Truvada

ISTRUZIONI PER L'USO DEL MEDICINALE TRIUMEQ

Composizione:

Principi attivi: dolutegravir, abacavir e lamivudina;

Ogni compressa contiene 50 mg di dolutegravir (come sodio dolutegravir), 600 mg di abacavir (come solfato di abacavir) e 300 mg di lamivudina;

Eccipienti: mannitolo (E 421), cellulosa microcristallina, povidone K29/32, sodio starch glycolate, magnesio stearato, Opadry II purple 85F90057 contenente: alcool polivinilico parzialmente idrolizzato; biossido di titanio (E 171); polietilenglicole; talco; ossido di ferro nero (E 172); ossido di ferro rosso (E 172).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse ovali, biconvesse, rivestite con film di colore porpora, con inciso «572 Trı» su un lato.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antivirali per uso sistemico. Agenti antivirali a azione diretta. Agenti antivirali per il trattamento dell'infezione da HIV, combinazioni.

Codice ATC J05A R13.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione.

Il dolutegravir inibisce l'integrasi dell'HIV legandosi al sito attivo dell'enzima integrasi e bloccando la fase di integrazione del DNA retrovirale, essenziale per il ciclo replicativo del virus dell'immunodeficienza umana (HIV).

Abacavir e lamivudina sono potenti inibitori selettivi dell'HIV-1 e dell'HIV-2. Sia l'abacavir che la lamivudina vengono metabolizzati in modo sequenziale all'interno delle cellule da chinasi intracellulari ai corrispondenti 5'-trifosfati (TP), che sono le forme attive con un'emivita intracellulare prolungata, quando somministrati una volta al giorno (vedi «Farmacocinetica»). Il TP della lamivudina (analogo della citidina) e il TP del carbavir (forma trifosfato attiva dell'abacavir, analogo della guanosina) sono substrati e inibitori competitivi della trascrittasi inversa dell'HIV (RT). Tuttavia, la loro principale attività antivirale si esercita attraverso l'inserimento della forma monofosfato nella catena del DNA virale, causandone l'interruzione. I trifosfati di abacavir e lamivudina mostrano un'affinità significativamente inferiore per le DNA polimerasi delle cellule ospiti.

Attività antivirale in vitro.

Dolutegravir, abacavir e lamivudina hanno dimostrato inibizione della replicazione di ceppi di laboratorio e isolati clinici di HIV in diversi tipi cellulari, inclusi linfociti T trasformati, linee cellulari derivate da monociti/macrophagi, colture primarie di cellule mononucleate del sangue periferico attivate e monociti/macrophagi. La concentrazione del farmaco necessaria per inibire la replicazione virale del 50% (IC50 – concentrazione inibitoria semimassimale) varia in base al tipo di virus e al tipo di tessuto ospite.

L'IC50 del dolutegravir nei diversi ceppi di laboratorio utilizzando cellule mononucleate del sangue periferico era di 0,5 nM, mentre con le cellule MT-4 l'intervallo era compreso tra 0,7 e 2 nM. Valori simili di IC50 sono stati osservati per gli isolati clinici senza differenze significative tra i sottotipi; in un insieme di 24 isolati di HIV-1 dei gruppi A, B, C, D, E, F e G e gruppo O, il valore medio di IC50 era di 0,2 nM (intervallo 0,02–2,14). Il valore medio di IC50 per 3 isolati di HIV-2 era di 0,18 nM (intervallo 0,09–0,61).

Il valore medio di IC50 per l'abacavir rispetto ai ceppi di laboratorio HIV-1IIIB e HIV-1HXB2 variava tra 1,4 e 5,8 µM. La mediana dei valori medi di IC50 per la lamivudina rispetto ai ceppi di laboratorio HIV-1 variava tra 0,007 e 2,3 µM. Il valore medio di IC50 rispetto ai ceppi di laboratorio HIV-2 (LAV2 e EHO) variava tra 1,57 e 7,5 µM per l'abacavir e tra 0,16 e 0,51 µM per la lamivudina.

I valori di IC50 dell'abacavir rispetto ai sottotipi del gruppo M di HIV-1 (A–G) variavano tra 0,002 e 1,179 µM, rispetto al gruppo O tra 0,022 e 1,21 µM e rispetto agli isolati di HIV-2 tra 0,024 e 0,49 µM. Per la lamivudina, i valori di IC50 rispetto ai sottotipi di HIV-1 (A–G) variavano tra 0,001 e 0,170 µM, rispetto al gruppo O tra 0,030 e 0,160 µM e rispetto agli isolati di HIV-2 tra 0,002 e 0,120 µM nelle cellule mononucleate del sangue periferico.

Gli isolati di HIV-1 (CRF01_AE, n = 12; CRF02_AG, n = 12 e sottotipo C o CRF_AC, n = 13) da 37 pazienti non trattati in Africa e Asia hanno mostrato sensibilità all'azione dell'abacavir (multipli di IC50 < 2,5) e della lamivudina (multipli di IC50 < 3,0), ad eccezione di due isolati CRF02_AG con multipli di 2,9 e 3,4 per l'abacavir. Gli isolati del gruppo O da pazienti non trattati con farmaci antivirali sono stati testati per l'azione della lamivudina e hanno mostrato un'elevata sensibilità.

La combinazione di abacavir e lamivudina ha dimostrato attività antivirale in colture cellulari contro isolati non di sottotipo B e isolati di HIV-2 con attività antivirale equivalente rispetto agli isolati di sottotipo B.

Attività antivirale in combinazione con altri farmaci antivirali.

Nessun effetto antagonista in vitro è stato osservato con l'uso di dolutegravir o altri farmaci antiretrovirali (farmaci testati: stavudina, abacavir, efavirenz, nevirapina, lopinavir, amprenavir, enfuvirtide, maraviroc, adefovir e raltegravir). Inoltre, la ribavirina non ha influenzato in modo significativo l'azione del dolutegravir.

L'attività antivirale dell'abacavir in coltura cellulare non è stata antagonizzata in combinazione con inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa (NRTI), come didanosina, emtricitabina, lamivudina, stavudina, tenofovir, zalcitabina o zidovudina, né con inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa (NNRTI), come nevirapina, o con inibitori della proteasi (IP) come l'amprenavir.

Nessun effetto antagonista in vitro è stato osservato con l'uso di lamivudina o altri farmaci antiretrovirali (farmaci testati: abacavir, didanosina, nevirapina, zalcitabina e zidovudina).

Influenza del siero umano.

Nel 100% di siero umano, lo spostamento medio del multiplo di attività del dolutegravir era di 75 volte, portando alla correzione dell'IC90 proteica a 0,064 µg/ml. Studi in vitro sul legame alle proteine del plasma indicano che l'abacavir si lega solo in misura bassa-moderata (~49%) alle proteine del plasma umano alle concentrazioni terapeutiche. La lamivudina mostra una farmacocinetica lineare nell'ambito del range terapeutico e presenta un basso legame alle proteine del plasma (inferiore al 36%).

Resistenza.

Resistenza in vitro (dolutegravir).

Il passaggio seriale viene utilizzato per studiare l'evoluzione della resistenza in vitro. Con l'uso del ceppo di laboratorio HIVIII, durante il passaggio per 112 giorni, le mutazioni selezionate compaiono lentamente, con sostituzioni nelle posizioni S153Y e F. Queste mutazioni non sono state osservate in pazienti trattati con dolutegravir negli studi clinici. Con il ceppo NL432 sono state osservate le mutazioni E92Q (multiplo di variazione 3) e G193E (multiplo di variazione 3). Queste mutazioni sono state osservate in pazienti con resistenza preesistente al raltegravir che ricevevano dolutegravir (elencate come mutazioni secondarie per dolutegravir).

In ulteriori esperimenti di selezione con isolati clinici di sottotipo B, le mutazioni R263K sono state osservate in tutti e cinque gli isolati (dopo 20 settimane e oltre). Negli isolati di sottotipo C (n = 2) e A/G (n = 2), la sostituzione R263K dell'integrasi è stata osservata in un isolato e G118R in due isolati. La presenza di R263K è stata riportata in due pazienti distinti con sottotipo B e C che ricevevano terapia antiretrovirale ma non inibitori dell'integrasi, senza impatto sulla sensibilità al dolutegravir in vitro. G118R riduce la sensibilità al dolutegravir alle mutazioni sito-specifiche (multiplo di variazione 10), ma non è stata osservata in pazienti trattati con dolutegravir nel programma di fase III.

Le mutazioni primarie per raltegravir/elvitegravir (Q148H/R/K, N155H, Y143R/H/C, E92Q, T66I) non influenzano la sensibilità al dolutegravir in vitro come mutazioni singole. Se le mutazioni elencate come secondarie associate agli inibitori dell'integrasi (per raltegravir/elvitegravir) vengono aggiunte alle mutazioni primarie (eccetto Q148) in esperimenti con mutanti sito-specifici, la sensibilità al dolutegravir rimane a livello del tipo selvatico o vi si avvicina. Nei virus con mutazioni Q148, l'aumento del multiplo di misurazione del dolutegravir è correlato al numero di mutazioni secondarie aggiunte. L'impatto delle mutazioni basate su Q148 (H/R/K) è stato confermato anche da esperimenti di passaggio in vitro con mutanti sito-specifici. Nel passaggio seriale con mutanti sito-specifici basati sul ceppo NL432 con N155H o E92Q, non è stata osservata ulteriore selezione di resistenza (multiplo di variazione invariato a 1). Al contrario, il passaggio iniziale di mutanti con mutazione Q148H (multiplo di variazione 1) e differenze nel numero di mutazioni secondarie associate al raltegravir ha portato all'accumulo con un significativo aumento del multiplo di misurazione a valori >10.

Il valore clinico significativo del cutoff fenotipico (multiplo di variazione rispetto al virus di tipo selvatico) non è definito; la resistenza genotipica è stata considerata il miglior fattore prognostico per i risultati.

705 isolati resistenti al raltegravir da pazienti precedentemente trattati con raltegravir sono stati analizzati per la sensibilità al dolutegravir. Il dolutegravir ha un multiplo di misurazione <10 rispetto al 94% dei 705 isolati clinici.

Resistenza in vivo (dolutegravir).

In pazienti precedentemente non trattati che hanno ricevuto dolutegravir + 2 inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa (NRTI) nelle fasi IIb e III, non è stata osservata alcuna emergenza di resistenza alla classe degli inibitori dell'integrasi o alla classe degli NRTI (n = 876, periodo di follow-up 48–96 settimane).

In pazienti non rispondenti al trattamento precedente ma non precedentemente esposti alla classe degli inibitori dell'integrasi (studio SAILING), sostituzioni dell'inibitore dell'integrasi sono state osservate in 4/354 pazienti (periodo di follow-up 48 settimane) che hanno ricevuto dolutegravir in combinazione con un regime terapeutico di base scelto dal ricercatore (BR). Di questi quattro, due pazienti hanno mostrato una sostituzione unica dell'integrasi R263K con un multiplo di variazione massimo di 1,93, un paziente ha mostrato una sostituzione polimorfica dell'integrasi V151V/I con un multiplo di variazione massimo di 0,92 e un paziente aveva mutazioni preesistenti dell'integrasi; si ritiene che quest'ultimo abbia subito l'effetto dell'integrasi o sia stato infettato da un virus resistente all'integrasi per trasmissione. La mutazione R263K è stata anche selezionata in vitro (vedi sopra).

Resistenza in vitro e in vivo (abacavir e lamivudina).

Gli isolati di HIV-1 resistenti all'abacavir in vitro e in vivo sono associati a specifiche alterazioni genotipiche nella regione del codone della RT (codoni M184V, K65R, L74V e Y115F). Durante la selezione all'abacavir in vitro, la mutazione M184V si è verificata per prima e ha portato a un aumento approssimativo di 2 volte dell'IC50 al di sotto del cutoff clinico dell'abacavir a 4,5 volte. Il proseguimento del passaggio con aumento della concentrazione del farmaco ha portato alla selezione di doppi mutanti RT 65R/184V e 74V/184V o del triplo mutante RT 74V/115Y/184V. Due mutazioni hanno corrisposto a un aumento di sensibilità all'abacavir di 7–8 volte, e la combinazione di tre mutazioni ha corrisposto a un aumento di sensibilità superiore a 8 volte.

La resistenza di HIV-1 alla lamivudina comprende lo sviluppo di cambiamenti nell'amminoacido M184I o M184V, vicino al sito attivo della revertrascrittasi virale. Questa variante emerge sia in vitro che in pazienti infettati da HIV-1 trattati con terapia antiretrovirale contenente lamivudina. I mutanti M184V mostrano una sensibilità ridotta alla lamivudina e una ridotta capacità replicativa in vitro. M184V è associato a un aumento di 2 volte della resistenza all'abacavir, ma non corrisponde a resistenza clinica all'abacavir.

Gli isolati resistenti all'abacavir possono anche mostrare una ridotta sensibilità alla lamivudina. La combinazione abacavir/lamivudina ha mostrato una ridotta sensibilità ai virus con sostituzioni K65R con o senza sostituzione M184V/I e ai virus con L74V più sostituzione M184V/I.

È improbabile una resistenza crociata tra dolutegravir o abacavir o lamivudina e farmaci antiretrovirali di altre classi, come inibitori della proteasi o inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa.

Effetto sull'elettrocardiogramma.

Con dosi di dolutegravir superiori alla dose terapeutica di circa 3 volte, non sono stati osservati effetti sull'intervallo QT corretto. Studi simili con abacavir o lamivudina non sono stati condotti.

Farmacocinetica.

La compressa di Truvada ha dimostrato bioequivalenza alla compressa di dolutegravir come monoterapia e alla compressa a dose fissa abacavir/lamivudina (ABC/3TC FDC), somministrata separatamente. Questo è stato dimostrato in uno studio incrociato in due vie di bioequivalenza di Truvada in singola dose (a digiuno) rispetto a una compressa di dolutegravir 1 × 50 mg più una compressa × 600 mg abacavir/300 mg lamivudina (a digiuno) in volontari sani (n = 66). L'effetto del cibo ricco di grassi su Truvada, compresse rivestite con film, è stato studiato in un sottogruppo di pazienti in questo studio (n = 12). I valori di Cmax e AUC del dolutegravir nel plasma dopo somministrazione di Truvada con cibo ricco di grassi erano rispettivamente del 37% e del 48% superiori rispetto a Truvada a digiuno. Questo non è considerato clinicamente rilevante (vedi «Assorbimento»). L'effetto del cibo sui livelli plasmatici di abacavir e lamivudina dopo somministrazione di Truvada con cibo ricco di grassi era molto simile ai risultati precedenti sull'effetto del cibo con ABC/3TC FDC. Questi risultati indicano che Truvada può essere somministrato indipendentemente dall'assunzione di cibo.

Le proprietà farmacocinetiche di dolutegravir, lamivudina e abacavir sono descritte di seguito.

Assorbimento.

Dolutegravir, abacavir e lamivudina sono rapidamente assorbiti dopo somministrazione orale. La biodisponibilità assoluta del dolutegravir non è stata stabilita. La biodisponibilità assoluta di abacavir e lamivudina orali negli adulti è di circa l'83% e 80–85% rispettivamente. Il tempo medio per raggiungere la concentrazione massima nel siero (tmax) è di 2–3 ore (dopo la dose in forma di compressa), 1,5 ore e 1,0 ora per dolutegravir, abacavir e lamivudina rispettivamente.

L'effetto del dolutegravir è stato generalmente simile in volontari sani e pazienti infettati da HIV-1. In pazienti adulti infettati da HIV-1, dopo somministrazione di dolutegravir alla dose di 50 mg una volta al giorno, i parametri farmacocinetici allo stato stazionario (media geometrica [% CV]) basati sull'analisi farmacocinetica di popolazione erano: AUC(0-24) − 53,6 (27) µg·h/ml, Cmax − 3,67 (20) µg/ml e Cmin − 1,11 (46) µg/ml. Dopo una dose singola di 600 mg di abacavir, la media (CV) di Cmax era di 4,26 µg/ml (28%) e la media (CV) di AUC∞ era di 11,95 µg·h/ml (21%). Dopo somministrazione orale di lamivudina alla dose di 300 mg una volta al giorno per 7 giorni, la media (CV) di Cmax allo stato stazionario era di 2,04 µg/ml (26%) e la media (CV) di AUC24 era di 8,87 µg·h/ml (21%).

I valori di Cmax e AUC del dolutegravir nel plasma dopo somministrazione di Truvada con cibo ricco di grassi erano rispettivamente del 37% e del 48% superiori rispetto a Truvada a digiuno. Per l'abacavir si è osservata una riduzione del Cmax del 23%, mentre il valore di AUC è rimasto invariato. L'effetto della lamivudina era simile sia con cibo che a digiuno. Questi risultati indicano che Truvada può essere somministrato indipendentemente dall'assunzione di cibo.

Distribuzione.

Il volume apparente di distribuzione del dolutegravir (dopo somministrazione orale in forma di sospensione, Vd/F) è stato calcolato a 12,5 l. Studi endovenosi con abacavir e lamivudina hanno mostrato un volume apparente medio di distribuzione di 0,8 e 1,3 l/kg rispettivamente.

Il dolutegravir ha un elevato grado di legame (>99%) alle proteine del plasma sanguigno umano basato su dati in vitro. Il legame del dolutegravir alle proteine del plasma non dipende dalla concentrazione del farmaco. I rapporti totali di concentrazione di radioattività legata al farmaco nel sangue e nel plasma variano tra 0,441 e 0,535, indicando un legame minimo della radioattività ai componenti cellulari del sangue. La frazione non legata di dolutegravir nel plasma aumenta con livelli bassi di albumina nel siero (<35 g/l), osservati in pazienti con disfunzione epatica moderata. Studi in vitro sul legame alle proteine del plasma indicano che l'abacavir si lega solo in misura bassa-moderata (~49%) alle proteine del plasma umano alle concentrazioni terapeutiche. La lamivudina mostra una farmacocinetica lineare nell'ambito del range terapeutico e presenta un basso legame alle proteine del plasma in vitro (<36%).

Dolutegravir, abacavir e lamivudina sono presenti nel liquido cerebrospinale (CSF).

In 13 pazienti precedentemente non trattati, in regime stabile di dolutegravir in combinazione con abacavir/lamivudina, la concentrazione di dolutegravir nel CSF era in media di 18 ng/ml (rispetto alla concentrazione non legata nel plasma, superiore all'IC50). Studi con abacavir mostrano che il rapporto AUC nel liquido cerebrospinale e nel plasma è del 30–44%. I valori di concentrazione di picco osservati erano 9 volte superiori all'IC50 di abacavir di 0,08 µg/ml, o 0,26 µM, con la dose di abacavir di 600 mg due volte al giorno. Il rapporto medio tra le concentrazioni di lamivudina nel liquido cerebrospinale e nel siero 2–4 ore dopo somministrazione orale era di circa il 12%. Il livello di penetrazione della lamivudina nel sistema nervoso centrale e la sua relazione con l'efficacia clinica sono sconosciuti.

Il dolutegravir è presente nel sistema riproduttivo maschile e femminile. I valori di AUC nel liquido vaginale, nel tessuto della cervice e nel tessuto vaginale erano del 6–10% rispetto al corrispondente valore nel plasma allo stato stazionario. I valori di AUC erano del 7% nello sperma e del 17% nella mucosa rettale rispetto al corrispondente valore nel plasma allo stato stazionario.

Biotrasformazione.

Il dolutegravir è principalmente metabolizzato tramite UGT1A1, in misura minore tramite CYP3A (9,7% della dose totale somministrata nello studio di bilancio di massa umana). Il dolutegravir è il componente circolante predominante nel plasma; l'eliminazione renale della sostanza attiva invariata è bassa (<1% della dose). Il 53% della dose orale totale viene escreto invariato nelle feci. Non è noto se questo avvenga parzialmente o completamente attraverso la sostanza attiva non assorbita o attraverso l'escrezione biliare del coniugato glucuronidato, che può successivamente degradarsi per formare la miscela originale nel lume intestinale. Il 23% della dose orale totale viene escreto nelle urine come glucuronide di dolutegravir (18,9% della dose totale), o come metabolita N-desalchilato (3,6% della dose totale), o come metabolita formato dall'ossidazione sul benzilcarbinolo (3,0% della dose totale).

L'abacavir è principalmente metabolizzato nel fegato, circa il 2% della dose ricevuta viene escreto dai reni come componente invariato. I principali percorsi di metabolismo nell'uomo sono mediati dall'alcol deidrogenasi e dalla glucuronidazione, producendo acido 5'-carbossilico e 5'-glucuronide, che costituiscono circa il 66% della dose ricevuta. Questi metaboliti vengono escreti nelle urine.

La maggior parte della lamivudina viene escreta invariata e solo una piccola parte subisce metabolismo. La lamivudina viene principalmente escreta invariata dai reni. La probabilità di interazioni metaboliche con altre sostanze è bassa a causa della bassa velocità di metabolismo epatico (5–10%).

Interazione con medicinali.

In vitro, il dolutegravir non ha mostrato inibizione diretta o debole (IC50 > 50 µM) degli enzimi del citocromo P450 CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A, delle uridin difosfato glucuronosiltransferasi UGT1A1 o UGT2B7, o dei trasportatori P-gp, BCRP, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MATE2-K, MRP2, o MRP4. In vitro, il dolutegravir non induce gli enzimi CYP1A2, CYP2B6 o CYP3A4. Sulla base di questi dati, non è previsto alcun effetto del dolutegravir sulla farmacocinetica di farmaci che sono substrati di enzimi o trasportatori principali (vedi sezione «Interazione con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

In vitro, il dolutegravir non è stato substrato di OATP1B1, OATP1B3 o OCT1 umani.

Eliminazione.

Il tempo di dimezzamento del dolutegravir è di circa 14 ore. La clearance totale (CL/F) è di circa 1 l/ora in pazienti infettati da HIV, basata sull'analisi farmacocinetica di popolazione.

Il tempo medio di dimezzamento dell'abacavir è di 1,5 ore. Il tempo medio geometrico di dimezzamento finale della sostanza attiva intracellulare carbavir trifosfato (TP) allo stato stazionario è di 20,6 ore. Dopo molte dosi orali di abacavir (300 mg due volte al giorno) non è stato osservato un accumulo statisticamente significativo di abacavir. L'eliminazione dell'abacavir avviene attraverso il metabolismo epatico con successiva escrezione dei metaboliti principalmente nelle urine. Metaboliti e abacavir invariato nelle urine costituiscono circa l'83% della dose ricevuta di abacavir. Il resto viene escreto nelle feci.

Il tempo di dimezzamento atteso della lamivudina è compreso tra 5 e 7 ore. Per pazienti che ricevono lamivudina alla dose di 300 mg una volta al giorno, il tempo di dimezzamento finale della lamivudina-TP era compreso tra 16 e 19 ore. La clearance sistemica media della lamivudina è di circa 0,32 l/ora/kg, principalmente attraverso la clearance renale (>70%) tramite il sistema di trasporto di cationi organici. Studi in pazienti con insufficienza renale mostrano che con disturbi renali la clearance della lamivudina è ridotta. Per pazienti con clearance della creatinina < 50 ml/min è necessaria una riduzione della dose (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Relazione farmacocinetica/farmacodinamica.

In uno studio randomizzato con classificazione delle dosi in pazienti infettati da HIV-1, che hanno ricevuto dolutegravir come monoterapia (ING111521), è stata dimostrata una rapida e dose-dipendente attività antivirale con una riduzione media di 2,5 log10 dell'RNA HIV-1 all'11° giorno per la dose di 50 mg. La risposta antivirale è stata mantenuta per 3–4 giorni dopo l'ultima dose nel gruppo che ha ricevuto 50 mg.

Farmacocinetica intracellulare.

Il tempo medio geometrico finale di dimezzamento intracellulare del carbavir-TP allo stato stazionario è di 20,6 ore rispetto al tempo medio geometrico di dimezzamento plasmatico di abacavir di 2,6 ore. Il tempo finale di dimezzamento intracellulare della lamivudina-TP è stato prolungato a 16–19 giorni rispetto al tempo di dimezzamento plasmatico della lamivudina di 5–7 ore, indicando la giustificazione della somministrazione una volta al giorno per abacavir e lamivudina.

Gruppi di pazienti particolari.

Insufficienza epatica

I dati farmacocinetici sono stati ottenuti separatamente per dolutegravir, abacavir e lamivudina.

Il dolutegravir è principalmente metabolizzato ed eliminato attraverso il fegato. Una dose singola di 50 mg di dolutegravir è stata somministrata a 8 pazienti con insufficienza epatica moderata (classe B secondo Child-Pugh) e a 8 volontari sani controllati abbinati. Mentre la concentrazione totale nel plasma era simile, si è osservato un aumento di 1,5–2 volte dell'esposizione al dolutegravir nei pazienti con insufficienza epatica moderata rispetto ai volontari sani. Nessun aggiustamento della dose è considerato necessario per pazienti con insufficienza epatica da lieve a moderata. L'impatto dell'insufficienza epatica grave sulla farmacocinetica del dolutegravir non è stato studiato.

L'abacavir è principalmente metabolizzato nel fegato. La farmacocinetica dell'abacavir è stata studiata in pazienti con insufficienza epatica lieve (5–6 punti secondo Child-Pugh) che hanno ricevuto una dose singola di 600 mg. Il risultato ha mostrato un aumento medio dell'AUC di abacavir di 1,89 volte [1,32; 2,70] e del tempo di dimezzamento di abacavir di 1,58 volte [1,22; 2,04]. Non è possibile raccomandare una riduzione della dose per pazienti con insufficienza epatica lieve a causa della notevole variabilità nell'impatto delle diverse esposizioni ad abacavir.

I dati ottenuti in pazienti con insufficienza epatica moderata e grave mostrano che la farmacocinetica della lamivudina non è statisticamente significativamente influenzata dai disturbi della funzione epatica.

Sulla base dei dati ottenuti per l'abacavir, Truvada non è raccomandato per pazienti con insufficienza epatica moderata e grave.

Insufficienza renale

I dati farmacocinetici sono stati ottenuti separatamente per dolutegravir, abacavir e lamivudina.

Solo una piccola parte della sostanza attiva del dolutegravir viene metabolizzata dai reni. Lo studio di farmacocinetica del dolutegravir è stato condotto in pazienti con grave insufficienza renale (clearance della creatinina (CLcr) < 30 ml/min). Nessuna differenza clinicamente significativa nella farmacocinetica è stata osservata tra pazienti con grave insufficienza renale (CLcr < 30 ml/min) e volontari sani. Il dolutegravir non è stato studiato in pazienti in dialisi, poiché non si prevedevano differenze nell'impatto.

L'abacavir è principalmente metabolizzato nel fegato, circa il 2% di abacavir viene escreto invariato nelle urine. La farmacocinetica dell'abacavir in pazienti con insufficienza renale allo stadio terminale è simile a quella di pazienti con funzione renale normale.

Gli studi sulla lamivudina mostrano che le concentrazioni nel plasma (AUC) aumentano in pazienti con alterata funzione renale a causa della ridotta clearance.

Sulla base dei dati sulla lamivudina, Truvada non è raccomandato per l'uso in pazienti con clearance della creatinina < 50 ml/min.

Pazienti anziani

Sulla base dell'analisi di popolazione di pazienti infettati da HIV-1, non è stato osservato un impatto clinicamente significativo dell'età sulla farmacocinetica del dolutegravir.

I dati farmacocinetici di dolutegravir, abacavir e lamivudina per pazienti di età > 65 anni sono limitati.

Bambini

È stato dimostrato che la farmacocinetica di 50 mg di dolutegravir in 10 adolescenti infettati da HIV-1 (età compresa tra 12 e 17 anni), precedentemente trattati con farmaci antiretrovirali, era comparabile per livello di esposizione a quella negli adulti che ricevevano dolutegravir alla dose di 50 mg una volta al giorno.

I dati sugli adolescenti che ricevono una dose giornaliera di 600 mg di abacavir e 300 mg di lamivudina sono finora limitati. Gli indicatori farmacocinetici sono comparabili ai parametri registrati in pazienti adulti.

Polimorfismo degli enzimi che metabolizzano il farmaco

Non ci sono prove di un impatto clinicamente significativo del polimorfismo degli enzimi che metabolizzano i farmaci sulla farmacocinetica del dolutegravir. In un'analisi meta con modelli farmacogenomici selezionati negli studi clinici con volontari sani con genotipi UGT1A1 (n = 7), è stato osservato una riduzione del 32% della clearance del dolutegravir e un aumento del 46% dell'AUC rispetto ai valori nei pazienti con genotipi associati a metabolismo normale tramite UGT1A1 (n = 41).

Sesso

L'analisi di popolazione della farmacocinetica utilizzando dati farmacocinetici aggregati dagli studi di fase IIb e III in pazienti adulti non ha rivelato alcun impatto clinicamente significativo del sesso sull'uso del dolutegravir. Non ci sono prove della necessità di aggiustare la dose di dolutegravir, abacavir o lamivudina in base all'impatto del sesso sui parametri farmacocinetici.

Appartenenza razziale

L'analisi di popolazione della farmacocinetica utilizzando dati farmacocinetici aggregati dagli studi di fase IIb e III in pazienti adulti non ha rivelato alcun impatto clinicamente significativo dell'appartenenza razziale sull'esposizione al dolutegravir. La farmacocinetica di una dose singola di dolutegravir in giapponesi è comparabile alla farmacocinetica nei cittadini statunitensi. Non ci sono prove a favore della necessità di correggere la dose di dolutegravir, abacavir o lamivudina in base all'impatto dell'appartenenza razziale sui parametri farmacocinetici.

Co-infezione da virus dell'epatite B o C

L'analisi di popolazione della farmacocinetica indica che la co-infezione da virus dell'epatite C non ha un impatto clinicamente significativo sull'esposizione al dolutegravir. I dati farmacocinetici per pazienti con co-infezione da virus dell'epatite B sono limitati (vedi sezione «Particolari avvertenze e precauzioni di impiego»).

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento di adulti e bambini a partire dai 12 anni di età con un peso corporeo di almeno 40 kg, infetti dal virus dell'immunodeficienza umana (HIV) (vedere la sezione «Informazioni importanti sull’uso» e «Proprietà farmacologiche»).

Prima di iniziare la terapia con medicinali contenenti abacavir, tutti i pazienti affetti da HIV devono essere sottoposti a test per la ricerca dell’allele HLA-B*5701, indipendentemente dall’etnia (vedere la sezione «Informazioni importanti sull’uso»). Abacavir non deve essere somministrato ai pazienti portatori dell’allele HLA-B*5701.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al dolutegravir, all’abacavir, alla lamivudina o ad uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.

Somministrazione concomitante con medicinali con una finestra terapeutica ristretta che sono substrati del trasportatore di cationi organici (OCT2), inclusa la fampridina (nota anche come dalfampridina) (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Triumeq contiene dolutegravir, abacavir e lamivudina; pertanto, tutte le interazioni osservate con ciascuno di questi componenti singolarmente si applicano anche a Triumeq. Non sono previste interazioni farmacologiche clinicamente significative tra dolutegravir, abacavir e lamivudina.

Effetto di altre sostanze sulla farmacocinetica di dolutegravir, abacavir e lamivudina.

Il dolutegravir viene eliminato principalmente attraverso il metabolismo mediato da UGT1A1. Il dolutegravir è anche un substrato di UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, P-gp e BCRP. La somministrazione concomitante di Triumeq con altri medicinali in grado di inibire UGT1A1, UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4 e/o P-gp può aumentare la concentrazione plasmatica di dolutegravir. I medicinali che inducono questi enzimi o trasportatori possono ridurre la concentrazione plasmatica di dolutegravir e diminuire l’effetto terapeutico del dolutegravir (vedere tabella 1).

L’assorbimento del dolutegravir è ridotto da alcuni agenti antiacidi (vedere tabella 1).

L’abacavir viene metabolizzato dagli enzimi UDP-glucuroniltransferasi (UGT) e dall’alcol deidrogenasi; la somministrazione concomitante con induttori o inibitori dell’enzima UDP-glucuroniltransferasi o con composti eliminati tramite alcol deidrogenasi può alterare l’esposizione all’abacavir.

La lamivudina viene eliminata attraverso i reni. La secrezione renale attiva della lamivudina nell’urina avviene tramite i trasportatori OCT2 e i trasportatori di eliminazione di farmaci e tossine (MATE1 e MATE2-K). La somministrazione concomitante di lamivudina con inibitori di OCT e MATE può aumentare l’esposizione alla lamivudina. Il dolutegravir è un inibitore di OCT2 e MATE1; tuttavia, in base ai risultati di uno studio incrociato, le concentrazioni di lamivudina sono risultate simili con o senza dolutegravir, indicando che il dolutegravir non influisce sull’esposizione alla lamivudina in vivo.

Abacavir e lamivudina non sono significativamente metabolizzati dagli enzimi CYP.

Negli studi in vitro, abacavir non è un substrato di OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, MATE1, MATE2-K, MRP2 o MRP4. Pertanto, non si prevede che i medicinali che modulano questi trasportatori influiscano sui livelli plasmatici di abacavir.

Nonostante abacavir e lamivudina siano substrati di BCRP e P-gp negli studi in vitro, studi clinici hanno dimostrato l’assenza di modifiche farmacocinetiche significative di abacavir quando somministrato concomitantemente a lopinavir/ritonavir (inibitori di BCRP e P-gp), e si ritiene improbabile che gli inibitori di questi trasportatori possano alterare la farmacocinetica della lamivudina, considerata la sua elevata biodisponibilità. Negli studi in vitro, la lamivudina è un substrato di MATE1, MATE2-K e OCT2. Con l’uso della trimetoprima (inibitore di questi trasportatori), è stato osservato un aumento della concentrazione plasmatica di lamivudina, ma questa interazione non è considerata clinicamente rilevante e non è pertanto raccomandata alcuna modifica della dose di lamivudina. La lamivudina è un substrato del trasportatore epatico OCT1. Data il ruolo minimo del fegato nell’eliminazione della lamivudina, un’interazione farmacologica dovuta all’inibizione di OCT1 è improbabile che sia clinicamente significativa.

Effetto di dolutegravir, abacavir e lamivudina sulla farmacocinetica di altre sostanze.

In vivo, il dolutegravir non influenza l’azione del midazolam, un marcatore del CYP3A4. Sulla base di dati in vitro e/o in vivo, non si prevede che il dolutegravir influenzi la farmacocinetica di medicinali substrati di enzimi o trasportatori principali come CYP3A4, CYP2C9 o P-gp (vedere «Farmacocinetica»).

In vitro, il dolutegravir inibisce i trasportatori renali OCT2 e MATE1. In vivo, nei pazienti è stato osservato un riduzione del 10-14% del clearance della creatinina (la frazione secretoria dipende dai trasportatori OCT2 e MATE1). In vivo, il dolutegravir può aumentare le concentrazioni plasmatiche di medicinali il cui eliminazione dipende da OCT2 o MATE1 (ad esempio fampridina (nota anche come dalfampridina), metformina) (vedere tabella 1 e sezione «Controindicazioni»).

In vitro, il dolutegravir inibisce l’accumulo renale di anioni organici trasportati tramite OAT1 e OAT3. A causa dell’assenza di effetto in vivo sulla farmacocinetica del tenofovir (substrato di trasporto anionico organico), l’inibizione di OAT1 in vivo è improbabile. L’inibizione di OAT3 in vivo non è stata studiata. Il dolutegravir potrebbe aumentare la concentrazione plasmatica di medicinali la cui secrezione dipende da OAT3.

Abacavir e lamivudina non inibiscono né inducono gli enzimi CYP (come CYP3A4, CYP2C9 o CYP2D6) e mostrano assenza di inibizione o una debole inibizione di OATP1B3, BCRP, P-gp o MATE2-K. I dati in vitro indicano che non si può escludere l’inibizione di P-gp e BCRP da parte di abacavir a livello intestinale. La lamivudina mostra assenza di inibizione o una debole inibizione dei trasportatori di farmaci MATE1 o OCT3, mentre abacavir mostra una minima inibizione di OCT1 e OCT2. Pertanto, non si prevede che abacavir e lamivudina modifichino la concentrazione plasmatica di medicinali substrati di questi enzimi o trasportatori. In vitro, la lamivudina inibisce OCT1 e OCT2.

Nonostante abacavir sia un inibitore di MATE1 e lamivudina un inibitore di OCT1 e OCT2 in vitro, essi hanno un basso potenziale di influenzare la concentrazione plasmatica dei substrati di questi trasportatori a livelli terapeutici di esposizione (abacavir fino a 600 mg, lamivudina fino a 300 mg).

Le informazioni sulle interazioni note e previste con selezionati medicinali antiretrovirali e non antiretrovirali sono riportate nella tabella 1 (l’aumento è indicato con «↑», la diminuzione con «↓», nessun cambiamento con «↔», l’area sotto la curva concentrazione-tempo con «AUC», la concentrazione massima con «Cmax», la concentrazione alla fine dell’intervallo di dosaggio con «Cτ»). La tabella non è esaustiva, ma rappresentativa delle classi studiate.

Tabella 1

Interazioni con altri medicinali

Nei bambini.

Gli studi sulle interazioni sono stati condotti solo su pazienti adulti.

Caratteristiche particolari di impiego.

Trasmissione dell'HIV.

Nonostante l'efficace terapia antiretrovirale abbia notevolmente ridotto il rischio di trasmissione sessuale del virus, il rischio non può essere escluso in modo definitivo. Le misure preventive contro la trasmissione del virus devono essere adottate in conformità con la normativa nazionale vigente.

Reazioni di ipersensibilità (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»).

L'uso di abacavir e dolutegravir è associato al rischio di reazioni di ipersensibilità (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»), caratterizzate da sintomi generali come febbre e/o eruzione cutanea e da sintomi indicativi di coinvolgimento multiorgano. Non è possibile distinguere clinicamente se abacavir e dolutegravir, in combinazione in Truvada, causino reazioni di ipersensibilità. Le reazioni di ipersensibilità sono state osservate più frequentemente con l'uso di abacavir, alcune delle quali sono state potenzialmente letali e talvolta letali se non si è intervenuti tempestivamente. Il rischio di sviluppare reazioni di ipersensibilità è elevato nei pazienti con esito positivo al test per l'allele HLA-B*5701. Tuttavia, reazioni di ipersensibilità ad abacavir sono state osservate anche nei pazienti non portatori di questo allele, sebbene con frequenza ridotta.

Pertanto, è necessario seguire le seguenti raccomandazioni:

• Lo stato HLA-B*5701 deve essere documentato prima dell'inizio della terapia.
• Truvada non deve essere somministrato a pazienti con stato HLA-B*5701 positivo o con stato HLA-B*5701 negativo ma con sospetta reazione di ipersensibilità ad abacavir in una precedente terapia contenente abacavir.
• Il trattamento con Truvada deve essere interrotto immediatamente, anche in assenza dell'allele HLA-B*5701, in caso di sospetta reazione di ipersensibilità. Il ritardo nell'interruzione immediata della terapia con Truvada dopo l'insorgenza di una reazione di ipersensibilità può portare al peggioramento della reazione e mettere a rischio la vita del paziente. Si raccomanda il monitoraggio dello stato clinico, comprese le transaminasi epatiche e la bilirubina.
• Dopo l'interruzione del trattamento con Truvada a causa di sospetta reazione di ipersensibilità, non deve mai essere ripreso il trattamento con Truvada o con qualsiasi altro medicinale contenente abacavir o dolutegravir.
• La ripetizione della terapia con medicinali contenenti abacavir dopo una sospetta reazione di ipersensibilità può causare il ripristino dei sintomi entro poche ore. Tali recidive sono di solito più gravi rispetto a quelle precedenti e possono includere episodi di ipotensione arteriosa potenzialmente letale e casi fatali.
• Per evitare il ripetuto trattamento con abacavir e dolutegravir, i pazienti nei quali si è sospettata una reazione di ipersensibilità devono ricevere istruzioni per lo smaltimento dei residui di compresse di Truvada.
• I pazienti devono essere informati della necessità di leggere il foglio illustrativo e la «Carta di avvertenza» che deve essere estratta dalla confezione del medicinale e portata sempre con sé.

Quadro clinico delle reazioni di ipersensibilità.

Reazioni di ipersensibilità sono state riportate in < 1 % dei pazienti trattati con dolutegravir negli studi clinici, caratterizzate da eruzioni cutanee, sintomi sistemici e talvolta disfunzione d'organo, inclusi gravi effetti epatobiliari.

Le reazioni di ipersensibilità da abacavir sono state adeguatamente valutate negli studi clinici e nel monitoraggio post-marketing. I sintomi, che di solito compaiono entro le prime sei settimane (mediana del tempo di insorgenza 11 giorni) dall'inizio del trattamento con abacavir, possono manifestarsi in qualsiasi momento durante il trattamento.

Quasi tutte le reazioni di ipersensibilità da abacavir comprendono febbre e/o eruzione cutanea. Altri segni e sintomi osservati come parte della reazione di ipersensibilità da abacavir sono descritti dettagliatamente nel paragrafo «Effetti indesiderati», inclusi sintomi respiratori e gastrointestinali. È importante comprendere che tali sintomi possono portare a un'errata interpretazione delle reazioni di ipersensibilità come manifestazioni di malattia respiratoria (pneumonia, bronchite, faringite) o gastroenterite. I sintomi associati alle reazioni di ipersensibilità possono peggiorare con la prosecuzione del trattamento e possono mettere a rischio la vita del paziente. Tali sintomi di solito scompaiono dopo l'interruzione di abacavir.

In rari casi, pazienti che hanno interrotto l'assunzione di abacavir per motivi diversi dai sintomi di ipersensibilità hanno manifestato reazioni potenzialmente letali entro poche ore dal ripristino del trattamento con abacavir (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»). La ripresa dell'assunzione di abacavir in questi pazienti deve avvenire solo in presenza della possibilità di assistenza medica immediata.

Acidosi lattica.

L'acidosi lattica è stata osservata con l'uso di analoghi nucleosidici, generalmente associata a epatomegalia e steatosi epatica. I sintomi iniziali (iperlattatemia sintomatica) includono sintomi benigni a carico del tratto gastrointestinale (nausea, vomito e dolore addominale), debolezza generale, perdita di appetito, perdita di peso, sintomi respiratori (respirazione rapida e/o profonda) o sintomi neurologici (inclusa debolezza motoria).

L'acidosi lattica è caratterizzata da un'elevata mortalità ed è spesso associata a pancreatite, insufficienza epatica o renale.

L'acidosi lattica si verifica generalmente dopo diversi mesi di trattamento.

Il trattamento con analoghi nucleosidici deve essere interrotto in caso di iperlattatemia sintomatica, acidosi metabolica/acidosi lattica, epatomegalia progressiva o livelli di aminotransferasi in rapido aumento.

Gli analoghi nucleosidici devono essere somministrati con cautela a qualsiasi paziente (in particolare donne in sovrappeso) con epatomegalia, epatite o altri noti fattori di rischio per malattie epatiche e steatosi epatica (inclusi alcuni farmaci e l'alcol). I pazienti coinfetti da virus dell'epatite C che ricevono trattamento con interferone alfa e ribavirina possono presentare un certo rischio.

I pazienti a rischio elevato devono essere sottoposti a un monitoraggio accurato.

Peso corporeo e parametri metabolici.

Il peso corporeo, i livelli di lipidi sierici e di glucosio ematico possono aumentare durante la terapia antiretrovirale. I fattori che influenzano questi parametri possono includere anche il controllo della malattia e il cambiamento dello stile di vita. Per quanto riguarda l'aumento dei livelli di lipidi, in alcuni casi esistono evidenze dell'influenza del trattamento, mentre per l'aumento del peso corporeo tali evidenze non ci sono. Il monitoraggio dei livelli di lipidi sierici e di glucosio ematico deve essere effettuato secondo i protocolli approvati per il trattamento dell'HIV. Il trattamento delle alterazioni lipidiche deve essere effettuato in base alle indicazioni cliniche.

Malattie epatiche.

La sicurezza ed efficacia di Truvada nei pazienti con malattie epatiche gravi non sono state valutate. Truvada non è raccomandato nei pazienti con insufficienza epatica moderata o grave (vedere il paragrafo «Modalità di somministrazione e posologia»).

I pazienti con alterazioni della funzionalità epatica preesistenti, inclusa epatite cronica attiva, hanno un'incidenza più elevata di alterazioni epatiche durante la terapia antiretrovirale combinata e devono essere sottoposti a monitoraggio secondo la pratica standard. In caso di peggioramento delle malattie epatiche, si deve considerare l'interruzione parziale o totale del trattamento.

Pazienti con epatite cronica B o C.

I pazienti con epatite cronica B o C che ricevono terapia antiretrovirale combinata hanno un rischio di reazioni avverse epatiche gravi e potenzialmente letali. Nel caso di terapia antivirale concomitante per epatite B o C, si deve considerare il foglio illustrativo appropriato per questi medicinali.

Truvada contiene lamivudina, che è un componente del trattamento dell'epatite B. Abacavir e dolutegravir non hanno tale effetto. La monoterapia con lamivudina generalmente non è considerata un trattamento adeguato per l'epatite B, poiché il rischio di sviluppare resistenza all'epatite B è elevato. Quando si somministra Truvada a pazienti coinfetti da epatite B, si deve prescrivere una terapia antivirale aggiuntiva. Si devono seguire le istruzioni appropriate per l'uso medico.

In caso di interruzione di Truvada in pazienti coinfetti dal virus dell'epatite B, si raccomanda un controllo periodico sia delle prove epatiche che dei marcatori di replicazione del virus dell'epatite B, poiché la sospensione della lamivudina può causare un'esacerbazione dell'epatite.

Sindrome da ricostituzione immunitaria.

In pazienti con infezione da HIV e grave immunodeficienza al momento dell'inizio della terapia antiretrovirale combinata (CART), può insorgere una reazione infiammatoria a patogeni opportunistici asintomatici o residui, che può causare manifestazioni cliniche gravi o peggioramento dei sintomi. Tali reazioni sono generalmente osservate nelle prime settimane o mesi dall'inizio della CART. Esempi includono retinite da citomegalovirus, infezioni micobatteriche generalizzate e/o localizzate e polmonite da Pneumocystis jiroveci (spesso nota come PCP). Qualsiasi sintomo infiammatorio deve essere valutato e trattato, se necessario. Sono state osservate anche malattie autoimmuni (come la malattia di Graves e l'epatite autoimmune) in contesto di ricostituzione immunitaria; tuttavia, il tempo previsto per l'insorgenza della malattia ha mostrato una maggiore variabilità, e pertanto questi eventi possono verificarsi molti mesi dopo l'inizio del trattamento.

L'aumento dei livelli delle prove epatiche è coerente con la sindrome da ricostituzione immunitaria, osservata in alcuni pazienti coinfetti dal virus dell'epatite B e/o C prima dell'inizio del trattamento con dolutegravir. Nei pazienti coinfetti dal virus dell'epatite B e/o C, si raccomanda il controllo dei livelli delle prove epatiche (vedere «Pazienti con epatite cronica B o C» e il paragrafo «Effetti indesiderati»).

Alterazioni della funzione mitocondriale.

Gli analoghi nucleosidici e nucleotidici possono causare alterazioni della funzione mitocondriale di grado variabile, particolarmente evidenti quando somministrati in combinazione con stavudina, didanosina e zidovudina. Sono stati riportati casi di disfunzione mitocondriale in neonati HIV-negativi esposti a inibitori nucleosidici durante il periodo intrauterino e/o postnatale, principalmente in regimi di trattamento che includevano zidovudina. Le principali reazioni avverse riportate sono alterazioni ematologiche (anemia, neutropenia) e alterazioni metaboliche (iperlattatemia, iperlipazemia). Tali eventi erano spesso transitori. Sono stati riportati raramente disturbi neurologici tardivi (ipertonia, convulsioni, alterazioni del comportamento). Se tali disturbi neurologici siano transitori o permanenti non è noto. Tali alterazioni devono essere considerate in ogni bambino esposto ad analoghi nucleosidici e nucleotidici durante il periodo intrauterino e che presenta gravi alterazioni cliniche di eziologia sconosciuta, specialmente di tipo neurologico. Questi dati non influenzano le attuali raccomandazioni nazionali sull'uso di farmaci antiretrovirali in gravidanza per prevenire la trasmissione verticale dell'HIV.

Malattie cardiovascolari.

Sebbene i dati disponibili da studi clinici ed epidemiologici osservazionali con abacavir mostrino risultati contrastanti, alcuni studi indicano un aumento del rischio di malattie cardiovascolari (in particolare infarto miocardico) nei pazienti trattati con abacavir. Pertanto, quando si prescrive Truvada, è necessario adottare precauzioni per minimizzare tutti i fattori di rischio (come fumo, ipertensione arteriosa e iperlipidemia). Inoltre, nei pazienti con alto rischio di malattie cardiovascolari, si deve considerare un regime alternativo rispetto a quello contenente abacavir.

Necrosi ossea.

Sebbene l'eziologia della necrosi ossea sia considerata multifattoriale (incluso l'uso di corticosteroidi, bifosfonati, consumo di alcol, grave immunosoppressione, aumento dell'indice di massa corporea), sono stati riportati casi di necrosi ossea in pazienti con infezione da HIV in evoluzione e/o dopo un lungo periodo di terapia antiretrovirale combinata. I pazienti devono essere avvertiti che, in caso di dolore articolare, rigidità articolare o difficoltà di movimento, devono consultare un medico.

Infezioni da organismi opportunistiche.

I pazienti devono essere consapevoli che Truvada o altri farmaci antiretrovirali non curano l'infezione da HIV e che possono sviluppare infezioni da organismi opportunistiche e altre complicazioni associate all'HIV. Pertanto, i pazienti devono rimanere sotto stretto monitoraggio clinico da parte di medici esperti nel trattamento di queste malattie associate all'HIV.

Resistenza al farmaco.

Poiché la dose raccomandata di dolutegravir per pazienti con resistenza agli inibitori dell'integrasi è di 50 mg due volte al giorno, l'uso di Truvada non è raccomandato in pazienti con resistenza all'inibitore dell'integrasi.

Interazioni con altri medicinali.

Poiché la dose raccomandata di dolutegravir è di 50 mg due volte al giorno, l'uso concomitante di Truvada con etravirina (senza inibitori della proteasi potenziati), efavirenz, nevirapina, rifampicina, tipranavir/ritonavir, carbamazepina, fenitoina, fenobarbital e erba di San Giovanni non è raccomandato (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Truvada non deve essere somministrato contemporaneamente a farmaci antiacidi polivalenti contenenti cationi. Truvada deve essere assunto almeno 2 ore prima o 6 ore dopo l'assunzione di questi farmaci (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Truvada deve essere assunto almeno 2 ore prima o 6 ore dopo l'assunzione di integratori alimentari contenenti calcio o ferro (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Dolutegravir aumenta la concentrazione di metformina. Il medico deve considerare un'adeguata regolazione della dose di metformina all'inizio e alla fine del trattamento concomitante con dolutegravir per mantenere il controllo glicemico (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

La metformina è eliminata dai reni, quindi è importante monitorare la funzionalità renale durante il trattamento concomitante con dolutegravir. La combinazione di questi farmaci può aumentare il rischio di acidosi lattica in pazienti con insufficienza renale moderata (stadio 3a, clearance della creatinina [CrCl] 45–59 ml/min), si raccomanda particolare attenzione. Il medico deve considerare attentamente la possibilità di ridurre la dose di metformina.

La combinazione di lamivudina con cladribina non è raccomandata (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Truvada non deve essere somministrato con qualsiasi altro medicinale contenente dolutegravir, abacavir, lamivudina o emtricitabina.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Donne in età fertile

Le donne in età fertile devono sottoporsi a un test di gravidanza prima di iniziare il trattamento con Truvada. Le donne in età fertile che assumono Truvada devono essere avvertite della necessità di utilizzare metodi contraccettivi efficaci.

Gravidanza.

Nello studio sulla natalità in Botswana sono stati registrati 5 casi di difetti del tubo neurale su 1683 (0,3 %) parti in donne che avevano seguito uno schema terapeutico contenente dolutegravir (componente di Truvada) dal momento del concepimento, rispetto a 15 casi su 14 792 (0,1 %) parti in donne che avevano seguito uno schema terapeutico privo di dolutegravir (differenza di incidenza 0,20 %; IC 95 % 0,01−0,59). In questo stesso studio, un neonato su 3840 (0,03 %) parti in donne che avevano assunto dolutegravir durante la gravidanza ha presentato un difetto del tubo neurale, rispetto a tre casi su 5952 parti in donne che avevano seguito uno schema terapeutico privo di dolutegravir.

L'incidenza di difetti del tubo neurale nella popolazione generale varia tra 0,5 e 1 caso ogni 1000 neonati (0,05−0,1 %). Poiché i difetti del tubo neurale si verificano entro le prime 4 settimane di sviluppo fetale (periodo in cui si formano i tubi neurali), questo potenziale rischio riguarda le donne che hanno assunto dolutegravir al momento del concepimento e nei primi stadi della gravidanza. A causa del potenziale rischio di difetti del tubo neurale associato a dolutegravir, in caso di pianificazione della gravidanza o di conferma del primo trimestre di gravidanza durante il trattamento con Truvada, si devono valutare i benefici e i rischi dell'assunzione di Truvada e si deve considerare il passaggio ad altri schemi terapeutici antiretrovirali.

Più di 1000 risultati dell'esposizione a dolutegravir nel secondo e terzo trimestre indicano l'assenza di un aumento del rischio di esiti sfavorevoli del parto. Truvada può essere usato nel secondo e terzo trimestre di gravidanza solo se il beneficio atteso per la donna supera il potenziale rischio per il feto.

Negli studi di tossicità riproduttiva con dolutegravir su animali non è stato osservato alcun effetto sfavorevole sullo sviluppo fetale, inclusi difetti del tubo neurale.

Dolutegravir attraversa la placenta nell'uomo. In donne gravide infette da HIV, la concentrazione mediana di dolutegravir nel cordone ombelicale fetale era circa 1,3 volte maggiore rispetto alla concentrazione nel plasma periferico materno.

Informazioni insufficienti sull'effetto di dolutegravir sui neonati.

Secondo dati disponibili su un numero moderato di donne in gravidanza che hanno assunto autonomamente la combinazione di abacavir e lamivudina, non è stata osservata tossicità malformativa (oltre 400 risultati dopo l'uso nel primo trimestre). Con l'uso di lamivudina, un ampio numero di dati (oltre 3000 risultati dopo l'uso nel primo trimestre) non indica tossicità malformativa. Un numero moderato di dati (oltre 600 risultati dopo l'uso nel primo trimestre) non indica tossicità malformativa di abacavir.

Abacavir e lamivudina possono inibire la replicazione cellulare del DNA, e abacavir ha mostrato carcinogenicità negli studi su animali. Il significato clinico di questi risultati è sconosciuto.

Nelle pazienti coinfette da epatite B che hanno ricevuto trattamento con un farmaco contenente lamivudina, come Truvada, e che successivamente sono rimaste incinte, si deve considerare la possibilità di recidiva dell'epatite in caso di interruzione dell'assunzione di lamivudina.

Disfunzione mitocondriale.

Gli analoghi nucleosidici e nucleotidici hanno dimostrato in vitro e in vivo vari livelli di danno mitocondriale. È stata riportata disfunzione mitocondriale in neonati HIV-negativi esposti ad analoghi nucleosidici in utero e/o dopo la nascita (vedere il paragrafo «Caratteristiche particolari di impiego»).

Allattamento.

Dolutegravir è escreto nel latte materno umano in piccole quantità (il rapporto medio tra dolutegravir nel latte materno e nel plasma materno è 0,033). Informazioni insufficienti sull'effetto di dolutegravir sui neonati/lattanti.

Abacavir e i suoi metaboliti sono escreti nel latte di ratti in allattamento. Abacavir è anche escreto nel latte materno umano.

Sulla base di studi su oltre 200 coppie di madri e lattanti in trattamento per l'infezione da HIV, le concentrazioni di lamivudina nel siero dei lattanti allattati al seno da donne in trattamento per l'infezione da HIV sono molto basse (< 4 % dei livelli nel siero delle madri che allattano) e diminuiscono progressivamente fino a livelli non rilevabili quando il lattante raggiunge le 24 settimane di vita. Non ci sono dati sulla sicurezza di abacavir e lamivudina nei bambini di età inferiore a 3 mesi.

Alle donne infette da HIV non è raccomandato allattare al seno i neonati in nessuna circostanza, per evitare la trasmissione dell'HIV.

Funzione riproduttiva.

Non ci sono dati sull'effetto di dolutegravir, abacavir o lamivudina sulla funzione riproduttiva negli uomini o nelle donne. Gli studi sugli animali non hanno dimostrato effetti di dolutegravir, abacavir o lamivudina sulla funzione riproduttiva di maschi o femmine.

Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

I pazienti devono essere informati della possibilità di capogiri durante il trattamento con dolutegravir. Lo stato clinico del paziente e il profilo degli effetti indesiderati di Truvada devono essere considerati nella valutazione della capacità del paziente di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

Modalità e posologia di somministrazione.

Il trattamento deve essere prescritto da un medico specialista con esperienza nel trattamento dell'infezione da HIV.

Posologia.

Adulti e bambini con peso corporeo pari o superiore a 40 kg.

La dose raccomandata di Truvada per adulti e bambini è di una compressa una volta al giorno.

Truvada non deve essere somministrato ad adulti e bambini con peso corporeo inferiore a 40 kg, poiché la compressa contiene una dose terapeutica fissa che non può essere ridotta.

Truvada è un medicinale in forma di compressa con dose fissa, non raccomandato per pazienti che richiedono un aggiustamento della dose. Nel caso in cui sia necessario interrompere o aggiustare la dose di uno dei principi attivi contenuti in questo medicinale, il medico specialista può ricorrere a farmaci contenenti singolarmente dolutegravir, abacavir o lamivudina. In tale situazione, il medico deve seguire le istruzioni per l'uso riportate nel foglietto illustrativo di ciascuno di questi medicinali.

Dosi dimenticate.

Una dose di Truvada dimenticata può essere assunta entro 4 ore prima dell’assunzione programmata della dose successiva. Se mancano meno di 4 ore all’assunzione della dose successiva, non si deve assumere la dose dimenticata, ma si deve continuare con il normale schema terapeutico.

Pazienti anziani.

I dati sull’uso di dolutegravir, abacavir e lamivudina nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni sono limitati. Non vi sono dati che indichino la necessità, in questa fascia di età, di una posologia diversa da quella prevista per gli adulti più giovani (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»). In questa categoria di età è raccomandata una particolare attenzione a causa dei cambiamenti legati all’invecchiamento, come il declino della funzionalità renale e le alterazioni dei parametri ematologici.

Alterazioni della funzionalità renale.

Truvada non è raccomandato per pazienti con clearance della creatinina < 50 ml/min (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»).

Alterazioni della funzionalità epatica.

L’abacavir viene metabolizzato principalmente nel fegato. Non esistono dati clinici disponibili per pazienti con insufficienza epatica moderata o grave; pertanto, l’uso di Truvada non è raccomandato, eccetto in casi di particolare necessità. È necessario un monitoraggio clinico attento nei pazienti con insufficienza epatica lieve (punteggio Child-Pugh 5-6), compreso il monitoraggio dei livelli plasmatici di abacavir, se necessario (vedi sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego» e «Proprietà farmacologiche»).

Modalità di somministrazione.

Per via orale.

Truvada può essere assunto indipendentemente dall’assunzione di cibo (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»).

Bambini.

L’efficacia e la sicurezza di Truvada nei bambini di età inferiore ai 12 anni non sono ancora state stabilite.

Sovradosaggio.

Non sono stati osservati sintomi o segni specifici di sovradosaggio acuto di dolutegravir, abacavir o lamivudina, oltre a quelli riportati nell’elenco delle reazioni avverse.

Il trattamento successivo dovrà essere basato su considerazioni cliniche o su raccomandazioni del centro nazionale antiveleni, ove disponibile. Non esiste un antidoto specifico per il trattamento del sovradosaggio di Truvada. In caso di sovradosaggio, il paziente dovrà ricevere un trattamento sintomatico appropriato, se necessario, con un adeguato monitoraggio. Poiché la lamivudina può essere eliminata mediante dialisi, un'emodialisi prolungata può essere utilizzata nel trattamento del sovradosaggio, sebbene ciò non sia stato studiato. Non è noto se l’abacavir possa essere eliminato mediante dialisi peritoneale o emodialisi. Poiché il dolutegravir presenta un elevato grado di legame alle proteine plasmatiche, è improbabile che venga rimosso in modo significativo durante la dialisi.

Effetti indesiderati

Profilo di sicurezza riassuntivo

I dati clinici sulla sicurezza di Truvada sono attualmente limitati. Gli effetti indesiderati riportati più frequentemente e che potrebbero essere possibili o probabili correlati di dolutegravir e abacavir/lamivudina (dati raccolti da studi clinici di Fase IIb-IIIb su 679 pazienti trattati con combinazioni di dolutegravir, abacavir e lamivudina e precedentemente non trattati con farmaci antiretrovirali) sono stati nausea (12%), insonnia (7%), capogiri (6%) e cefalea (6%).

Molti degli effetti indesiderati riportati nella Tabella 2 (nausea, vomito, diarrea, febbre, letargia, rash) si verificano frequentemente in pazienti con ipersensibilità ad abacavir. Pertanto, i pazienti che manifestano uno qualsiasi di questi sintomi devono essere attentamente valutati per escludere un’ipersensibilità ad abacavir (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»). Sono stati riportati casi molto rari di eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson o necrolisi epidermica tossica, nei quali non è stato possibile escludere una reazione di ipersensibilità ad abacavir. In tali casi, l’uso di medicinali contenenti abacavir deve essere interrotto definitivamente.

L’effetto indesiderato più grave, probabilmente correlato all’uso di dolutegravir e abacavir/lamivudina e osservato in singoli pazienti, è stata una reazione di ipersensibilità che includeva rash e gravi alterazioni epatiche (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego» e la sezione «Descrizione di effetti indesiderati singoli» in questo capitolo).

Gli effetti indesiderati considerati almeno possibilmente correlati al trattamento con i componenti di Truvada, derivati da studi clinici e dall’uso post-commercializzazione, sono riportati nella Tabella 2 e classificati per apparato e sistema organico e per frequenza di comparsa. La frequenza è definita come: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100 - < 1/10), non comune (≥ 1/1000 - < 1/100), raro (≥ 1/10.000 - < 1/1000), molto raro (< 1/10.000).

Gli effetti indesiderati osservati con l’uso della combinazione dolutegravir + abacavir/lamivudina, nell’analisi dei dati aggregati provenienti dagli studi clinici di Fase IIb-IIIb, corrispondono in generale ai profili di effetti indesiderati dei singoli componenti: dolutegravir, abacavir e lamivudina.

Non sono state osservate differenze nella gravità di eventuali effetti indesiderati tra l’uso della combinazione e quello dei singoli componenti.

Tabella 2

Riassunto degli effetti indesiderati associati alla combinazione dolutegravir + abacavir/lamivudina nell’analisi dei dati aggregati provenienti dagli studi clinici di Fase IIb-IIIb o dall’uso post-commercializzazione, e degli effetti indesiderati di dolutegravir, abacavir e lamivudina provenienti da studi clinici e dall’uso post-commercializzazione quando utilizzati in combinazione con altri agenti antiretrovirali.

Descrizione di reazioni avverse specifiche.

Reazioni di ipersensibilità.

Abacavir e dolutegravir sono associati al rischio di sviluppare reazioni di ipersensibilità, che si sono verificate più frequentemente con l'uso di abacavir. Le reazioni di ipersensibilità per ciascuno di questi medicinali (descritte di seguito) presentano alcune caratteristiche comuni, come febbre e/o eruzione cutanea accompagnate da altri sintomi che indicano il coinvolgimento di diversi organi. Il tempo di insorgenza delle reazioni associate ad abacavir e dolutegravir è generalmente di 10-14 giorni, anche se le reazioni legate ad abacavir possono svilupparsi in qualsiasi momento durante il trattamento. Il trattamento con Truvada deve essere interrotto immediatamente se non si riesce ad escludere una reazione di ipersensibilità sulla base dei dati clinici. Il trattamento con Truvada o con altri medicinali contenenti abacavir e dolutegravir non deve essere ripreso in seguito. Per informazioni dettagliate sulla gestione dei pazienti in caso di sospetta reazione di ipersensibilità a Truvada, vedere la sezione «Proprietà farmacologiche».

Ipersensibilità a dolutegravir

I sintomi comprendevano eruzioni cutanee, alterazioni sistemiche e, talvolta, disfunzioni d'organo, inclusi gravi eventi epatici.

Ipersensibilità ad abacavir

I segni e i sintomi di questa reazione di ipersensibilità sono elencati di seguito. Sono stati identificati negli studi clinici o durante l'uso post-commercializzazione. I sintomi riportati in almeno il 10% dei pazienti sono indicati in grassetto.

Quasi tutti i pazienti che sviluppano reazioni di ipersensibilità presentano febbre e/o eruzione cutanea (generalmente maculopapulare o orticaria) come parte di questo quadro clinico, anche se tali reazioni possono verificarsi anche in assenza di eruzione o febbre. Altri segni chiave comprendono sintomi gastrointestinali, respiratori o sistemici, come malessere generale e affaticamento (tabella 3).

Tabella 3

I sintomi associati alle reazioni di ipersensibilità possono peggiorare con la prosecuzione del trattamento, possono essere potenzialmente letali e, in rari casi, letali.

La ripresa dell’assunzione di abacavir dopo una reazione di ipersensibilità può causare un rapido ritorno dei sintomi entro poche ore. Tali recidive delle reazioni di ipersensibilità sono generalmente più gravi rispetto all’inizio del trattamento e possono includere episodi di ipotensione arteriosa potenzialmente letale e casi fatali. Reazioni simili si verificano occasionalmente anche dopo la re-somministrazione di abacavir in pazienti che avevano manifestato solo uno dei sintomi chiave di ipersensibilità (vedi sopra) prima dell’interruzione di abacavir; e molto raramente sono state osservate in pazienti che hanno ripreso il trattamento senza sintomi precedenti di ipersensibilità (cioè pazienti precedentemente tolleranti ad abacavir).

Acidosi lattica

Sono stati riportati casi di acidosi lattica, a volte letali, generalmente associati a grave epatomegalia e steatosi epatica, durante il trattamento con analoghi dei nucleosidi (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Parametri metabolici.

Il peso corporeo, i livelli di lipidi sierici e la glicemia possono aumentare durante la terapia antiretrovirale (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Osteonecrosi

Sono stati riportati casi di osteonecrosi, in particolare in pazienti con fattori di rischio comuni, infezione da HIV avanzata o trattamento prolungato con terapia antiretrovirale combinata. L’incidenza di questo fenomeno è sconosciuta (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Sindrome da ripristino immunitario

In pazienti con infezione da HIV e grave immunodeficienza al momento dell’inizio della terapia antiretrovirale combinata (CART), può verificarsi una reazione infiammatoria a infezioni opportunistiche asintomatiche o residue. Sono state osservate anche malattie autoimmuni (come la malattia di Graves e l’epatite autoimmune) in seguito al ripristino della risposta immunitaria; tuttavia, il tempo di insorgenza della malattia è variabile e questi eventi possono verificarsi molti mesi dopo l’inizio del trattamento (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Modifiche degli esami di laboratorio

Un aumento dei livelli di creatinina sierica è stato osservato entro la prima settimana di trattamento con dolutegravir e tale valore è rimasto stabile per 96 settimane. Nello studio SINGLE, una deviazione media dal valore basale di 12,6 µmol/l è stata osservata a 96 settimane di trattamento. Queste variazioni non sono considerate clinicamente significative poiché non riflettono cambiamenti nella velocità di filtrazione glomerulare.

Sono stati inoltre riportati aumenti asintomatici dei livelli di creatinfosfochinasi (CPK), principalmente associati all’attività fisica durante il trattamento con dolutegravir.

Coinfezione da virus dell’epatite B o C

Negli studi di fase III sono stati inclusi pazienti con epatite B e/o C in trattamento con dolutegravir, a condizione che i valori iniziali degli esami epatici non superassero di cinque volte il limite superiore della norma. In generale, il profilo di sicurezza nei pazienti con coinfezione da virus dell’epatite B e/o C è risultato simile a quello dei pazienti senza coinfezione da virus dell’epatite B o C, nonostante i livelli di AST e ALT fossero più elevati nel sottogruppo con coinfezione da virus dell’epatite B e/o C in tutti i gruppi di trattamento.

Bambini

Non sono disponibili dati dagli studi clinici sull’uso di Truvada in bambini. I singoli componenti di questo medicinale sono stati studiati in pazienti di età compresa tra 12 e 17 anni.

A causa del limitato numero di dati disponibili sull’uso di dolutegravir in monoterapia in combinazione con altri agenti antiretrovirali per il trattamento di pazienti pediatrici di età compresa tra 12 e 17 anni, non sono state osservate reazioni avverse aggiuntive rispetto a quelle osservate nei pazienti adulti.

I preparati monocomponente di abacavir e lamivudina sono stati studiati separatamente e in combinazione nucleosidica, in associazione con la terapia antiretrovirale per il trattamento di due gruppi di bambini con infezione da HIV, sia precedentemente non trattati che già in trattamento (i dati sull’uso di abacavir e lamivudina in neonati di età inferiore a 3 mesi sono limitati). Non sono state riportate reazioni avverse aggiuntive rispetto a quelle osservate nei pazienti adulti.

Durata della conservazione. 3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura non superiore a 30 °C. Conservare nella confezione originale per proteggere dall’umidità. Mantenere il flacone ben chiuso. Non rimuovere l’essiccante dal flacone. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezione.

30 compresse rivestite con film e un essiccante al silicagel contenuti in flaconi bianchi opachi in polietilene ad alta densità con tappo in polipropilene con sistema di chiusura di sicurezza per bambini e pellicola protettiva in polietilene. Un flacone è confezionato in una scatola di cartone.

Categoria di prescrizione. Medicinale soggetto a prescrizione medica.

Produttore. Glaxo Wellcome S.A., Spagna/Glaxo Wellcome S.A., Spain.

Indirizzo del produttore e sede operativa. Avenida de Extremadura 3, Pol. Ind. Allendeduero, 09400 Aranda de Duero, Burgos, Spagna / Avda. de Extremadura, 3, Pol. Ind. Allendeduero, 09400 Aranda de Duero, Burgos, Spain.

FOGLIO ISTRUTTIVO

per l’uso medicinale del medicinale

TRUVADA

(TRIUMEQ)

Composizione:

Principi attivi: dolutegravir, abacavir e lamivudina;

1 compressa contiene 50 mg di dolutegravir (sotto forma di sodio dolutegravir), 600 mg di abacavir (sotto forma di solfato di abacavir) e 300 mg di lamivudina;

Eccipienti: mannitolo (E 421), cellulosa microcristallina, povidone K29/32, sodio croscarmellosio, magnesio stearato, Opadry II purple 85F90057 contenente: alcool polivinilico, parzialmente idrolizzato; biossido di titanio (E 171); polietilenglicole; talco; ossido di ferro nero (E 172); ossido di ferro rosso (E 172).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse ovali, biconvesse, rivestite con film, di colore porpora, con incisione «572 Trı» su un lato.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antivirali per uso sistemico. Agenti antivirali a azione diretta. Agenti antivirali per il trattamento dell'infezione da HIV, combinazioni.

Codice ATC J05AR13.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione.

Il dolutegravir inibisce l'integrasi dell'HIV legandosi al sito attivo dell'enzima integrasi e bloccando la fase di integrazione del DNA retrovirale, essenziale per il ciclo di replicazione del virus dell'immunodeficienza umana (HIV).

Abacavir e lamivudina sono potenti inibitori selettivi dell'HIV-1 e dell'HIV-2. Sia abacavir che lamivudina vengono metabolizzati in modo sequenziale all'interno delle cellule da chinasi intracellulari fino ai corrispondenti 5'-trifosfati (TP), che rappresentano i principi attivi con un'emivita intracellulare prolungata, quando somministrati una volta al giorno (vedi «Farmacocinetica»). Il lamivudina-TP (analogo della citidina) e il carbovir-TP (forma trifosfato attiva di abacavir, analogo della guanosina) sono substrati e inibitori competitivi della trascrittasi inversa dell'HIV (RT). Tuttavia, la loro principale attività antivirale si esercita attraverso l'inserimento della forma monofosfato nella catena del DNA virale, causandone la terminazione. I trifosfati di abacavir e lamivudina mostrano un'affinità significativamente minore rispetto alle polimerasi del DNA delle cellule ospiti.

Attività antivirale in vitro.

Dolutegravir, abacavir e lamivudina hanno dimostrato di inibire la replicazione di ceppi di laboratorio e isolati clinici di HIV in diversi tipi cellulari, inclusi linfociti T trasformati, linee cellulari derivate da monociti/macrophagi, colture primarie di cellule mononucleate del sangue periferico attivato e monociti/macrophagi. La concentrazione del farmaco necessaria per inibire la replicazione virale del 50% (IC50 – concentrazione inibitoria semimassima) varia in base al tipo di virus e al tipo di tessuto ospite.

L'IC50 per il dolutegravir in diversi ceppi di laboratorio utilizzando cellule mononucleate del sangue periferico era di 0,5 nM, mentre con le cellule MT-4 l'intervallo era compreso tra 0,7 e 2 nM. Valori simili di IC50 sono stati osservati per gli isolati clinici senza differenze significative tra i sottotipi; in un insieme di 24 isolati di HIV-1 dei gruppi A, B, C, D, E, F e G e gruppo O, il valore medio di IC50 era di 0,2 nM (intervallo 0,02–2,14). Il valore medio di IC50 per 3 isolati di HIV-2 era di 0,18 nM (intervallo 0,09–0,61).

Il valore medio di IC50 per abacavir rispetto ai ceppi di laboratorio HIV-1IIIB e HIV-1HXB2 variava tra 1,4 e 5,8 µM. La mediana dei valori medi di IC50 per lamivudina rispetto ai ceppi di laboratorio di HIV-1 variava tra 0,007 e 2,3 µM. Il valore medio di IC50 rispetto ai ceppi di laboratorio di HIV-2 (LAV2 ed EHO) variava tra 1,57 e 7,5 µM per abacavir e tra 0,16 e 0,51 µM per lamivudina.

I valori di IC50 di abacavir rispetto ai sottotipi del gruppo M di HIV-1 (A–G) variavano tra 0,002 e 1,179 µM, rispetto al gruppo O tra 0,022 e 1,21 µM e rispetto agli isolati di HIV-2 tra 0,024 e 0,49 µM. Per lamivudina, i valori di IC50 rispetto ai sottotipi di HIV-1 (A–G) variavano tra 0,001 e 0,170 µM, rispetto al gruppo O tra 0,030 e 0,160 µM e rispetto agli isolati di HIV-2 tra 0,002 e 0,120 µM nelle cellule mononucleate del sangue periferico.

Gli isolati di HIV-1 (CRF01_AE, n = 12; CRF02_AG, n = 12 e sottotipo C o CRF_AC, n = 13) da 37 pazienti non trattati in Africa e Asia hanno dimostrato sensibilità all'azione di abacavir (multiplo di IC50 < 2,5) e lamivudina (multiplo di IC50 < 3,0), ad eccezione di due isolati CRF02_AG con multipli di 2,9 e 3,4 per abacavir. Gli isolati del gruppo O da pazienti non trattati con farmaci antivirali sono stati testati per l'azione di lamivudina e hanno mostrato un'elevata sensibilità.

La combinazione di abacavir e lamivudina ha dimostrato attività antivirale in colture cellulari contro isolati non appartenenti al sottotipo B e isolati di HIV-2 con attività antivirale equivalente rispetto agli isolati del sottotipo B.

Attività antivirale in combinazione con altri farmaci antivirali.

Nessun effetto antagonista in vitro è stato osservato con l'associazione di dolutegravir o altri farmaci antiretrovirali (farmaci testati: stavudina, abacavir, efavirenz, nevirapina, lopinavir, amprenavir, enfuvirtide, maraviroc, adefovir e raltegravir). Inoltre, il ribavirina non ha avuto un effetto significativo sull'azione del dolutegravir.

L'attività antivirale di abacavir in coltura cellulare non è stata antagonizzata in combinazione con inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa (NRTI), come didanosina, emtricitabina, lamivudina, stavudina, tenofovir, zalcitabina o zidovudina, né con inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa (NNRTI), come nevirapina, o con inibitori della proteasi (PI) come amprenavir.

Nessun effetto antagonista in vitro è stato osservato con l'associazione di lamivudina e altri farmaci antiretrovirali (farmaci testati: abacavir, didanosina, nevirapina, zalcitabina e zidovudina).

Influenza del siero umano.

Nel 100% di siero umano, lo spostamento medio del multiplo di attività del dolutegravir era di 75 volte, portando alla correzione dell'IC90 proteica a 0,064 µg/ml. Gli studi in vitro sul legame alle proteine plasmatiche indicano che abacavir si lega solo in misura bassa-moderata (~49%) alle proteine plasmatiche umane alle concentrazioni terapeutiche. Lamivudina mostra una farmacocinetica lineare nell'ambito del range terapeutico e un basso legame alle proteine plasmatiche (<36%).

Resistenza.

Resistenza in vitro (dolutegravir).

Il passaggio seriale viene utilizzato per studiare l'evoluzione della resistenza in vitro. Con l'uso del ceppo di laboratorio HIVIII, durante un passaggio di 112 giorni, le mutazioni selezionate compaiono lentamente, con sostituzioni nelle posizioni S153Y e F. Tali mutazioni non sono state osservate in pazienti trattati con dolutegravir negli studi clinici. Con il ceppo NL432 sono state osservate le mutazioni E92Q (multiplo di variazione 3) e G193E (multiplo di variazione 3). Queste mutazioni sono state osservate in pazienti con resistenza preesistente al raltegravir che ricevevano dolutegravir (riportate nell'elenco come mutazioni secondarie per dolutegravir).

In ulteriori esperimenti di selezione con isolati clinici del sottotipo B, la mutazione R263K è stata osservata in tutti e cinque gli isolati (dopo 20 settimane e oltre). Negli isolati del sottotipo C (n = 2) e A/G (n = 2), la sostituzione R263K nell'integrasi è stata osservata in un isolato e G118R in due isolati. La presenza di R263K è stata riportata in due pazienti distinti con sottotipo B e C, trattati con terapie antiretrovirali ma non con inibitori dell'integrasi, senza impatto sulla sensibilità al dolutegravir in vitro. G118R riduce la sensibilità al dolutegravir per mutazioni sito-specifiche (multiplo di variazione 10), ma non è stata osservata in pazienti trattati con dolutegravir nel programma di fase III.

Le mutazioni primarie per raltegravir/elvitegravir (Q148H/R/K, N155H, Y143R/H/C, E92Q, T66I) non influenzano la sensibilità al dolutegravir in vitro come mutazioni singole. Quando le mutazioni secondarie associate agli inibitori dell'integrasi (per raltegravir/elvitegravir) vengono aggiunte alle mutazioni primarie (eccetto Q148) in esperimenti con mutazioni sito-specifiche, la sensibilità al dolutegravir rimane a livello del tipo selvaggio o vicina ad esso. Nei virus con mutazione Q148, l'aumento del multiplo di variazione per dolutegravir dipende dal numero di mutazioni secondarie. L'impatto delle mutazioni basate su Q148 (H/R/K) è stato confermato anche da esperimenti di passaggio in vitro con mutanti sito-specifici. Nel passaggio seriale con mutanti sito-specifici basati sul ceppo NL432 con N155H o E92Q, non è stata osservata ulteriore selezione di resistenza (multiplo di variazione invariato a 1). Al contrario, il passaggio iniziale di mutanti con mutazione Q148H (multiplo di variazione 1) e differenze nel numero di mutazioni secondarie associate al raltegravir ha portato all'accumulo con un significativo aumento del multiplo di variazione a valori >10.

Il valore fenotipico clinicamente significativo (multiplo di variazione rispetto al virus selvaggio) non è stato definito; la resistenza genotipica è stata considerata il miglior fattore prognostico per i risultati.

705 isolati resistenti al raltegravir da pazienti trattati con raltegravir sono stati analizzati per la sensibilità al dolutegravir. Il dolutegravir ha mostrato un multiplo di variazione <10 rispetto al 94% dei 705 isolati clinici.

Resistenza in vivo (dolutegravir).

In pazienti precedentemente non trattati che hanno ricevuto dolutegravir + 2 inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa (NRTI) nelle fasi IIb e III, non è stata osservata alcuna emergenza di resistenza alla classe degli inibitori dell'integrasi o alla classe NRTI (n = 876, periodo di follow-up 48–96 settimane).

In pazienti non rispondenti al trattamento precedente ma non esposti alla classe degli inibitori dell'integrasi (studio SAILING), sostituzioni dell'inibitore dell'integrasi sono state osservate in 4/354 pazienti (periodo di follow-up 48 settimane) che hanno ricevuto dolutegravir in combinazione con un regime terapeutico di base scelto dal ricercatore (BR). Di questi quattro, due pazienti hanno mostrato una sostituzione unica dell'integrasi R263K con un multiplo di variazione massimo di 1,93, un paziente ha mostrato una sostituzione polimorfica V151V/I con un multiplo di variazione massimo di 0,92 e un paziente aveva mutazioni preesistenti dell'integrasi; si ritiene che quest'ultimo abbia avuto esposizione all'integrasi o sia stato infettato da un virus resistente all'integrasi tramite trasmissione. La mutazione R263K è stata selezionata anche in vitro (vedi sopra).

Resistenza in vitro e in vivo (abacavir e lamivudina).

Gli isolati di HIV-1 resistenti ad abacavir in vitro e in vivo sono associati a specifiche alterazioni genotipiche nel codone della RT (codoni M184V, K65R, L74V e Y115F). Durante la selezione di abacavir in vitro, la mutazione M184V è comparsa per prima e ha portato a un aumento approssimativo di 2 volte dell'IC50, al di sotto del taglio clinico di abacavir a 4,5 volte il multiplo di variazione. Il proseguimento del passaggio con aumento della concentrazione del farmaco ha portato alla selezione di doppi mutanti RT 65R/184V e 74V/184V o del triplo mutante RT 74V/115Y/184V. Due mutazioni hanno determinato un aumento della sensibilità ad abacavir di 7–8 volte, e sono state necessarie tre mutazioni per determinare un cambiamento superiore a 8 volte.

La resistenza di HIV-1 alla lamivudina comprende lo sviluppo di cambiamenti nell'amminoacido M184I o M184V, vicino al sito attivo della revertrasi virale. Questa variante emerge sia in vitro che in pazienti infetti da HIV-1 trattati con terapia antiretrovirale contenente lamivudina. I mutanti M184V mostrano una sensibilità ridotta alla lamivudina e una ridotta capacità replicativa in vitro. M184V è associato a un aumento di 2 volte della resistenza ad abacavir, ma non determina resistenza clinica ad abacavir.

Gli isolati resistenti ad abacavir possono anche mostrare una ridotta sensibilità alla lamivudina. La combinazione abacavir/lamivudina ha mostrato una ridotta sensibilità ai virus con sostituzioni K65R con o senza sostituzione M184V/I e ai virus con L74V più sostituzione M184V/I.

È improbabile una resistenza crociata tra dolutegravir o abacavir o lamivudina e farmaci antiretrovirali di altre classi, come inibitori della proteasi o inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa.

Influenza sull'elettrocardiogramma.

Con una dose di dolutegravir superiore di circa 3 volte alla dose terapeutica, non sono stati osservati effetti sull'intervallo QT corretto. Studi simili con abacavir o lamivudina non sono stati condotti.

Farmacocinetica.

La compressa di Truvada ha dimostrato bioequivalenza rispetto alla compressa di dolutegravir come monodose e alla compressa a dose fissa di abacavir/lamivudina (ABC/3TC FDC), somministrata separatamente. Questo è stato dimostrato in uno studio incrociato in due vie di bioequivalenza di Truvada in dose singola (a digiuno) rispetto a una compressa di dolutegravir 1 × 50 mg più una compressa × 600 mg di abacavir/300 mg di lamivudina (a digiuno) in volontari sani (n = 66). L'effetto di un pasto ricco di grassi su Truvada, compresse rivestite con film, è stato studiato in un sottogruppo di pazienti in questo studio (n = 12). I valori di Cmax e AUC di dolutegravir nel plasma dopo somministrazione di Truvada con un pasto ricco di grassi erano rispettivamente del 37% e del 48% superiori rispetto alla somministrazione di Truvada a digiuno. Questo non è considerato clinicamente significativo (vedi «Assorbimento»). L'effetto del cibo sui livelli plasmatici di abacavir e lamivudina dopo somministrazione di Truvada con un pasto ricco di grassi era molto simile ai risultati precedenti sull'effetto del cibo con ABC/3TC FDC. Questi risultati indicano che Truvada può essere assunta indipendentemente dall'assunzione di cibo.

Le proprietà farmacocinetiche di dolutegravir, lamivudina e abacavir sono descritte di seguito.

Assorbimento.

Dolutegravir, abacavir e lamivudina vengono rapidamente assorbiti dopo somministrazione orale. La biodisponibilità assoluta di dolutegravir non è stata stabilita. La biodisponibilità assoluta di abacavir e lamivudina orali negli adulti è di circa l'83% e 80–85% rispettivamente. Il tempo medio per raggiungere la concentrazione massima nel siero (tmax) è di 2–3 ore (dopo la dose in forma di compressa), 1,5 ore e 1,0 ora per dolutegravir, abacavir e lamivudina rispettivamente.

L'effetto di dolutegravir è stato generalmente simile in volontari sani e pazienti infetti da HIV-1. In pazienti adulti infetti da HIV-1, dopo somministrazione di dolutegravir alla dose di 50 mg una volta al giorno, i parametri farmacocinetici allo stato stazionario (media geometrica [% CV]) basati sull'analisi farmacocinetica di popolazione erano: AUC(0-24) − 53,6 (27) µg·h/ml, Cmax − 3,67 (20) µg/ml e Cmin − 1,11 (46) µg/ml. Dopo una dose singola di 600 mg di abacavir, la media (CV) di Cmax era di 4,26 µg/ml (28%) e la media (CV) di AUC∞ era di 11,95 µg·h/ml (21%). Dopo somministrazione orale di lamivudina alla dose di 300 mg una volta al giorno per 7 giorni, la media (CV) di Cmax allo stato stazionario era di 2,04 µg/ml (26%) e la media (CV) di AUC24 era di 8,87 µg·h/ml (21%).

I valori di Cmax e AUC di dolutegravir nel plasma dopo somministrazione di Truvada con un pasto ricco di grassi erano rispettivamente del 37% e del 48% superiori rispetto alla somministrazione di Truvada a digiuno. Per abacavir è stato osservato un calo del Cmax del 23%, mentre il valore di AUC è rimasto invariato. L'effetto di lamivudina era simile sia con che senza cibo. Questi risultati indicano che Truvada può essere assunta indipendentemente dall'assunzione di cibo.

Distribuzione.

Il volume apparente di distribuzione di dolutegravir (dopo somministrazione orale sotto forma di sospensione, Vd/F) è stato calcolato a 12,5 l. Studi intravenosi con abacavir e lamivudina hanno dimostrato un volume apparente medio di distribuzione di 0,8 e 1,3 l/kg rispettivamente.

Dolutegravir ha un elevato grado di legame (>99%) alle proteine plasmatiche del sangue umano basato su dati in vitro. Il legame di dolutegravir alle proteine plasmatiche non dipende dalla concentrazione di dolutegravir. I rapporti totali tra concentrazioni di radioattività legata al farmaco nel sangue e nel plasma variano tra 0,441 e 0,535, indicando un legame minimo della radioattività ai componenti cellulari del sangue. La frazione non legata di dolutegravir nel plasma aumenta con livelli bassi di albumina nel siero (<35 g/l), osservati in pazienti con disfunzione epatica moderata. Gli studi in vitro sul legame alle proteine plasmatiche indicano che abacavir si lega solo in misura bassa-moderata (~49%) alle proteine plasmatiche umane alle concentrazioni terapeutiche. Lamivudina mostra una farmacocinetica lineare nell'ambito del range terapeutico e un basso legame alle proteine plasmatiche in vitro (<36%).

Dolutegravir, abacavir e lamivudina sono presenti nel liquido cerebrospinale (CSF).

In 13 pazienti precedentemente non trattati, in regime stabile di dolutegravir in combinazione con abacavir/lamivudina, la concentrazione di dolutegravir nel CSF era mediamente di 18 ng/ml (rispetto alla concentrazione non legata nel plasma, superiore all'IC50). Gli studi con abacavir dimostrano che il rapporto AUC tra CSF e plasma è del 30–44%. I valori di concentrazione di picco osservati erano 9 volte superiori all'IC50 di abacavir di 0,08 µg/ml, o 0,26 µM, con abacavir alla dose di 600 mg due volte al giorno. Il rapporto medio tra concentrazioni di lamivudina nel CSF e nel siero 2–4 ore dopo somministrazione orale era di circa il 12%. Il livello di penetrazione di lamivudina nel SNC e la sua relazione con l'efficacia clinica sono sconosciuti.

Dolutegravir è presente nel sistema riproduttivo di uomini e donne. I valori di AUC nel liquido vaginale, nel tessuto della cervice e nel tessuto vaginale erano del 6–10% rispetto al corrispondente valore nel plasma allo stato stazionario. I valori di AUC erano del 7% nello sperma e del 17% nella mucosa rettale rispetto al corrispondente valore nel plasma allo stato stazionario.

Biotrasformazione.

Dolutegravir è principalmente metabolizzato tramite UGT1A1, in misura minore tramite CYP3A (9,7% della dose totale somministrata nello studio di bilancio di massa umana). Dolutegravir è il componente circolante predominante nel plasma; l'eliminazione renale della sostanza attiva immodificata è bassa (<1% della dose). Il 53% della dose orale totale viene eliminato immodificato nelle feci. Non è noto se ciò avvenga parzialmente o completamente attraverso la sostanza attiva non assorbita o attraverso l'escrezione biliare del coniugato glucuronidato, che potrebbe ulteriormente degradarsi per formare la sostanza originale nel lume intestinale. Il 23% della dose orale totale viene eliminato nelle urine come glucuronide di dolutegravir (18,9% della dose totale), metabolita N-desalchilato (3,6% della dose totale) o metabolita formato dall'ossidazione sul benzilcarbinolo (3,0% della dose totale).

Abacavir è principalmente metabolizzato nel fegato, circa il 2% della dose ricevuta viene eliminato dai reni come componente immodificato. I principali percorsi metabolici nell'uomo sono garantiti dall'alcol deidrogenasi e dalla glucuronidazione, producendo acido 5'-carbossilico e 5'-glucuronide, che rappresentano circa il 66% della dose ricevuta. Questi metaboliti vengono eliminati nelle urine.

La maggior parte di lamivudina viene eliminata immodificata e solo una piccola parte subisce metabolismo. Lamivudina viene principalmente eliminata dai reni in forma immodificata. La probabilità di interazioni metaboliche con altre sostanze è bassa a causa della bassa velocità di metabolismo epatico (5–10%).

Interazione con farmaci.

In vitro, dolutegravir non ha mostrato inibizione diretta o debole (IC50 > 50 µM) degli enzimi del citocromo P450 CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A, delle uridina difosfato glucuronosiltransferasi UGT1A1 o UGT2B7, o dei trasportatori P-gp, BCRP, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MATE2-K, MRP2 o MRP4. In vitro, dolutegravir non induce gli enzimi CYP1A2, CYP2B6 o CYP3A4. Sulla base di questi dati, non è previsto alcun effetto di dolutegravir sulla farmacocinetica di farmaci substrati di enzimi o trasportatori principali (vedi sezione «Interazioni con altri farmaci e altre forme di interazione»).

In vitro, dolutegravir non è stato substrato di OATP1B1, OATP1B3 o OCT1 umano.

Eliminazione.

Il periodo di emieliminazione di dolutegravir è di circa 14 ore. La clearance totale (CL/F) è di circa 1 l/ora in pazienti infetti da HIV sulla base dell'analisi farmacocinetica di popolazione.

Il periodo medio di emieliminazione di abacavir è di 1,5 ore. Il periodo medio geometrico di emieliminazione finale della sostanza attiva intracellulare carbovir trifosfato (TP) allo stato stazionario è di 20,6 ore. Dopo molte dosi orali di abacavir (300 mg due volte al giorno) non è stato osservato un accumulo statisticamente significativo di abacavir. L'eliminazione di abacavir avviene tramite metabolismo epatico con successiva eliminazione dei metaboliti principalmente nelle urine. I metaboliti e abacavir immodificato nelle urine rappresentano circa l'83% della dose ricevuta di abacavir. Il resto viene eliminato nelle feci.

Il periodo di emieliminazione previsto per lamivudina è di 5–7 ore. Per pazienti che ricevono lamivudina alla dose di 300 mg una volta al giorno, il periodo di emieliminazione finale di lamivudina-TP è di 16–19 ore. La clearance sistemica media di lamivudina è di circa 0,32 l/ora/kg, principalmente tramite clearance renale (>70%) grazie al sistema di trasporto di cationi organici. Studi con pazienti con insufficienza renale dimostrano che con disordini renali la clearance di lamivudina è ridotta. Per pazienti con clearance della creatinina <50 ml/min è necessaria una riduzione della dose (vedi sezione «Modalità di somministrazione e dosi»).

Relazione farmacocinetica/farmacodinamica.

In uno studio randomizzato con titolazione della dose in pazienti infetti da HIV-1 che hanno ricevuto dolutegravir come monoterapia (ING111521), è stata dimostrata una rapida e dose-dipendente attività antivirale con una riduzione media di 2,5 log10 dell'RNA di HIV-1 all'11° giorno per la dose di 50 mg. La risposta antivirale è stata mantenuta per 3–4 giorni dopo l'ultima dose nel gruppo che ha ricevuto 50 mg.

Farmacocinetica intracellulare.

Il periodo medio geometrico di emieliminazione intracellulare finale di carbovir-TP allo stato stazionario è di 20,6 ore rispetto al periodo medio geometrico di emieliminazione di abacavir nel plasma di 2,6 ore. Il periodo di emieliminazione intracellulare finale di lamivudina-TP è stato prolungato a 16–19 giorni rispetto al periodo di emieliminazione di lamivudina nel plasma di 5–7 ore, indicando la validità della somministrazione una volta al giorno per abacavir e lamivudina.

Gruppi particolari di pazienti.

Insufficienza epatica

I dati farmacocinetici sono stati ottenuti separatamente per dolutegravir, abacavir e lamivudina.

Dolutegravir è principalmente metabolizzato ed eliminato attraverso il fegato. Una dose singola di 50 mg di dolutegravir è stata somministrata a 8 pazienti con insufficienza epatica moderata (classe B secondo Child-Pugh) e a 8 volontari sani controllati abbinati. Sebbene la concentrazione totale nel plasma fosse simile, è stato osservato un aumento di 1,5–2 volte dell'esposizione a dolutegravir nei pazienti con insufficienza epatica moderata rispetto ai volontari sani. Nessun aggiustamento della dose è considerato necessario per pazienti con insufficienza epatica da lieve a moderata. L'impatto dell'insufficienza epatica grave sulla farmacocinetica di dolutegravir non è stato studiato.

Abacavir è principalmente metabolizzato nel fegato. La farmacocinetica di abacavir è stata studiata in pazienti con insufficienza epatica lieve (5–6 punti secondo Child-Pugh) che hanno ricevuto una dose singola di 600 mg. Il risultato ha mostrato un aumento medio di AUC di abacavir di 1,89 volte [1,32; 2,70] e del periodo di emieliminazione di abacavir di 1,58 volte [1,22; 2,04]. Non è possibile raccomandare una riduzione della dose per pazienti con insufficienza epatica lieve a causa della significativa variabilità nell'impatto delle diverse esposizioni ad abacavir.

I dati ottenuti in pazienti con insufficienza epatica moderata e grave dimostrano che la farmacocinetica di lamivudina non è statisticamente significativamente influenzata dai disturbi della funzione epatica.

Sulla base dei dati ottenuti per abacavir, Truvada non è raccomandato per pazienti con insufficienza epatica moderata e grave.

Insufficienza renale

I dati farmacocinetici sono stati ottenuti separatamente per dolutegravir, abacavir e lamivudina.

Solo una piccola parte della sostanza attiva di dolutegravir viene metabolizzata dai reni. Uno studio di farmacocinetica di dolutegravir è stato condotto in pazienti con grave insufficienza renale (clearance della creatinina (CLcr) <30 ml/min). Nessuna differenza clinicamente significativa nella farmacocinetica tra pazienti con grave insufficienza renale (CLcr <30 ml/min) e volontari sani è stata osservata. Dolutegravir non è stato studiato in pazienti in dialisi, poiché non era prevista alcuna differenza nell'impatto.

Abacavir è principalmente metabolizzato nel fegato, circa il 2% di abacavir viene eliminato immodificato nelle urine. La farmacocinetica di abacavir in pazienti con insufficienza renale allo stadio terminale è simile a quella in pazienti con funzione renale normale.

Gli studi su lamivudina dimostrano che le concentrazioni nel plasma (AUC) aumentano in pazienti con compromissione della funzione renale a causa della ridotta clearance.

Sulla base dei dati relativi a lamivudina, Truvada non è raccomandato per pazienti con clearance della creatinina <50 ml/min.

Pazienti anziani

Sulla base dell'analisi di popolazione di pazienti infetti da HIV-1, non è stato osservato un impatto clinicamente significativo dell'età sulla farmacocinetica di dolutegravir.

I dati farmacocinetici di dolutegravir, abacavir e lamivudina per pazienti di età >65 anni sono limitati.

Bambini

È stato dimostrato che la farmacocinetica di 50 mg di dolutegravir in 10 adolescenti (età 12–17 anni) infetti da HIV-1 e precedentemente trattati con farmaci antiretrovirali è comparabile per livello di esposizione a quella negli adulti che ricevono dolutegravir alla dose di 50 mg una volta al giorno.

I dati relativi ad adolescenti che ricevono una dose giornaliera di 600 mg di abacavir e 300 mg di lamivudina sono attualmente limitati. Gli indicatori farmacocinetici sono comparabili ai parametri osservati in pazienti adulti.

Polimorfismo degli enzimi che metabolizzano il farmaco

Non ci sono prove di un impatto clinicamente significativo del polimorfismo degli enzimi che metabolizzano i farmaci sulla farmacocinetica di dolutegravir. In una meta-analisi utilizzando modelli farmacogenomici selezionati negli studi clinici con volontari sani con genotipi UGT1A1 (n = 7), è stato osservato un 32% di riduzione della clearance di dolutegravir e un aumento del 46% dell'AUC rispetto ai valori in pazienti con genotipi associati a metabolismo normale tramite UGT1A1 (n = 41).

Sesso

L'analisi di popolazione della farmacocinetica utilizzando dati farmacocinetici aggregati dagli studi di fase IIb e III con pazienti adulti non ha rilevato alcun impatto clinicamente significativo del sesso sull'uso di dolutegravir. Non ci sono prove della necessità di aggiustare la dose di dolutegravir, abacavir o lamivudina in base all'impatto del sesso sui parametri farmacocinetici.

Appartenenza razziale

L'analisi di popolazione della farmacocinetica utilizzando dati farmacocinetici aggregati dagli studi di fase IIb e III con pazienti adulti non ha rilevato alcun impatto clinicamente significativo dell'appartenenza razziale sull'esposizione a dolutegravir. La farmacocinetica di una dose singola di dolutegravir in giapponesi è comparabile a quella nei cittadini statunitensi. Non ci sono prove a favore della necessità di correggere la dose di dolutegravir, abacavir o lamivudina in base all'impatto dell'appartenenza razziale sui parametri farmacocinetici.

Co-infezione da virus dell'epatite B o C

L'analisi di popolazione della farmacocinetica indica che la co-infezione da virus dell'epatite C non ha un impatto clinicamente significativo sull'esposizione a dolutegravir. I dati farmacocinetici per pazienti con co-infezione da virus dell'epatite B sono limitati (vedi sezione «Informazioni particolari sull'uso»).

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento degli adulti e dei bambini a partire dai 12 anni di età con un peso corporeo di almeno 40 kg, infetti dal virus dell'immunodeficienza umana (HIV) (vedere le sezioni «Informazioni importanti sull’uso del medicinale» e «Proprietà farmacologiche»).

Prima di iniziare la terapia con medicinali contenenti abacavir, tutti i pazienti infetti da HIV devono essere sottoposti a test per la ricerca dell'allele HLA-B*5701, indipendentemente dall'etnia (vedere la sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»). Abacavir non deve essere somministrato ai pazienti portatori dell'allele HLA-B*5701.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al dolutegravir, all'abacavir, alla lamivudina o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.

Somministrazione concomitante con medicinali dotati di una finestra terapeutica ristretta che sono substrati del trasportatore di cationi organici (OCT2), inclusa la fampridina (nota anche come dalfampridina) (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Triumeq contiene dolutegravir, abacavir e lamivudina; pertanto, qualsiasi interazione nota per questi singoli componenti si applica anche a Triumeq. Non sono previste interazioni farmacologiche clinicamente significative tra dolutegravir, abacavir e lamivudina.

Influenza di altre sostanze sulla farmacocinetica di dolutegravir, abacavir e lamivudina.

Il dolutegravir viene eliminato principalmente tramite metabolismo mediato dall'UGT1A1. Il dolutegravir è inoltre un substrato dell'UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, P-gp e BCRP. La somministrazione concomitante di Triumeq con altri medicinali che inibiscono UGT1A1, UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4 e/o P-gp può aumentare la concentrazione plasmatica di dolutegravir. I medicinali che inducono questi enzimi o trasportatori possono ridurre la concentrazione plasmatica di dolutegravir e diminuire l'effetto terapeutico del dolutegravir (vedere la tabella 1).

L'assorbimento del dolutegravir è ridotto da alcuni agenti antiacidi (vedere la tabella 1).

L'abacavir viene metabolizzato dagli enzimi UDP-glucuroniltransferasi (UGT) e dall'alcol deidrogenasi; la somministrazione concomitante di induttori o inibitori dell'enzima UDP-glucuroniltransferasi o di composti eliminati tramite alcol deidrogenasi può alterare l'esposizione all'abacavir.

La lamivudina viene eliminata dai reni. La secrezione renale attiva della lamivudina nell'urina avviene tramite i trasportatori OCT2 e i trasportatori di eliminazione di farmaci e tossine (MATE1 e MATE2-K). La somministrazione concomitante di lamivudina con inibitori di OCT e MATE può aumentare l'esposizione alla lamivudina. Il dolutegravir è un inibitore di OCT2 e MATE1; tuttavia, in base ai risultati di uno studio incrociato, le concentrazioni di lamivudina sono risultate simili con o senza co-somministrazione di dolutegravir, indicando che il dolutegravir non influisce sull'esposizione alla lamivudina in vivo.

Abacavir e lamivudina non sono significativamente metabolizzati dagli enzimi CYP.

Negli studi in vitro, l'abacavir non è un substrato di OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, MATE1, MATE2-K, MRP2 o MRP4. Pertanto, non si prevede che i medicinali che modulano questi trasportatori influiscano sui livelli plasmatici di abacavir.

Nonostante abacavir e lamivudina siano anche substrati di BCRP e P-gp negli studi in vitro, studi clinici hanno mostrato l'assenza di modifiche significative della farmacocinetica di abacavir quando somministrato concomitantemente con lopinavir/ritonavir (inibitori di BCRP e P-gp), ed è improbabile che gli inibitori di questi trasportatori possano alterare la farmacocinetica della lamivudina, considerata la sua elevata biodisponibilità. Negli studi in vitro, la lamivudina è un substrato di MATE1, MATE2-K e OCT2. Con la somministrazione di trimetoprim (inibitore di questi trasportatori), è stato osservato un aumento della concentrazione plasmatica di lamivudina, ma questa interazione non è considerata clinicamente rilevante; pertanto, non è raccomandata alcuna modifica della dose di lamivudina. La lamivudina è un substrato del trasportatore epatico di assorbimento OCT1. Data il ruolo minimo del fegato nell'eliminazione della lamivudina, un'interazione farmacologica tramite inibizione di OCT1 è improbabile che sia clinicamente rilevante.

Influenza di dolutegravir, abacavir e lamivudina sulla farmacocinetica di altre sostanze.

In vivo, il dolutegravir non influenza l'azione del midazolam, un marcatore del CYP3A4. Sulla base di dati in vitro e/o in vivo, non si prevede che il dolutegravir influisca sulla farmacocinetica di medicinali substrati di qualsiasi enzima o trasportatore principale, come CYP3A4, CYP2C9 o P-gp (vedere «Farmacocinetica»).

In vitro, il dolutegravir inibisce i trasportatori renali OCT2 e MATE1. In vivo, nei pazienti è stato osservato un calo del 10-14% del clearance della creatinina (la frazione secretoria dipende dai trasportatori OCT2 e MATE1). In vivo, il dolutegravir può aumentare le concentrazioni plasmatiche di medicinali la cui eliminazione dipende da OCT2 o MATE-1 (ad esempio fampridina (nota anche come dalfampridina), metformina) (vedere tabella 1 e sezione «Controindicazioni»).

In vitro, il dolutegravir inibisce l'accumulo renale di anioni organici trasportati tramite OAT1 e OAT3. A causa dell'assenza di effetto sulla farmacocinetica in vivo del tenofovir, substrato dei trasportatori anionici organici, è improbabile un’inibizione in vivo di OAT1. L'inibizione in vivo di OAT3 non è stata studiata. Il dolutegravir può aumentare la concentrazione plasmatica di medicinali la cui escrezione dipende da OAT3.

Abacavir e lamivudina non inibiscono né inducono gli enzimi CYP (come CYP3A4, CYP2C9 o CYP2D6) e mostrano assenza di inibizione o una debole inibizione di OATP1B3, BCRP, P-gp o MATE2-K. Dati in vitro indicano che non si può escludere un’inibizione di P-gp e BCRP da parte di abacavir a livello intestinale. La lamivudina mostra assenza di inibizione o una debole inibizione dei trasportatori farmacologici MATE1 o OCT3, mentre abacavir mostra un’inibizione minima di OCT1 e OCT2. Pertanto, non si prevede che abacavir e lamivudina possano alterare le concentrazioni plasmatiche di medicinali substrati di questi enzimi o trasportatori. In vitro, la lamivudina inibisce OCT1 e OCT2.

Nonostante abacavir sia un inibitore di MATE1 e lamivudina un inibitore di OCT1 e OCT2 in vitro, essi hanno un basso potenziale di influenzare le concentrazioni plasmatiche dei substrati di questi trasportatori a livelli terapeutici di esposizione (abacavir fino a 600 mg, lamivudina fino a 300 mg).

Le informazioni sulle interazioni note e previste con selezionati medicinali antiretrovirali e non antiretrovirali sono riportate nella tabella 1 (l'aumento è indicato con «↑», la diminuzione con «↓», nessun cambiamento con «↔», area sotto la curva concentrazione-tempo con «AUC», concentrazione massima con «Cmax», concentrazione alla fine dell'intervallo di dosaggio con «Cτ»). La tabella non è esaustiva, ma rappresentativa delle classi studiate.

Tabella 1

Interazioni con altri medicinali

Nei bambini.

Gli studi di interazione sono stati condotti solo su pazienti adulti.

Caratteristiche particolari di impiego.

Trasmissione dell'HIV.

Nonostante l'efficace terapia antiretrovirale abbia notevolmente ridotto il rischio di trasmissione del virus per via sessuale, non è possibile escludere completamente tale rischio. Devono essere adottate misure preventive per evitare la trasmissione virale, in conformità con la normativa nazionale vigente.

Reazioni di ipersensibilità (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»).

L'uso di abacavir e dolutegravir è associato al rischio di sviluppare reazioni di ipersensibilità (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»), caratterizzate da sintomi sistemici come febbre e/o eruzioni cutanee, e da segni di coinvolgimento multiorgano. Non è possibile stabilire clinicamente se abacavir e dolutegravir, in associazione in Triumeq, siano responsabili di reazioni di ipersensibilità. Reazioni di ipersensibilità sono state osservate più frequentemente con l'uso di abacavir, alcune delle quali sono state gravi e talvolta letali se non trattate adeguatamente. Il rischio di sviluppare reazioni di ipersensibilità è elevato nei pazienti con esito positivo del test per l'allele HLA-B*5701. Tuttavia, reazioni di ipersensibilità ad abacavir sono state osservate anche in pazienti non portatori di questo allele, sebbene con frequenza ridotta.

Pertanto, devono essere seguite le seguenti raccomandazioni:

• Lo stato HLA-B*5701 deve essere sempre documentato prima di iniziare la terapia.
• Triumeq non deve essere prescritto a pazienti con stato HLA-B*5701 positivo o con stato HLA-B*5701 negativo ma con sospetta reazione di ipersensibilità ad abacavir in una precedente terapia contenente abacavir.
• Il trattamento con Triumeq deve essere interrotto immediatamente, anche in assenza dell'allele HLA-B*5701, in caso di sospetta reazione di ipersensibilità. Ritardare l'interruzione immediata della terapia con Triumeq dopo l'insorgenza di una reazione di ipersensibilità può portare al peggioramento della reazione e mettere a rischio la vita del paziente. Si raccomanda il monitoraggio dello stato clinico, inclusi gli enzimi epatici (aminotransferasi) e la bilirubina.
• Dopo l'interruzione del trattamento con Triumeq a causa di sospetta reazione di ipersensibilità, non deve mai essere ripreso il trattamento con Triumeq né con qualsiasi altro medicinale contenente abacavir o dolutegravir.
• La ripresa del trattamento con farmaci contenenti abacavir dopo una sospetta reazione di ipersensibilità può provocare il ripristino dei sintomi entro poche ore. Tali recidive sono solitamente più gravi rispetto a quelle osservate durante il trattamento precedente e possono includere episodi di ipotensione arteriosa potenzialmente letale e decessi.
• Per evitare la ripresa del trattamento con abacavir e dolutegravir, i pazienti con sospetta reazione di ipersensibilità devono ricevere istruzioni specifiche per lo smaltimento delle compresse residue di Triumeq.
• I pazienti devono essere informati della necessità di leggere il foglio illustrativo e la «Carta di avvertenza», che deve essere estratta dalla confezione del medicinale e conservata sempre con sé.

Clinica delle reazioni di ipersensibilità.

Reazioni di ipersensibilità sono state riportate in < 1% dei pazienti trattati con dolutegravir negli studi clinici, caratterizzate da eruzioni cutanee, sintomi sistemici e talvolta disfunzione d'organo, inclusi gravi effetti epatobiliari.

Le reazioni di ipersensibilità legate all'uso di abacavir sono state adeguatamente valutate negli studi clinici e durante il monitoraggio post-commercializzazione. I sintomi, che si manifestano generalmente entro le prime sei settimane (mediana di insorgenza: 11 giorni) dall'inizio del trattamento con abacavir, possono comunque verificarsi in qualsiasi momento durante la terapia.

Quasi tutte le reazioni di ipersensibilità legate ad abacavir comprendono febbre e/o eruzioni cutanee. Altri segni e sintomi osservati come parte della reazione di ipersensibilità ad abacavir sono descritti dettagliatamente nel paragrafo «Effetti indesiderati», inclusi sintomi respiratori e gastrointestinali. È importante comprendere che tali sintomi possono essere interpretati erroneamente come manifestazioni di malattia respiratoria (pneumonia, bronchite, faringite) o gastroenterite. I sintomi associati alle reazioni di ipersensibilità possono peggiorare con la prosecuzione del trattamento e possono mettere a rischio la vita del paziente. Tali sintomi di solito regrediscono dopo l'interruzione di abacavir.

In rari casi, pazienti che avevano interrotto l'assunzione di abacavir per motivi diversi dai sintomi di ipersensibilità hanno manifestato reazioni potenzialmente letali entro poche ore dal ripristino del trattamento con abacavir (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»). La ripresa dell'assunzione di abacavir in questi pazienti deve avvenire solo in presenza di possibilità di assistenza medica immediata.

Lattacidosi.

Con l'uso di analoghi nucleosidici è stata osservata lattacidosi, generalmente associata a epatomegalia e steatosi epatica. I primi sintomi (iperlattatemia sintomatica) includono disturbi benigni del tratto gastrointestinale (nausea, vomito e dolore addominale), malessere generale, perdita di appetito, calo ponderale, sintomi respiratori (respiro accelerato e/o profondo) o sintomi neurologici (inclusa debolezza motoria).

La lattacidosi è caratterizzata da un'elevata mortalità ed è spesso associata a pancreatite, insufficienza epatica o renale.

La lattacidosi si verifica generalmente dopo alcuni mesi di terapia.

Il trattamento con analoghi nucleosidici deve essere interrotto in caso di iperlattatemia sintomatica, acidosi metabolica/lattacidosi, epatomegalia progressiva o rapido aumento dei livelli di aminotransferasi.

Gli analoghi nucleosidici devono essere prescritti con cautela a qualsiasi paziente (in particolare donne in sovrappeso) con epatomegalia, epatite o altri fattori di rischio noti per malattie epatiche e steatosi epatica (inclusi alcuni farmaci e l'alcol). I pazienti coinfetti da virus dell'epatite C che ricevono terapia con interferone alfa e ribavirina possono presentare un rischio aggiuntivo.

I pazienti a rischio elevato devono essere sottoposti a un monitoraggio attento.

Peso corporeo e parametri metabolici.

Il peso corporeo, i livelli di lipidi nel siero e di glucosio nel sangue possono aumentare durante la terapia antiretrovirale. Fattori che influenzano tali livelli possono includere anche il controllo della malattia e il cambiamento dello stile di vita. Per quanto riguarda l'aumento dei livelli di lipidi, in alcuni casi è stato dimostrato un effetto diretto del trattamento, mentre per l'aumento del peso corporeo ciò non è stato confermato. Il monitoraggio dei livelli di lipidi nel siero e di glucosio nel sangue deve essere effettuato secondo i protocolli terapeutici approvati. Il trattamento delle alterazioni lipidiche deve essere effettuato in base alle indicazioni cliniche.

Malattie epatiche.

La sicurezza ed efficacia di Triumeq nei pazienti con malattie epatiche gravi non sono state valutate. Triumeq non è raccomandato nei pazienti con insufficienza epatica moderata o grave (vedere il paragrafo «Posologia e modo di somministrazione»).

I pazienti con alterazioni della funzionalità epatica già presenti prima dell'inizio del trattamento, inclusa l'epatite cronica attiva, hanno un'incidenza aumentata di alterazioni epatiche durante la terapia antiretrovirale combinata e devono essere monitorati secondo la pratica standard. In caso di peggioramento delle malattie epatiche, si deve considerare l'interruzione parziale o totale del trattamento.

Pazienti con epatite B o C cronica.

I pazienti con epatite B o C cronica che ricevono terapia antiretrovirale combinata hanno un rischio aumentato di reazioni avverse gravi e potenzialmente letali a carico del fegato. Nel caso di terapia antivirale concomitante per l'epatite B o C, si deve fare riferimento al foglio illustrativo specifico di tali medicinali.

Triumeq contiene lamivudina, un componente del trattamento dell'epatite B. Abacavir e dolutegravir non hanno tale effetto. La monoterapia con lamivudina generalmente non è considerata un trattamento adeguato per l'epatite B, poiché il rischio di sviluppare resistenza al virus dell'epatite B è elevato. Nei pazienti coinfetti da virus dell'epatite B trattati con Triumeq, deve essere prescritta una terapia antivirale aggiuntiva. Si devono seguire le istruzioni appropriate per l'uso clinico.

Dopo l'interruzione di Triumeq in pazienti coinfetti dal virus dell'epatite B, si raccomanda un controllo periodico sia delle prove di funzionalità epatica che dei marcatori di replicazione virale, poiché la sospensione di lamivudina può causare un'esacerbazione dell'epatite.

Sindrome da ripristino immunitario.

Nei pazienti con infezione da HIV e grave immunodeficienza al momento dell'inizio della terapia antiretrovirale combinata (CART), può verificarsi una reazione infiammatoria a patogeni opportunistici asintomatici o residui, che può causare manifestazioni cliniche gravi o peggioramento dei sintomi. Tali reazioni sono generalmente osservate nelle prime settimane o mesi dopo l'inizio della CART. Esempi includono retinite da citomegalovirus, infezioni micobatteriche generalizzate e/o localizzate e pneumocistosi causata da Pneumocystis jiroveci (spesso nota come PCP). Qualsiasi sintomo infiammatorio deve essere valutato e trattato se necessario. Sono state osservate anche malattie autoimmuni (come la malattia di Graves e l'epatite autoimmune) in contesto di ripristino immunitario; tuttavia, il tempo previsto per l'insorgenza di tali malattie è molto variabile, pertanto questi eventi possono verificarsi molti mesi dopo l'inizio del trattamento.

L'aumento dei livelli degli enzimi epatici è coerente con la sindrome da ripristino immunitario, osservata in alcuni pazienti coinfetti dal virus dell'epatite B e/o C prima dell'inizio del trattamento con dolutegravir. Nei pazienti coinfetti dal virus dell'epatite B e/o C, si raccomanda il monitoraggio dei livelli degli enzimi epatici (vedere «Pazienti con epatite B o C cronica» e il paragrafo «Effetti indesiderati»).

Disfunzione mitocondriale.

Gli analoghi nucleosidici e nucleotidici possono causare disfunzioni mitocondriali di grado variabile, particolarmente marcate quando somministrati in associazione con stavudina, didanosina e zidovudina. Sono stati riportati casi di disfunzione mitocondriale in neonati HIV-negativi esposti a inibitori nucleosidici durante il periodo intrauterino e/o postnatale, principalmente nei regimi di trattamento contenenti zidovudina. Le principali reazioni avverse riportate sono alterazioni ematologiche (anemia, neutropenia) e alterazioni metaboliche (iperlattatemia, iperlipasemia). Tali eventi sono spesso transitori. Sono stati riportati raramente disturbi neurologici tardivi (ipertonia, convulsioni, alterazioni del comportamento). Non è noto se tali disturbi neurologici siano transitori o permanenti. Tali alterazioni devono essere considerate in ogni bambino esposto ad analoghi nucleosidici e nucleotidici durante il periodo intrauterino e che presenti gravi alterazioni cliniche di eziologia sconosciuta, in particolare di tipo neurologico. Tali dati non influenzano le attuali raccomandazioni nazionali sull'uso di farmaci antiretrovirali in gravidanza per prevenire la trasmissione verticale dell'HIV.

Malattie cardiovascolari.

Sebbene i dati provenienti da studi clinici ed epidemiologici osservazionali con abacavir mostrino risultati contrastanti, alcuni studi indicano un aumento del rischio di malattie cardiovascolari (in particolare infarto miocardico) nei pazienti trattati con abacavir. Pertanto, quando si prescrive Triumeq, è necessario adottare precauzioni per minimizzare tutti i fattori di rischio (come fumo, ipertensione arteriosa e iperlipidemia). Inoltre, nei pazienti con alto rischio cardiovascolare, si deve considerare una terapia alternativa rispetto a quella contenente abacavir.

Necrosi ossea.

Sebbene l'eziologia della necrosi ossea sia considerata multifattoriale (incluso l'uso di corticosteroidi, bifosfonati, consumo di alcol, grave immunosoppressione, indice di massa corporea elevato), sono stati riportati casi di necrosi ossea in pazienti con infezione da HIV in fase avanzata e/o in seguito a un uso prolungato della terapia antiretrovirale combinata. I pazienti devono essere avvertiti che, in caso di dolore articolare, rigidità o difficoltà nei movimenti, devono consultare un medico.

Infezioni da organismi opportunistici.

I pazienti devono essere consapevoli che Triumeq o altri farmaci antiretrovirali non curano l'infezione da HIV e che possono sviluppare infezioni da organismi opportunistici e altre complicanze associate all'HIV. Pertanto, i pazienti devono rimanere sotto stretto controllo medico da parte di medici esperti nel trattamento di queste malattie associate all'HIV.

Resistenza al farmaco.

Poiché la dose raccomandata di dolutegravir nei pazienti con resistenza agli inibitori dell'integrasi è di 50 mg due volte al giorno, l'uso di Triumeq non è raccomandato nei pazienti con resistenza agli inibitori dell'integrasi.

Interazioni con altri medicinali.

Poiché la dose raccomandata di dolutegravir è di 50 mg due volte al giorno, l'uso concomitante di Triumeq con etravirina (senza inibitori della proteasi potenziati), efavirenz, nevirapina, rifampicina, tipranavir/ritonavir, carbamazepina, fenitoina, fenobarbital e erba di San Giovanni non è raccomandato (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Triumeq non deve essere somministrato contemporaneamente ad antiacidi polivalenti contenenti cationi. Si raccomanda di assumere Triumeq 2 ore prima o 6 ore dopo l'assunzione di tali farmaci (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Si raccomanda di assumere Triumeq 2 ore prima o 6 ore dopo l'assunzione di integratori di calcio o ferro (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Dolutegravir aumenta la concentrazione di metformina. Il medico deve considerare un aggiustamento della dose di metformina all'inizio e alla fine del trattamento concomitante con dolutegravir per mantenere il controllo glicemico (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

La metformina viene eliminata dai reni, pertanto è importante monitorare la funzionalità renale durante il trattamento concomitante con dolutegravir. L'associazione di questi farmaci può aumentare il rischio di lattacidosi nei pazienti con insufficienza renale moderata (stadio 3a, clearance della creatinina [CrCl] 45–59 ml/min), raccomandando particolare attenzione. Il medico deve considerare attentamente la riduzione della dose di metformina.

L'associazione di lamivudina con cladribina non è raccomandata (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Triumeq non deve essere utilizzato con qualsiasi altro medicinale contenente dolutegravir, abacavir, lamivudina o emtricitabina.

Uso durante gravidanza o allattamento.

Donne in età fertile

Le donne in età fertile devono effettuare un test di gravidanza prima di iniziare Triumeq. Le donne in età fertile che assumono Triumeq devono essere avvertite della necessità di utilizzare metodi contraccettivi efficaci.

Gravidanza.

In uno studio di natalità in Botswana, sono stati registrati 5 casi di difetti del tubo neurale su 1683 parti (0,3%) in donne che hanno iniziato un regime contenente dolutegravir (componente di Triumeq) dal momento del concepimento, rispetto a 15 casi su 14 792 parti (0,1%) in donne che hanno iniziato un regime non contenente dolutegravir (differenza di incidenza 0,20%; IC 95% 0,01−0,59). In questo stesso studio, un neonato su 3840 parti di donne che hanno assunto dolutegravir durante la gravidanza ha avuto un difetto del tubo neurale, rispetto a tre casi su 5952 parti in donne che hanno seguito un regime senza dolutegravir.

L'incidenza di difetti del tubo neurale nella popolazione generale varia tra 0,5 e 1 caso ogni 1000 nati (0,05−0,1%). Poiché i difetti del tubo neurale si verificano entro le prime 4 settimane di sviluppo fetale (periodo in cui si formano i tubi neurali), questo potenziale rischio riguarda le donne che assumono dolutegravir al momento del concepimento e nei primi stadi della gravidanza. A causa del potenziale rischio di difetti del tubo neurale associato a dolutegravir, in caso di programmazione della gravidanza o di conferma del primo trimestre di gravidanza durante il trattamento con Triumeq, si devono valutare i benefici e i rischi dell'assunzione di Triumeq e si deve considerare il passaggio ad altre terapie antiretrovirali.

Più di 1000 risultati di esposizione a dolutegravir nel secondo e terzo trimestre di gravidanza non indicano un aumento del rischio di esiti sfavorevoli alla nascita. Triumeq può essere utilizzato nel secondo e terzo trimestre di gravidanza solo se il beneficio atteso per la madre supera il potenziale rischio per il feto.

Negli studi di tossicità riproduttiva su animali, dolutegravir non ha mostrato effetti avversi sullo sviluppo fetale, inclusi difetti del tubo neurale.

Dolutegravir attraversa la placenta nell'uomo. In donne gravide infette da HIV, la concentrazione mediana di dolutegravir nel cordone ombelicale è risultata circa 1,3 volte superiore rispetto alla concentrazione nel plasma materno.

Informazioni insufficienti sull'effetto di dolutegravir sui neonati.

Secondo dati da un numero moderato di donne in gravidanza che hanno assunto autonomamente la combinazione di abacavir e lamivudina, non è stata osservata tossicità malformativa (oltre 400 risultati dopo esposizione nel primo trimestre). Con l'uso di lamivudina, un ampio numero di dati (oltre 3000 risultati dopo esposizione nel primo trimestre) non indica tossicità malformativa. Un numero moderato di dati (oltre 600 risultati dopo esposizione nel primo trimestre) non indica tossicità malformativa per abacavir.

Abacavir e lamivudina possono inibire la replicazione cellulare del DNA, e abacavir ha mostrato carcinogenicità negli studi su animali. Il significato clinico di questi risultati è sconosciuto.

Nelle pazienti coinfette da epatite B che ricevono un trattamento con un farmaco contenente lamivudina, come Triumeq, e che successivamente rimangono incinte, si deve considerare la possibilità di recidiva dell'epatite alla sospensione di lamivudina.

Disfunzione mitocondriale.

Gli analoghi nucleosidici e nucleotidici hanno dimostrato in vitro e in vivo vari livelli di danno mitocondriale. Sono state riportate disfunzioni mitocondriali in neonati HIV-negativi esposti ad analoghi nucleosidici in utero e/o dopo la nascita (vedere il paragrafo «Caratteristiche particolari di impiego»).

Allattamento al seno.

Dolutegravir è escreto nel latte materno umano in piccole quantità (rapporto medio tra latte e plasma materno di dolutegravir pari a 0,033). Informazioni insufficienti sull'effetto di dolutegravir su neonati/lattanti.

Abacavir e i suoi metaboliti sono escreti nel latte di ratti allattanti. Abacavir è anche escreto nel latte materno umano.

Negli studi su oltre 200 coppie di madri e neonati in trattamento per l'HIV, le concentrazioni di lamivudina nel siero dei lattanti allattati al seno da madri in trattamento per l'infezione da HIV sono molto basse (< 4% dei livelli nel siero materno) e diminuiscono progressivamente fino a livelli non rilevabili quando il lattante raggiunge le 24 settimane di vita. Non ci sono dati sulla sicurezza di abacavir e lamivudina nei bambini di età inferiore a 3 mesi.

Alle donne con infezione da HIV non è raccomandato allattare al seno i neonati in nessuna circostanza, per evitare la trasmissione dell'HIV.

Funzione riproduttiva.

Non ci sono dati sull'effetto di dolutegravir, abacavir o lamivudina sulla funzione riproduttiva di uomini o donne. Gli studi sugli animali non hanno dimostrato effetti di dolutegravir, abacavir o lamivudina sulla funzione riproduttiva di maschi o femmine.

Capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

I pazienti devono essere informati della possibilità di capogiri durante il trattamento con dolutegravir. Lo stato clinico del paziente e il profilo degli effetti indesiderati di Triumeq devono essere considerati nella valutazione della capacità del paziente di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

Modalità e dosaggio di somministrazione.

La terapia deve essere prescritta da un medico specialista con esperienza nel trattamento dell'infezione da HIV.

Dosi.

Adulti e bambini con peso corporeo pari o superiore a 40 kg.

La dose raccomandata di Truvada per adulti e bambini è di una compressa una volta al giorno.

Truvada non deve essere somministrato ad adulti e bambini con peso corporeo inferiore a 40 kg, poiché la compressa contiene una dose terapeutica fissa che non può essere ridotta.

Truvada è un medicinale in forma di compressa a dose fissa, non raccomandato per pazienti che richiedono un aggiustamento della dose. Nel caso in cui sia necessario sospendere o aggiustare la dose di uno dei principi attivi contenuti in questo medicinale, lo specialista può ricorrere ai singoli medicinali contenenti dolutegravir, abacavir o lamivudina. In tal caso, il medico deve fare riferimento al foglietto illustrativo di ciascuno di questi medicinali.

Dosi dimenticate.

Una dose di Truvada dimenticata può essere assunta entro 4 ore prima dell’assunzione programmata della dose successiva. Se mancano meno di 4 ore all’assunzione della dose successiva, la dose dimenticata non deve essere assunta; si deve invece proseguire con il normale schema terapeutico.

Anziani.

I dati sull’uso di dolutegravir, abacavir e lamivudina nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni sono limitati. Non vi sono dati che indichino la necessità, in questa popolazione, di dosi diverse da quelle prescritte agli adulti più giovani (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»). In questa fascia di età si raccomanda una particolare attenzione a causa dei cambiamenti legati all’invecchiamento, come riduzione della funzionalità renale e alterazioni degli parametri ematologici.

Compromissione renale.

Truvada non è raccomandato per pazienti con clearance della creatinina < 50 ml/min (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»).

Compromissione epatica.

L’abacavir viene metabolizzato principalmente nel fegato. Non sono disponibili dati clinici nei pazienti con insufficienza epatica moderata o grave; pertanto, l’uso di Truvada non è raccomandato, salvo in casi di particolare necessità. È necessario un monitoraggio attento nei pazienti con compromissione epatica lieve (punteggio Child-Pugh 5-6), compreso il monitoraggio dei livelli plasmatici di abacavir, se necessario (vedi sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego» e «Proprietà farmacologiche»).

Modalità di somministrazione.

Per via orale.

Truvada può essere assunto indipendentemente dai pasti (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»).

Bambini.

La sicurezza e l’efficacia di Truvada nei bambini di età inferiore a 12 anni non sono state ancora stabilite.

Sovradosaggio.

Non sono stati osservati sintomi o segni specifici di sovradosaggio acuto con dolutegravir, abacavir o lamivudina, oltre a quelli riportati nell’elenco delle reazioni avverse.

Il trattamento successivo deve essere basato su considerazioni cliniche o su raccomandazioni del centro nazionale antiveleni, ove disponibile. Non esiste un antidoto specifico per il trattamento del sovradosaggio con Truvada. In caso di sovradosaggio, i pazienti devono ricevere un trattamento appropriato, se necessario, con un adeguato monitoraggio. Poiché la lamivudina può essere eliminata mediante dialisi, un'emodialisi prolungata potrebbe essere utilizzata per il trattamento del sovradosaggio, sebbene ciò non sia stato studiato. Non è noto se l’abacavir possa essere eliminato mediante dialisi peritoneale o emodialisi. Poiché il dolutegravir presenta un elevato grado di legame alle proteine plasmatiche, è improbabile che venga eliminato in modo significativo durante la dialisi.

Effetti indesiderati

Profilo di sicurezza in breve

I dati clinici sulla sicurezza di Truvada sono attualmente limitati. Gli effetti indesiderati riportati più frequentemente e che erano possibilmente o probabilmente correlati a dolutegravir e abacavir/lamivudina (dati raccolti dagli studi clinici di Fase IIb–IIIb su 679 pazienti trattati con combinazioni di dolutegravir, abacavir e lamivudina e non precedentemente esposti a terapie antiretrovirali) sono stati nausea (12%), insonnia (7%), capogiri (6%) e cefalea (6%).

Molti degli effetti indesiderati riportati nella tabella 2 (nausea, vomito, diarrea, febbre, letargia, eruzioni cutanee) si verificano spesso nei pazienti con ipersensibilità all’abacavir. Pertanto, i pazienti che presentano uno qualsiasi di questi sintomi devono essere attentamente valutati per escludere un’ipersensibilità all’abacavir (vedere il paragrafo «Avvertenze e precauzioni speciali di impiego»). Sono stati riportati casi molto rari di eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson o necrolisi epidermica tossica, nei quali non è stato possibile escludere una reazione di ipersensibilità all’abacavir. In tali casi, il trattamento con medicinali contenenti abacavir deve essere interrotto definitivamente.

L’effetto indesiderato più grave, probabilmente correlato all’uso di dolutegravir e abacavir/lamivudina e osservato in singoli pazienti, è stata una reazione di ipersensibilità che includeva eruzioni cutanee e gravi alterazioni epatiche (vedere il paragrafo «Avvertenze e precauzioni speciali di impiego» e il sottoparagrafo «Descrizione di particolari effetti indesiderati» in questo capitolo).

Gli effetti indesiderati considerati almeno correlati al trattamento con i componenti di Truvada, derivanti dai dati degli studi clinici e dall’esperienza post-commercializzazione, sono riportati nella tabella 2 e classificati per apparato e sistema organo e per frequenza di comparsa. La frequenza è definita come: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100 – < 1/10), non comune (≥ 1/1.000 – < 1/100), raro (≥ 1/10.000 – < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000).

Gli effetti indesiderati osservati con l’uso della combinazione dolutegravir + abacavir/lamivudina, analizzati nei dati aggregati degli studi clinici di Fase IIb–IIIb, corrispondono in generale ai profili di effetti indesiderati dei singoli componenti: dolutegravir, abacavir e lamivudina.

Non sono state osservate differenze nella gravità di eventuali effetti indesiderati tra l’uso della combinazione e quello dei singoli componenti.

Tabella 2

Riassunto degli effetti indesiderati associati alla combinazione dolutegravir + abacavir/lamivudina nell’analisi dei dati aggregati provenienti dagli studi clinici di Fase IIb–IIIb o dall’esperienza post-commercializzazione, e degli effetti indesiderati associati a dolutegravir, abacavir e lamivudina negli studi clinici e nell’esperienza post-commercializzazione quando utilizzati in associazione con altri agenti antiretrovirali.

Descrizione delle singole reazioni avverse.

Reazioni di ipersensibilità.

L'abacavir e la dolutegravir sono associati al rischio di sviluppare reazioni di ipersensibilità, che si sono verificate più frequentemente con l'abacavir. Le reazioni di ipersensibilità per ciascuno di questi medicinali (descritte di seguito) presentano alcune caratteristiche comuni, come febbre e/o eruzioni cutanee accompagnate da altri sintomi indicativi del coinvolgimento di più organi. Il tempo di insorgenza delle reazioni associate all'abacavir e alla dolutegravir è generalmente di 10-14 giorni, anche se le reazioni legate all'abacavir possono svilupparsi in qualsiasi momento durante il trattamento. Il trattamento con Truvada deve essere interrotto immediatamente se non è possibile escludere una reazione di ipersensibilità sulla base dei dati clinici. Il trattamento con Truvada o con altri medicinali contenenti abacavir e dolutegravir non deve essere ripreso successivamente. Per informazioni dettagliate sulla gestione dei pazienti in caso di sospetta reazione di ipersensibilità a Truvada, vedere la sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego».

Ipersensibilità alla dolutegravir

I sintomi comprendevano eruzioni cutanee, manifestazioni sistemiche e talvolta disfunzione d'organo, inclusi gravi effetti epatici.

Ipersensibilità all'abacavir

I segni e i sintomi di questa reazione di ipersensibilità sono elencati di seguito. Sono stati identificati negli studi clinici o durante l'uso post-marketing. Se un segno o sintomo di ipersensibilità è stato riportato in almeno il 10% dei pazienti, tale manifestazione è indicata in grassetto.

Quasi tutti i pazienti che sviluppano reazioni di ipersensibilità presentano febbre e/o eruzioni cutanee (generalmente maculopapulose o orticariformi) come parte di questo quadro clinico, anche se le reazioni possono verificarsi anche in assenza di eruzioni cutanee o febbre. Altri segni chiave comprendono sintomi gastrointestinali, respiratori o sistemici, come malessere generale e astenia (tabella 3).

Tabella 3

I sintomi associati a reazioni di ipersensibilità possono peggiorare con la prosecuzione del trattamento, possono essere potenzialmente letali e in rari casi possono essere fatali.

La ripresa dell’assunzione di abacavir dopo una reazione di ipersensibilità può causare un rapido ritorno dei sintomi entro poche ore. Tali recidive di reazioni di ipersensibilità sono generalmente più gravi rispetto a quelle iniziali e possono includere episodi di ipotensione arteriosa potenzialmente letale e casi fatali. Reazioni simili si verificano occasionalmente anche dopo la re-somministrazione di abacavir in pazienti che avevano manifestato solo uno dei sintomi chiave di ipersensibilità (vedi sopra) prima dell’interruzione di abacavir; e molto raramente sono state osservate in pazienti che hanno ripreso il trattamento senza sintomi precedenti di ipersensibilità (cioè pazienti precedentemente tolleranti ad abacavir).

Acidosi lattica

Sono stati riportati casi di acidosi lattica, talvolta letali, generalmente associati a grave epatomegalia e steatosi epatica, durante il trattamento con analoghi nucleosidici (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Parametri metabolici.

Il peso corporeo, i livelli di lipidi sierici e la glicemia possono aumentare durante la terapia antiretrovirale (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Osteonecrosi

Sono stati riportati casi di osteonecrosi, in particolare in pazienti con fattori di rischio accettati, infezione da HIV avanzata o trattamento prolungato con terapia antiretrovirale combinata. L’incidenza di questo fenomeno è sconosciuta (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Sindrome da ripristino immunitario

In pazienti con infezione da HIV e grave immunodeficienza al momento dell’inizio della terapia antiretrovirale combinata (CART), può insorgere una reazione infiammatoria a infezioni opportunistiche asintomatiche o residue. Sono state osservate anche malattie autoimmuni (come la malattia di Graves e l’epatite autoimmune); tuttavia, il tempo di insorgenza è variabile e questi eventi possono manifestarsi anche molti mesi dopo l’inizio del trattamento (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Modifiche degli esami di laboratorio

Un aumento dei livelli di creatinina nel siero è stato osservato entro la prima settimana di trattamento con dolutegravir e tale valore è rimasto stabile per 96 settimane. Nello studio SINGLE, una variazione media dal valore basale di 12,6 µmol/l è stata osservata a 96 settimane di trattamento. Queste modifiche non sono considerate clinicamente rilevanti poiché non riflettono variazioni della velocità di filtrazione glomerulare.

Sono stati inoltre riportati aumenti asintomatici dei livelli di creatinfosfocinasi (CPK), prevalentemente associati a sforzo fisico durante il trattamento con dolutegravir.

Co-infezione da virus dell’epatite B o C

Negli studi di fase III sono stati inclusi pazienti con epatite B e/o C in trattamento con dolutegravir, a condizione che i valori iniziali degli esami epatici non superassero di oltre 5 volte il limite superiore della norma. Nel complesso, il profilo di sicurezza nei pazienti con co-infezione da virus dell’epatite B e/o C è risultato simile a quello dei pazienti senza co-infezione da virus dell’epatite B o C, nonostante i livelli di AST e ALT fossero più elevati nel sottogruppo con co-infezione da virus dell’epatite B e/o C in tutti i gruppi di trattamento.

Bambini

Non sono disponibili dati clinici sull’uso di Truvada in bambini. I singoli componenti di questo medicinale sono stati studiati in bambini di età compresa tra 12 e 17 anni.

A causa del limitato numero di dati disponibili sull’uso di dolutegravir in monoterapia in combinazione con altri agenti antiretrovirali per il trattamento di pazienti pediatrici di età compresa tra 12 e 17 anni, non sono state osservate reazioni avverse aggiuntive rispetto a quelle già segnalate nei pazienti adulti.

I preparati monocomponente di abacavir e lamivudina sono stati studiati separatamente e in combinazione nucleosidica, in associazione con terapia antiretrovirale, nel trattamento di due gruppi di bambini con infezione da HIV, precedentemente non trattati con terapia antiretrovirale e in trattamento con questa terapia (i dati sull’uso di abacavir e lamivudina in neonati di età inferiore a 3 mesi sono limitati). Non sono state riportate reazioni avverse aggiuntive rispetto a quelle osservate nei pazienti adulti.

Durata della conservazione. 3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a temperatura non superiore a 30 °C. Conservare nell’imballaggio originale per proteggere dall’umidità. Mantenere il flacone ben chiuso. Non rimuovere l’assorbente di umidità dal flacone. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezione.

30 compresse rivestite con film e un assorbente di umidità contenente gel di silice in flaconi opachi bianchi in polietilene ad alta densità con tappi in polipropilene dotati di sistema di chiusura a prova di bambino e con pellicola protettiva in polietilene. Un flacone in una confezione di cartone.

Categoria di prescrivibilità. Sotto prescrizione medica.

Produttore. Delpharm Poznan S.A., Polonia / Delpharm Poznan S.A., Poland.

Indirizzo del produttore e sede operativa. 189, ul. Grunwaldzka, 60-322 Poznan, Polonia / 189 Grunwaldzka str., 60-322 Poznan, Poland.