Triumeq

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO TRÍUMEQ (TRIUMEQ)

Composición:

Principios activos: dolutegravir, abacavir y lamivudina;

1 tableta contiene 50 mg de dolutegravir (en forma de dolutegravir sodio), 600 mg de abacavir (en forma de sulfato de abacavir) y 300 mg de lamivudina;

Excipientes: manitol (E 421), celulosa microcristalina, povidona K29/32, croscarmelosa sódica, estearato de magnesio, Opadry II purple 85F90057, que contiene: alcohol polivinílico, parcialmente hidrolizado; dióxido de titanio (E 171); polietilenglicol; talco; óxido de hierro negro (E 172); óxido de hierro rojo (E 172).

Forma farmacéutica. Tabletas recubiertas con película.

Propiedades físicas y químicas principales: tabletas ovales, biconvexas, recubiertas con película, de color púrpura, con la inscripción «572 Trı» en uno de los lados.

**Grupo farmacoterapéut游戏副本

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinámica.

Mecanismo de acción.

El dolutegravir inhibe la integrasa del VIH al unirse al sitio activo de la enzima integrasa y bloquear la etapa de integración del ADN retroviral, fundamental para el ciclo de replicación del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).

El abacavir y la lamivudina son potentes inhibidores selectivos del VIH-1 y VIH-2. Tanto el abacavir como la lamivudina se metabolizan secuencialmente por las quinasas intracelulares hasta sus correspondientes formas trifosfato (TP), que son los principios activos con un período de semivida intracelular prolongado, bajo condiciones de administración una vez al día (véase «Farmacocinética»). La lamivudina-TP (análogo de citidina) y la carbovir-TP (forma trifosfato activa del abacavir, análogo de guanosina) son sustratos e inhibidores competitivos de la transcriptasa inversa del VIH (TI). Sin embargo, su principal actividad antiviral se ejerce mediante la incorporación de la forma monofosfato en la cadena de ADN viral, lo que conduce a la terminación prematura de la cadena. Los trifosfatos del abacavir y la lamivudina muestran una afinidad significativamente menor por las ADN polimerasas de las células huésped.

Actividad antiviral in vitro.

El dolutegravir, el abacavir y la lamivudine demostraron inhibir la replicación de cepas de laboratorio y aislados clínicos del VIH en varios tipos celulares, incluyendo líneas celulares T transformadas, líneas derivadas de monocitos/macrófagos, cultivos primarios de células mononucleares periféricas activadas y monocitos/macrófagos. La concentración del fármaco necesaria para inhibir la replicación viral en un 50 % (IC50 – concentración inhibitoria media) varía según el tipo de virus y el tipo de tejido huésped.

La IC50 del dolutegravir frente a diferentes cepas de laboratorio utilizando células mononucleares periféricas fue de 0,5 nM, y con células MT-4 osciló entre 0,7 y 2 nM. Se observaron valores similares de IC50 para aislados clínicos sin diferencias significativas entre subtipos; en un conjunto de 24 aislados del VIH-1 de los grupos A, B, C, D, E, F y G y grupo O, el valor medio de IC50 fue de 0,2 nM (rango: 0,02–2,14). El valor medio de IC50 para 3 aislados del VIH-2 fue de 0,18 nM (rango: 0,09–0,61).

El valor medio de IC50 del abacavir frente a cepas de laboratorio del VIH-1IIIB y VIH-1HXB2 osciló entre 1,4 y 5,8 µM. La mediana de los valores medios de IC50 de la lamivudina frente a cepas de laboratorio del VIH-1 osciló entre 0,007 y 2,3 µM. El valor medio de IC50 frente a cepas de laboratorio del VIH-2 (LAV2 y EHO) osciló entre 1,57 y 7,5 µM para el abacavir y entre 0,16 y 0,51 µM para la lamivudina.

Los valores de IC50 del abacavir frente a subtipos del grupo M del VIH-1 (A–G) oscilaron entre 0,002 y 1,179 µM, frente al grupo O entre 0,022 y 1,21 µM y frente a aislados del VIH-2 entre 0,024 y 0,49 µM. Para la lamivudina, los valores de IC50 frente a subtipos del VIH-1 (A–G) oscilaron entre 0,001 y 0,170 µM, frente al grupo O entre 0,030 y 0,160 µM y frente a aislados del VIH-2 entre 0,002 y 0,120 µM en células mononucleares periféricas.

Aislados del VIH-1 (CRF01_AE, n = 12; CRF02_AG, n = 12 y subtipo C o CRF_AC, n = 13) de 37 pacientes no tratados en África y Asia mostraron sensibilidad al abacavir (múltiplo de IC50 < 2,5) y a la lamivudina (múltiplo de IC50 < 3,0), excepto dos aislados CRF02_AG con múltiplos de 2,9 y 3,4 para el abacavir. Aislados del grupo O de pacientes no tratados con antivirales mostraron alta sensibilidad a la lamivudina.

La combinación de abacavir y lamivudina demostró actividad antiviral en cultivos celulares frente a aislados no subtipo B y aislados del VIH-2 con actividad antiviral equivalente a la observada frente a aislados del subtipo B.

Actividad antiviral en combinación con otros fármacos antivirales.

No se observó ningún efecto antagónico in vitro al combinar dolutegravir con otros antirretrovirales (fármacos ensayados: estavudina, abacavir, efavirenz, nevirapina, lopinavir, amprenavir, enfuvirtida, maraviroc, adefovir y raltegravir). Además, la ribavirina no influyó significativamente en la acción del dolutegravir.

La actividad antiviral del abacavir en cultivo celular no fue antagonizada cuando se combinó con inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa (INRT), como didanosina, emtricitabina, lamivudina, estavudina, tenofovir, zalcitabina o zidovudina, ni con inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa (NNRTI), como nevirapina, ni con el inhibidor de proteasa (IP) amprenavir.

No se observó ningún efecto antagónico in vitro al combinar lamivudina con otros antirretrovirales (fármacos ensayados: abacavir, didanosina, nevirapina, zalcitabina y zidovudina).

Efecto del suero humano.

En suero humano al 100 %, el desplazamiento medio del múltiplo de acción del dolutegravir fue de 75 veces, lo que condujo a una IC90 corregida por proteínas de 0,064 µg/ml. Los estudios in vitro de unión a proteínas plasmáticas indican que el abacavir se une en un grado bajo-moderado (~ 49 %) a las proteínas plasmáticas humanas en concentraciones terapéuticas. La lamivudina presenta farmacocinética lineal dentro del rango terapéutico y muestra baja unión a proteínas plasmáticas (menos del 36 %).

Resistencia.

Resistencia in vitro (dolutegravir).

El paseo seriado se utiliza para estudiar la evolución de la resistencia in vitro. Al aplicar la cepa de laboratorio HIVIII, durante 112 días de paseo, las mutaciones seleccionadas aparecen lentamente, con sustituciones en las posiciones S153Y y F. Estas mutaciones no se han observado en pacientes que recibieron dolutegravir en estudios clínicos. Mediante la cepa NL432 se observaron las mutaciones E92Q (múltiplo de cambio 3) y G193E (múltiplo de cambio 3). Estas mutaciones se han observado en pacientes con resistencia previa al raltegravir que recibieron dolutegravir (listadas como mutaciones secundarias para dolutegravir).

En experimentos posteriores de selección con aislados clínicos del subtipo B, las mutaciones R263K se observaron en los cinco aislados (a las 20 semanas y después). En aislados del subtipo C (n = 2) y A/G (n = 2), la sustitución R263K en la integrasa se observó en un aislado y G118R en dos aislados. Se ha informado de R263K en dos pacientes independientes con subtipo B y C que recibieron terapia antirretroviral sin inhibidores de integrasa, pero sin impacto en la sensibilidad al dolutegravir in vitro. G118R reduce la sensibilidad al dolutegravir frente a mutaciones sitio-específicas (múltiplo de cambio 10), pero no se ha detectado en pacientes que recibieron dolutegravir en programas de fase III.

Las mutaciones primarias para raltegravir/elvitegravir (Q148H/R/K, N155H, Y143R/H/C, E92Q, T66I) no afectan la sensibilidad al dolutegravir in vitro como mutaciones individuales. Cuando estas mutaciones se añaden como secundarias asociadas al inhibidor de integrasa (para raltegravir/elvitegravir) a las mutaciones primarias (excepto Q148) en experimentos con mutantes sitio-específicos, la sensibilidad al dolutegravir permanece en niveles del tipo silvestre o cercanos. En virus con mutaciones Q148, el aumento del múltiplo de cambio para dolutegravir depende del número de mutaciones secundarias adicionales. El impacto de las mutaciones basadas en Q148 (H/R/K) también concuerda con experimentos de paseo in vitro con mutantes sitio-específicos. En paseo seriado con mutantes sitio-específicos basados en la cepa NL432 con N155H o E92Q, no se observó selección adicional de resistencia (múltiplo de cambio sin cambios, valor 1). En contraste, el paseo inicial de mutantes con Q148H (múltiplo de cambio 1) y diferencias en el número de mutaciones secundarias asociadas al raltegravir condujo a una acumulación con aumento significativo del múltiplo de cambio hasta valores > 10.

El valor clínicamente significativo del corte fenotípico (múltiplo de cambio respecto al virus tipo silvestre) no está definido; la resistencia genotípica se considera el mejor factor pronóstico para los resultados.

705 aislados resistentes al raltegravir de pacientes previamente tratados con raltegravir se analizaron para sensibilidad al dolutegravir. El dolutegravir mostró un múltiplo de cambio < 10 en el 94 % de los 705 aislados clínicos.

Resistencia in vivo (dolutegravir).

En pacientes previamente no tratados que recibieron dolutegravir + 2 inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa (INRT) en fases IIb y III, no se observó desarrollo de resistencia a la clase de integrasa ni a la clase de INRT (n = 876, periodo de seguimiento 48–96 semanas).

En pacientes no respondedores previos que no habían recibido inhibidores de integrasa (estudio SAILING), sustituciones del inhibidor de integrasa se observaron en 4/354 pacientes (periodo de seguimiento 48 semanas) que recibieron dolutegravir en combinación con un régimen terapéutico de fondo (RTF) seleccionado por el investigador. De estos cuatro, dos pacientes mostraron una sustitución única de integrasa R263K con un múltiplo de cambio máximo de 1,93, un paciente mostró una sustitución polimórfica V151V/I con un múltiplo de cambio máximo de 0,92 y un paciente tenía mutaciones previas de integrasa; se considera que este último fue expuesto a integrasa o infectado con un virus resistente a integrasa por transmisión. La mutación R263K también fue seleccionada in vitro (véase más arriba).

Resistencia in vitro e in vivo (abacavir y lamivudina).

Los aislados resistentes al abacavir del VIH-1 in vitro e in vivo están asociados con cambios genotípicos específicos en la región del codón de la TI (codones M184V, K65R, L74V e Y115F). En la selección de abacavir in vitro, la mutación M184V ocurrió primero y condujo a un aumento aproximado de 2 veces en la IC50, por debajo del corte clínico del abacavir a 4,5 veces. La continuación del paseo con aumento de la concentración del fármaco condujo a la selección de dobles mutantes de TI 65R/184V y 74V/184V o del triple mutante de TI 74V/115Y/184V. Dos mutaciones correspondieron a un aumento de 7–8 veces en la sensibilidad al abacavir, y se requirió la combinación de tres mutaciones para un cambio superior a 8 veces.

La resistencia del VIH-1 a la lamivudina incluye el desarrollo de cambios en el aminoácido M184I o M184V, cerca del sitio activo de la reversotranscriptasa viral. Esta variante surge tanto in vitro como en pacientes infectados con VIH-1 tratados con terapia antirretroviral que incluye lamivudina. Los mutantes M184V muestran una sensibilidad considerablemente reducida a la lamivudina y una capacidad replicativa viral reducida in vitro. M184V se asocia con un aumento de 2 veces en la resistencia al abacavir, pero no conlleva resistencia clínica al abacavir.

Los aislados resistentes al abacavir pueden también mostrar sensibilidad reducida a la lamivudina. La combinación abacavir/lamivudina mostró sensibilidad reducida frente a virus con sustituciones K65R con o sin sustitución M184V/I y frente a virus con L74V más sustitución M184V/I.

La resistencia cruzada entre dolutegravir o abacavir o lamivudina y otros antirretrovirales de otras clases, como inhibidores de proteasa o inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa, es poco probable.

Efecto sobre el electrocardiograma.

Tras la administración de una dosis de dolutegravir que excedía la dosis terapéutica aproximadamente 3 veces, no se observó ningún efecto sobre el intervalo QT corregido. No se realizaron estudios similares con abacavir ni lamivudina.

Farmacocinética.

El comprimido de Triumeq demostró bioequivalencia con el comprimido de dolutegravir como dosis única y con el comprimido de dosis fija abacavir/lamivudina (ABC/3TC FDC), administrado por separado. Esto se demostró en un estudio cruzado de bioequivalencia en una sola dosis (en ayunas) de Triumeq frente a un comprimido de dolutegravir 1 × 50 mg más un comprimido de 600 mg de abacavir/300 mg de lamivudina (en ayunas) en voluntarios sanos (n = 66). El efecto de una comida rica en grasas sobre Triumeq, comprimidos recubiertos con película, se estudió en un subgrupo de pacientes en este estudio (n = 12). Los valores de Cmáx y AUC del dolutegravir en plasma tras la administración de Triumeq con comida rica en grasas fueron 37 % y 48 % más altos, respectivamente, que tras la administración de Triumeq en ayunas. Esto no se considera clínicamente significativo (véase «Absorción»). El efecto de la comida sobre los niveles plasmáticos de abacavir y lamivudina tras la administración de Triumeq con comida rica en grasas fue muy similar a los resultados previamente obtenidos sobre el efecto de la comida con ABC/3TC FDC. Estos resultados indican que Triumeq puede administrarse independientemente de la ingesta de alimentos.

Las propiedades farmacocinéticas del dolutegravir, lamivudina y abacavir se describen a continuación.

Absorción.

El dolutegravir, el abacavir y la lamivudina se absorben rápidamente tras la administración oral. No se ha establecido la biodisponibilidad absoluta del dolutegravir. La biodisponibilidad absoluta del abacavir y lamivudina por vía oral en adultos es de aproximadamente 83 % y 80–85 %, respectivamente. El tiempo medio para alcanzar la concentración máxima en suero (tmax) es de 2–3 horas (tras la dosis en forma de comprimido), 1,5 horas y 1,0 hora para dolutegravir, abacavir y lamivudina, respectivamente.

El efecto del dolutegravir fue generalmente similar en voluntarios sanos y pacientes infectados con VIH-1. En adultos infectados con VIH-1, tras la administración de dolutegravir 50 mg una vez al día, los parámetros farmacocinéticos en estado de equilibrio (media geométrica [% CV]) basados en el análisis farmacocinético poblacional fueron: AUC(0-24) – 53,6 (27) µg·h/ml, Cmáx – 3,67 (20) µg/ml y Cmín – 1,11 (46) µg/ml. Tras una dosis única de 600 mg de abacavir, la Cmáx media (CV) fue de 4,26 µg/ml (28 %) y la AUC∞ media (CV) fue de 11,95 µg·h/ml (21 %). Tras la administración oral de lamivudina 300 mg una vez al día durante 7 días, la Cmáx media (CV) en estado de equilibrio fue de 2,04 µg/ml (26 %) y la AUC24 media (CV) fue de 8,87 µg·h/ml (21 %).

Los valores de Cmáx y AUC del dolutegravir en plasma tras la administración de Triumeq con comida rica en grasas fueron 37 % y 48 % más altos, respectivamente, que tras la administración de Triumeq en ayunas. Para el abacavir se observó una reducción del 23 % en Cmáx, mientras que el valor de AUC permaneció sin cambios. El efecto de la lamivudina fue similar tanto con comida como en ayunas. Estos resultados indican que Triumeq puede administrarse independientemente de la ingesta de alimentos.

Distribución.

El volumen aparente de distribución del dolutegravir (tras administración oral en forma de suspensión, Vd/F) se calculó en 12,5 l. Estudios intravenosos con abacavir y lamivudina mostraron un volumen aparente medio de distribución de 0,8 y 1,3 l/kg, respectivamente.

El dolutegravir tiene un alto grado de unión (> 99 %) a las proteínas plasmáticas humanas según datos in vitro. La unión del dolutegravir a proteínas plasmáticas no depende de la concentración del fármaco. Las relaciones generales de concentración de radioactividad asociada al fármaco en sangre y plasma oscilan entre 0,441 y 0,535, lo que indica un mínimo vínculo de la radioactividad con los componentes celulares sanguíneos. La fracción no unida de dolutegravir en plasma aumenta con niveles bajos de albúmina sérica (< 35 g/l), observado en pacientes con disfunción hepática moderada. Los estudios in vitro de unión a proteínas plasmáticas indican que el abacavir se une en un rango bajo-moderado (~ 49 %) a proteínas plasmáticas humanas en concentraciones terapéuticas. La lamivudina presenta farmacocinética lineal dentro del rango terapéutico y muestra baja unión a proteínas plasmáticas in vitro (< 36 %).

El dolutegravir, abacavir y lamivudina están presentes en el líquido cefalorraquídeo (LCR).

En 13 pacientes previamente no tratados, estables en un régimen de dolutegravir en combinación con abacavir/lamivudina, la concentración media de dolutegravir en LCR fue de 18 ng/ml (comparado con la concentración no unida en plasma y por encima de la IC50). Los estudios con abacavir muestran que la relación AUC en LCR/plasma es del 30–44 %. Los valores máximos observados fueron 9 veces superiores a la IC50 del abacavir de 0,08 µg/ml o 0,26 µM, tras la administración de abacavir 600 mg dos veces al día. La relación media entre concentraciones de lamivudina en LCR y suero a las 2–4 horas tras la administración oral fue aproximadamente del 12 %. El grado de penetración de lamivudina en el SNC y su relación con la eficacia clínica son desconocidos.

El dolutegravir está presente en el sistema reproductivo de hombres y mujeres. Los valores de AUC en fluido vaginal, tejido cervical y tejido vaginal representaron el 6–10 % del valor correspondiente en plasma en estado de equilibrio. Los valores de AUC fueron del 7 % en esperma y del 17 % en mucosa rectal respecto al valor correspondiente en plasma en estado de equilibrio.

Biotransformación.

El dolutegravir se metaboliza principalmente por UGT1A1 y, en menor medida, por CYP3A (9,7 % de la dosis total administrada en un estudio de balance de masa en humanos). El dolutegravir es el componente circulante predominante en plasma; la excreción renal de principio activo inalterado es baja (< 1 % de la dosis). El 53 % de la dosis oral total se excreta inalterado en heces. No se sabe si esto ocurre parcial o completamente por principio activo no absorbido o por excreción biliar del conjugado glucurónido, que puede descomponerse posteriormente para formar la mezcla original en la luz intestinal. El 23 % de la dosis oral total se excreta en orina como glucurónido de dolutegravir (18,9 % de la dosis total), metabolito N-desalquilado (3,6 % de la dosis total) o metabolito formado por oxidación en el bencilcarbinol (3,0 % de la dosis total).

El abacavir se metaboliza principalmente en el hígado, aproximadamente el 2 % de la dosis administrada se excreta renalmente como componente inalterado. Las vías primarias de metabolismo en humanos son la alcohol deshidrogenasa y la glucuronidación, produciendo ácido 5’-carboxílico y 5’-glucurónido, que representan aproximadamente el 66 % de la dosis administrada. Estos metabolitos se excretan en orina.

La mayor parte de la lamivudina se excreta inalterada y solo una pequeña parte se somete a metabolismo. La lamivudina se excreta principalmente por vía renal en forma inalterada. La probabilidad de interacciones metabólicas de otras sustancias con lamivudina es baja debido a la baja velocidad de metabolismo hepático (5–10 %).

Interacción con medicamentos.

In vitro, el dolutegravir no mostró inhibición directa ni débil (IC50 > 50 µM) de las enzimas del citocromo P450 CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A, uridinodifosfato-glucuronosiltransferasas UGT1A1 o UGT2B7, ni de los transportadores P-gp, BCRP, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MATE2-K, MRP2 o MRP4. In vitro, el dolutegravir no induce las enzimas CYP1A2, CYP2B6 ni CYP3A4. Basado en estos datos, no se espera que el dolutegravir afecte la farmacocinética de fármacos que son sustratos de enzimas o transportadores principales (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

In vitro, el dolutegravir no fue sustrato de OATP1B1, OATP1B3 ni OCT1 humano.

Eliminación.

El período de semieliminación del dolutegravir es de aproximadamente 14 horas. El aclaramiento total (CL/F) es de aproximadamente 1 l/h en pacientes infectados con VIH basado en el análisis farmacocinético poblacional.

El período medio de semieliminación del abacavir es de 1,5 horas. El período medio geométrico de semivida final intracelular del principio activo carbovir trifosfato (TP) en estado de equilibrio es de 20,6 horas. Tras múltiples dosis orales de abacavir (300 mg dos veces al día), no se observó acumulación estadísticamente significativa de abacavir. La eliminación del abacavir ocurre mediante metabolismo hepático con excreción posterior de metabolitos principalmente en orina. Los metabolitos y el abacavir inalterado en orina representan aproximadamente el 83 % de la dosis administrada. El resto se excreta en heces.

El período de semieliminación esperado de la lamivudina es de 5 a 7 horas. En pacientes que reciben lamivudina 300 mg una vez al día, el período de semivida final de lamivudina-TP fue de 16 a 19 horas. El aclaramiento sistémico medio de lamivudina es de aproximadamente 0,32 l/h/kg, principalmente por aclaramiento renal (> 70 %) mediante el sistema de transporte de cationes orgánicos. Estudios en pacientes con insuficiencia renal muestran que la excreción de lamivudina se reduce con alteraciones renales. Para pacientes con aclaramiento de creatinina < 50 ml/min se requiere reducción de dosis (véase la sección «Posología y forma de administración»).

Relación farmacocinética/farmacodinámica.

En un estudio aleatorizado de escalonamiento de dosis en pacientes infectados con VIH-1 que recibieron dolutegravir como monoterapia (ING111521), se demostró una acción antiviral rápida y dependiente de la dosis, con una reducción media de ARN del VIH-1 de 2,5 log10 el día 11 para la dosis de 50 mg. La respuesta antiviral se mantuvo de 3 a 4 días tras la última dosis en el grupo que recibió 50 mg.

Farmacocinética intracelular.

El período medio geométrico final de semivida intracelular de carbovir-TP en estado de equilibrio es de 20,6 horas, comparado con el período medio geométrico de semivida del abacavir en plasma de 2,6 horas. El período final de semivida intracelular de lamivudina-TP se prolongó a 16–19 días comparado con el período de semivida de lamivudina en plasma de 5–7 horas, lo que justifica la dosificación una vez al día para abacavir y lamivudina.

Grupos de pacientes especiales.

Insuficiencia hepática

Los datos farmacocinéticos se obtuvieron para dolutegravir, abacavir y lamivudina por separado.

El dolutegravir se metaboliza y excreta principalmente por vía hepática. Una dosis única de 50 mg de dolutegravir se administró a 8 pacientes con insuficiencia hepática moderada (clase B según la escala de Child-Pugh) y a 8 voluntarios sanos control emparejados. Aunque la concentración total en plasma fue similar, se observó un aumento de 1,5–2 veces en la exposición al dolutegravir en pacientes con insuficiencia hepática moderada comparado con voluntarios sanos. No se considera necesario ningún ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada. No se ha estudiado el efecto de la insuficiencia hepática grave sobre la farmacocinética del dolutegravir.

El abacavir se metaboliza principalmente en el hígado. La farmacocinética del abacavir se estudió en pacientes con insuficiencia hepática leve (5–6 puntos según la escala de Child-Pugh) que recibieron una dosis única de 600 mg. El resultado mostró un aumento medio de la AUC del abacavir de 1,89 veces [1,32; 2,70] y del período de semieliminación del abacavir de 1,58 veces [1,22; 2,04]. No se recomienda reducir la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve debido a la alta variabilidad en el impacto de diferentes exposiciones al abacavir.

Los datos obtenidos en pacientes con insuficiencia hepática moderada y grave muestran que la farmacocinética de la lamivudina no se ve estadísticamente afectada por alteraciones en la función hepática.

Basado en los datos del abacavir, Triumeq no se recomienda para pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave.

Insuficiencia renal

Los datos farmacocinéticos se obtuvieron para dolutegravir, abacavir y lamivudina por separado.

Solo una pequeña fracción del principio activo dolutegravir se metaboliza por vía renal. Se realizó un estudio farmacocinético de dolutegravir en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina (CLcr) < 30 ml/min). No se observó ninguna diferencia clínicamente significativa en la farmacocinética entre pacientes con insuficiencia renal grave (CLcr < 30 ml/min) y voluntarios sanos. No se estudió el dolutegravir en pacientes en diálisis, ya que no se esperaban diferencias en el efecto.

El abacavir se metaboliza principalmente en el hígado, aproximadamente el 2 % del abacavir se excreta inalterado en orina. La farmacocinética del abacavir en pacientes con insuficiencia renal en estadio terminal es similar a la de pacientes con función renal normal.

Los estudios con lamivudina muestran que las concentraciones en plasma (AUC) aumentan en pacientes con alteración de la función renal debido al aclaramiento reducido.

Basado en los datos de lamivudina, Triumeq no se recomienda para su uso en pacientes con aclaramiento de creatinina < 50 ml/min.

Pacientes de edad avanzada

Los resultados del análisis poblacional en pacientes infectados con VIH-1 no mostraron un impacto clínicamente significativo de la edad sobre la farmacocinética del dolutegravir.

Los datos farmacocinéticos de dolutegravir, abacavir y lamivudina en pacientes mayores de 65 años son limitados.

Pacientes pediátricos

Se ha demostrado que la farmacocinética de 50 mg de dolutegravir en 10 adolescentes infectados con VIH-1 (de 12 a 17 años) previamente tratados con antirretrovirales es comparable en exposición a la observada en adultos que recibieron dolutegravir 50 mg una vez al día.

Los datos en adolescentes que recibieron una dosis diaria de 600 mg de abacavir y 300 mg de lamivudina son limitados. Los parámetros farmacocinéticos son comparables a los registrados en adultos.

Polimorfismo de enzimas que metabolizan el fármaco

No hay evidencia de impacto clínicamente significativo del polimorfismo de enzimas que metabolizan fármacos sobre la farmacocinética del dolutegravir. En un metaanálisis utilizando modelos farmacogenómicos de estudios clínicos con voluntarios sanos con genotipos UGT1A1 (n = 7), se observó una reducción del 32 % en el aclaramiento de dolutegravir y un aumento del 46 % en la AUC comparado con pacientes con genotipos asociados con metabolismo normal por UGT1A1 (n = 41).

Sexo

El análisis poblacional de farmacocinética utilizando datos farmacocinéticos resumidos de estudios de fase IIb y III en adultos no mostró ningún impacto clínicamente significativo del sexo sobre el uso de dolutegravir. No hay evidencia que justifique ajustar la dosis de dolutegravir, abacavir o lamivudina basado en el efecto del sexo sobre los parámetros farmacocinéticos.

Origen racial

El análisis poblacional de farmacocinética utilizando datos farmacocinéticos resumidos de estudios de fase IIb y III en adultos no mostró ningún impacto clínicamente significativo del origen racial sobre la exposición al dolutegravir. La farmacocinética de una dosis única de dolutegravir en japoneses es comparable a la de ciudadanos estadounidenses. No hay evidencia que justifique ajustar la dosis de dolutegravir, abacavir o lamivudina basado en el origen racial.

Coinfección por virus de hepatitis B o C

El análisis poblacional de farmacocinética indica que la coinfección por virus de hepatitis C no tiene un impacto clínicamente significativo sobre la exposición al dolutegravir. Los datos farmacocinéticos en pacientes con coinfección por virus de hepatitis B son limitados (véase la sección «Precauciones de uso»).

Características clínicas.

Indicaciones.

Tratamiento de adultos y niños a partir de 12 años de edad con un peso corporal de al menos 40 kg infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) (véase las secciones «Instrucciones de uso» y «Propiedades farmacológicas»).

Antes de iniciar la terapia con medicamentos que contengan abacavir, se debe realizar la prueba de detección del alelo HLA-B*5701 en todos los pacientes infectados por el VIH, independientemente de su raza (véase la sección «Instrucciones de uso»). No se debe administrar abacavir a pacientes portadores del alelo HLA-B*5701.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al dolutegravir, abacavir, lamivudina o a cualquier excipiente del medicamento.

Uso concomitante con medicamentos con un margen terapéutico estrecho que sean sustratos del transportador de cationes orgánicos (OCT2), incluyendo fampridina (también conocida como dalfampridina) (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones»).

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.

Triumeq contiene dolutegravir, abacavir y lamivudina, por lo tanto, cualquier interacción característica de estos componentes por separado también se aplica a Triumeq. No se espera ninguna interacción medicamentosa clínicamente significativa entre dolutegravir, abacavir y lamivudina.

Efecto de otras sustancias sobre la farmacocinética de dolutegravir, abacavir y lamivudina.

El dolutegravir se elimina principalmente mediante el metabolismo por UGT1A1. El dolutegravir también es sustrato de UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, P-gp y BCRP. La administración concomitante de Triumeq con otros medicamentos que inhiben UGT1A1, UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4 y/o P-gp puede aumentar la concentración plasmática de dolutegravir. Los medicamentos que inducen estos enzimas o transportadores pueden disminuir la concentración plasmática de dolutegravir y reducir su efecto terapéutico (véase la tabla 1).

La absorción de dolutegravir se reduce por la acción de ciertos agentes antiácidos (véase la tabla 1).

El abacavir se metaboliza mediante las enzimas UDP-glucuronosiltransferasas (UGT) y alcohol deshidrogenasa; la administración concomitante de inductores o inhibidores de la enzima UDP-glucuronosiltransferasa o de componentes que se eliminan a través de la alcohol deshidrogenasa puede alterar la exposición al abacavir.

La lamivudina se elimina por los riñones. La secreción renal activa de lamivudina en la orina ocurre a través de OCT2 y de los transportadores que eliminan medicamentos y toxinas (MATE1 y MATE2-K). La administración concomitante de lamivudina con inhibidores de OCT y MATE puede aumentar la exposición a lamivudina. El dolutegravir es un inhibidor de OCT2 y MATE1; sin embargo, debido a los resultados de un estudio cruzado, las concentraciones de lamivudina fueron similares con o sin dolutegravir, lo que indica que el dolutegravir no afecta la exposición a lamivudina in vivo.

El abacavir y la lamivudina no se metabolizan significativamente por las enzimas CYP.

En estudios in vitro, el abacavir no es sustrato de OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, MATE1, MATE2-K, MRP2 ni MRP4. Por lo tanto, no se espera que los medicamentos que modulan estos transportadores mencionados afecten los niveles plasmáticos de abacavir.

A pesar de que el abacavir y la lamivudina también son sustratos de BCRP y P-gp en estudios in vitro, estudios clínicos indican ausencia de cambios significativos en la farmacocinética del abacavir cuando se administra concomitantemente con lopinavir/ritonavir (inhibidores de BCRP y P-gp), y es poco probable que los inhibidores de estos transportadores alteren la farmacocinética de lamivudina, considerando su alta biodisponibilidad. En estudios in vitro, la lamivudina es sustrato de MATE1, MATE2-K y OCT2. Con la administración de trimetoprim (inhibidor de los transportadores mencionados), se observó un aumento en la concentración plasmática de lamivudina, aunque esta interacción no se considera clínicamente significativa, por lo que no se recomienda ajuste de la dosis de lamivudina. La lamivudina es sustrato del transportador hepático de absorción OCT1. Debido al papel insignificante del hígado en la eliminación de lamivudina, una interacción medicamentosa por inhibición de OCT1 es poco probable que sea clínicamente significativa.

Efecto de dolutegravir, abacavir y lamivudina sobre la farmacocinética de otras sustancias.

In vivo, el dolutegravir no afecta la acción del midazolam, un marcador de CYP3A4. Basándose en datos in vitro y/o in vivo, no se espera que el dolutegravir afecte la farmacocinética de medicamentos que son sustratos de cualquier enzima o transportador principal, como CYP3A4, CYP2C9 o P-gp (véase «Farmacocinética»).

In vitro, el dolutegravir inhibe los transportadores renales OCT2 y MATE1. In vivo, en pacientes se observó una reducción del 10–14 % en el aclaramiento de creatinina (la fracción secretora depende de los transportadores OCT2 y MATE1). In vivo, el dolutegravir puede aumentar las concentraciones plasmáticas de medicamentos cuya eliminación depende de OCT2 o MATE1 (por ejemplo, fampridina (también conocida como dalfampridina), metformina) (véase la tabla 1 y la sección «Contraindicaciones»).

In vitro, el dolutegravir inhibió la acumulación de aniones orgánicos transportadores en los riñones OAT1 y OAT3. Debido a la ausencia de efecto sobre la farmacocinética in vivo del tenofovir, un sustrato de transportadores de aniones orgánicos, la inhibición de OAT1 in vivo es poco probable. No se ha estudiado la inhibición de OAT3 in vivo. El dolutegravir podría aumentar la concentración plasmática de medicamentos cuya secreción depende de OAT3.

El abacavir y la lamivudina no inhiben ni inducen enzimas CYP (como CYP3A4, CYP2C9 o CYP2D6) y demuestran ausencia de inhibición o una inhibición débil de OATP1B3, BCRP, P-gp o MATE2-K. Los datos in vitro indican que no se puede excluir la inhibición de P-gp y BCRP por el abacavir a nivel intestinal. La lamivudina muestra ausencia de inhibición o una inhibición débil de los transportadores de medicamentos MATE1 u OCT3, y el abacavir muestra una inhibición mínima de OCT1 y OCT2. Por lo tanto, no se espera que el abacavir y la lamivudina alteren las concentraciones plasmáticas de medicamentos que son sustratos de estos enzimas o transportadores. In vitro, la lamivudina inhibe OCT1 y OCT2.

A pesar de que el abacavir es un inhibidor de MATE1 y la lamivudina es un inhibidor de OCT1 y OCT2 in vitro, ambos tienen un bajo potencial de influencia sobre la concentración de los sustratos de estos transportadores en plasma a niveles terapéuticos de exposición (abacavir – hasta 600 mg, lamivudina – 300 mg).

La información sobre interacciones conocidas y esperadas con medicamentos antirretrovirales y no antirretrovirales seleccionados se encuentra en la tabla 1 (el aumento se indica como «↑», la disminución como «↓», sin cambios como «↔», el área bajo la curva de concentración-tiempo como «AUC», y la concentración máxima como «Cmax», la concentración al final del intervalo de dosificación como «Cτ»). La tabla no es exhaustiva, pero es representativa de las clases estudiadas.

Tabla 1

Interacción con otros medicamentos

Niños.

Los estudios de interacción se realizaron únicamente con participación de pacientes adultos.

Características de uso.

Transmisión del VIH.

A pesar de que el uso eficaz de la terapia antirretroviral ha reducido considerablemente el riesgo de transmisión sexual de virus, no se puede excluir por completo. Se deben tomar medidas para prevenir la transmisión del virus de acuerdo con la legislación reguladora nacional.

Reacciones de hipersensibilidad (véase la sección «Reacciones adversas»).

El uso de abacavir y dolutegravir se asocia con el riesgo de reacciones de hipersensibilidad (véase la sección «Reacciones adversas»), caracterizadas por síntomas generales como fiebre y/o erupción cutánea, así como síntomas que indican afectación multiorgánica. No es posible determinar clínicamente si abacavir y dolutegravir en combinación en Triumeq causan reacciones de hipersensibilidad. Las reacciones de hipersensibilidad se han observado con mayor frecuencia tras el uso de abacavir, algunas de ellas fueron potencialmente mortales y en ocasiones tuvieron consecuencias fatales si no se proporcionaba la asistencia adecuada al paciente. El riesgo de reacciones de hipersensibilidad es alto en pacientes con resultados positivos en la prueba del alelo HLA-B*5701. Sin embargo, en pacientes que no son portadores de este alelo, las reacciones de hipersensibilidad a abacavir se han observado, aunque con baja frecuencia.

Por lo tanto, deben seguirse las siguientes reglas:

• El estado del HLA-B*5701 debe documentarse siempre antes de iniciar la terapia.
• No se debe prescribir Triumeq a pacientes con estado HLA-B*5701 positivo o con estado HLA-B*5701 negativo y sospecha de reacciones de hipersensibilidad a abacavir en un régimen terapéutico previo que incluyera abacavir.
• El tratamiento con Triumeq debe interrumpirse inmediatamente, incluso en ausencia del alelo HLA-B*5701, si se sospecha una reacción de hipersensibilidad. Retrasar la interrupción inmediata del tratamiento con Triumeq tras el inicio de una reacción de hipersensibilidad puede provocar el empeoramiento de la reacción y poner en peligro la vida del paciente. Se recomienda el monitoreo del estado clínico, incluyendo las aminotransferasas hepáticas y la bilirrubina.
• Tras la interrupción del tratamiento con Triumeq por sospecha de reacción de hipersensibilidad, nunca se debe reanudar el tratamiento con Triumeq ni con ningún otro medicamento que contenga abacavir o dolutegravir.
• La reanudación del tratamiento con medicamentos que contengan abacavir tras una reacción de hipersensibilidad sospechosa puede provocar la reaparición de síntomas en cuestión de horas. Tales recaídas suelen ser más graves que durante el tratamiento previo y pueden incluir episodios de hipotensión arterial potencialmente mortal y casos fatales.
• Para evitar la reutilización de abacavir y dolutegravir, los pacientes con sospecha de reacción de hipersensibilidad deben recibir instrucciones sobre la eliminación de las tabletas restantes de Triumeq.
• Los pacientes deben informarse sobre la necesidad de leer el prospecto y la «Tarjeta de advertencia», que debe extraerse del envase del medicamento y conservarse siempre consigo.

Cuadro clínico de las reacciones de hipersensibilidad.

Se han notificado reacciones de hipersensibilidad en < 1 % de los pacientes que recibieron dolutegravir en estudios clínicos, y estas reacciones se caracterizaron por erupciones cutáneas, alteraciones sistémicas y, en ocasiones, disfunción orgánica, incluyendo reacciones hepatobiliares graves.

Las reacciones de hipersensibilidad asociadas con el uso de abacavir han sido evaluadas adecuadamente en estudios clínicos y durante la vigilancia poscomercialización. Los síntomas que generalmente aparecen en las primeras seis semanas (mediana de tiempo hasta la aparición: 11 días) desde el inicio del tratamiento con abacavir, también pueden presentarse en cualquier momento durante el tratamiento.

Casi todas las reacciones de hipersensibilidad asociadas con el uso de abacavir incluyen fiebre y/o erupción cutánea. Otros signos y síntomas observados como parte de la reacción de hipersensibilidad a abacavir se describen detalladamente en la sección «Reacciones adversas», incluyendo síntomas respiratorios y gastrointestinales. Es importante comprender que tales síntomas pueden llevar a interpretar erróneamente las reacciones de hipersensibilidad como manifestaciones de enfermedad respiratoria (neumonía, bronquitis, faringitis) o gastroenteritis. Los síntomas relacionados con las reacciones de hipersensibilidad pueden empeorar con la continuación del tratamiento y pueden poner en peligro la vida del paciente. Estos síntomas generalmente desaparecen tras la interrupción del uso de abacavir.

En casos raros, pacientes que interrumpieron el uso de abacavir por razones distintas a los síntomas de hipersensibilidad también experimentaron reacciones potencialmente mortales en cuestión de horas tras reanudar el tratamiento con abacavir (véase la sección «Reacciones adversas»). La reanudación del tratamiento con abacavir en tales pacientes debe realizarse bajo condiciones que permitan la prestación inmediata de atención médica de emergencia.

Acidosis láctica.

Se ha observado acidosis láctica con el uso de análogos de nucleósidos, generalmente asociada con hepatomegalia y esteatosis hepática. Los síntomas iniciales (hiperlactatemia sintomática) incluyen síntomas gastrointestinales benignos (náuseas, vómitos y dolor abdominal), debilidad general, pérdida de apetito, pérdida de peso, síntomas respiratorios (respiración rápida y/o profunda) o síntomas neurológicos (incluyendo debilidad motora).

La acidosis láctica se caracteriza por una alta mortalidad y puede estar asociada con pancreatitis, insuficiencia hepática o renal.

La acidosis láctica generalmente ocurre tras varios meses de tratamiento.

El tratamiento con análogos de nucleósidos debe interrumpirse en caso de hiperlactatemia sintomática, acidosis metabólica/acidosis láctica, hepatomegalia progresiva o niveles rápidamente crecientes de aminotransferasas.

Se debe tener precaución al prescribir análogos de nucleósidos a cualquier paciente (especialmente mujeres con sobrepeso) que presente hepatomegalia, hepatitis u otros factores de riesgo conocidos para enfermedad hepática y esteatosis hepática (incluyendo ciertos medicamentos y el alcohol). Los pacientes coinfectados con el virus de la hepatitis C que recibieron tratamiento con interferón alfa y ribavirina pueden tener un riesgo particular.

Los pacientes con alto riesgo deben someterse a un monitoreo cuidadoso.

Masa corporal y parámetros metabólicos.

La masa corporal, los niveles séricos de lípidos y glucosa en sangre pueden aumentar durante la terapia antirretroviral. Los factores que influyen en estos niveles pueden incluir también el control de la enfermedad y cambios en el estilo de vida. En algunos casos hay evidencia del impacto del tratamiento sobre el aumento de lípidos, mientras que para el aumento de peso no existe tal evidencia. El monitoreo de los niveles séricos de lípidos y glucosa en sangre debe realizarse según los protocolos aprobados para el tratamiento del VIH. El tratamiento de los trastornos de lípidos debe realizarse según indicaciones clínicas.

Enfermedad hepática.

No se ha evaluado la seguridad y eficacia del uso de Triumeq en pacientes con enfermedad hepática grave. No se recomienda el uso de Triumeq en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave (véase la sección «Posología y forma de administración»).

Los pacientes con alteraciones de la función hepática previas al inicio del tratamiento, incluyendo hepatitis crónica activa, tienen una mayor frecuencia de alteraciones hepáticas durante la terapia antirretroviral combinada y deben someterse a monitoreo según la práctica estándar. En caso de progresión de enfermedades hepáticas, debe considerarse la interrupción parcial o completa del tratamiento.

Pacientes con hepatitis B o C crónica.

Los pacientes con hepatitis B o C crónica que reciben terapia antirretroviral combinada tienen riesgo de reacciones adversas graves y potencialmente fatales en el hígado. Al prescribir terapia antiviral concomitante contra la hepatitis B o C, debe considerarse la información correspondiente en las instrucciones para uso médico de estos medicamentos.

Triumeq incluye lamivudina, que es un componente del tratamiento de la hepatitis B. Abacavir y dolutegravir no tienen este efecto. La monoterapia con lamivudina generalmente no se considera un tratamiento adecuado para la hepatitis B, ya que el riesgo de resistencia al virus de la hepatitis B es alto. Al usar Triumeq en pacientes coinfectados con hepatitis B, debe prescribirse terapia antiviral adicional. Debe seguirse la información correspondiente para uso médico.

Al interrumpir el uso de Triumeq en pacientes coinfectados con el virus de la hepatitis B, se recomienda realizar controles periódicos tanto de pruebas hepáticas como de marcadores de replicación del virus de la hepatitis B, ya que la suspensión del uso de lamivudina puede provocar una reactivación de la hepatitis.

Síndrome de recuperación inmune.

En pacientes infectados con VIH con inmunodeficiencia grave al inicio de la terapia antirretroviral combinada (TARV), puede ocurrir una reacción inflamatoria a patógenos oportunistas asintomáticos o residuales, lo que puede causar manifestaciones clínicas graves o empeoramiento de síntomas. Estas reacciones generalmente se observan durante las primeras semanas o meses tras iniciar la TARV. Ejemplos incluyen retinitis por citomegalovirus, infecciones micobacterianas generalizadas y/o localizadas y neumonía causada por Pneumocystis jiroveci (a menudo conocida como PCP). Cualquier síntoma inflamatorio debe evaluarse y tratarse cuando sea necesario. También se han observado enfermedades autoinmunes (como la enfermedad de Graves y hepatitis autoinmune) en el contexto de la recuperación inmune; sin embargo, el tiempo esperado hasta el inicio de la enfermedad ha sido más variable, por lo que estos fenómenos pueden ocurrir varios meses tras el inicio del tratamiento.

El aumento de los niveles de pruebas hepáticas es consistente con el síndrome de recuperación inmune, observado en algunos pacientes coinfectados con el virus de la hepatitis B y/o C antes del inicio del tratamiento con dolutegravir. En pacientes coinfectados con el virus de la hepatitis B y/o C, se recomienda monitorear los niveles de pruebas hepáticas (véase «Pacientes con hepatitis B o C crónica» y la sección «Reacciones adversas»).

Alteraciones de la función mitocondrial.

Los análogos de nucleósidos y nucleótidos pueden causar alteraciones en la función mitocondrial de diversos grados, particularmente cuando se usan junto con estavudina, didanosina y zidovudina. Se han notificado casos de disfunción mitocondrial en lactantes VIH-negativos expuestos a inhibidores de nucleósidos durante el período intraútero y/o posnatal, principalmente en regímenes que incluían zidovudina. Las principales reacciones adversas notificadas incluyen alteraciones hematológicas (anemia, neutropenia) y alteraciones metabólicas (hiperlactatemia, hiperlipasemia). Estos eventos suelen ser transitorios. Se han notificado raramente alteraciones neurológicas tardías (hipertonía, convulsiones, alteraciones del comportamiento). No se sabe si estas alteraciones neurológicas son transitorias o permanentes. Estas alteraciones deben considerarse en cualquier niño expuesto a análogos de nucleósidos y nucleótidos durante el período intraútero y que presente alteraciones clínicas graves de etiología desconocida, especialmente neurológicas. Estos datos no afectan las recomendaciones nacionales actuales sobre el uso de medicamentos antirretrovirales durante el embarazo para prevenir la transmisión vertical del VIH.

Enfermedades cardiovasculares.

Aunque los datos disponibles de estudios clínicos y epidemiológicos observacionales con abacavir muestran resultados contradictorios, algunos estudios indican un mayor riesgo de enfermedades cardiovasculares (especialmente infarto de miocardio) en pacientes que recibieron abacavir. Por lo tanto, al prescribir Triumeq, deben tomarse precauciones para minimizar todos los factores de riesgo (como tabaquismo, hipertensión arterial e hiperlipidemia). Además, en el tratamiento de pacientes con alto riesgo de enfermedades cardiovasculares, debe considerarse un régimen alternativo que no contenga abacavir.

Necrosis ósea.

Aunque la etiología de la necrosis ósea se considera multifactorial (incluyendo el uso de corticosteroides, bifosfonatos, consumo de alcohol, inmunosupresión grave e índice de masa corporal elevado), se han notificado casos de necrosis ósea en pacientes con infección por VIH progresiva y/o con uso prolongado de terapia antirretroviral combinada. Los pacientes deben ser advertidos de que si experimentan dolor articular, rigidez o dificultad para moverse, deben consultar a un médico.

Infecciones causadas por organismos oportunistas.

Los pacientes deben comprender que Triumeq u otros medicamentos antirretrovirales no curan la infección por VIH y que pueden desarrollar infecciones causadas por organismos oportunistas y otras complicaciones asociadas con el VIH. Por lo tanto, los pacientes deben permanecer bajo supervisión clínica cuidadosa de médicos con experiencia en el tratamiento de estas enfermedades asociadas con el VIH.

Resistencia al medicamento.

Dado que la dosis recomendada de dolutegravir para pacientes con resistencia a inhibidores de la integrasa es de 50 mg dos veces al día, no se recomienda el uso de Triumeq en pacientes con resistencia a inhibidores de la integrasa.

Interacción con otros medicamentos.

Dado que la dosis recomendada de dolutegravir es de 50 mg dos veces al día, no se recomienda el uso concomitante de Triumeq con etravirina (sin inhibidores de proteasa potenciados), efavirenz, nevirapina, rifampicina, tipranavir/ritonavir, carbamazepina, fenitoína, fenobarbital o hierba de San Juan (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción»).

Triumeq no debe administrarse junto con antiácidos polivalentes que contengan cationes. Se recomienda administrar Triumeq 2 horas antes o 6 horas después de estos medicamentos (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción»).

Se recomienda administrar Triumeq 2 horas antes o 6 horas después de los suplementos de calcio o hierro (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción»).

Dolutegravir aumenta la concentración de metformina. El médico debe considerar ajustar la dosis de metformina al iniciar y al finalizar el tratamiento combinado con dolutegravir para mantener el control glucémico (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción»).

La metformina se elimina por los riñones, por lo que es importante monitorear la función renal durante el tratamiento combinado con dolutegravir. La combinación de estos medicamentos puede aumentar el riesgo de acidosis láctica en pacientes con insuficiencia renal moderada (estadio 3a, aclaramiento de creatinina [CrCl] 45–59 ml/min), por lo que se recomienda especial atención. El médico debe considerar especialmente la posibilidad de reducir la dosis de metformina.

No se recomienda la combinación de lamivudina con cladribina (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción»).

No se recomienda usar Triumeq con ningún otro medicamento que contenga dolutegravir, abacavir, lamivudina o emtricitabina.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Mujeres en edad fértil.

Las mujeres en edad fértil deben realizarse una prueba de embarazo antes de iniciar Triumeq. A las mujeres en edad fértil que toman Triumeq se les debe advertir sobre la necesidad de usar métodos anticonceptivos eficaces.

Embarazo.

En un estudio de fertilidad en Botsuana, se registraron 5 casos de defectos del tubo neural en 1683 (0,3 %) partos entre mujeres que desde la fecundación siguieron un régimen que incluía dolutegravir (componente de Triumeq), en comparación con 15 casos en 14 792 (0,1 %) partos entre mujeres que siguieron un régimen sin dolutegravir (diferencia de prevalencia 0,20 %; IC del 95 % 0,01−0,59). En el mismo estudio, uno de cada 3840 (0,03 %) recién nacidos de mujeres que tomaron dolutegravir durante el embarazo presentó un defecto del tubo neural, en comparación con tres casos en 5952 partos entre mujeres que siguieron un régimen sin dolutegravir.

La frecuencia de defectos del tubo neural en la población general oscila entre 0,5 y 1 caso por cada 1000 recién nacidos (0,05−0,1 %). Dado que los defectos del tubo neural ocurren durante las primeras 4 semanas del desarrollo fetal (cuando se forman los tubos neurales), este riesgo potencial afecta a mujeres que tomaron dolutegravir al momento de la concepción y en las primeras etapas del embarazo. Debido al riesgo potencial de defectos del tubo neural asociado con dolutegravir, en caso de planificación de embarazo o confirmación del primer trimestre durante el tratamiento con Triumeq, deben evaluarse los beneficios y riesgos del uso de Triumeq y considerarse el cambio a otros regímenes antirretrovirales.

Más de 1000 resultados del uso de dolutegravir en el segundo y tercer trimestre indican ausencia de riesgo aumentado de resultados adversos del parto. Triumeq puede usarse en el segundo y tercer trimestre del embarazo solo si el beneficio esperado para la mujer supera el riesgo potencial para el feto.

En estudios de toxicidad reproductiva con dolutegravir en animales no se observó efecto adverso en el desarrollo fetal, incluyendo defectos del tubo neural.

Dolutegravir atraviesa la placenta en humanos. En mujeres embarazadas infectadas con VIH, la mediana de concentración de dolutegravir en la sangre del cordón umbilical fue aproximadamente 1,3 veces mayor que la concentración en el plasma sanguíneo periférico de la madre.

No hay suficiente información sobre el efecto de dolutegravir en recién nacidos.

Según datos de un número moderado de embarazadas que tomaron por su cuenta la combinación de abacavir y lamivudina, no se ha detectado toxicidad malformativa (más de 400 resultados tras su uso en el primer trimestre). Con el uso de lamivudina, una gran cantidad de datos (más de 3000 resultados tras su uso en el primer trimestre) no indican toxicidad malformativa. Un volumen moderado de datos (más de 600 resultados tras su uso en el primer trimestre) tampoco indica toxicidad malformativa con abacavir.

Abacavir y lamivudina pueden inhibir la replicación celular del ADN, y abacavir mostró carcinogenicidad en estudios en animales. La relevancia clínica de estos hallazgos es desconocida.

En pacientes coinfectadas con hepatitis B que recibieron tratamiento con un medicamento que contiene lamivudina, como Triumeq, y que posteriormente quedaron embarazadas, debe considerarse la posibilidad de reactivación de la hepatitis tras la interrupción del tratamiento con lamivudina.

Disfunción mitocondrial.

Los análogos de nucleósidos y nucleótidos han demostrado in vitro e in vivo diversos grados de daño mitocondrial. Se ha notificado disfunción mitocondrial en lactantes VIH-negativos expuestos a análogos de nucleósidos in utero y/o tras el nacimiento (véase la sección «Características de uso»).

Lactancia.

Dolutegravir se excreta en pequeñas cantidades en la leche materna humana (la relación media entre dolutegravir en leche materna y plasma materno es de 0,033). No hay suficiente información sobre el efecto de dolutegravir en recién nacidos/lactantes.

Abacavir y sus metabolitos se excretan en la leche de ratas lactantes. Abacavir también se excreta en la leche materna humana.

Basado en estudios de más de 200 parejas madre-lactante en tratamiento por VIH, las concentraciones de lamivudina en el suero de lactantes amamantados por mujeres en tratamiento contra la infección por VIH son muy bajas (< 4 % de los niveles en suero materno) y disminuyen progresivamente hasta niveles indetectables cuando el lactante alcanza las 24 semanas de edad. No hay datos sobre la seguridad del uso de abacavir y lamivudina en niños menores de 3 meses.

No se recomienda que las mujeres infectadas con VIH amamanten a sus lactantes bajo ninguna circunstancia para evitar la transmisión del VIH.

Función reproductiva.

No hay datos sobre el efecto de dolutegravir, abacavir o lamivudina sobre la función reproductiva en hombres o mujeres. Los estudios en animales no demostraron efecto de dolutegravir, abacavir o lamivudina sobre la función reproductiva en machos o hembras.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

Los pacientes deben informarse sobre casos de mareo durante el uso de dolutegravir. Debe considerarse el estado clínico del paciente y el perfil de efectos adversos de Triumeq al evaluar la capacidad del paciente para conducir vehículos o manejar maquinaria.

Vía de administración y dosis.

La terapia debe ser prescrita por un especialista con experiencia en el tratamiento de la infección por VIH.

Dosis.

Adultos y niños con un peso corporal de 40 kg o más.

La dosis recomendada de Triumeq para adultos y niños es de una tableta una vez al día.

No se debe administrar Triumeq a adultos o niños con un peso corporal inferior a 40 kg, ya que la tableta contiene una dosis terapéutica fija que no puede reducirse.

Triumeq es un medicamento en forma de tableta con dosis fija que no se recomienda administrar a pacientes que requieran ajuste de dosis. Si fuera necesario interrumpir o ajustar la dosis de alguno de los principios activos de este medicamento, el especialista puede recurrir a los medicamentos individuales dolutegravir, abacavir o lamivudina. En tal caso, el médico deberá seguir las instrucciones para la utilización médica de cada uno de estos medicamentos.

Dosis olvidadas.

Se puede tomar la dosis olvidada de Triumeq si faltan más de 4 horas para la siguiente dosis programada. Si faltan menos de 4 horas para la siguiente dosis, no se debe tomar la dosis olvidada; se debe continuar con el horario habitual de administración.

Pacientes de edad avanzada.

Los datos sobre el uso de dolutegravir, abacavir y lamivudina en pacientes de 65 años o más son limitados. No existen datos que indiquen que los pacientes de edad avanzada requieran una dosis diferente a la indicada para adultos más jóvenes (véase la sección «Propiedades farmacológicas»). Se recomienda una vigilancia especial en este grupo de edad debido a los cambios relacionados con la edad, como la disminución de la función renal y alteraciones en los parámetros hematológicos.

Alteraciones de la función renal.

No se recomienda el uso de Triumeq en pacientes con una depuración de creatinina < 50 ml/min (véase la sección «Propiedades farmacológicas»).

Alteraciones de la función hepática.

El abacavir se metaboliza principalmente en el hígado. No existen datos clínicos en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave; por lo tanto, el uso de Triumeq no se recomienda, salvo que sea absolutamente necesario. Es necesaria una vigilancia estrecha en pacientes con insuficiencia hepática leve (puntuación de Child-Pugh 5-6), incluyendo el control de los niveles plasmáticos de abacavir si fuera necesario (véanse las secciones «Precauciones de uso» y «Propiedades farmacológicas»).

Vía de administración.

Vía oral.

Triumeq puede tomarse independientemente de las comidas (véase la sección «Propiedades farmacológicas»).

Niños.

La seguridad y eficacia de Triumeq en niños menores de 12 años aún no han sido establecidas.

Sobredosis.

No se han descrito síntomas ni signos específicos de sobredosis aguda con dolutegravir, abacavir o lamivudina, más allá de los incluidos en la lista de reacciones adversas.

El tratamiento posterior debe basarse en criterios clínicos o en recomendaciones del centro nacional de intoxicaciones, si está disponible. No existe un antídoto específico para el tratamiento de la sobredosis de Triumeq. En caso de sobredosis, los pacientes deben recibir el tratamiento adecuado si es necesario, con el control pertinente. Dado que la lamivudina puede eliminarse mediante diálisis, puede considerarse una hemodiálisis prolongada para el tratamiento de la sobredosis, aunque esto no ha sido estudiado. No se sabe si el abacavir puede eliminarse mediante diálisis peritoneal o hemodiálisis. Debido a que el dolutegravir tiene un alto grado de unión a las proteínas plasmáticas, es poco probable que se elimine significativamente durante la diálisis.

Reacciones adversas.

Resumen breve del perfil de seguridad.

Los datos clínicos sobre la seguridad de Triumeq son actualmente limitados. Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia y que posiblemente o probablemente estuvieron relacionadas con dolutegravir y abacavir/lamivudina (a partir de estudios clínicos de Fase IIb a IIIb se recopilaron datos de 679 pacientes que recibieron la combinación de dolutegravir, abacavir y lamivudina y que previamente no habían recibido tratamiento antirretroviral) fueron náuseas (12 %), insomnio (7 %), mareo (6 %) y cefalea (6 %).

Muchas de las reacciones adversas indicadas en la Tabla 2 (náuseas, vómitos, diarrea, fiebre, letargo, erupción cutánea) ocurren frecuentemente en pacientes con hipersensibilidad al abacavir. Por lo tanto, los pacientes que presenten cualquiera de estos síntomas deben ser evaluados cuidadosamente para descartar hipersensibilidad al abacavir (ver sección «Instrucciones de uso»). Se han descrito casos muy raros de eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson o necrólisis epidérmica tóxica cuando no se pudo excluir una reacción de hipersensibilidad al abacavir. En tales casos, el uso de medicamentos que contengan abacavir debe interrumpirse de forma permanente.

La reacción adversa más grave que posiblemente estuvo relacionada con el uso de dolutegravir y abacavir/lamivudina y que se observó en algunos pacientes fue una reacción de hipersensibilidad que incluyó erupción cutánea y afectación hepática grave (ver sección «Instrucciones de uso» y el subapartado «Descripción de reacciones adversas individuales» en esta sección).

Las reacciones adversas consideradas como al menos relacionadas con el tratamiento con los componentes de Triumeq, a partir de datos de estudios clínicos y del uso poscomercialización, se indican en la Tabla 2 y se clasifican por órganos y sistemas y por frecuencia de aparición. La frecuencia de aparición se define como: muy frecuente (≥ 1/10), frecuente (≥ 1/100 – < 1/10), poco frecuente (≥ 1/1000 – < 1/100), rara (≥ 1/10000 – < 1/1000) y muy rara (< 1/10000).

Las reacciones adversas observadas con la combinación dolutegravir + abacavir/lamivudina, en el análisis de datos combinados procedentes de estudios clínicos de Fases IIb–IIIb, son en general coherentes con los perfiles de reacciones adversas de los componentes individuales: dolutegravir, abacavir y lamivudina.

No se observaron diferencias en la gravedad de ninguna reacción adversa entre el uso de la combinación y el de los componentes individuales.

Tabla 2

Resumen de reacciones adversas asociadas con la combinación dolutegravir + abacavir/lamivudina en el análisis de datos combinados obtenidos durante los ensayos clínicos de Fases IIb–IIIb o durante el uso poscomercialización, así como reacciones adversas notificadas con dolutegravir, abacavir y lamivudina en estudios clínicos y durante el uso poscomercialización cuando se utilizaron junto con otros medicamentos antirretrovirales.

Descripción de reacciones adversas individuales.

Reacciones de hipersensibilidad.

El abacavir y el dolutegravir están asociados con el riesgo de desarrollar reacciones de hipersensibilidad, que se observaron más frecuentemente con el uso de abacavir. Las reacciones de hipersensibilidad a cada uno de estos medicamentos (descritas más adelante) comparten ciertos rasgos comunes, tales como fiebre y/o erupción cutánea junto con otros síntomas que indican la afectación de múltiples órganos. El tiempo hasta la aparición de las reacciones relacionadas con abacavir y dolutegravir suele ser de 10 a 14 días, aunque las reacciones asociadas con abacavir pueden desarrollarse en cualquier momento durante el tratamiento. El tratamiento con Triumeq debe interrumpirse inmediatamente si no se puede descartar una reacción de hipersensibilidad basándose en los datos clínicos. No se debe reanudar posteriormente el tratamiento con Triumeq ni con otros medicamentos que contengan abacavir y dolutegravir. Para obtener información detallada sobre la conducta a seguir en pacientes con sospecha de reacción de hipersensibilidad a Triumeq, véase la sección «Instrucciones de uso».

Hipersensibilidad al dolutegravir

Los síntomas incluyeron erupción cutánea, alteraciones sistémicas y, en ocasiones, disfunción de órganos, incluyendo reacciones graves a nivel hepático.

Hipersensibilidad al abacavir

Los signos y síntomas de esta reacción de hipersensibilidad se enumeran a continuación. Fueron identificados en estudios clínicos o durante la experiencia poscomercialización. Los signos y síntomas que se notificaron en al menos un 10 % de los pacientes se indican en negrita.

Casi todos los pacientes que desarrollaron reacciones de hipersensibilidad presentaron fiebre y/o erupción cutánea (generalmente maculopapular o urticariforme) como parte de este síndrome, aunque las reacciones también pudieron ocurrir sin erupción ni fiebre. Otros signos clave incluyen síntomas gastrointestinales, respiratorios o sistémicos, tales como malestar general y astenia (tabla 3).

Tabla 3

Los síntomas asociados con reacciones de hipersensibilidad pueden empeorar con la continuación del tratamiento, poner en peligro la vida del paciente y en casos raros ser letales.

La reanudación del tratamiento con abacavir tras una reacción de hipersensibilidad puede provocar un retorno rápido de los síntomas en cuestión de horas. Estas recaídas de reacciones de hipersensibilidad suelen ser más graves que las presentadas inicialmente y pueden incluir episodios de hipotensión arterial amenazante para la vida y casos letales. Reacciones similares también se han observado raramente tras la reutilización de abacavir en pacientes que previamente solo presentaron uno de los síntomas clave de hipersensibilidad (ver más arriba) antes de la interrupción del abacavir; y muy raramente se han observado en pacientes que reiniciaron el tratamiento sin haber tenido previamente síntomas de hipersensibilidad (es decir, pacientes que previamente mostraron buena tolerancia al abacavir).

Acidosis láctica

Se han notificado casos de acidosis láctica, a veces fatales, generalmente asociados con una hepatomegalia grave y esteatosis hepática, durante el tratamiento con análogos de nucleósidos (ver sección «Precauciones de uso»).

Parámetros metabólicos.

El peso corporal, los niveles séricos de lípidos y la glucosa en sangre pueden aumentar durante la terapia antirretroviral (ver sección «Precauciones de uso»).

Osteonecrosis

Se han notificado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes con factores de riesgo reconocidos, enfermedad por VIH en estadio avanzado o tratamiento prolongado con terapia antirretroviral combinada. La frecuencia de este fenómeno es desconocida (ver sección «Precauciones de uso»).

Síndrome de reconstitución inmune

En pacientes infectados por el VIH con inmunodeficiencia grave en el momento de iniciar la terapia antirretroviral combinada (TAR-C), puede ocurrir una reacción inflamatoria a infecciones oportunistas asintomáticas o residuales. También se han observado enfermedades autoinmunes (como la enfermedad de Graves y la hepatitis autoinmune) en el contexto de la recuperación inmune; sin embargo, el tiempo hasta la aparición de la enfermedad es variable y estos fenómenos pueden ocurrir varios meses después del inicio del tratamiento (ver sección «Precauciones de uso»).

Cambios en los parámetros de laboratorio

Se ha observado un aumento en la concentración sérica de creatinina durante la primera semana de tratamiento con dolutegravir, y este parámetro se mantuvo estable durante 96 semanas. En el estudio SINGLE, la desviación media respecto al valor basal fue de 12,6 µmol/l a las 96 semanas de tratamiento. Estos cambios no se consideran clínicamente relevantes, ya que no reflejan alteraciones en la velocidad de filtración glomerular.

También se han notificado aumentos asintomáticos de los niveles de creatinfosfocinasa (CK), principalmente asociados con ejercicio físico, durante el tratamiento con dolutegravir.

Coinfección por virus de la hepatitis B o C

Los estudios de fase III incluyeron pacientes con hepatitis B y/o C que recibieron dolutegravir, siempre que los valores iniciales de las pruebas hepáticas no superaran cinco veces el límite superior de la normalidad. En general, el perfil de seguridad en pacientes coinfectados por el virus de la hepatitis B y/o C fue similar al de los pacientes sin coinfección por virus de la hepatitis B o C, aunque los niveles de AST y ALT fueron más elevados en el subgrupo con coinfección por virus de la hepatitis B y/o C en todos los grupos de tratamiento.

Pacientes pediátricos

No existen datos de estudios clínicos sobre el uso de TRIUMEQ en niños. Los componentes individuales de este medicamento han sido estudiados en participantes de 12 a 17 años de edad.

Debido al número limitado de datos disponibles sobre el uso de dolutegravir solo en combinación con otros medicamentos antirretrovirales para el tratamiento de pacientes pediátricos de 12 a 17 años, no se han identificado tipos adicionales de reacciones adversas más allá de los observados en adultos.

Los principios activos abacavir y lamivudina han sido estudiados por separado y en combinación nucleósida, junto con terapia antirretroviral, en dos grupos de niños infectados por el VIH, tanto en tratamiento previo no expuestos como en tratamiento previo expuestos (los datos sobre el uso de abacavir y lamivudina en lactantes menores de 3 meses son limitados). No se han notificado tipos adicionales de reacciones adversas más allá de los observados en adultos.

Vida útil. 3 años.

Condiciones de almacenamiento.

Conservar a temperatura no superior a 30 °C. Conservar en el envase original para protegerlo de la humedad. Mantener el frasco bien cerrado. No retirar el desecante de sílice gel del frasco. Guardar en un lugar fuera del alcance de los niños.

Envase.

30 comprimidos recubiertos con película y un desecante de gel de sílice en frascos opacos blancos de polietileno de alta densidad con tapa de polipropileno con sistema de seguridad contra apertura por niños y con película protectora de polietileno. Un frasco por caja de cartón.

Categoría de dispensación. Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante. Glaxo Wellcome S.A., España / Glaxo Wellcome S.A., Spain.

Dirección del fabricante y lugar de actividad. Avda. de Extremadura, 3, Pol. Ind. Allendeduero, 09400 Aranda de Duero, Burgos, España / Avda. de Extremadura, 3, Pol. Ind. Allendeduero, 09400 Aranda de Duero, Burgos, Spain.

INSTRUCCIÓN

para uso médico del medicamento

TRIUMEQ

(TRIUMEQ)

Composición:

Principios activos: dolutegravir, abacavir y lamivudina;

1 tableta contiene 50 mg de dolutegravir (en forma de dolutegravir sodio), 600 mg de abacavir (en forma de sulfato de abacavir) y 300 mg de lamivudina;

Sustancias auxiliares: manitol (E 421), celulosa microcristalina, povidona K29/32, croscarmelosa sódica, estearato de magnesio, Opadry II purple 85F90057, que contiene: alcohol polivinílico, parcialmente hidrolizado; dióxido de titanio (E 171); polietilenglicol; talco; óxido de hierro negro (E 172); óxido de hierro rojo (E 172).

Forma farmacéutica. Tabletas recubiertas con película.

Características fisicoquímicas principales: tabletas ovales, biconvexas, recubiertas con película, de color púrpura, con la inscripción «572 Trı» en un lado.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antivirales para uso sistémico. Agentes antivirales de acción directa. Agentes antivirales para el tratamiento de la infección por VIH, combinaciones.

Código ATC J05A R13.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinámica.

Mecanismo de acción.

El dolutegravir inhibe la integrasa del VIH al unirse al centro activo de la enzima integrasa y bloquear la etapa de integración del ADN retroviral, que es fundamental para el ciclo de replicación del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).

El abacavir y la lamivudina son potentes inhibidores selectivos del VIH-1 y VIH-2. Tanto el abacavir como la lamivudina se metabolizan sucesivamente mediante quinasas intracelulares hasta sus correspondientes formas trifosfato (TP), que son los principios activos con un periodo intracelular prolongado de semivida, cuando se administran una vez al día (véase «Farmacocinética»). La lamivudina-TP (análogo de citidina) y la carbovir-TP (forma trifosfato activa del abacavir, análogo de guanosina) son sustratos e inhibidores competitivos de la transcriptasa inversa del VIH (TI). Sin embargo, su principal actividad antiviral se ejerce mediante la incorporación de la forma monofosfato en la cadena de ADN viral, lo que conduce a la terminación de la cadena. Los trifosfatos del abacavir y de la lamivudina muestran una afinidad significativamente menor por las ADN polimerasas de las células huésped.

Actividad antiviral in vitro.

El dolutegravir, el abacavir y la lamivudine demostraron inhibir la replicación de cepas de laboratorio y aislados clínicos del VIH en varios tipos celulares, incluyendo líneas celulares transformadas de linfocitos T, líneas derivadas de monocitos/macrófagos, cultivos primarios de células mononucleares periféricas activadas y monocitos/macrófagos. La concentración del medicamento necesaria para inhibir la replicación viral en un 50 % (IC50 – concentración inhibitoria semimáxima), varía según el tipo de virus y el tipo de tejido huésped.

La IC50 del dolutegravir en diferentes cepas de laboratorio utilizando células mononucleares periféricas fue de 0,5 nM, y con células MT-4 el rango fue de 0,7–2 nM. Se observaron valores IC50 similares para aislados clínicos sin diferencias significativas entre subtipos; en un conjunto de 24 aislados del VIH-1 de los grupos A, B, C, D, E, F y G y grupo O, el valor medio de IC50 fue de 0,2 nM (rango 0,02–2,14). El valor medio de IC50 para 3 aislados del VIH-2 fue de 0,18 nM (rango 0,09–0,61).

El valor medio de IC50 del abacavir frente a cepas de laboratorio del VIH-1IIIB y VIH-1HXB2 osciló entre 1,4 y 5,8 µM. La mediana de los valores medios de IC50 de la lamivudina frente a cepas de laboratorio del VIH-1 osciló entre 0,007 y 2,3 µM. El valor medio de IC50 frente a cepas de laboratorio del VIH-2 (LAV2 y EHO) osciló entre 1,57 y 7,5 µM para el abacavir y entre 0,16 y 0,51 µM para la lamivudina.

Los valores de IC50 del abacavir frente a subtipos del grupo M del VIH-1 (A–G) oscilaron entre 0,002 y 1,179 µM, frente al grupo O entre 0,022 y 1,21 µM y frente a aislados del VIH-2 entre 0,024 y 0,49 µM. Para la lamivudina, los valores de IC50 frente a subtipos del VIH-1 (A–G) oscilaron entre 0,001 y 0,170 µM, frente al grupo O entre 0,030 y 0,160 µM y frente a aislados del VIH-2 entre 0,002 y 0,120 µM en células mononucleares periféricas.

Aislados del VIH-1 (CRF01_AE, n = 12; CRF02_AG, n = 12 y subtipo C o CRF_AC, n = 13) de 37 pacientes no tratados en África y Asia mostraron sensibilidad al abacavir (múltiplo de IC50 < 2,5) y a la lamivudina (múltiplo de IC50 < 3,0), excepto dos aislados CRF02_AG con múltiplos de 2,9 y 3,4 para el abacavir. Aislados del grupo O de pacientes no tratados con antivirales mostraron alta sensibilidad a la lamivudina.

La combinación de abacavir y lamivudina demostró actividad antiviral en cultivos celulares frente a aislados no subtipo B y aislados del VIH-2 con actividad antiviral equivalente a la de aislados subtipo B.

Actividad antiviral en combinación con otros medicamentos antivirales.

No se observó ningún efecto antagónico in vitro al combinar dolutegravir con otros medicamentos antirretrovirales (medicamentos ensayados: estavudina, abacavir, efavirenz, nevirapina, lopinavir, amprenavir, enfuvirtida, maraviroc, adefovir y raltegravir). Además, la ribavirina no tuvo un impacto significativo sobre la acción del dolutegravir.

La actividad antiviral del abacavir en cultivo celular no fue antagonizada cuando se combinó con inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa (INRT), como didanosina, emtricitabina, lamivudina, estavudina, tenofovir, zalcitabina o zidovudina, ni con inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa (INNRT), como nevirapina, ni con inhibidores de la proteasa (IP) como el amprenavir.

No se observó ningún efecto antagónico in vitro al combinar lamivudina con otros medicamentos antirretrovirales (medicamentos ensayados: abacavir, didanosina, nevirapina, zalcitabina y zidovudina).

Efecto del suero humano.

En suero humano al 100 %, el desplazamiento medio del múltiplo de acción del dolutegravir fue de 75 veces, lo que llevó a una IC90 corregida por proteínas de 0,064 µg/ml. Los estudios in vitro de unión a proteínas plasmáticas indican que el abacavir se une solo en un rango bajo-moderado (~ 49 %) a las proteínas plasmáticas humanas en concentraciones terapéuticas. La lamivudina presenta farmacocinética lineal dentro del rango terapéutico y demuestra baja unión a proteínas plasmáticas (menos del 36 %).

Resistencia.

Resistencia in vitro (dolutegravir).

El paseo seriado se utiliza para estudiar la evolución de la resistencia in vitro. Al aplicar la cepa de laboratorio HIVIII, durante 112 días de paseo, las mutaciones seleccionadas aparecen lentamente, con sustituciones en las posiciones S153Y y F. Estas mutaciones no se han observado en pacientes que recibieron dolutegravir en estudios clínicos. Con la cepa NL432 se observaron mutaciones E92Q (múltiplo de cambio 3) y G193E (múltiplo de cambio 3). Estas mutaciones se han observado en pacientes con resistencia previa al raltegravir que recibieron dolutegravir (indicadas como mutaciones secundarias para dolutegravir).

En experimentos posteriores de selección con aislados clínicos subtipo B, se observaron mutaciones R263K en los cinco aislados (a las 20 semanas y después). En aislados subtipo C (n = 2) y A/G (n = 2), la sustitución R263K en la integrasa se observó en un aislado y G118R en dos aislados. Se ha informado de R263K en dos pacientes independientes con subtipo B y subtipo C que recibieron terapia antirretroviral sin inhibidores de integrasa, pero sin impacto sobre la sensibilidad al dolutegravir in vitro. G118R reduce la sensibilidad al dolutegravir a mutaciones específicas del sitio (múltiplo de cambio 10), pero no se ha detectado en pacientes que recibieron dolutegravir en el programa de fase III.

Las mutaciones primarias para raltegravir/elvitegravir (Q148H/R/K, N155H, Y143R/H/C, E92Q, T66I) no afectan la sensibilidad al dolutegravir in vitro como mutaciones individuales. Si las mutaciones secundarias asociadas con inhibidores de integrasa (para raltegravir/elvitegravir) se añaden a las mutaciones primarias (excepto Q148) en experimentos con mutantes específicos del sitio, la sensibilidad al dolutegravir permanece en niveles del tipo salvaje o cercanos. En virus con mutaciones Q148, el aumento del múltiplo de medición del dolutegravir se considera proporcional al número de mutaciones secundarias. El impacto de las mutaciones basadas en Q148 (H/R/K) también fue consistente con experimentos de paseo in vitro con mutantes específicos del sitio. En el paseo seriado con mutantes específicos del sitio basado en la cepa NL432 con N155H o E92Q, no se observó selección adicional de resistencia (múltiplo de cambio sin cambios en 1). Por el contrario, el paseo inicial de mutantes con mutación Q148H (múltiplo de cambio 1) y variación en el número de mutaciones secundarias asociadas con raltegravir condujo a una acumulación con un aumento significativo del múltiplo de medición hasta valores > 10.

El valor de corte fenotípico clínicamente significativo (múltiplo de cambio comparado con el virus tipo salvaje) no está definido; la resistencia genotípica se considera el mejor factor pronóstico para los resultados.

705 aislados resistentes al raltegravir de pacientes que recibieron raltegravir se analizaron para sensibilidad al dolutegravir. El dolutegravir mostró un múltiplo de medición < 10 comparado con el 94 % de los 705 aislados clínicos.

Resistencia in vivo (dolutegravir).

En pacientes previamente no tratados que recibieron dolutegravir + 2 inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa (INRT) en fases IIb y III, no se observó desarrollo de resistencia a la clase de integrasa ni a la clase de INRT (n = 876, periodo de seguimiento 48–96 semanas).

En pacientes no respondedores al tratamiento previo que no habían recibido inhibidores de integrasa (estudio SAILING), sustituciones de inhibidores de integrasa se observaron en 4/354 pacientes (periodo de seguimiento 48 semanas) que recibieron dolutegravir en combinación con un régimen terapéutico de fondo elegido por el investigador (RTF). De estos cuatro, dos pacientes mostraron una sustitución única de integrasa R263K con un múltiplo máximo de cambio de 1,93, un paciente mostró una sustitución polimórfica V151V/I con un múltiplo máximo de cambio de 0,92 y un paciente tenía mutaciones previas de integrasa; se considera que este último fue expuesto a integrasa o infectado con un virus resistente a integrasa por transmisión. La mutación R263K también fue seleccionada in vitro (véase arriba).

Resistencia in vitro e in vivo (abacavir y lamivudina).

Los aislados resistentes al abacavir del VIH-1 in vitro e in vivo están asociados con cambios genotípicos específicos en la región del codón de TI (codones M184V, K65R, L74V e Y115F). En la selección in vitro del abacavir, la mutación M184V ocurrió primero y condujo a un aumento aproximado de 2 veces en la IC50 por debajo del corte clínico del abacavir en 4,5 veces el cambio. La continuación del paseo con aumento de concentración del fármaco condujo a la selección de dobles mutantes de TI 65R/184V y 74V/184V o del triple mutante de TI 74V/115Y/184V. Dos mutaciones correspondieron a un aumento de 7–8 veces en la sensibilidad al abacavir, y se necesitó una combinación de tres mutaciones para un cambio superior a 8 veces en la sensibilidad.

La resistencia del VIH-1 a la lamivudina incluye el desarrollo de cambios en el aminoácido M184I o M184V, cercanos al sitio activo de la reversa transcriptasa viral. Esta variante surge tanto in vitro como en pacientes infectados con VIH-1 que recibieron terapia antirretroviral con lamivudina. Los mutantes M184V muestran una sensibilidad considerablemente reducida a la lamivudina y una capacidad replicativa viral reducida in vitro. M184V se asocia con un aumento de 2 veces en la resistencia al abacavir, pero no corresponde a resistencia clínica al abacavir.

Los aislados resistentes al abacavir también pueden mostrar sensibilidad reducida a la lamivudina. La combinación abacavir/lamivudina mostró sensibilidad reducida a virus con sustituciones K65R con o sin sustitución M184V/I y a virus con L74V más sustitución M184V/I.

La resistencia cruzada entre dolutegravir o abacavir o lamivudina y otros medicamentos antirretrovirales de otras clases, como inhibidores de proteasa o inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa, es improbable.

Efecto sobre el electrocardiograma.

Al administrar una dosis de dolutegravir que excedía la dosis terapéutica aproximadamente 3 veces, no se observó ningún efecto sobre el intervalo QT corregido. No se realizaron estudios similares con abacavir ni lamivudina.

Farmacocinética.

El comprimido de Triumeq demostró bioequivalencia con el comprimido de dolutegravir como dosis única y con el comprimido de dosis fija abacavir/lamivudina (ABC/3TC FDC), administrado por separado. Esto se demostró en un estudio cruzado de bioequivalencia en dosis única (en ayunas) de Triumeq comparado con el comprimido de dolutegravir 1 × 50 mg más 1 comprimido × 600 mg de abacavir/300 mg de lamivudina (en ayunas) en voluntarios sanos (n = 66). El efecto de una comida rica en grasas sobre Triumeq, comprimidos recubiertos con película, se estudió en un subgrupo de pacientes en este estudio (n = 12). Los valores de Cmáx y AUC del dolutegravir en plasma tras la administración de Triumeq con comida rica en grasas fueron 37 % y 48 % más altos, respectivamente, que tras la administración de Triumeq en ayunas. Esto no se considera clínicamente significativo (véase «Absorción»). El efecto de la comida sobre los niveles de abacavir y lamivudina en plasma tras la administración de Triumeq con comida rica en grasas fue muy similar a los resultados previos del efecto de la comida con ABC/3TC FDC. Estos resultados indican que Triumeq puede administrarse independientemente de la ingestión de alimentos.

Las propiedades farmacocinéticas del dolutegravir, lamivudina y abacavir se describen a continuación.

Absorción.

El dolutegravir, abacavir y lamivudina se absorben rápidamente tras la administración oral. No se ha establecido la biodisponibilidad absoluta del dolutegravir. La biodisponibilidad absoluta del abacavir y lamivudina por vía oral en adultos es de aproximadamente 83 % y 80–85 %, respectivamente. El tiempo medio para alcanzar la concentración máxima en suero (tmax) es de 2–3 horas (tras la dosis en forma de comprimido), 1,5 horas y 1,0 hora para dolutegravir, abacavir y lamivudina, respectivamente.

El efecto del dolutegravir fue generalmente similar en voluntarios sanos y pacientes infectados con VIH-1. En pacientes adultos infectados con VIH-1, tras la administración de dolutegravir a una dosis de 50 mg una vez al día, los parámetros farmacocinéticos en estado de equilibrio (media geométrica [% CV]) basados en el análisis farmacocinético poblacional fueron: AUC(0-24) − 53,6 (27) µg·h/ml, Cmáx − 3,67 (20) µg/ml y Cmín − 1,11 (46) µg/ml. Tras una dosis única de 600 mg de abacavir, la Cmáx media (CV) fue de 4,26 µg/ml (28 %) y la AUC∞ media (CV) fue de 11,95 µg·h/ml (21 %). Tras la administración oral de lamivudina a una dosis de 300 mg una vez al día durante 7 días, la Cmáx media en estado de equilibrio (CV) fue de 2,04 µg/ml (26 %) y la AUC24 media (CV) fue de 8,87 µg·h/ml (21 %).

Los valores de Cmáx y AUC del dolutegravir en plasma tras la administración de Triumeq con comida rica en grasas fueron 37 % y 48 % más altos, respectivamente, que tras la administración de Triumeq en ayunas. Para el abacavir se observó una reducción del 23 % en Cmáx, mientras que el valor de AUC permaneció sin cambios. El efecto de la lamivudina fue similar tanto con comida como en ayunas. Estos resultados indican que Triumeq puede administrarse independientemente de la ingestión de alimentos.

Distribución.

El volumen aparente de distribución del dolutegravir (tras administración oral en forma de suspensión, Vd/F) se calculó en 12,5 l. Estudios intravenosos con abacavir y lamivudina demostraron un volumen aparente medio de distribución de 0,8 y 1,3 l/kg, respectivamente.

El dolutegravir tiene un alto grado de unión (> 99 %) a las proteínas plasmáticas de la sangre humana según datos in vitro. La unión del dolutegravir a proteínas plasmáticas no depende de la concentración del fármaco. Las relaciones generales de concentración de radiactividad asociada al fármaco en sangre y plasma oscilan entre 0,441 y 0,535, lo que indica una unión mínima de la radiactividad a los componentes celulares de la sangre. La fracción no unida de dolutegravir en plasma aumenta con niveles bajos de albúmina sérica (< 35 g/l), observado en pacientes con disfunción hepática moderada. Los estudios in vitro de unión a proteínas plasmáticas indican que el abacavir se une solo en un rango bajo-moderado (~ 49 %) a proteínas plasmáticas humanas en concentraciones terapéuticas. La lamivudina presenta farmacocinética lineal dentro del rango terapéutico y demuestra baja unión a proteínas plasmáticas in vitro (< 36 %).

El dolutegravir, abacavir y lamivudina están presentes en el líquido cefalorraquídeo (LCR).

En 13 pacientes previamente no tratados en un régimen estable de dolutegravir en combinación con abacavir/lamivudina, la concentración de dolutegravir en LCR fue en promedio de 18 ng/ml (comparado con la concentración no unida en plasma, y por encima de la IC50). Los estudios con abacavir muestran que la relación AUC en LCR y plasma es del 30–44 %. Los valores de concentración pico observados fueron 9 veces más altos que la IC50 del abacavir de 0,08 µg/ml, o 0,26 µM, tras la administración de abacavir a 600 mg dos veces al día. La relación media entre concentraciones de lamivudina en LCR y suero a las 2–4 horas tras la administración oral fue aproximadamente del 12 %. El nivel de penetración de lamivudina en el SNC y su relación con la eficacia clínica son desconocidos.

El dolutegravir está presente en el sistema reproductivo de hombres y mujeres. Los valores de AUC en fluido vaginal, tejido cervical y tejido vaginal fueron del 6–10 % respecto al valor correspondiente en plasma en estado de equilibrio. El valor de AUC fue del 7 % en semen y del 17 % en mucosa rectal respecto al valor correspondiente en plasma en estado de equilibrio.

Biotransformación.

El dolutegravir se metaboliza principalmente mediante UGT1A1, en menor medida mediante CYP3A (9,7 % de la dosis total administrada en un estudio de balance de masa en humanos). El dolutegravir es el componente circulante predominante en plasma; la excreción renal de principio activo sin cambios es baja (< 1 % de la dosis). El 53 % de la dosis oral total se excreta sin cambios en heces. No se sabe si esto ocurre parcial o completamente por el principio activo no absorbido o por la excreción biliar del conjugado de glucurónido, que puede descomponerse posteriormente para formar la mezcla original en la luz intestinal. El 23 % de la dosis oral total se excreta en orina como glucurónido de dolutegravir (18,9 % de la dosis total), o como metabolito N-desalquilado (3,6 % de la dosis total), o como metabolito formado por oxidación en el bencilcarbinol (3,0 % de la dosis total).

El abacavir se metaboliza principalmente en el hígado, aproximadamente el 2 % de la dosis recibida se excreta por vía renal como componente sin cambios. Las vías principales de metabolismo en humanos son la alcohol deshidrogenasa y la glucuronidación, que producen ácido 5’-carboxílico y 5’-glucurónido, que representan aproximadamente el 66 % de la dosis recibida. Estos metabolitos se excretan en orina.

La mayor parte de la lamivudina se excreta sin cambios y solo una pequeña parte se somete a metabolismo. La lamivudina se excreta principalmente por vía renal sin cambios. La probabilidad de interacciones metabólicas de otras sustancias con lamivudina es baja debido a la baja velocidad de metabolismo hepático (5–10 %).

Interacción con medicamentos.

In vitro, el dolutegravir no mostró inhibición directa o débil (IC50 > 50 µM) de las enzimas del citocromo P450 CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A, uridín difosfato-glucuronosiltransferasas UGT1A1 o UGT2B7, ni de los transportadores P-gp, BCRP, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MATE2-K, MRP2, ni MRP4. In vitro, el dolutegravir no induce las enzimas CYP1A2, CYP2B6 ni CYP3A4. Basado en estos datos, no se espera que el dolutegravir afecte la farmacocinética de medicamentos que son sustratos de enzimas o transportadores principales (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción»).

In vitro, el dolutegravir no fue sustrato de OATP1B1, OATP1B3 ni OCT1 humano.

Eliminación.

El periodo de semieliminación del dolutegravir es de aproximadamente 14 horas. El aclaramiento total (CL/F) es de aproximadamente 1 l/h en pacientes infectados con VIH basado en el análisis farmacocinético poblacional.

El periodo medio de semieliminación del abacavir es de 1,5 horas. El periodo medio geométrico final de semieliminación intracelular del principio activo carbovir trifosfato (TP) en concentración de equilibrio es de 20,6 horas. Tras múltiples dosis orales de abacavir (300 mg dos veces al día) no se observó acumulación estadísticamente significativa de abacavir. La eliminación del abacavir ocurre mediante metabolismo hepático con excreción posterior de metabolitos principalmente en orina. Los metabolitos y el abacavir sin cambios en orina representan aproximadamente el 83 % de la dosis recibida de abacavir. El resto se excreta en heces.

El periodo esperado de semieliminación de lamivudina es de 5 a 7 horas. En pacientes que reciben lamivudina a una dosis de 300 mg una vez al día, el periodo final de semieliminación de lamivudina-TP fue de 16 a 19 horas. El aclaramiento sistémico medio de lamivudina es de aproximadamente 0,32 l/h/kg, principalmente mediante aclaramiento renal (> 70 %) a través del sistema de transporte de cationes orgánicos. Estudios con pacientes con insuficiencia renal demuestran que con trastornos renales se reduce la excreción de lamivudina. En pacientes con aclaramiento de creatinina < 50 ml/min se requiere reducción de dosis (véase la sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Relación farmacocinética/farmacodinámica.

En un estudio aleatorizado con escalonamiento de dosis en pacientes infectados con VIH-1 que recibieron dolutegravir como monoterapia (ING111521), se demostró una acción antiviral rápida y dependiente de la dosis con una reducción media de ARN del VIH-1 de 2,5 log10 al día 11 para la dosis de 50 mg. La respuesta antiviral se mantuvo de 3 a 4 días tras la última dosis en el grupo de 50 mg.

Farmacocinética intracelular.

El periodo medio geométrico final de semidesintegración intracelular de carbovir-TP en estado de equilibrio es de 20,6 horas comparado con el periodo medio geométrico de semidesintegración de abacavir en plasma de 2,6 horas. El periodo final de semidesintegración intracelular de lamivudina-TP se prolongó a 16–19 días comparado con el periodo de semidesintegración de lamivudina en plasma de 5–7 horas, lo que respalda la justificación de la dosificación una vez al día para abacavir y lamivudina.

Grupos de pacientes especiales.

Insuficiencia hepática

Se obtuvieron datos farmacocinéticos para dolutegravir, abacavir y lamivudina por separado.

El dolutegravir se metaboliza y excreta principalmente por vía hepática. Una dosis única de 50 mg de dolutegravir se administró a 8 pacientes con insuficiencia hepática moderada (clase B según la escala Child-Pugh) y a 8 voluntarios sanos controles emparejados. Aunque la concentración total en plasma fue similar, se observó un aumento de 1,5–2 veces en la exposición al dolutegravir en pacientes con insuficiencia hepática moderada comparado con voluntarios sanos. No se considera necesario ningún ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada. No se ha estudiado el efecto de la insuficiencia hepática grave sobre la farmacocinética del dolutegravir.

El abacavir se metaboliza principalmente en el hígado. La farmacocinética del abacavir se estudió en pacientes con insuficiencia hepática leve (5–6 puntos según la escala Child-Pugh) que recibieron una dosis única de 600 mg. El resultado mostró un aumento medio de la AUC del abacavir de 1,89 veces [1,32; 2,70] y del periodo de semieliminación del abacavir de 1,58 [1,22; 2,04] veces. No se recomienda reducir la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve debido a la gran variabilidad en el impacto de diferentes exposiciones al abacavir.

Los datos obtenidos en pacientes con insuficiencia hepática moderada y grave demuestran que la farmacocinética de lamivudina no se ve estadísticamente afectada por alteraciones en la función hepática.

Basado en los datos del abacavir, Triumeq no se recomienda para pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave.

Insuficiencia renal

Se obtuvieron datos farmacocinéticos para dolutegravir, abacavir y lamivudina por separado.

Solo una pequeña fracción del principio activo dolutegravir se metaboliza por vía renal. Se realizó un estudio de farmacocinética del dolutegravir en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina (CLcr) < 30 ml/min). No se observó ninguna diferencia clínicamente significativa en farmacocinética entre pacientes con insuficiencia renal grave (CLcr < 30 ml/min) y voluntarios sanos. No se ha estudiado el dolutegravir en pacientes en diálisis, ya que no se esperaban diferencias en el efecto.

El abacavir se metaboliza principalmente en el hígado, aproximadamente el 2 % del abacavir se excreta sin cambios en orina. La farmacocinética del abacavir en pacientes con insuficiencia renal en estadio terminal es similar a la de pacientes con función renal normal.

Los estudios con lamivudina demuestran que las concentraciones en plasma (AUC) aumentan en pacientes con disfunción renal debido al aclaramiento reducido.

Basado en los datos de lamivudina, Triumeq no se recomienda para su uso en pacientes con aclaramiento de creatinina < 50 ml/min.

Pacientes de edad avanzada

Según el análisis poblacional de pacientes infectados con VIH-1, no se observó un impacto clínicamente significativo de la edad sobre la farmacocinética del dolutegravir.

Los datos farmacocinéticos del dolutegravir, abacavir y lamivudina en pacientes mayores de 65 años son limitados.

Pacientes pediátricos

Se ha demostrado que la farmacocinética de 50 mg de dolutegravir en 10 adolescentes infectados con VIH-1 (de 12 a 17 años de edad), previamente tratados con antirretrovirales, fue comparable en nivel de exposición a la observada en adultos que recibieron dolutegravir a una dosis de 50 mg una vez al día.

Los datos en adolescentes que recibieron una dosis diaria de 600 mg de abacavir y 300 mg de lamivudina son limitados. Los parámetros farmacocinéticos son comparables a los registrados en adultos.

Polimorfismo de enzimas que metabolizan el fármaco

No existen pruebas de impacto clínicamente significativo del polimorfismo de enzimas que metabolizan fármacos sobre la farmacocinética del dolutegravir. En un metaanálisis utilizando modelos farmacogenómicos seleccionados en estudios clínicos con voluntarios sanos con genotipos UGT1A1 (n = 7), se observó una reducción del 32 % en el aclaramiento del dolutegravir y un aumento del 46 % en la AUC comparado con pacientes con genotipos asociados con metabolismo normal a través de UGT1A1 (n = 41).

Sexo

El análisis poblacional de farmacocinética utilizando datos farmacocinéticos resumidos de estudios de fase IIb y fase III con adultos no reveló ningún impacto clínicamente significativo del sexo sobre el uso de dolutegravir. No existen pruebas que justifiquen ajustar la dosis de dolutegravir, abacavir o lamivudina basado en el sexo.

Afiliación racial

El análisis poblacional de farmacocinética utilizando datos farmacocinéticos resumidos de estudios de fase IIb y fase III con adultos no reveló ningún impacto clínicamente significativo de la afiliación racial sobre la exposición al dolutegravir. La farmacocinética de una dosis única de dolutegravir en japoneses es comparable a la de ciudadanos estadounidenses. No existen pruebas que justifiquen ajustar la dosis de dolutegravir, abacavir o lamivudina basado en la afiliación racial.

Coinfección por virus de hepatitis B o C

El análisis poblacional de farmacocinética indica que la coinfección por virus de hepatitis C no tiene un impacto clínicamente significativo sobre la exposición al dolutegravir. Los datos farmacocinéticos en pacientes con coinfección por virus de hepatitis B son limitados (véase la sección «Instrucciones especiales de uso»).

Características clínicas.

Indicaciones.

Tratamiento de adultos y niños a partir de 12 años de edad con un peso corporal de al menos 40 kg, infectados con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) (véase las secciones «Instrucciones de uso» y «Propiedades farmacológicas»).

Antes de iniciar el tratamiento con medicamentos que contengan abacavir, se debe realizar una prueba de detección del alelo HLA-B*5701 en todos los pacientes infectados por el VIH, independientemente de su origen racial (véase la sección «Instrucciones de uso»). No se debe administrar abacavir a pacientes que sean portadores del alelo HLA-B*5701.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al dolutegravir, abacavir, lamivudina o a cualquier excipiente del medicamento.

Uso concomitante con medicamentos que tienen un margen terapéutico estrecho y que son sustratos del transportador de catiónes orgánicos (OCT2), incluyendo fampridina (también conocida como dalfampridina) (véase la sección «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otro tipo»).

Interacción con otros medicamentos e interacciones de otro tipo.

Triumeq contiene dolutegravir, abacavir y lamivudina; por lo tanto, cualquier interacción característica de estos componentes por separado también se aplica a Triumeq. No se esperan interacciones medicamentosas clínicamente relevantes entre dolutegravir, abacavir y lamivudina.

Efecto de otras sustancias sobre la farmacocinética de dolutegravir, abacavir y lamivudina.

La eliminación del dolutegravir se produce principalmente mediante metabolismo por UGT1A1. El dolutegravir también es sustrato de UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, P-gp y BCRP. La administración concomitante de Triumeq con otros medicamentos que inhiben UGT1A1, UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4 y/o P-gp puede aumentar la concentración plasmática de dolutegravir. Los medicamentos que inducen estos enzimas o transportadores pueden reducir la concentración plasmática de dolutegravir y disminuir su efecto terapéutico (véase la tabla 1).

La absorción del dolutegravir se reduce por la acción de ciertos agentes antiácidos (véase la tabla 1).

El abacavir se metaboliza mediante las enzimas UDP-glucuronosiltransferasa (UGT) y alcohol deshidrogenasa; la administración concomitante de inductores o inhibidores de la enzima UDP-glucuronosiltransferasa o de componentes eliminados a través de la alcohol deshidrogenasa puede alterar la exposición al abacavir.

La lamivudina se elimina por los riñones. La secreción renal activa de lamivudina en la orina ocurre a través de OCT2 y de los transportadores de eliminación de medicamentos y toxinas (MATE1 y MATE2-K). La administración concomitante de lamivudina con inhibidores de OCT y MATE puede aumentar la exposición a lamivudina. El dolutegravir es un inhibidor de OCT2 y MATE1; sin embargo, debido a los resultados de un estudio cruzado, las concentraciones de lamivudina fueron similares con o sin dolutegravir, lo que indica que el dolutegravir no afecta la exposición a lamivudina in vivo.

El abacavir y la lamivudina no se metabolizan significativamente por las enzimas CYP.

En estudios in vitro, el abacavir no es sustrato de OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, MATE1, MATE2-K, MRP2 ni MRP4. Por lo tanto, no se espera que los medicamentos que modulan estos transportadores mencionados afecten el nivel plasmático de abacavir.

A pesar de que el abacavir y la lamivudina también son sustratos de BCRP y P-gp en estudios in vitro, los estudios clínicos indican la ausencia de cambios significativos en la farmacocinética del abacavir cuando se administra concomitantemente con lopinavir/ritonavir (inhibidores de BCRP y P-gp), y es poco probable que los inhibidores de estos transportadores alteren la farmacocinética de lamivudina, considerando su alta biodisponibilidad. En estudios in vitro, la lamivudina es sustrato de MATE1, MATE2-K y OCT2. Con la administración de trimetoprima (inhibidor de los transportadores mencionados), se observó un aumento en la concentración plasmática de lamivudina, aunque esta interacción no se considera clínicamente relevante, por lo que no se recomienda ajuste de la dosis de lamivudina. La lamivudina es sustrato del transportador hepático de absorción OCT1. Debido al papel insignificante del hígado en la eliminación de lamivudina, es poco probable que una interacción medicamentosa por inhibición de OCT1 sea clínicamente relevante.

Efecto de dolutegravir, abacavir y lamivudina sobre la farmacocinética de otras sustancias.

In vivo, el dolutegravir no afecta el efecto del midazolam, un marcador de CYP3A4. Basado en datos in vitro y/o in vivo, no se espera que el dolutegravir afecte la farmacocinética de medicamentos que son sustratos de cualquier enzima o transportador principal, como CYP3A4, CYP2C9 o P-gp (véase «Farmacocinética»).

In vitro, el dolutegravir inhibe los transportadores renales OCT2 y MATE1. In vivo, en pacientes se observó una reducción del 10-14 % en el aclaramiento de creatinina (la fracción secretora depende de los transportadores OCT2 y MATE1). In vivo, el dolutegravir puede aumentar las concentraciones plasmáticas de medicamentos cuya eliminación depende de OCT2 o MATE-1 (por ejemplo, fampridina (también conocida como dalfampridina), metformina) (véase la tabla 1 y la sección «Contraindicaciones»).

In vitro, el dolutegravir inhibe la acumulación de aniones orgánicos transportadores renales OAT1 y OAT3. Debido a la ausencia de efecto sobre la farmacocinética in vivo del tenofovir (sustrato de los transportadores de aniones orgánicos), la inhibición de OAT1 in vivo es poco probable. No se ha estudiado la inhibición de OAT3 in vivo. El dolutegravir puede aumentar la concentración plasmática de medicamentos cuya secreción depende de OAT3.

El abacavir y la lamivudina no inhiben ni inducen las enzimas CYP (como CYP3A4, CYP2C9 o CYP2D6) y demuestran ausencia de inhibición o inhibición débil de OATP1B3, BCRP, P-gp o MATE2-K. Los datos in vitro indican que no se puede excluir la inhibición de P-gp y BCRP por el abacavir a nivel intestinal. La lamivudina muestra ausencia de inhibición o inhibición débil de los transportadores de medicamentos MATE1 u OCT3, y el abacavir muestra inhibición mínima de OCT1 y OCT2. Por lo tanto, no se espera que el abacavir ni la lamivudina alteren la concentración plasmática de medicamentos que son sustratos de estas enzimas o transportadores. In vitro, la lamivudina inhibe OCT1 y OCT2.

A pesar de que el abacavir es un inhibidor de MATE1 y la lamivudina es un inhibidor de OCT1 y OCT2 in vitro, ambos tienen un bajo potencial de influir sobre la concentración plasmática de los sustratos de estos transportadores a niveles terapéuticos de exposición (abacavir hasta 600 mg, lamivudina hasta 300 mg).

La información sobre interacciones existentes y esperadas con medicamentos antirretrovirales y no antirretrovirales seleccionados se presenta en la tabla 1 (el aumento se indica como «↑», la disminución como «↓», sin cambios como «↔», área bajo la curva de concentración-tiempo como «AUC», concentración máxima como «Cmax» y concentración al final del intervalo de dosificación como «Cτ»). La tabla no pretende ser exhaustiva, pero es representativa de las clases estudiadas.

Tabla 1

Interacción con otros medicamentos

Niños.

Los estudios de interacción se realizaron solo con participación de pacientes adultos.

Características de uso.

Transmisión del VIH.

Aunque el uso eficaz de la terapia antirretroviral ha reducido significativamente el riesgo de transmisión sexual de virus, no se puede excluir completamente el riesgo. Deben adoptarse medidas preventivas para evitar la transmisión del virus, de conformidad con la legislación nacional vigente.

Reacciones de hipersensibilidad (véase la sección «Reacciones adversas»).

El uso de abacavir y dolutegravir se asocia con el riesgo de reacciones de hipersensibilidad (véase la sección «Reacciones adversas»), caracterizadas por síntomas generales como fiebre y/o erupción cutánea, así como síntomas indicativos de afectación multiorgánica. No es posible determinar clínicamente si abacavir y dolutegravir en el componente de Triumeq causan reacciones de hipersensibilidad. Las reacciones de hipersensibilidad se han observado más frecuentemente con el uso de abacavir, algunas de ellas han sido potencialmente mortales y, en ocasiones, han tenido un resultado fatal si no se proporcionó la asistencia adecuada al paciente. El riesgo de reacciones de hipersensibilidad es alto en pacientes con resultados positivos en la prueba del alelo HLA-B*5701. Sin embargo, en pacientes que no son portadores de este alelo, las reacciones de hipersensibilidad a abacavir se han observado, aunque con baja frecuencia.

Por lo tanto, deben seguirse las siguientes reglas:

• El estado del HLA-B*5701 debe documentarse siempre antes de iniciar la terapia.
• No se debe administrar Triumeq a pacientes con estado HLA-B*5701 positivo o estado HLA-B*5701 negativo con sospecha de reacciones de hipersensibilidad previas a abacavir en un régimen terapéutico anterior que incluyera abacavir.
• El tratamiento con Triumeq debe interrumpirse inmediatamente, incluso en ausencia del alelo HLA-B*5701, si se sospecha una reacción de hipersensibilidad. Retrasar la interrupción inmediata del tratamiento con Triumeq tras el inicio de una reacción de hipersensibilidad puede provocar la progresión de la reacción y poner en peligro la vida del paciente. Se recomienda el monitoreo del estado clínico, incluyendo aminotransferasas hepáticas y bilirrubina.
• Tras la interrupción del tratamiento con Triumeq por sospecha de reacción de hipersensibilidad, nunca se debe reanudar el tratamiento con Triumeq ni con ningún otro medicamento que contenga abacavir o dolutegravir.
• La terapia repetida con medicamentos que contengan abacavir tras una reacción de hipersensibilidad sospechosa puede provocar la reaparición de síntomas en cuestión de horas. Estas recurrencias suelen ser más graves que durante el tratamiento previo y pueden incluir episodios de hipotensión arterial potencialmente mortales y casos fatales.
• Para evitar la reutilización de abacavir y dolutegravir, los pacientes con sospecha de reacciones de hipersensibilidad deben recibir instrucciones sobre la eliminación de las tabletas restantes de Triumeq.
• Los pacientes deben informarse sobre la necesidad de leer el prospecto y la «Tarjeta de advertencia», que debe extraerse del envase del medicamento y conservarse siempre consigo.

Cuadro clínico de las reacciones de hipersensibilidad.

Se han notificado reacciones de hipersensibilidad en < 1 % de los pacientes que recibieron tratamiento con dolutegravir en estudios clínicos, y estas reacciones se caracterizaron por erupciones cutáneas, alteraciones sistémicas y, en ocasiones, disfunción orgánica, incluyendo reacciones hepatobiliares graves.

Las reacciones de hipersensibilidad debidas al uso de abacavir han sido adecuadamente evaluadas en estudios clínicos y durante la vigilancia poscomercialización. Los síntomas, que generalmente aparecen en las primeras seis semanas (mediana de tiempo hasta la aparición: 11 días) desde el inicio del tratamiento con abacavir, también pueden presentarse en cualquier momento durante el tratamiento.

Casi todas las reacciones de hipersensibilidad debidas al uso de abacavir incluyen fiebre y/o erupción cutánea. Otros signos y síntomas observados como parte de la reacción de hipersensibilidad a abacavir se describen detalladamente en la sección «Reacciones adversas», incluyendo síntomas respiratorios y gastrointestinales. Es importante comprender que tales síntomas pueden llevar a una interpretación errónea de la reacción de hipersensibilidad como manifestación de una enfermedad respiratoria (neumonía, bronquitis, faringitis) o gastroenteritis. Los síntomas asociados con las reacciones de hipersensibilidad pueden empeorar con la continuación del tratamiento y pueden poner en peligro la vida del paciente. Estos síntomas generalmente desaparecen tras la interrupción del uso de abacavir.

En casos raros, pacientes que interrumpieron el uso de abacavir por razones distintas a los síntomas de hipersensibilidad también experimentaron reacciones potencialmente mortales en cuestión de horas tras reanudar el tratamiento con abacavir (véase la sección «Reacciones adversas»). La reanudación del tratamiento con abacavir en estos pacientes debe realizarse bajo condiciones que permitan la asistencia médica inmediata.

Acidosis láctica.

Con el uso de análogos de nucleósidos se ha observado acidosis láctica, generalmente asociada con hepatomegalia y esteatosis hepática. Los síntomas iniciales (hiperlactatemia sintomática) incluyen síntomas gastrointestinales benignos (náuseas, vómitos y dolor abdominal), debilidad general, pérdida de apetito, pérdida de peso, síntomas respiratorios (respiración rápida y/o profunda) o síntomas neurológicos (incluyendo debilidad motora).

La acidosis láctica se caracteriza por una alta mortalidad y puede estar asociada con pancreatitis, insuficiencia hepática o renal.

La acidosis láctica generalmente ocurre tras varios meses de tratamiento.

El tratamiento con análogos de nucleósidos debe interrumpirse en caso de hiperlactatemia sintomática, acidosis metabólica/acidosis láctica, hepatomegalia progresiva o niveles rápidamente crecientes de aminotransferasas.

Debe tenerse precaución al prescribir análogos de nucleósidos a cualquier paciente (especialmente mujeres con sobrepeso) con hepatomegalia, hepatitis o otros factores de riesgo conocidos para enfermedad hepática y esteatosis hepática (incluyendo ciertos medicamentos y alcohol). Los pacientes coinfectados con el virus de la hepatitis C que recibieron tratamiento con interferón alfa y ribavirina pueden tener cierto riesgo.

Los pacientes en grupo de alto riesgo requieren monitoreo cuidadoso.

Masa corporal y parámetros metabólicos.

La masa corporal, los niveles de lípidos en suero sanguíneo y la glucosa en sangre pueden aumentar durante la terapia antirretroviral. Los factores que influyen en estos niveles pueden incluir también el control de la enfermedad y cambios en el estilo de vida. En algunos casos hay evidencia del impacto del tratamiento sobre el aumento de lípidos, mientras que no hay evidencia similar para el aumento de masa corporal. El monitoreo de los niveles de lípidos en suero sanguíneo y glucosa en sangre debe realizarse de acuerdo con los protocolos aprobados para el tratamiento del VIH. El tratamiento de los trastornos de lípidos debe realizarse según indicaciones clínicas.

Enfermedad hepática.

La seguridad y eficacia del uso de Triumeq en pacientes con enfermedad hepática grave no han sido evaluadas. No se recomienda el uso de Triumeq en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave (véase la sección «Posología y forma de administración»).

Los pacientes con alteraciones de la función hepática previas al inicio del tratamiento, incluyendo hepatitis crónica activa, tienen mayor frecuencia de alteraciones hepáticas durante el uso de terapia antirretroviral combinada y deben ser monitoreados según la práctica estándar. En caso de progresión de enfermedades hepáticas, debe considerarse la interrupción parcial o completa del tratamiento.

Pacientes con hepatitis B o C crónica.

Los pacientes con hepatitis B o C crónica que reciben terapia antirretroviral combinada tienen riesgo de reacciones adversas hepáticas graves y potencialmente fatales. Al prescribir terapia antiviral concomitante contra la hepatitis B o C, debe considerarse la información correspondiente para uso médico de estos medicamentos.

Triumeq incluye lamivudina, que es un componente del tratamiento de la hepatitis B. Abacavir y dolutegravir no tienen este efecto. La monoterapia con lamivudina generalmente no se considera un tratamiento adecuado para la hepatitis B, ya que el riesgo de resistencia al virus de la hepatitis B es alto. Al administrar Triumeq a pacientes coinfectados con hepatitis B, debe prescribirse terapia antiviral adicional. Debe seguirse la información correspondiente para uso médico.

Al interrumpir el uso de Triumeq en pacientes coinfectados con el virus de la hepatitis B, se recomienda realizar controles periódicos tanto de pruebas hepáticas como de marcadores de replicación del virus de la hepatitis B, ya que la interrupción del uso de lamivudina puede provocar una reactivación de la hepatitis.

Síndrome de recuperación inmune.

En pacientes infectados con VIH con inmunodeficiencia grave al inicio de la terapia antirretroviral combinada (TARV), puede ocurrir una reacción inflamatoria a patógenos oportunistas asintomáticos o residuales, lo que puede provocar manifestaciones clínicas graves o empeoramiento de síntomas. Estas reacciones generalmente se observan durante las primeras semanas o meses tras iniciar la TARV. Ejemplos incluyen retinitis por citomegalovirus, infecciones micobacterianas generalizadas y/o localizadas y neumonía causada por Pneumocystis jiroveci (a menudo conocida como PCP). Cualquier síntoma inflamatorio debe evaluarse y tratarse cuando sea necesario. También se han observado enfermedades autoinmunes (como la enfermedad de Graves y hepatitis autoinmune) en el contexto de la recuperación inmune; sin embargo, el tiempo esperado hasta el inicio de la enfermedad ha mostrado mayor variabilidad, por lo que estos eventos pueden ocurrir meses después del inicio del tratamiento.

El aumento de los niveles de pruebas hepáticas es consistente con el síndrome de recuperación inmune, observado en algunos pacientes coinfectados con el virus de la hepatitis B y/o C antes del inicio del tratamiento con dolutegravir. En pacientes coinfectados con el virus de la hepatitis B y/o C, se recomienda monitorear los niveles de pruebas hepáticas (véase «Pacientes con hepatitis B o C crónica» y la sección «Reacciones adversas»).

Alteraciones mitocondriales.

Los análogos de nucleósidos y nucleótidos pueden causar alteraciones funcionales mitocondriales de diversos grados, particularmente evidentes cuando se usan en combinación con estavudina, didanosina y zidovudina. Se han notificado casos de disfunción mitocondrial en lactantes VIH-negativos expuestos a inhibidores de nucleósidos durante el período intrauterino y/o posnatal, principalmente en regímenes que incluían zidovudina. Las principales reacciones adversas notificadas incluyen alteraciones hematológicas (anemia, neutropenia) y alteraciones metabólicas (hiperlactatemia, hiperlipasemia). Estos eventos suelen ser transitorios. Se han notificado raramente alteraciones neurológicas tardías (hipertensión, convulsiones, alteraciones del comportamiento). No se sabe si estas alteraciones neurológicas son transitorias o permanentes. Estas alteraciones deben considerarse en cualquier niño expuesto a análogos de nucleósidos y nucleótidos durante el período intrauterino y que presente alteraciones clínicas graves de etiología desconocida, especialmente neurológicas. Estos datos no afectan las recomendaciones nacionales actuales sobre el uso de medicamentos antirretrovirales en embarazadas para prevenir la transmisión vertical del VIH.

Enfermedades cardiovasculares.

Aunque los datos disponibles de estudios clínicos y epidemiológicos observacionales con abacavir muestran resultados contradictorios, algunos estudios indican un mayor riesgo de enfermedades cardiovasculares (especialmente infarto de miocardio) en pacientes que recibieron abacavir. Por lo tanto, al prescribir Triumeq, deben tomarse precauciones para minimizar todos los factores de riesgo (como tabaquismo, hipertensión arterial e hiperlipidemia). Además, en el tratamiento de pacientes con alto riesgo de enfermedades cardiovasculares, debe considerarse un régimen alternativo que no incluya abacavir.

Necrosis ósea.

Aunque la etiología de la necrosis ósea se considera multifactorial (incluyendo el uso de corticosteroides, bifosfonatos, consumo de alcohol, inmunosupresión grave e índice de masa corporal elevado), se han notificado casos de necrosis ósea en pacientes con infección por VIH progresiva y/o con uso prolongado de terapia antirretroviral combinada. Los pacientes deben ser advertidos de que si experimentan dolor articular, rigidez o dificultad para moverse, deben consultar a un médico.

Infecciones causadas por organismos oportunistas.

Los pacientes deben ser conscientes de que Triumeq u otros medicamentos antirretrovirales no curan la infección por VIH y que pueden desarrollar infecciones causadas por organismos oportunistas y otras complicaciones asociadas con la infección por VIH. Por lo tanto, los pacientes deben permanecer bajo supervisión clínica cuidadosa de médicos con experiencia en el tratamiento de estas enfermedades asociadas con el VIH.

Resistencia al medicamento.

Dado que la dosis recomendada de dolutegravir para pacientes con resistencia a inhibidores de integrasa es de 50 mg dos veces al día, no se recomienda el uso de Triumeq en pacientes con resistencia a inhibidores de integrasa.

Interacción con otros medicamentos.

Dado que la dosis recomendada de dolutegravir es de 50 mg dos veces al día, no se recomienda el uso concomitante de Triumeq con etravirina (sin inhibidores de proteasa potenciados), efavirenz, nevirapina, rifampicina, tipranavir/ritonavir, carbamazepina, fenitoína, fenobarbital y hierba de San Juan (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Triumeq no debe administrarse junto con antiácidos polivalentes catiónicos. Se recomienda administrar Triumeq 2 horas antes o 6 horas después de estos productos (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Se recomienda administrar Triumeq 2 horas antes o 6 horas después de la administración de suplementos de calcio o hierro (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Dolutegravir aumenta la concentración de metformina. El médico debe considerar ajustar la dosis de metformina al inicio y al finalizar el tratamiento concomitante con dolutegravir para mantener el control glucémico (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

La metformina se elimina por los riñones, por lo que es importante monitorear la función renal durante el tratamiento concomitante con dolutegravir. La combinación de estos medicamentos puede aumentar el riesgo de acidosis láctica en pacientes con insuficiencia renal moderada (estadio 3a, aclaramiento de creatinina [CrCl] 45–59 ml/min), por lo que se recomienda especial atención. El médico debe considerar especialmente la posibilidad de reducir la dosis de metformina.

No se recomienda la combinación de lamivudina con cladribina (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

No se recomienda administrar Triumeq con ningún medicamento que contenga dolutegravir, abacavir, lamivudina o emtricitabina.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Mujeres en edad fértil.

Las mujeres en edad fértil deben realizarse una prueba de embarazo antes de iniciar Triumeq. A las mujeres en edad fértil que toman Triumeq se les debe advertir sobre la necesidad de usar métodos anticonceptivos eficaces.

Embarazo.

En un estudio de fertilidad en Botsuana se registraron 5 casos de defectos del tubo neural en 1683 (0,3 %) partos en mujeres que desde la concepción siguieron un régimen que incluía dolutegravir (componente de Triumeq), en comparación con 15 casos en 14 792 (0,1 %) partos en mujeres que desde la concepción siguieron un régimen que no incluía dolutegravir (diferencia de prevalencia: 0,20 %; IC 95 %: 0,01−0,59). En el mismo estudio, uno de cada 3840 (0,03 %) recién nacidos de mujeres que tomaron dolutegravir durante el embarazo tuvo un defecto del tubo neural, en comparación con tres casos en 5952 partos en mujeres que siguieron un régimen sin dolutegravir.

La frecuencia de defectos del tubo neural en la población general oscila entre 0,5 y 1 caso por cada 1000 recién nacidos (0,05−0,1 %). Dado que los defectos del tubo neural ocurren durante las primeras 4 semanas de desarrollo fetal (cuando se forman los tubos neurales), este riesgo potencial afecta a mujeres que tomaron dolutegravir en el momento de la concepción y en las primeras etapas del embarazo. Debido al riesgo potencial de defectos del tubo neural asociado con dolutegravir, en caso de planificación de embarazo o confirmación del primer trimestre durante el tratamiento con Triumeq, deben evaluarse los beneficios y riesgos del uso de Triumeq y considerarse el cambio a otros regímenes antirretrovirales.

Más de 1000 resultados del uso de dolutegravir en el segundo y tercer trimestre indican ausencia de riesgo aumentado de resultados adversos del parto. Triumeq puede usarse en el segundo y tercer trimestre del embarazo solo si el beneficio esperado para la mujer supera el riesgo potencial para el feto.

En estudios de toxicidad reproductiva con dolutegravir en animales no se observó efecto adverso sobre el desarrollo fetal, incluyendo defectos del tubo neural.

Dolutegravir atraviesa la placenta en humanos. En mujeres embarazadas infectadas con VIH, la mediana de concentración de dolutegravir en el cordón umbilical fue aproximadamente 1,3 veces mayor que la concentración en el plasma sanguíneo periférico materno.

Hay información insuficiente sobre el efecto de dolutegravir en recién nacidos.

Según datos de un número moderado de embarazadas que tomaron independientemente la combinación de abacavir y lamivudina, no se ha detectado toxicidad malformativa (más de 400 resultados tras uso en el primer trimestre). Con el uso de lamivudina, una gran cantidad de datos (más de 3000 resultados tras uso en el primer trimestre) no indica toxicidad malformativa. Un volumen moderado de datos (más de 600 resultados tras uso en el primer trimestre) tampoco indica toxicidad malformativa con abacavir.

Abacavir y lamivudina pueden inhibir la replicación celular del ADN, y abacavir mostró carcinogenicidad en estudios en animales. La relevancia clínica de estos hallazgos es desconocida.

En pacientes coinfectadas con hepatitis B que recibieron tratamiento con un medicamento que contiene lamivudina, como Triumeq, y que posteriormente quedaron embarazadas, debe considerarse la posibilidad de reactivación de la hepatitis tras la interrupción del uso de lamivudina.

Disfunción mitocondrial.

Los análogos de nucleósidos y nucleótidos han demostrado in vitro e in vivo diferentes niveles de daño mitocondrial. Se ha notificado disfunción mitocondrial en lactantes VIH-negativos expuestos a análogos de nucleósidos in utero y/o tras el nacimiento (véase la sección «Características de uso»).

Lactancia.

Dolutegravir se excreta en la leche materna humana en pequeñas cantidades (la relación media de dolutegravir en leche materna y plasma materno es 0,033). Hay información insuficiente sobre el efecto de dolutegravir en recién nacidos/lactantes.

Abacavir y sus metabolitos se excretan en la leche de ratas lactantes. Abacavir también se excreta en la leche materna humana.

Basado en estudios de más de 200 parejas madre-hijo tratadas por VIH, las concentraciones de lamivudina en el suero de lactantes amamantados por mujeres tratadas por infección por VIH son muy bajas (< 4 % de los niveles en suero materno) y disminuyen progresivamente hasta niveles indetectables cuando el lactante alcanza las 24 semanas de edad. No hay datos sobre la seguridad de abacavir y lamivudina en niños menores de 3 meses.

No se recomienda que las mujeres infectadas con VIH amamanten a sus lactantes bajo ninguna circunstancia para evitar la transmisión del VIH.

Función reproductiva.

No hay datos sobre el efecto de dolutegravir, abacavir o lamivudina sobre la función reproductiva en hombres o mujeres. Los estudios en animales no demostraron efecto de dolutegravir, abacavir o lamivudina sobre la función reproductiva en machos o hembras.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

Los pacientes deben informarse sobre casos de mareo durante el uso de dolutegravir. Debe considerarse el estado clínico del paciente y el perfil de efectos adversos de Triumeq al evaluar la capacidad del paciente para conducir vehículos o manejar maquinaria.

Vía de administración y dosis.

El tratamiento debe ser prescrito por un especialista con experiencia en el tratamiento de la infección por VIH.

Dosis.

Adultos y niños con peso corporal igual o superior a 40 kg.

La dosis recomendada de Triumeq para adultos y niños es de una tableta una vez al día.

Triumeq no debe administrarse a adultos ni niños con un peso corporal inferior a 40 kg, ya que el comprimido contiene una dosis terapéutica fija que no puede reducirse.

Triumeq es un medicamento en forma de comprimidos con dosis fija, que no se recomienda administrar a pacientes que requieran ajuste de dosis. Si fuera necesario interrumpir el tratamiento o ajustar la dosis de alguno de los principios activos de este medicamento, el especialista puede utilizar los medicamentos individuales de dolutegravir, abacavir o lamivudina. En tal caso, el médico deberá seguir las instrucciones de uso médico de cada uno de estos medicamentos.

Dosis olvidadas.

Se puede tomar la dosis olvidada de Triumeq si faltan más de 4 horas para la siguiente dosis programada. Si faltan menos de 4 horas para la siguiente dosis, no se debe tomar la dosis olvidada; debe continuarse con el horario habitual de administración.

Pacientes de edad avanzada.

Los datos sobre el uso de dolutegravir, abacavir y lamivudina en pacientes de 65 años o más son limitados. No existen datos que indiquen que los pacientes de edad avanzada requieran una dosificación diferente a la indicada para adultos más jóvenes (ver sección «Propiedades farmacológicas»). Se recomienda una atención especial en este grupo de edad debido a los cambios relacionados con la edad, como la disminución de la función renal y alteraciones en parámetros hematológicos.

Alteración de la función renal.

Triumeq no se recomienda en pacientes con aclaramiento de creatinina < 50 ml/min (ver sección «Propiedades farmacológicas»).

Alteración de la función hepática.

Abacavir se metaboliza principalmente en el hígado. No existen datos clínicos en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave; por lo tanto, el uso de Triumeq no se recomienda, salvo en casos de necesidad especial. Es necesaria una vigilancia cuidadosa en pacientes con insuficiencia hepática leve (puntuación de Child-Pugh 5–6), incluyendo el monitoreo de los niveles plasmáticos de abacavir si es necesario (ver secciones «Precauciones de uso» y «Propiedades farmacológicas»).

Vía de administración.

Vía oral.

Triumeq puede tomarse con o sin alimentos (ver sección «Propiedades farmacológicas»).

Pacientes pediátricos.

La seguridad y eficacia de Triumeq en niños menores de 12 años aún no han sido establecidas.

Sobredosis.

No se han descrito síntomas ni signos específicos de sobredosis aguda con dolutegravir, abacavir o lamivudina, más allá de los incluidos en la lista de reacciones adversas.

El tratamiento posterior debe basarse en criterios clínicos o en recomendaciones del centro nacional de intoxicaciones, cuando sea posible. No existe un antídoto específico para el tratamiento de la sobredosis de Triumeq. En caso de sobredosis, los pacientes deben recibir tratamiento adecuado, si es necesario, con el control correspondiente. Dado que lamivudina puede eliminarse mediante diálisis, puede considerarse una hemodiálisis prolongada para el tratamiento de la sobredosis, aunque esto no ha sido estudiado. No se sabe si abacavir puede eliminarse mediante diálisis peritoneal o hemodiálisis. Debido a que dolutegravir tiene un alto grado de unión a las proteínas plasmáticas, es poco probable que se elimine significativamente durante la diálisis.

Reacciones adversas.

Resumen breve del perfil de seguridad.

Los datos clínicos sobre la seguridad de Triumeq son actualmente limitados. Las reacciones adversas más frecuentemente notificadas y que posiblemente o probablemente estuvieron relacionadas con dolutegravir y abacavir/lamivudina (a partir de estudios clínicos de Fase IIb a IIIb, se recopilaron datos de 679 pacientes que recibieron la combinación de dolutegravir, abacavir y lamivudina y que no habían recibido tratamiento antirretroviral previo) fueron náuseas (12 %), insomnio (7 %), mareo (6 %) y cefalea (6 %).

Muchas de las reacciones adversas descritas en la tabla 2 (náuseas, vómitos, diarrea, fiebre, letargo, erupción cutánea) ocurren frecuentemente en pacientes con hipersensibilidad a abacavir. Por lo tanto, los pacientes que presenten cualquiera de estos síntomas deben ser evaluados cuidadosamente para descartar una hipersensibilidad a abacavir (véase la sección «Precauciones de uso»). Se han notificado casos muy raros de eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson o necrólisis epidérmica tóxica cuando no se pudo descartar una reacción de hipersensibilidad a abacavir. En tales casos, el uso de medicamentos que contengan abacavir debe interrumpirse de forma permanente.

La reacción adversa más grave que posiblemente estuvo relacionada con el uso de dolutegravir y abacavir/lamivudina y que se observó en algunos pacientes fue una reacción de hipersensibilidad que incluyó erupción cutánea y afectación hepática grave (véase la sección «Precauciones de uso» y el apartado «Descripción de reacciones adversas individuales» en esta sección).

Las reacciones adversas consideradas al menos posiblemente relacionadas con el tratamiento con los componentes de Triumeq, según datos de estudios clínicos y del uso poscomercialización, se indican en la tabla 2 y se clasifican por órganos y sistemas afectados y por frecuencia de aparición. La frecuencia se define como: muy frecuente (≥ 1/10), frecuente (≥ 1/100 – < 1/10), poco frecuente (≥ 1/1.000 – < 1/100), rara (≥ 1/10.000 – < 1/1.000) y muy rara (< 1/10.000).

Las reacciones adversas observadas con la combinación dolutegravir + abacavir/lamivudina, en el análisis de datos agrupados de estudios clínicos de Fase IIb–IIIb, corresponden en general a los perfiles de reacciones adversas de cada componente individual: dolutegravir, abacavir y lamivudina.

No se han observado diferencias en la gravedad de las reacciones adversas entre el uso de la combinación y el de los componentes individuales.

Tabla 2

Resumen de las reacciones adversas asociadas con la combinación dolutegravir + abacavir/lamivudina en el análisis de datos agrupados procedentes de ensayos clínicos de Fase IIb–IIIb o del uso poscomercialización, así como de las reacciones adversas notificadas con dolutegravir, abacavir y lamivudina en estudios clínicos y durante el uso poscomercialización cuando se utilizaron junto con otros medicamentos antirretrovirales.

Descripción de reacciones adversas individuales.

Reacciones de hipersensibilidad.

El abacavir y el dolutegravir están asociados con el riesgo de desarrollar reacciones de hipersensibilidad, que se observaron principalmente con el uso de abacavir. Las reacciones de hipersensibilidad a cada uno de estos medicamentos (descritas a continuación) presentan ciertos aspectos comunes, tales como fiebre y/o erupción cutánea junto con otros síntomas que indican la afectación de múltiples órganos. El tiempo hasta el inicio de las reacciones asociadas con abacavir y dolutegravir fue generalmente de 10 a 14 días, aunque las reacciones debidas al abacavir pueden desarrollarse en cualquier momento durante el tratamiento. El tratamiento con Triumeq debe interrumpirse inmediatamente si no se puede descartar una reacción de hipersensibilidad basándose en los datos clínicos. No se debe reintentar posteriormente el tratamiento con Triumeq ni con otros medicamentos que contengan abacavir o dolutegravir. Para obtener información detallada sobre la conducta a seguir en pacientes con sospecha de reacción de hipersensibilidad a Triumeq, véase la sección «Instrucciones de uso».

Hipersensibilidad al dolutegravir

Los síntomas incluyeron erupción cutánea, alteraciones sistémicas y, en ocasiones, disfunción orgánica, incluyendo reacciones graves a nivel hepático.

Hipersensibilidad al abacavir

Los signos y síntomas de esta reacción de hipersensibilidad se enumeran a continuación. Fueron identificados en estudios clínicos o durante la experiencia poscomercialización. Si un signo o síntoma de hipersensibilidad fue notificado en al menos el 10 % de los pacientes, dicho síntoma se indica en negrita.

Casi todos los pacientes que desarrollan reacciones de hipersensibilidad presentan fiebre y/o erupción cutánea (generalmente maculopapular o urticarial) como parte de este síndrome, aunque las reacciones pueden ocurrir incluso sin erupción ni fiebre. Otros signos clave incluyen síntomas gastrointestinales, respiratorios o sistémicos, tales como letargo y malestar general (tabla 3).

Tabla 3

Los síntomas asociados con reacciones de hipersensibilidad pueden empeorar con la continuación del tratamiento, poner en peligro la vida del paciente y, en casos raros, ser fatales.

La reanudación del tratamiento con abacavir tras una reacción de hipersensibilidad puede provocar un retorno rápido de los síntomas en cuestión de horas. Estas recaídas de reacciones de hipersensibilidad suelen ser más graves que las iniciales y pueden incluir episodios de hipotensión arterial amenazante para la vida y casos fatales. Reacciones similares también se han producido raramente tras la reintroducción de abacavir en pacientes que previamente solo habían presentado uno de los síntomas clave de hipersensibilidad (véase más arriba) antes de la interrupción del tratamiento con abacavir; y muy raramente se han observado en pacientes que reiniciaron el tratamiento sin haber presentado previamente síntomas de hipersensibilidad (es decir, pacientes que previamente habían mostrado buena tolerancia al abacavir).

Acidosis láctica

Se han notificado casos de acidosis láctica, a veces fatales, generalmente asociados con hepatomegalia grave y esteatosis hepática, durante el tratamiento con análogos de nucleósidos (véase la sección «Precauciones de uso»).

Parámetros metabólicos.

El peso corporal, los niveles séricos de lípidos y la glucemia pueden aumentar durante la terapia antirretroviral (véase la sección «Precauciones de uso»).

Osteonecrosis

Se han notificado casos de osteonecrosis, particularmente en pacientes con factores de riesgo generalmente aceptados, enfermedad por VIH en estadio avanzado o tratamiento prolongado con terapia antirretroviral combinada. La frecuencia de este fenómeno es desconocida (véase la sección «Precauciones de uso»).

Síndrome de reconstitución inmune

En pacientes infectados por el VIH con inmunodeficiencia grave en el momento de iniciar la terapia antirretroviral combinada (TARCo), puede aparecer una reacción inflamatoria a infecciones oportunistas latentes o residuales. También se han observado enfermedades autoinmunes (como la enfermedad de Graves y hepatitis autoinmune) en el contexto de la recuperación inmune; sin embargo, el tiempo de aparición es variable y estos eventos pueden ocurrir varios meses después del inicio del tratamiento (véase la sección «Precauciones de uso»).

Cambios en los parámetros de laboratorio

Se ha observado un aumento en la concentración sérica de creatinina durante la primera semana de tratamiento con dolutegravir, que se mantuvo estable durante 96 semanas. En el estudio SINGLE, se observó una desviación media respecto al valor basal de 12,6 µmol/L a las 96 semanas de tratamiento. Estos cambios no se consideran clínicamente relevantes, ya que no reflejan alteraciones en la tasa de filtración glomerular.

También se han notificado aumentos asintomáticos de los niveles de creatinfosfocinasa (CPK), principalmente asociados con ejercicio físico, durante el tratamiento con dolutegravir.

Coinfección por virus de la hepatitis B o C

Los estudios de fase III incluyeron pacientes con hepatitis B y/o C que recibieron dolutegravir, siempre que los valores iniciales de las pruebas hepáticas no superaran cinco veces el límite superior de la normalidad. En general, el perfil de seguridad en pacientes coinfectados por el virus de la hepatitis B y/o C fue similar al de pacientes sin coinfección por virus de la hepatitis B o C, aunque los niveles de AST y ALT fueron más elevados en el subgrupo con coinfección por virus de la hepatitis B y/o C en todos los grupos de tratamiento.

Pediatría

No existen datos de estudios clínicos sobre el uso de Triumeq en niños. Se han investigado componentes individuales de este medicamento en participantes de 12 a 17 años de edad.

Debido al número limitado de datos disponibles sobre el uso de dolutegravir solo en combinación con otros medicamentos antirretrovirales para el tratamiento de pacientes pediátricos de 12 a 17 años, no se han identificado tipos adicionales de reacciones adversas distintas de las observadas en adultos.

Los principios activos abacavir y lamivudina se han estudiado por separado y en combinación nucleósida, junto con terapia antirretroviral, en dos grupos de niños infectados por el VIH, tanto en tratamiento previo como sin tratamiento previo (los datos sobre el uso de abacavir y lamivudina en lactantes menores de 3 meses son limitados). No se han notificado tipos adicionales de reacciones adversas más allá de los observados en adultos.

Duración del medicamento. 3 años.

Condiciones de almacenamiento.

Conservar a una temperatura no superior a 30 °C. Conservar en el envase original para protegerlo de la humedad. Mantener el frasco bien cerrado. No retirar el desecante del frasco. Guardar en un lugar fuera del alcance de los niños.

Envase.

30 comprimidos recubiertos con película y un desecante con gel de sílice en frascos opacos blancos de polietileno de alta densidad con tapas de polipropileno con sistema de seguridad a prueba de niños y una lámina protectora de polietileno. Un frasco por caja de cartón.

Categoría de dispensación. Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante. Delpharm Poznan S.A., Polonia / Delpharm Poznan S.A., Poland.

Dirección del fabricante y lugar de actividad. 189, calle Grunwaldzka, 60-322 Poznan, Polonia / 189 Grunwaldzka str., 60-322 Poznan, Poland.