaźniki farmakokinetyczne są porównywalne z parametrami rejestrowanymi u dorosłych pacjentów.

Polimorfizm enzymów metabolizujących lek

Nie ma dowodów na klinicznie istotny wpływ polimorfizmu enzymów metabolizujących leki na farmakokinetykę dolutegravirowiru. W metaanalizie z wykorzystaniem modeli farmakogenomicznych wybranych w badaniach klinicznych z udziałem zdrowych ochotników z genotypami UGT1A1 (n = 7) zaobserwowano 32 % zmniejszenie klirensu dolutegravirowiru i 46 % zwiększenie AUC w porównaniu z odpowiednimi wskaźnikami u pacjentów z genotypami związanymi z normalnym metabolizmem przez UGT1A1 (n = 41).

Płeć

Analiza populacyjna farmakokinetyki z wykorzystaniem skondensowanych danych farmakokinetycznych badań fazy IIb i III z udziałem dorosłych pacjentów nie wykazała żadnego klinicznie istotnego wpływu płci na stosowanie dolutegravirowiru. Nie ma dowodów na konieczność dostosowania dawki dolutegravirowiru, abakawiru lub lamivudyny na podstawie wpływu płci na parametry farmakokinetyczne.

Przynależność rasowa

Analiza populacyjna farmakokinetyki z wykorzystaniem skondensowanych danych farmakokinetycznych z badań fazy IIb i III z udziałem dorosłych pacjentów nie wykazała żadnego klinicznie istotnego wpływu przynależności rasowej na ekspozycję dolutegravirowiru. Farmakokinetyka jednorazowej dawki dolutegravirowiru u Japończyków jest porównywalna z farmakokinetyką u obywateli USA. Nie ma dowodów na korzyść z konieczności korekty dawki dolutegravirowiru, abakawiru lub lamivudyny na podstawie wpływu przynależności rasowej na parametry farmakokinetyczne.

Zakażenie współistniejące wirusem zapalenia wątroby B lub C

Analiza populacyjna farmakokinetyki wskazuje, że zakażenie współistniejące wirusem zapalenia wątroby C nie ma klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję dolutegravirowiru. Dane farmakokinetyczne dotyczące pacjentów z zakażeniem współistniejącym wirusem zapalenia wątroby B są ograniczone (patrz sekcja „Szczególne wskazania”).

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Leczenie dorosłych i dzieci w wieku od 12 lat o masie ciała od 40 kg zakażonych wirusem HIV (HIV) (patrz sekcje „Szczególne wskazania dotyczące stosowania” i „Właściwości farmakologiczne”).

Przed rozpoczęciem terapii lekami zawierającymi abakawir należy przebadać wszystkich chorych na HIV pod kątem obecności allelu HLA-B*5701 niezależnie od pochodzenia rasowego (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”). Abakawiru nie należy stosować pacjentom, którzy są nosicielami allelu HLA-B*5701.

Przeciwwskazania.

Nadwrażliwość na dolutegravirow, abakawir, lamiwudynę lub którykolwiek składnik pomocniczy leku.

Jednoczesne stosowanie z lekami o wąskim oknie terapeutycznym, które są substratami przenośnika kationów organicznych (OCT2), w tym famprydyną (znaną również jako dalfamprydyna) (patrz sekcja „Wzajemne oddziaływanie z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań”).

Wzajemne oddziaływanie z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań.

Triumek zawiera dolutegravirow, abakawir i lamiwudynę, dlatego wszelkie oddziaływania charakterystyczne dla tych składników stosowanych oddzielnie dotyczą również Triumeku. Nie oczekuje się klinicznie istotnych interakcji lekowych pomiędzy dolutegravirow, abakawirem i lamiwudyną.

Wpływ innych substancji na farmakokinetykę dolutegravirow, abakawiru i lamiwudyny.

Dolutegravirow jest wydalany głównie poprzez metabolizm UGT1A1. Dolutegravirow jest również substratem UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, P-gp i BCRP. Jednoczesne stosowanie Triumeku z innymi lekami hamującymi UGT1A1, UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4 i/lub P-gp może zwiększyć stężenie dolutegravirow w osoczu. Leki, które aktywują te enzymy lub przenośniki, mogą zmniejszyć stężenie dolutegravirow w osoczu i osłabić efekt terapeutyczny dolutegravirow (patrz tabela 1).

Wchłanianie dolutegravirow jest obniżone przez niektóre leki przeciwwskazowe (patrz tabela 1).

Abakawir jest metabolizowany przez enzymy UDP-glukuronozylotransferazy (UGT) i alkoholodehydrogenazy; jednoczesne stosowanie induktorów lub inhibitorów enzymu UDP-glukuronozylotransferazy lub substancji wydzielanych przez alkoholodehydrogenazę może zmienić ekspozycję na abakawir.

Lamiwudyna jest wydalana przez nerki. Aktywna sekrecja lamiwudyny do moczu odbywa się poprzez OCT2 oraz przenośniki eliminujące leki i toksyny (MATE1 i MATE2-K). Jednoczesne stosowanie lamiwudyny z inhibitorami OCT i MATE może zwiększyć ekspozycję na lamiwudynę. Dolutegravirow jest inhibitorem OCT2 i MATE1, jednak w oparciu o wyniki badań krzyżowych stężenia lamiwudyny były podobne przy współrzędnej aplikacji dolutegravirow lub bez niego, co wskazuje, że dolutegravirow nie wpływa na ekspozycję na lamiwudynę in vivo.

Abakawir i lamivudyna nie są istotnie metabolizowane przez enzymy CYP.

W badaniach in vitro abakawir nie jest substratem OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, MATE1, MATE2-K, MRP2 ani MRP4. Dlatego nie oczekuje się, że leki wpływające na te przenośniki mogą wpływać na poziom abakawiru we krwi.

Pomimo że abakawir i lamivudyna są również substratami BCRP i P-gp w badaniach in vitro, badania kliniczne wskazują na brak istotnych zmian farmakokinetyki abakawiru przy jednoczesnym stosowaniu z lopinawirem/rytonawirem (inhibitory BCRP i P-gp) oraz mało prawdopodobne, że inhibitory tych przenośników mogą zmieniać farmakokinetykę lamivudyny, biorąc pod uwagę jej wysoką biodostępność. W badaniach in vitro lamivudyna jest substratem MATE1, MATE2-K i OCT2. Przy stosowaniu trimetoprimu (inhibitor powyższych przenośników) zaobserwowano wzrost stężenia lamivudyny w osoczu, jednak interakcja ta nie jest uważana za klinicznie istotną, dlatego nie zaleca się korekty dawki lamivudyny. Lamivudyna jest substratem przenośnika wchłaniania wątrobowego OCT1. Ze względu na niewielką rolę wątroby w wydalaniu lamivudyny, interakcja lekowa poprzez inhibicję OCT1 mało prawdopodobnie jest klinicznie istotna.

Wpływ dolutegravirow, abakawiru i lamivudyny na farmakokinetykę innych substancji.

In vivo dolutegravirow nie wpływa na działanie midazolamu, który jest markerem CYP3A4. Na podstawie danych in vitro oraz/lub in vivo nie oczekuje się wpływu dolutegravirow na farmakokinetykę leków będących substratami jakiegokolwiek głównego enzymu lub przenośnika, takiego jak CYP3A4, CYP2C9 czy P-gp (patrz „Farmakokinetyka”).

In vitro dolutegravirow hamował nerkowe przenośniki OCT2 i MATE1. In vivo u pacjentów zaobserwowano 10–14% zmniejszenie klirensu kreatyniny (frakcja sekrecyjna zależy od przenośnika OCT2 i MATE1). In vivo dolutegravirow może zwiększać stężenia w osoczu leków wydalanych za pośrednictwem OCT2 lub MATE-1 (np. famprydyny (znanej również jako dalfamprydyna), metformyny) (patrz tabela 1 i sekcja „Przeciwwskazania”).

In vitro dolutegravirow hamował akumulację organicznych anionów transportowych w nerkach OAT1 i OAT3. Ze względu na brak wpływu na farmakokinetykę in vivo substratu transportowego organicznych anionów tenofoviru, hamowanie OAT1 in vivo jest mało prawdopodobne. Hamowanie OAT3 in vivo nie zostało zbadane. Dolutegravirow może zwiększać stężenia leków w osoczu krwi, których sekrecja zależy od OAT3.

Abakawir i lamivudyna nie hamują ani nie indukują enzymów CYP (takich jak CYP3A4, CYP2C9 lub CYP2D6) i wykazują brak hamowania lub słabe hamowanie OATP1B3, BCRP, P-gp lub MATE2-K. Dane in vitro wskazują, że hamowanie P-gp i BCRP przez abakawir nie może być wykluczone na poziomie jelitowym. Lamivudyna wykazuje brak hamowania lub słabe hamowanie przenośników leków MATE1 lub OCT3, a abakawir wykazuje minimalne hamowanie OCT1 i OCT2. W związku z tym nie oczekuje się, że abakawir i lamivudyna mogą zmieniać stężenia w osoczu leków będących substratami tych enzymów lub przenośników. In vitro lamivudyna hamuje OCT1 i OCT2.

Pomimo że abakawir jest inhibitorem MATE1, a lamivudyna inhibitorem OCT1 i OCT2 in vitro, mają one niski potencjał wpływu na stężenia substratów tych przenośników w osoczu krwi przy terapeutycznych poziomach ekspozycji (abakawir – do 600 mg, lamivudyna – 300 mg).

Informacje o istniejących i oczekiwanych interakcjach z wybranymi lekami przeciwwirusowymi i nieprzeciwwirusowymi zawarte są w tabeli 1 (zwiększenie oznaczono jako „↑”, zmniejszenie jako „↓”, brak zmian jako „↔”, pole pod krzywą stężenie-czas jako „AUC”, szczytowe stężenie jako „Cmax”, stężenie na końcu przedziału dawkowania jako „Cτ”). Tabela nie może być uważana za wyczerpującą, ale jest reprezentatywna dla badanych klas.

Tabela 1

Wzajemne oddziaływanie z innymi lekami

Dzieci.

Badania interakcji przeprowadzono wyłącznie na dorosłych pacjentach.

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania.

Przekazywanie HIV.

Mimo że skuteczna terapia przeciwwirusowa znacznie zmniejszyła ryzyko przeniesienia wirusa drogą płciową, ryzyko to nie może być całkowicie wykluczone. Należy podejmować środki zapobiegające przeniesieniu wirusa zgodnie z obowiązującymi przepisami krajowymi.

Reakcje nadwrażliwości (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Stosowanie abakawiru i dolutegraviru wiąże się z ryzykiem wystąpienia reakcji nadwrażliwości (patrz sekcja „Działania niepożądane”), charakteryzujących się ogólnymi objawami, takimi jak gorączka i/lub wysypka, oraz objawami wskazującymi na uszkodzenie wielu narządów. Nie można klinicznie określić, czy abakawir i dolutegravir w składzie Triumeku powodują reakcje nadwrażliwości. Reakcje nadwrażliwości były częściej obserwowane po stosowaniu abakawiru, niektóre z nich były zagrażające życiu i czasem kończyły się śmiercią, jeśli nie udzielono odpowiedniej pomocy. Ryzyko wystąpienia reakcji nadwrażliwości jest wysokie u pacjentów z dodatnim wynikiem badania na allel HLA-B*5701. Jednakże u pacjentów, którzy nie byli nosicielami tego allelu, reakcje nadwrażliwości na abakawir były obserwowane, ale z niską częstością.

W związku z tym należy przestrzegać następujących zasad:

• Stan HLA-B*5701 należy zawsze udokumentować przed rozpoczęciem terapii.
• Terapii Triumekiem nie należy przepisywać pacjentom z dodatnim stanem HLA-B*5701 ani pacjentom z ujemnym stanem HLA-B*5701, u których podejrzewano reakcje nadwrażliwości na abakawir w poprzedniej terapii z zastosowaniem abakawiru.
• Leczenie Triumekiem należy natychmiast przerwać, nawet w przypadku braku allelu HLA-B*5701, w przypadku podejrzenia reakcji nadwrażliwości. Opóźnienie w natychmiastowym przerwaniu terapii Triumekiem po wystąpieniu reakcji nadwrażliwości może prowadzić do jej nasilenia i zagrożenia życia pacjenta. Zaleca się monitorowanie stanu klinicznego, w tym aminotransferaz wątrobowych i bilirubiny.
• Po przerwaniu leczenia Triumekiem z powodu podejrzenia reakcji nadwrażliwości, nie należy nigdy ponownie wznawiać leczenia Triumekiem ani żadnym innym lekiem zawierającym abakawir lub dolutegravir.
• Ponowna terapia lekami zawierającymi abakawir po podejrzewanej reakcji nadwrażliwości może prowadzić do nawrotu objawów w ciągu kilku godzin. Takie nawroty są zazwyczaj cięższe niż podczas poprzedniego leczenia i mogą obejmować zagrażające życiu napady hipotensji tętniczej oraz przypadki śmiertelne.
• Aby uniknąć ponownego leczenia abakawirem i dolutegravirem, pacjenci, u których podejrzewano reakcje nadwrażliwości, powinni otrzymać instrukcje dotyczące bezpiecznego usuwania pozostałych tabletek Triumeku.
• Pacjentów należy poinformować o konieczności zapoznania się z ulotką oraz „Kartą ostrzegawczą”, którą należy wyjąć z opakowania leku i stale nosić przy sobie.

Kliniczny obraz reakcji nadwrażliwości.

O reakcjach nadwrażliwości zgłaszano u < 1 % pacjentów otrzymujących leczenie dolutegravirem w badaniach klinicznych, a reakcje te charakteryzowały się wysypką, zaburzeniami ogólnoustrojowymi i czasem dysfunkcją narządów, w tym ciężkimi reakcjami hepatobilarnymi.

Reakcje nadwrażliwości związane z zastosowaniem abakawiru zostały odpowiednio ocenione w badaniach klinicznych i w okresie po rejestracji. Objawy, które zazwyczaj pojawiają się w pierwszych sześciu tygodniach (mediana czasu do wystąpienia 11 dni) od rozpoczęcia leczenia abakawirem, mogą również wystąpić w dowolnym czasie trwania leczenia.

Prawie wszystkie reakcje nadwrażliwości związane z zastosowaniem abakawiru obejmują gorączkę i/lub wysypkę. Inne objawy i objawy towarzyszące, obserwowane jako część reakcji nadwrażliwości na abakawir, szczegółowo opisano w sekcji „Działania niepożądane”, w tym objawy oddechowe i przewodu pokarmowego. Ważne jest, aby zrozumieć, że takie objawy mogą prowadzić do błędnej interpretacji reakcji nadwrażliwości jako przejawów choroby oddechowej (zapalenie płuc, zapalenie oskrzeli, zapalenie gardła) lub zapalenia żołądka i jelit. Objawy związane z reakcjami nadwrażliwości mogą nasilać się przy kontynuowaniu leczenia i mogą stanowić zagrożenie dla życia pacjenta. Objawy te zazwyczaj ustępują po przerwaniu stosowania abakawiru.

W rzadkich przypadkach pacjenci, którzy przerwali przyjmowanie abakawiru z innych powodów niż objawy nadwrażliwości, również doświadczyli zagrażających życiu reakcji w ciągu kilku godzin po wznowieniu leczenia abakawirem (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Wznowienie przyjmowania abakawiru u tych pacjentów powinno następować tylko w warunkach możliwości zapewnienia natychmiastowej pomocy medycznej.

Kwasica mleczanowa.

W przypadku stosowania analogów nukleozydów obserwowano kwasicę mleczanową, która była zazwyczaj skojarzona z hepatomegalią i stłuszczeniem wątroby. Wczesne objawy (objawowa hiperlaktemia) obejmują łagodne objawy ze strony przewodu pokarmowego (nudności, wymioty, ból brzucha), ogólne osłabienie, utratę apetytu, spadek masy ciała, objawy oddechowe (przyspieszone i/lub głębokie oddychanie) lub objawy neurologiczne (w tym osłabienie mięśniowe).

Kwasica mleczanowa charakteryzuje się wysoką śmiertelnością i może być związana z zapaleniem trzustki, niewydolnością wątroby lub nerek.

Kwasica mleczanowa zazwyczaj pojawia się po kilku miesiącach leczenia.

Leczenie analogami nukleozydów należy przerwać w przypadku objawowej hiperlaktemii i kwasicy metabolicznej/kwasicy mleczanowej, postępującej hepatomegalii lub szybko rosnących poziomach aminotransferaz.

Analogi nukleozydów należy przepisywać z ostrożnością każdemu pacjentowi (w szczególności kobietom z nadmierną masą ciała) z hepatomegalią, zapaleniem wątroby lub innymi znanymi czynnikami ryzyka chorób wątroby i stłuszczenia wątroby (w tym niektóre leki i alkohol). Pacjenci zakażeni wirusem zapalenia wątroby typu C, którzy otrzymali leczenie alfa-interferonem i rybawiryną, mogą mieć pewne ryzyko.

Pacjenci z grupy podwyższonego ryzyka wymagają starannego monitorowania.

Masa ciała i parametry metaboliczne.

Masa ciała, poziomy lipidów surowicy krwi i glukozy we krwi mogą wzrastać podczas terapii przeciwwirusowej. Na te poziomy mogą wpływać również kontrola choroby i zmiana stylu życia. W odniesieniu do wzrostu poziomu lipidów w niektórych przypadkach istnieją potwierdzenia wpływu leczenia, podczas gdy wzrost masy ciała nie ma takiego potwierdzenia. Monitorowanie poziomów lipidów surowicy krwi i glukozy we krwi odbywa się zgodnie z zatwierdzonymi protokołami leczenia HIV. Leczenie zaburzeń lipidów należy prowadzić zgodnie z wskazaniami klinicznymi.

Choroby wątroby.

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania Triumeku u pacjentów z ciężkimi chorobami wątroby nie były oceniane. Triumek nie jest zalecany pacjentom z umiarkowanym lub ciężkim stopniem niewydolności wątroby (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby obecnymi przed rozpoczęciem leczenia, w tym z przewlekłym aktywnym zapaleniem wątroby, mają zwiększone ryzyko wystąpienia zaburzeń wątroby podczas stosowania skojarzonej terapii przeciwwirusowej i powinni być monitorowani zgodnie ze standardową praktyką. W przypadku postępujących chorób wątroby należy rozważyć częściowe lub całkowite przerwanie leczenia.

Pacjenci z przewlekłym zapaleniem wątroby typu B lub C.

Pacjenci z przewlekłym zapaleniem wątroby typu B lub C, którzy otrzymują skojarzoną terapię przeciwwirusową, są narażeni na ciężkie i potencjalnie śmiertelne działania niepożądane ze strony wątroby. W przypadku przepisywania wspomagającej terapii przeciwwirusowej przeciwko zapaleniu wątroby typu B lub C należy wziąć pod uwagę odpowiednią ulotkę do stosowania medycznego tych leków.

Triumek zawiera lamiwudynę, która jest składnikiem leczenia zapalenia wątroby typu B. Abakawir i dolutegravir nie wywierają takiego działania. Monoterapia lamiwudyną zazwyczaj nie jest uważana za wystarczający środek leczenia zapalenia wątroby typu B, ponieważ ryzyko rozwoju oporności na wirusa zapalenia wątroby typu B jest wysokie. Pacjentom zakażonym wirusem zapalenia wątroby typu B, którzy otrzymują Triumek, należy przepisać dodatkową terapię przeciwwirusową. Należy stosować się do odpowiednich ulotek do stosowania medycznego.

W przypadku przerwania stosowania Triumeku u pacjentów zakażonych wirusem zapalenia wątroby typu B, zaleca się okresowe monitorowanie badań wątrobowych oraz markerów replikacji wirusa zapalenia wątroby typu B, ponieważ odstawienie lamiwudyny może prowadzić do nasilenia zapalenia wątroby.

Zespół odbudowy odporności.

U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem odporności w momencie wprowadzenia skojarzonej terapii przeciwwirusowej (CART) może wystąpić zapalna reakcja na bezobjawowe lub resztkowe patogeny oportunistyczne, która może powodować poważne objawy kliniczne lub pogorszenie się objawów. Takie reakcje zazwyczaj obserwowano w pierwszych kilku tygodniach lub miesiącach od rozpoczęcia CART. Przykładami mogą być retinopatia cytomiałowirusowa, ogólnoustrojowe i/lub lokalne zakażenia mikobakteriami oraz zapalenie płuc spowodowane Pneumocystis jiroveci (często znane jako PCP). Wszystkie objawy zapalenia należy ocenić i leczyć, jeśli to konieczne. Choroby autoimmunologiczne (takie jak choroba Gravesa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby) również obserwowano w warunkach odbudowy odporności; jednak oczekiwany czas do wystąpienia choroby był bardziej zmienny, więc te zjawiska mogą wystąpić po wielu miesiącach od rozpoczęcia leczenia.

Podwyższenie poziomów enzymów wątrobowych jest zgodne z zespołem odbudowy odporności, który obserwowano u niektórych pacjentów zakażonych wirusem zapalenia wątroby typu B i/lub C przed rozpoczęciem leczenia dolutegravirem. U pacjentów zakażonych wirusem zapalenia wątroby typu B i/lub C zaleca się monitorowanie poziomów enzymów wątrobowych (patrz „Pacjenci z przewlekłym zapaleniem wątroby typu B lub C” oraz sekcja „Działania niepożądane”).

Zaburzenia funkcji mitochondriów.

Analogi nukleozydów i nukleotydów mogą powodować zaburzenia funkcji mitochondriów różnego stopnia, szczególnie wyrażone przy jednoczesnym stosowaniu z sydewiryną, didanoyzyną i zidowudyną. Zgłaszano przypadki dysfunkcji mitochondriów u niemowląt HIV-ujemnych, które były narażone na inhibitory nukleozydów w okresie wewnątrzmacicznym i/lub poporodowym, głównie w trybach leczenia zawierających zidowudynę. Główne działania niepożądane, o których zgłaszano, to zaburzenia hematologiczne (anemia, neutropenia) i zaburzenia metaboliczne (hiperlaktemia, hiperlipazemia). Te zjawiska były często przejściowe. Były rzadkie doniesienia o późnych zaburzeniach neurologicznych (hipertonia, drgawki, zaburzenia zachowania). Nie wiadomo, czy takie zaburzenia neurologiczne są przejściowe czy trwałe. Takie zaburzenia należy uwzględnić u każdego dziecka, które było narażone na analogi nukleozydów i nukleotydów w okresie wewnątrzmacicznym i ma ciężkie kliniczne zaburzenia nieznanej etiologii, szczególnie neurologiczne. Te dane nie wpływają na obecne krajowe rekomendacje dotyczące stosowania leków przeciwwirusowych u ciężarnych w celu zapobiegania pionowej transmisji HIV.

Choroby układu sercowo-naczyniowego.

Chociaż dostępne dane z badań klinicznych i obserwacyjnych epidemiologicznych z abakawirem wskazują na sprzeczne wyniki, niektóre badania sugerują zwiększone ryzyko chorób układu sercowo-naczyniowego (w szczególności zawału mięśnia sercowego) u pacjentów przyjmujących abakawir. W związku z tym przy przepisywaniu Triumeku należy zachować ostrożność, aby zminimalizować wszystkie czynniki ryzyka (takie jak palenie tytoniu, nadciśnienie tętnicze i hiperlipidemia). Ponadto u pacjentów z wysokim ryzykiem chorób układu sercowo-naczyniowego należy rozważyć alternatywną schemat terapii nie zawierający abakawiru.

Nekroza kości.

Chociaż etiologia martwicy kości jest uważana za wieloczynnikową (w tym stosowanie kortykosteroidów, bisfosfonianów, spożywanie alkoholu, ciężką immunosupresję, zwiększony wskaźnik masy ciała), zgłaszano przypadki martwicy kości u pacjentów z postępującą infekcją HIV i/lub przy długotrwałym stosowaniu skojarzonej terapii przeciwwirusowej. Pacjentów należy uprzedzić, że w przypadku wystąpienia bólu stawów, sztywności stawów lub trudności w poruszaniu się powinni skonsultować się z lekarzem.

Infekcje spowodowane drożdżakami oportunistycznymi.

Pacjenci powinni zdawać sobie sprawę, że Triumek ani inne leki przeciwwirusowe nie wyleczą infekcji HIV i mogą u nich rozwijać się infekcje spowodowane drożdżakami oportunistycznymi oraz inne powikłania infekcji HIV. Pacjenci powinni więc pozostawać pod staranną opieką kliniczną lekarzy posiadających doświadczenie w leczeniu chorób związanych z HIV.

Odporność na lek.

Ponieważ zalecana dawka dolutegraviru dla pacjentów z opornością na inhibitory integrazy wynosi 50 mg dwa razy dziennie, stosowanie leku Triumek nie jest zalecane pacjentom z opornością na inhibitor integrazy.

Współdziałanie z innymi lekami.

Ponieważ zalecana dawka dolutegraviru wynosi 50 mg dwa razy dziennie, jednoczesne stosowanie Triumeku z etawiryną (bez wspomaganych inhibitorów proteazy), efawirenzem, nevirapinem, ryfampycyną, typrowiryną/rytonawirem, karbamazepinem, fenytoiną, fenylobarbitalą i dziurawcem nie jest zalecane (patrz sekcja „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Triumeku nie należy przepisywać razem z wielowartościowymi kationowymi lekami przeciwwstrętnymi. Triumek zaleca się stosować 2 godziny przed lub 6 godzin po zastosowaniu tych środków (patrz sekcja „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Triumek zaleca się stosować 2 godziny przed lub 6 godzin po zastosowaniu preparatów wapnia lub suplementów diety zawierających żelazo (patrz sekcja „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Dolutegravir zwiększa stężenie metforminy. Lekarz powinien rozważyć dostosowanie dawki metforminy na początku i pod koniec leczenia skojarzonego z dolutegravirem w celu utrzymania kontroli glikemii (patrz sekcja „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Metformina jest wydalana przez nerki, dlatego ważne jest monitorowanie funkcji nerek podczas leczenia skojarzonego z dolutegravirem. Kombinacja tych leków może zwiększyć ryzyko kwasicy mleczanowej u pacjentów z umiarkowanym stopniem niewydolności nerek (etap 3a, klirens kreatyniny [CrCl] 45–59 ml/min), zaleca się również szczególną ostrożność. Lekarz powinien szczególnie rozważyć możliwość zmniejszenia dawki metforminy.

Kombinacja lamiwudyny z kladrybiną nie jest zalecana (patrz sekcja „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Triumeku nie zaleca się stosować z żadnymi lekami zawierającymi dolutegravir, abakawir, lamiwudynę lub emtrycytabinę.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Kobiety w wieku rozrodczym

Kobiety w wieku rozrodczym przed zastosowaniem leku Triumek powinny poddać się testowi na ciążę. Kobiety w wieku rozrodczym przyjmujące lek Triumek należy uprzedzić o konieczności stosowania skutecznych środków antykoncepcyjnych.

Ciąża.

W badaniu płodności w Botswanie zarejestrowano 5 przypadków wady rurki nerwowej na 1683 porody (0,3 %) u kobiet, które od momentu zapłodnienia stosowały schemat leczenia zawierający dolutegravir (składnik Triumeku), w porównaniu do 15 przypadków na 14 792 porody (0,1 %) u kobiet, które od momentu zapłodnienia stosowały schemat leczenia nie zawierający dolutegraviru (różnica częstości 0,20 %; 95 % CI 0,01−0,59). W tym samym badaniu jeden z noworodków na 3840 porodów (0,03 %) u kobiet przyjmujących dolutegravir w czasie ciąży miał wadę rurki nerwowej, w porównaniu do trzech przypadków na 5952 porody u kobiet stosujących schemat leczenia nie zawierający dolutegraviru.

Częstość występowania wad rurki nerwowej w ogólnej populacji mieści się w granicach 0,5–1 przypadku na 1000 noworodków (0,05–0,1 %). Ponieważ wady rurki nerwowej pojawiają się w pierwszych 4 tygodniach rozwoju płodu (w tym okresie formują się rurki nerwowe), potencjalne ryzywo dotyczy kobiet, które przyjmowały dolutegravir w czasie zapłodnienia i w wczesnych stadiach ciąży. Ze względu na potencjalne ryzywo wad rurki nerwowej związanego z dolutegravirem, w przypadku planowania ciąży lub potwierdzenia pierwszego trymestru ciąży podczas leczenia Triumekiem należy ocenić korzyści i ryzyko stosowania Triumeku oraz rozważyć przejście na inne schematy terapii przeciwwirusowej.

Ponad 1000 wyników wpływu dolutegraviru na ciężarne w drugim i trzecim trymestrze świadczy o braku zwiększonego ryzyka niekorzystnych skutków porodu. Triumek można stosować w drugim i trzecim trymestrze ciąży tylko wtedy, gdy oczekiwana korzyść dla kobiety przewyższa potencjalne ryzyko dla płodu.

W badaniach toksyczności rozrodczej dolutegraviru na zwierzętach nie stwierdzono niekorzystnego wpływu na rozwój płodu, w tym wystąpienia wad rurki nerwowej.

Dolutegravir przenika przez łożysko u ludzi. U ciężarnych zakażonych HIV mediana stężenia dolutegraviru w pępowinie płodu była około 1,3 razy wyższa niż stężenie w osoczu krwi obwodowej matki.

Brakuje informacji o wpływie dolutegraviru na noworodków.

Zgodnie z informacjami z umiarkowanej liczby ciężarnych kobiet, które samodzielnie przyjmowały kombinację abakawiru i lamiwudyny, nie stwierdzono toksyczności malformacyjnej (ponad 400 wyników po zastosowaniu w pierwszym trymestrze). W przypadku stosowania lamiwudyny duża ilość danych (ponad 3000 wyników po zastosowaniu w pierwszym trymestrze) nie wskazuje na toksyczność malformacyjną. Umiarkowana ilość danych (ponad 600 wyników po zastosowaniu w pierwszym trymestrze) również nie wskazuje na toksyczność malformacyjną abakawiru.

Abakawir i lamiwudyna mogą hamować replikację DNA komórkowego, a abakawir wykazał działanie rakotwórcze w badaniach na zwierzętach. Kliniczne znaczenie tych wyników jest nieznane.

U pacjentek zakażonych wirusem zapalenia wątroby typu B, które otrzymywały leczenie lekiem zawierającym lamiwudynę, takim jak Triumek, a następnie zajadły, należy wziąć pod uwagę możliwość nawrotu zapalenia wątroby po odstawieniu lamiwudyny.

Dysfunkcja mitochondriów.

Analogi nukleozydów i nukleotydów wykazały in vitro i in vivo różne poziomy uszkodzenia mitochondriów. Zgłaszano dysfunkcję mitochondriów u niemowląt HIV-ujemnych, które otrzymywały analogi nukleozydów in utero i/lub po porodzie (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Karmienie piersią.

Dolutegravir wydzielany jest w niewielkich ilościach w mleku matki (średnie stosunek stężenia dolutegraviru w mleku matki do stężenia w osoczu matki wynosi 0,033). Brakuje informacji o wpływie dolutegraviru na noworodków/niemowląt.

Abakawir i jego metabolity wydzielane są w mleku ssących szczurów. Abakawir wydzielany jest również w mleku matki.

Na podstawie badań ponad 200 par matek i niemowląt leczonych z powodu HIV, stężenia lamiwudyny w surowicy krwi niemowląt karmionych piersią przez kobiety leczone z powodu infekcji HIV są bardzo niskie (< 4 % poziomów stężeń w surowicy krwi matek karmiących piersią) i stopniowo spadają do poziomów niewykrywalnych, gdy niemowlę osiąga 24 tygodnie życia. Brak danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania abakawiru i lamiwudyny u dzieci poniżej 3 miesięcy życia.

Kobietom zakażonym HIV nie zaleca się karmienia piersią niemowląt w żadnym przypadku, aby uniknąć przeniesienia HIV.

Funkcja rozrodcza.

Brak danych dotyczących wpływu dolutegraviru, abakawiru lub lamiwudyny na funkcję rozrodczą mężczyzn lub kobiet. Badania na zwierzętach nie wykazały wpływu dolutegraviru, abakawiru lub lamiwudyny na funkcję rozrodczą samców i samic.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów.

Pacjentów należy poinformować o przypadkach zawrotów głowy podczas stosowania dolutegraviru. Należy wziąć pod uwagę stan kliniczny pacjenta i profil działań niepożądanych Triumeku przy ocenie zdolności pacjenta do prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi mechanizmami.

Sposób stosowania i dawki.

Leczenie powinien przepisać specjalista mający doświadczenie w leczeniu zakażenia HIV.

Dawkowanie.

Dorośli i dzieci o masie ciała od 40 kg.

Zalecana dawka Triumeku dla dorosłych i dzieci to jedna tabletka raz dziennie.

Triumek nie powinien być stosowany u dorosłych i dzieci o masie ciała poniżej 40 kg, ponieważ tabletka zawiera ustaloną dawkę terapeutyczną, której nie można zmniejszyć.

Triumek jest lekiem w postaci tabletów o ustalonej dawce, którego nie zaleca się stosować pacjentom wymagającym dostosowania dawki. W przypadku konieczności przerwania przyjmowania lub dostosowania dawki jednego z substancji czynnych tego leku, specjalista może zastosować oddzielne leki zawierające dolutegravir, abakawir lub lamiwudynę. W takim przypadku lekarz powinien kierować się instrukcją do stosowania medycznego każdego z tych leków.

Pominięte dawki.

Pominiętą dawkę Triumeku można przyjąć, jeśli do zaplanowanego czasu przyjęcia następnej dawki pozostało co najmniej 4 godziny. Jeśli do przyjęcia następnej dawki pozostało mniej niż 4 godziny, pominiętej dawki nie należy przyjmować, należy kontynuować zwykły harmonogram stosowania.

Pacjenci w wieku podeszłym.

Dane dotyczące stosowania dolutegraviru, abakawiru i lamiwudyny u pacjentów w wieku od 65 lat są ograniczone. Brak danych sugerujących, że pacjenci w wieku podeszłym wymagają dawkowania różnego od dawkowania stosowanego u młodszych pacjentów dorosłych (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”). W tej grupie wiekowej zaleca się szczególne monitorowanie ze względu na zmiany związane z wiekiem, takie jak obniżona funkcja nerek oraz zmiany parametrów hematologicznych.

Upośledzenie funkcji nerek.

Triumek nie jest zalecany do stosowania u pacjentów z klirensem kreatyniny < 50 ml/min (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”).

Upośledzenie funkcji wątroby.

Abakawir jest metabolizowany głównie w wątrobie. Brak danych klinicznych dotyczących pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością wątroby, dlatego stosowanie Triumeku nie jest zalecane, z wyjątkiem przypadków szczególnej konieczności. U pacjentów z łagodnym upośledzeniem czynności wątroby (klasa Childa-Puga 5–6) wymagane jest szczegółowe monitorowanie, w tym monitorowanie stężenia abakawiru w osoczu krwi pacjentów w razie potrzeby (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Właściwości farmakologiczne”).

Sposób stosowania.

Do użytku doustnego.

Triumek można przyjmować niezależnie od posiłku (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”).

Dzieci.

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania Triumeku u dzieci poniżej 12. roku życia nie zostały ustalone.

Przedawkowanie.

Nie stwierdzono żadnych szczególnych objawów lub oznak ostrego przedawkowania dolutegraviru, abakawiru lub lamiwudyny poza tymi, które zawarte są w wykazie działań niepożądanych.

Dalsze leczenie powinno być uzasadnione klinicznie lub zalecane przez krajowy ośrodek trucizn, jeśli to możliwe. Nie istnieje specyficzny antydotum na przedawkowanie Triumeku. W przypadku przedawkowania pacjenci powinni otrzymać odpowiednie leczenie, jeśli jest to konieczne, z odpowiednim nadzorem. Ponieważ lamiwudyna może być usuwana przez dializę, do leczenia przedawkowania można stosować długotrwałą dializę hemodialną, choć nie zostało to zbadane. Nie wiadomo, czy abakawir może być usuwany przez dializę peritonealną lub hemodializę. Ponieważ dolutegravir wykazuje wysoki stopień wiązania z białkami osocza, mało prawdopodobne jest jego istotne usuwanie podczas dializy.

Efekty uboczne.

Krótkie podsumowanie profilu bezpieczeństwa.

Dane kliniczne dotyczące bezpieczeństwa Triumeku są obecnie ograniczone. Najczęściej występującymi efektami ubocznymi, które mogły być prawdopodobnie lub możliwe powiązane z dolutegravirowem i abakawirem/lamiwudyną (dane zebrane z badań klinicznych fazy IIb–IIIb u 679 pacjentów przyjmujących kombinację dolutegravirowu, abakawiru i lamiwudyny, którzy wcześniej nie otrzymywali leków przeciwwirusowych), były nudności (12%), bezsenność (7%), zawroty głowy (6%) i ból głowy (6%).

Wiele efektów ubocznych wymienionych w tabeli 2 (nudności, wymioty, biegunka, gorączka, osłabienie, wysypka), występuje często u pacjentów z nadwrażliwością na abakawir. Dlatego pacjentów z dowolnymi z tych objawów należy dokładnie przebadać pod kątem nadwrażliwości na abakawir (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”). Znane są bardzo rzadkie przypadki zespółu wielopostaciowego rumienia, zespółu Stevensa-Johnsona lub toksycznego martwiczego zapalenia skóry, gdy nie udało się wykluczyć reakcji nadwrażliwościowych na abakawir. W takich przypadkach leczenie lekami zawierającymi abakawir należy bezwzględnie przerwać.

Najcięższym efektem ubocznym, który prawdopodobnie mógł być związany z leczeniem dolutegravirowem i abakawirem/lamiwudyną i obserwowanym u pojedynczych pacjentów, była reakcja nadwrażliwościowa obejmująca wysypkę i ciężkie uszkodzenia wątroby (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania” oraz podsekcja „Opis wybranych efektów ubocznych” w niniejszym rozdziale).

Efekty uboczne uznawane za co najmniej powiązane z leczeniem składnikami Triumeku, na podstawie danych z badań klinicznych i stosowania po rejestracji, wymieniono w tabeli 2 i sklasyfikowano według narządów i układów oraz częstości występowania. Częstość występowania określono jako: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 – < 1/10), rzadko (≥ 1/1000 – < 1/100), bardzo rzadko (≥ 1/10000 – < 1/1000), niezwykle rzadko (< 1/10000).

Efekty uboczne obserwowane przy stosowaniu kombinacji dolutegravirowu + abakawir/lamivudyna w analizie zsumowanych danych z badań klinicznych fazy IIb–IIIb odpowiadają ogólnie profilom efektów ubocznych dla poszczególnych składników: dolutegravirowu, abakawiru i lamivudyny.

Nie stwierdzono różnic w ciężkości żadnych efektów ubocznych przy stosowaniu kombinacji w porównaniu z poszczególnymi składnikami.

Tabela 2

Podsumowanie efektów ubocznych związanych z kombinacją dolutegravirowu + abakawir/lamivudyna w analizie zsumowanych danych uzyskanych podczas badań klinicznych fazy IIb–IIIb lub stosowania po rejestracji oraz efektów ubocznych związanych z dolutegravirowem, abakawirem i lamivudyną z badań klinicznych i stosowania po rejestracji przy ich stosowaniu z innymi lekami przeciwwirusowymi

Opis poszczególnych działań niepożądanych.

Reakcje nadwrażliwości.

Abakawir i dolutegravirowi towarzyszy ryzyko wystąpienia reakcji nadwrażliwości, najczęściej obserwowanych podczas stosowania abakawiru. Reakcje nadwrażliwości związane z każdym z tych leków (opisane poniżej) mają pewne wspólne cechy, takie jak gorączka i/lub wysypka w połączeniu z innymi objawami wskazującymi na zaangażowanie wielu narządów. Czas wystąpienia reakcji związanych z abakawirem i dolutegravirowym wynosi zazwyczaj 10–14 dni, choć reakcje spowodowane abakawirem mogą rozwinąć się w dowolnym momencie podczas leczenia. Leczenie Triumekiem należy natychmiast przerwać, jeśli nie można wykluczyć reakcji nadwrażliwości na podstawie danych klinicznych. Ponownego wprowadzenia leczenia Triumekiem ani innymi lekami zawierającymi abakawir i dolutegravirowi nie wolno podejmować później. Szczegółowe informacje dotyczące postępowania u pacjentów w przypadku podejrzenia reakcji nadwrażliwości na Triumek zawarte są w sekcji „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”.

Nadwrażliwość na dolutegravirowi

Objawy obejmowały wysypkę, zmiany ogólnoustrojowe oraz czasem zaburzenia funkcji narządów, w tym ciężkie reakcje ze strony wątroby.

Nadwrażliwość na abakawir

Objawy tej reakcji nadwrażliwości wymienione są poniżej. Zostały one zidentyfikowane w badaniach klinicznych lub podczas stosowania po rejestracji. Objawy zgłaszane u co najmniej 10 % pacjentów z podgrupy z reakcjami nadwrażliwości zostały wyróżnione pogrubieniem.

Prawie wszyscy pacjenci, u których rozwijały się reakcje nadwrażliwości, mieli gorączkę i/lub wysypkę (zazwyczaj makulopapularną lub w postaci pokrzywki) jako część tego zespołu, jednak reakcje występowały również bez wysypki lub gorączki. Inne kluczowe objawy obejmują objawy ze strony przewodu pokarmowego, układu oddechowego lub objawy ogólnoustrojowe, takie jak osłabienie i niedoból (tabela 3).

Tabela 3

Objawy związane z reakcjami nadwrażliwości mogą nasilać się w trakcie kontynuowania leczenia, stanowić zagrożenie dla życia pacjenta i w rzadkich przypadkach prowadzić do zgonu.

Wznowienie przyjmowania abakawiru po wystąpieniu reakcji nadwrażliwości może spowodować szybkie powrót objawów w ciągu kilku godzin. Takie nawroty reakcji nadwrażliwości są zazwyczaj cięższe niż na początku leczenia i mogą obejmować napady grożącej życiu hipotensji tętniczej oraz przypadki śmiertelne. Podobne reakcje występują również rzadko po ponownym zastosowaniu abakawiru u pacjentów, którzy wcześniej mieli tylko jeden z kluczowych objawów nadwrażliwości (patrz wyżej), przed przerwaniem stosowania abakawiru; bardzo rzadko obserwowano je również u pacjentów, którzy ponownie rozpoczęli leczenie bez wcześniejszych objawów nadwrażliwości (czyli u pacjentów, którzy wcześniej dobrze tolerowali abakawir).

Kwasicę mlecznicą

Zgłaszano przypadki kwasicy mlecznicowej, czasem śmiertelne, zwykle związane z ciężką hepatomegalią i stłuszczeniem wątroby, podczas stosowania analogów nukleozydów (patrz rozdział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności w stosowaniu”).

Parametry metabolizmu.

Masa ciała, stężenia lipidów surowicy krwi oraz glukozy we krwi mogą wzrastać w trakcie terapii przeciwwirusowej (patrz rozdział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności w stosowaniu”).

Osteonekrozę

Zgłaszano przypadki osteonekrozy, szczególnie u pacjentów z ogólnie przyjętymi czynnikami ryzyka, zakażeniem HIV w zaawansowanym stadium lub długotrwałym stosowaniem skojarzonej terapii przeciwwirusowej. Częstość tego zjawiska jest nieznana (patrz rozdział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności w stosowaniu”).

Zespół odzyskiwania odporności (IRS)

U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem odporności w momencie rozpoczęcia skojarzonej terapii przeciwwirusowej (CART) może wystąpić zapalna reakcja na bezobjawowe lub przetrwałe infekcje oportunistyczne. Obserwowano również choroby autoimmunologiczne (takie jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby) w warunkach odzyskiwania odporności; jednak czas wystąpienia choroby był zmienny i te zjawiska mogą pojawić się wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz rozdział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności w stosowaniu”).

Zmiany w wynikach badań laboratoryjnych

Zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy obserwowano w ciągu pierwszego tygodnia stosowania dolutegraviru, a wartość ta pozostawała stabilna przez 96 tygodni. W badaniu SINGLE średnie odchylenie od wartości wyjściowej wynoszące 12,6 µmol/l obserwowano po 96 tygodniach leczenia. Uważa się, że te zmiany nie mają znaczenia klinicznego, ponieważ nie odzwierciedlają zmian szybkości filtracji kłębuszkowej.

Zgłaszano również bezobjawowe podwyższenie stężenia kreatynofosfokinazy (CK), głównie związane z obciążeniem fizycznym podczas stosowania dolutegraviru.

Współinfekcja wirusem zapalenia wątroby typu B lub C

W badaniach klinicznych fazy III włączano pacjentów zakażonych wirusem zapalenia wątroby typu B i/lub C, którzy otrzymywali dolutegravir, pod warunkiem że początkowe wartości badań wątrobowych nie przekraczały górnej granicy normy pięciokrotnie. Ogólnie profil bezpieczeństwa u pacjentów z współinfekcją wirusem zapalenia wątroby typu B i/lub C był podobny do profilu u pacjentów bez współinfekcji wirusem zapalenia wątroby typu B lub C, mimo że stężenia AST i ALT były wyższe w podgrupie z współinfekcją wirusem zapalenia wątroby typu B i/lub C we wszystkich grupach leczonych.

Dzieci

Brak danych z badań klinicznych dotyczących stosowania Triumeku u dzieci. Składniki tego leku badano oddzielnie u dzieci w wieku od 12 do 17 lat.

Ze względu na ograniczoną liczbę dostępnych danych dotyczących stosowania wyłącznie dolutegraviru w połączeniu z innymi lekami przeciwwirusowymi w leczeniu pacjentów w wieku od 12 do 17 lat nie stwierdzono dodatkowych typów działań niepożądanych poza tymi, które obserwowano u dorosłych pacjentów.

Monopreparaty abakawiru i lamiwudyny badano oddzielnie i w kombinacji nukleozydowej, w połączeniu z terapią przeciwwirusową w leczeniu dwóch grup dzieci zakażonych HIV, które nie otrzymywały wcześniej terapii przeciwwirusowej oraz które wcześniej otrzymywały takie leczenie (dane dotyczące stosowania abakawiru i lamiwudyny noworodkom w wieku do 3 miesięcy są ograniczone). Nie zgłaszano dodatkowych typów działań niepożądanych poza tymi, które obserwowano u dorosłych pacjentów.

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 30 °C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. Flakon należy trzymać szczelnie zamknięty. Nie usuwać pochłaniacza wilgoci z flakonu. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

30 tabletów powlekanych powłoką filmową oraz pochłaniacz wilgoci z żelu krzemionkowego w nieprzezroczystych białych butelkach z polietylenu wysokiej gęstości z polipropylenowymi zakrętkami zabezpieczonymi przed otwarciem przez dzieci oraz z polietylenową warstwą ochronną. Jedna butelka w tekturowym pudełku.

Kategoria dystrybucji. Na receptę.

Producent. Delpharm Poznan S.A., Polska / Delpharm Poznan S.A., Poland.

Miejsce produkcji oraz adres siedziby producenta. 189, ul. Grunwaldzka, 60-322 Poznań, Polska / 189 Grunwaldzka str., 60-322 Poznan, Poland.