Трастива

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства ТРАСТИВА (TRUSTIVA)

Состав:

действующие вещества: efavirenz, emtricitabine, tenofovir disoproxil fumarate;

1 таблетка содержит 600 мг эфавиренца, 200 мг эмтрицитабина, 300 мг тенофовира дизопроксила фумарата;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, натрия лаурилсульфат, гидроксипропилцеллюлоза, магния стеарат, краситель «Опадрай ІІ розовый 85F94172» (состав: полиэтиленгликоль (макрогол), спирт поливиниловый, тальк, диоксид титана (Е 171), оксид железа красный (Е 172), оксид железа черный (Е 172)).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, розового цвета, капсуловидной формы, с гравировкой «Н» с одной стороны и «128» — с другой.

Фармакотерапевтическая группа. Противовирусные препараты прямого действия. Противовирусные средства для лечения ВИЧ-инфекции, комбинации.

Код АТХ J05A R06.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия. Эфавиренц — это ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы (ННИОТ) ВИЧ-1. Эфавиренц неконкурентным путем ингибирует обратную транскриптазу вируса ВИЧ-1 и не ингибирует в значительной мере обратную транскриптазу ВИЧ-2 или ДНК-полимеразы клеток — α, β, γ и δ. Эмтрицитабин является нуклеозидным аналогом цитидина. Тенофовировый дизопроксил фумарат превращается in vivo в тенофовир — аналог нуклеозидного фосфата (нуклеотида) монофосфата аденозина.

Эмтрицитабин и тенофовир фосфорилируются клеточными ферментами с образованием эмтрицитабина трифосфата и тенофовира дифосфата соответственно. Исследования in vitro показали, что и эмтрицитабин, и тенофовир могут полностью фосфорилироваться, когда комбинируются вместе в клетках. Эмтрицитабин трифосфат и тенофовир дифосфат ингибируют обратную транскриптазу вируса ВИЧ-1 конкурентным путем, что приводит к обрыву цепей вирусной ДНК.

Эмтрицитабин трифосфат и тенофовир дифосфат являются слабыми ингибиторами ДНК-полимеразы млекопитающих; кроме того, не было доказательств митохондриальной токсичности как in vitro, так и in vivo.

Антевирусная активность in vitro. Эфавиренц проявляет антивирусную активность в отношении большинства филогенетически несвязанных изолятов группы В (подтипы A, AE, AG, C, D, F, G, J и N), однако его антивирусная активность снижена в отношении вирусов группы О. Эмтрицитабин проявляет антивирусную активность в отношении подтипов A, B, C, D, T, F и G ВИЧ-1. Тенофовир проявляет антивирусную активность в отношении подтипов A, B, C, D, T, F, G и O ВИЧ-1. Эмтрицитабин и тенофовир показали специфическую активность против штаммов ВИЧ-2, а также антивирусную активность против вируса гепатита В (ВГВ).

В комбинированных исследованиях in vitro антивирусной активности при одновременном применении эфавиренца и эмтрицитабина, эфавиренца и тенофовира, а также эмтрицитабина и тенофовира наблюдались дополнительные синергические антивирусные эффекты.

Резистентность. Резистентность к эфавиренцу может определяться in vitro и проявляться замещением одной или нескольких аминокислот в обратной транскриптазе ВИЧ-1, включая L100I, V108I, V179D и Y181C. K103N — наиболее частое замещение в обратной транскриптазе в вирусных изолятах пациентов с рецидивом вирусной нагрузки во время клинических исследований эфавиренца. Замещения также наблюдались в положениях 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 или 225 обратной транскриптазы, однако реже и часто только в комбинации с K103N. Профили перекрестной резистентности для эфавиренца, невирапина и делавидина in vitro показали, что замещение K103N приводит к потере чувствительности ко всем трем ННИОТ.

Вероятность перекрестной резистентности между эфавиренцем и нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (НИОТ) низкая, поскольку у них разные участки связывания на целевом ферменте, а также разные механизмы действия. Вероятность перекрестной резистентности между эфавиренцем и ингибиторами протеазы также низкая, поскольку целевые ферменты различны.

Резистентность к эмтрицитабину или тенофовиру наблюдалась in vitro, а также у некоторых инфицированных ВИЧ-1 пациентов, связанная с замещениями M184V, M184I в обратной транскриптазе при применении эмтрицитабина или с замещением K65R в обратной транскриптазе при применении тенофовира. Других путей развития резистентности к эмтрицитабину или тенофовиру не выявлено. Вирусы, резистентные к эмтрицитабину с мутациями M184V/I, имели перекрестную резистентность к ламивудину, но сохраняли чувствительность к диданозину, ставудину, тенофовиру и зидовудину. Мутация K65R также могла быть селективной для абакавира или диданозина и приводить к снижению чувствительности к этим препаратам, а также к ламивудину, эмтрицитабину и тенофовиру. Тенофировый дизопроксил фумарат не следует назначать пациентам, у которых имеются мутации K65R вируса ВИЧ-1. Обе мутации K65R и M184V/I сохраняли полную чувствительность к эфавиренцу.

У пациентов с ВИЧ-1 с мутациями, ассоциированными с тремя или более аналогами тимидина (ТАМ), включая аминокислотные замещения M41L или L210W в обратной транскриптазе, наблюдалось снижение чувствительности к тенофировому дизопроксилу фумарату.

Резистентность in vivo (у пациентов, ранее не получавших антиретровирусные препараты). На данный момент имеется очень мало данных о резистентности у пациентов, получавших лечение препаратом Трастива. Однако в 144-недельном открытом рандомизированном исследовании (GS-01-934) с участием пациентов, ранее не получавших противовирусную терапию, при применении эфавиренца, эмтрицитабина и тенофирового дизопроксила фумарата в индивидуальных лекарственных формах (или эфавиренц + фиксированная комбинация эмтрицитабина и тенофирового дизопроксила фумарата с 96 до 144 недели) проводили генотипирование изолятов

ВИЧ-1 (из плазмы крови) у всех пациентов с подтвержденными уровнями РНК ВИЧ > 400 копий/мл на 144-й неделе или при раннем прекращении участия в исследовании. На 144-й неделе:

• мутация M184V/I возникла у 2 из 19 (10,5 %) проанализированных изолятов, полученных от пациентов группы эфавиренц + эмтрицитабин + тенофировый дизопроксил фумарат, и у 10 из 29 (34,5 %) проанализированных изолятов, полученных в группе эфавиренц + ламивудин/зидовудин (p-показатель < 0,05, точный критерий Фишера для сравнения среди всех пациентов групп эмтрицитабин + тенофировый дизопроксил фумарат и ламивудин/зидовудин);
• ни один из проанализированных вирусов не имел мутации K65R.

Генотипическая резистентность к эфавиренцу, преимущественно мутация K103N, возникала у 13 из 19 (68 %) пациентов группы эфавиренц + эмтрицитабин + тенофировый дизопроксил фумарат и у 21 из 29 (72 %) пациентов группы эфавиренц + ламивудин/зидовудин.

Следует ознакомиться с инструкциями на препараты относительно информации о in vivo резистентности.

Пациенты с коинфекцией ВИЧ и ВГВ. Очень ограниченный клинический опыт у пациентов с коинфекцией ВИЧ и ВГВ указывает на то, что лечение эмтрицитабином или тенофировым дизопроксилом фумаратом в рамках КАРТ для контроля ВИЧ-инфекции также приводит к снижению уровней ДНК ВГВ (соответственно, снижение на 3 log10 или на 4–5 log10).

Фармакокинетика.

Препарат представляет собой комбинацию фиксированных доз эфавиренца, эмтрицитабина и тенофирового дизопроксила фумарата.

Отдельные лекарственные формы эфавиренца, эмтрицитабина и тенофирового дизопроксила фумарата использовались для определения фармакокинетических свойств эфавиренца, эмтрицитабина и тенофирового дизопроксила фумарата, применяемых отдельно у ВИЧ-инфицированных пациентов. Биоэквивалентность 1 таблетки препарата, покрытой оболочкой, и 1 таблетки, покрытой оболочкой, эфавиренца 600 мг + 1 твердой капсулы эмтрицитабина 200 мг + 1 таблетки, покрытой оболочкой, тенофирового дизопроксила 245 мг (эквивалентно 300 мг тенофирового дизопроксила фумарата), принятых одновременно — определялась для однократной дозы, принятой натощак здоровыми добровольцами.

Всасывание. У ВИЧ-инфицированных пациентов максимальная концентрация эфавиренца в плазме крови достигается через 5 часов, а концентрации равновесного состояния достигаются через 6–7 дней. У 35 пациентов, получавших эфавиренц в дозе 600 мг 1 раз в сутки, равновесная максимальная концентрация (Cmax) составляла 12,9±3,7 мкмоль (29 %) [среднее значение ± стандартное отклонение (SD) (коэффициент вариабельности (% CV)], а значение Cmin в равновесном состоянии составляло 5,6±3,2 мкмоль (57 %), значение AUC достигало 184±73 мкмоль•ч (40 %).

Эмтрицитабин быстро всасывается, достигая максимальных концентраций в плазме крови через 1–2 часа после приема препарата. После многократного перорального применения эмтрицитабина у 20 ВИЧ-инфицированных пациентов показатель Cmax равновесного состояния составлял 1,8±0,7 мкг/мл (среднее ± SD) (39 % CV), показатель Cmin равновесного состояния составлял 0,09±0,07 мкг/мл (80 %), и значение AUC составляло 10,0±3,1 мкг•ч/мл (31 %) в течение 24-часового интервала между приемами препарата.

После приема тенофирового дизопроксила фумарата в однократной дозе 300 мг натощак у ВИЧ-инфицированных пациентов максимальные концентрации тенофовира достигались в течение 1 часа, а значения Cmax и AUC (среднее ± SD) (% CV) составляли 296±90 нг/мл (30 %) и 2 287±685 нг•ч/мл (30 %) соответственно. Пероральная биодоступность тенофовира из тенофирового дизопроксила фумарата при приеме натощак составляет приблизительно 25 %.

Влияние приема пищи. Препарат Трастива рекомендуется применять на пустой желудок, поскольку пища может усиливать экспозицию эфавиренца, что может привести к увеличению частоты побочных реакций. Ожидается, что экспозиция тенофовира (AUC) будет примерно на 30 % ниже после приема препарата Трастива натощак, по сравнению с приемом отдельно тенофирового дизопроксила фумарата во время еды.

Распределение. Эфавиренц активно связывается (> 99 %) с белками плазмы крови, преимущественно с альбуминами. In vitro связывание эмтрицитабина с белками плазмы крови составляет < 4 % и не зависит от концентрации в диапазоне 0,02–200 мкг/мл. После внутривенного введения объем распределения эмтрицитабина составляет 1,4 л/кг. После перорального применения эмтрицитабин широко распределяется во всех тканях тела. Среднее соотношение концентрации в плазме крови и крови составляет приблизительно 1,0, а среднее соотношение концентрации в сперме и плазменной концентрации составляет приблизительно 4,0. In vitro связывание тенофовира с белками плазмы крови и сыворотки крови человека составляет соответственно < 0,7 % и 7,2 % в диапазоне концентраций тенофовира 0,01–25 мкг/мл. После внутривенного введения объем распределения тенофовира составляет приблизительно 800 мл/кг. После перорального приема тенофовир активно распределяется во всех тканях организма.

Выведение. Эфавиренц имеет относительно длительный период полувыведения — минимум 52 часа после приема однократной дозы и 40–55 часов после многократного применения. Приблизительно

14–34 % дозы радиоактивно меченого эфавиренца выводится с мочой, и менее 1 % дозы выводится с мочой в неизмененном виде.

После перорального применения период полувыведения эмтрицитабина составляет приблизительно 10 часов. Эмтрицитабин выводится преимущественно почками с почти полным выведением дозы с мочой (приблизительно 86 %) и калом (приблизительно 14 %). 13 % дозы эмтрицитабина выводится с мочой в виде трех метаболитов. Системный клиренс эмтрицитабина составляет около 307 мл/мин.

После перорального приема период полувыведения тенофовира составляет приблизительно 12–18 часов. Тенофовир в основном выводится почками как путем фильтрации, так и активной тубулярной транспортной системой, причем приблизительно 70–80 % дозы выводится с мочой в неизмененном виде после внутривенного введения. Видимый клиренс тенофовира составляет приблизительно 307 мл/мин. Почечный клиренс составляет приблизительно 210 мл/мин, что превышает скорость клубочковой фильтрации. Это свидетельствует о важности активной тубулярной секреции для выведения тенофовира.

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение инфекции, вызванной вирусом иммунодефицита человека-1 (ВИЧ-1), у пациентов в возрасте от 18 лет с уровнями вирусологического подавления РНК ВИЧ-1 < 50 копий/мл при текущей антиретровирусной терапии продолжительностью более трёх месяцев.

В анамнезе пациента не должно быть вирусологической неэффективности при проведении предыдущей антиретровирусной терапии, а также перед началом первого курса антиретровирусного лечения должно быть подтверждено отсутствие штаммов вирусов с мутациями, характеризующимися выраженной резистентностью к любому компоненту препарата Трастива.

Противопоказания.

• Гиперчувствительность к любому действующему или вспомогательному веществу, входящему в состав препарата.
• Нарушение функции печени тяжёлой степени (стадия С по шкале Чайлда-Пью).
• Одновременное применение с терфенадином, астемизолом, цизапридом, мидазоламом, триазоламом, пимозидом, бепридилом или алкалоидами спорыньи (например, эрготамином, дигидроэрготамином, эргоновином и метилэргоновином). Конкуренция эфавиренца за цитохром P450 (CYP) 3A4 может привести к ингибированию метаболизма и потенцировать развитие серьёзных побочных реакций, угрожающих жизни (например, сердечных аритмий, продолжительного седативного эффекта или угнетения дыхания).
• Одновременное применение с элбасвиром/гразопревиром из-за ожидаемого значительного снижения концентрации элбасвира и гразопревира в плазме крови. Этот эффект обусловлен индукцией CYP3A4 или P-gp эфавиренцем и может привести к потере терапевтического эффекта элбасвира/гразопревира.
• Одновременное применение с вориконазолом. Эфавиренц значительно снижает концентрацию вориконазола в плазме крови, а вориконазол значительно повышает концентрации эфавиренца в плазме крови. Поскольку Трастива является комбинированным препаратом с фиксированной дозой компонентов, коррекция дозы эфавиренца невозможна.
• Одновременное применение с растительными препаратами, содержащими зверобой (Hypericum perforatum), поскольку существует риск снижения концентраций в плазме крови и ослабления клинических эффектов эфавиренца.
• Применение пациентам с:
  • семейным анамнезом внезапной летальной судьбы или врождённого удлинения интервала QTc на электрокардиограммах или с любым другим клиническим состоянием, известным как удлинение интервала QTc;
  • наличием в анамнезе симптоматических сердечных аритмий или с клинически значимой брадикардией или с застойной сердечной недостаточностью, сопровождающейся снижением фракции выброса левого желудочка;
  • серьёзными нарушениями электролитного баланса, например, гипокалиемией или гипомагниемией.
• Одновременное применение с препаратами, которые, как известно, удлиняют интервал QTc (противоаритмические средства).

К таким препаратам относятся:

• противоаритмические средства классов IA и III;
• нейролептики, антидепрессанты;
• некоторые антибиотики, включая некоторые агенты следующих классов: макролиды, фторхинолоны, имидазол и триазольные противогрибковые средства;
• некоторые антигистаминные препараты, не имеющие седативного эффекта (терфенадин, астемизол);
• цизаприд;
• флекаинид;
• некоторые противомалярийные средства;
• метадон.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Исследования взаимодействий препарата Трастива с другими препаратами не проводились. Поскольку в состав препарата входят эфавиренц, эмтрицитабин и тенофовир дисопроксил фумарат, могут возникать взаимодействия, наблюдавшиеся при применении этих лекарственных средств по отдельности. Исследования взаимодействий для этих компонентов проводились с участием взрослых пациентов.

Поскольку препарат Трастива является комбинированным препаратом, его не следует применять одновременно с другими лекарственными средствами, содержащими такие же действующие вещества — эмтрицитабин или тенофовир дисопроксил фумарат. Препарат Трастива не следует применять с лекарственными средствами, содержащими эфавиренц, за исключением случаев, когда необходима коррекция дозы (например, при применении с рифампицином). Из-за схожести эмтрицитабина препарат Трастива не следует применять одновременно с другими аналогами цитидина (например, с ламивудином). Также препарат не следует применять одновременно с адефовиром дипивоксилом или лекарственными средствами, содержащими тенофовир алафенамид.

Эфавиренц in vivo индуцирует CYP3A4, CYP2B6 и UGT1A1. Препараты, являющиеся субстратами этих ферментов, могут иметь более низкие концентрации в плазме крови при одновременном применении с эфавиренцем. Эфавиренц может быть индуктором CYP2C19 и CYP2C9; также наблюдалась ингибирование in vitro, а суммарное влияние при одновременном применении субстратов этих ферментов не выяснено.

Экспозиция эфавиренца может усиливаться при одновременном применении с препаратами (например, с ритонавиром) или пищей (например, с грейпфрутовым соком), которые ингибируют активность CYP3A4 или CYP2B6. Препараты, ингибирующие такие ферменты, могут приводить к снижению концентраций эфавиренца в плазме крови.

Растительные препараты (например, экстракт гинкго билоба или зверобоя), которые индуцируют эти ферменты, могут привести к снижению концентрации в плазме крови при одновременном применении с эфавиренцем. Одновременное применение зверобоя противопоказано. Одновременное применение экстракта гинкго билоба не рекомендуется.

In vitro и клинические исследования фармакокинетических взаимодействий продемонстрировали низкий потенциал CYP450-опосредованных взаимодействий с участием эмтрицитабина и тенофовира дисопроксил фумарата и других лекарственных средств.

Взаимодействие с тестом на каннабиноиды. Эфавиренц не связывается с рецепторами каннабиноидов. Ложноположительные результаты анализа мочи на каннабиноиды были сообщены с использованием некоторых скрининговых анализов у неинфицированных и ВИЧ-инфицированных субъектов, получавших эфавиренц. В таких случаях рекомендуется подтверждающее тестирование более специфичным инструментальным методом.

Противопоказания одновременного применения.

Препарат Трастива не следует применять одновременно с терфенадином, астемизолом, цизапридом, мидазоламом, триазоламом, пимозидом, бепридилом или алкалоидами спорыньи (например, с эрготамином, дигидроэрготамином, эргоновином и метилэргоновином), поскольку ингибирование их метаболизма может приводить к развитию серьёзных реакций, угрожающих жизни.

Элбасвир/гразопревир. Одновременное применение препарата Трастива с элбасвиром/гразопревиром противопоказано, поскольку это может привести к потере вирусологического ответа на элбасвир/гразопревир.

Вориконазол. Одновременное применение стандартной дозы эфавиренца и вориконазола противопоказано. Поскольку Трастива является комбинированным препаратом с фиксированной дозой, изменить дозу эфавиренца невозможно; поэтому нельзя применять одновременно вориконазол и Трастиву.

Зверобой (Hypericum perforatum). Одновременное применение препарата Трастива и растительных препаратов, содержащих зверобой, противопоказано. Уровни эфавиренца в плазме крови могут снижаться при одновременном применении зверобоя вследствие индукции последним метаболизирующих препарат ферментов и/или транспортных белков. Если пациент уже применяет препарат с зверобоем, его следует отменить, проверить уровни вируса и, если возможно, уровни эфавиренца, поскольку возможно их повышение после отмены препарата с зверобоем. Индуцирующее действие зверобоя может сохраняться по меньшей мере 2 недели после прекращения лечения.

Препараты, удлиняющие интервал QTc. Трастива противопоказана при одновременном применении препаратов, которые, как известно, удлиняют интервал QTc и могут привести к Torsade de Pointes, таких как: противоаритмические средства классов IA и III, нейролептики и антидепрессанты, некоторые антибиотики следующих классов: макролиды, фторхинолоны, имидазол и триазольные противогрибковые средства, некоторые антигистаминные средства, не имеющие седативного эффекта (терфенадин, астемизол), цизаприд, флекаинид, некоторые противомалярийные средства и метадон.

Одновременное применение не рекомендовано.

Атазанавир/ритонавир. Недостаточно данных для разработки рекомендаций по дозировке атазанавира/ритонавира в комбинации с препаратом Трастива. Поэтому одновременное применение атазанавира/ритонавира и препарата Трастива не рекомендовано.

Диданозин. Одновременное применение диданозина и препарата Трастива не рекомендовано.

Софосбувир/велтасвир и софосбувир/велтасвир/воксилапревир. Одновременное применение Трастивы и софосбувира/велтасвира или софосбувира/велтасвира/воксилапревира не рекомендовано.

Препараты, выделяющиеся почками. Поскольку эмтрицитабин и тенофовир выводятся преимущественно почками, одновременное применение Трастивы с препаратами, ослабляющими функцию почек или конкурирующими за активную тубулярную секрецию (например, с цидофовиром), может повышать сывороточные концентрации эмтрицитабина, тенофовира и/или препаратов, применяемых одновременно.

Следует избегать назначения препарата Трастива во время или незадолго после применения нефротоксических препаратов (например (но не только!) аминогликозидов, амфотерицина В, фоскарнета, ганцикловира, пентамидина, ванкомицина, цидофовира или интерлейкина-2).

Другие взаимодействия. Взаимодействия между компонентами препарата Трастива и ингибиторами протеазы, антиретровирусными средствами (отличными от ингибиторов протеазы) и другими препаратами, не относящимися к антиретровирусным, представлены ниже.

ПРОТИВОИНФЕКЦИОННЫЕ ПРЕПАРАТЫ

Антиретровирусные препараты

Ингибиторы протеазы

Атазанавир/ритонавир. Одновременное применение с тенофовиром приводит к повышению экспозиции тенофовира. Более высокие концентрации тенофовира могут приводить к возникновению побочных реакций, включая нарушение функции почек. Одновременное применение с эфавиренцем не рекомендовано. Взаимодействие с эмтрицитабином не изучалось. Одновременное применение атазанавира/ритонавира и препарата Трастива не рекомендовано.

Дарунавир/ритонавир. Взаимодействие с эфавиренцем и тенофовиром: Трастива в комбинации с дарунавиром/ритонавиром в дозе 800/100 мг 1 раз в сутки может привести к субоптимальным уровням Cmin дарунавира. Если препарат Трастива применяется в комбинации с дарунавиром/ритонавиром, комбинацию дарунавира/ритонавира следует применять в дозе 600/100 мг 2 раза в сутки. Дарунавир/ритонавир следует применять с осторожностью в комбинации с препаратом Трастива (см. ритонавир ниже). Взаимодействие с эмтрицитабином не изучалось; поскольку пути выведения разные, взаимодействие не ожидается. Может потребоваться мониторинг функции почек, особенно у пациентов с основным системным заболеванием или заболеванием почек, а также у пациентов, которые применяют нефротоксические препараты.

Фосампренавир/ритонавир. Клинически значимых фармакокинетических реакций с эфавиренцем не наблюдалось. Взаимодействия с эмтрицитабином и тенофовиром дисопроксил фумаратом не изучались. Трастива и фосампренавир/ритонавир можно применять одновременно без коррекции дозы (см. ритонавир ниже).

Индинавир. При применении индинавира в дозе 1000 мг каждые 8 часов с эфавиренцем в дозе 600 мг 1 раз в сутки наблюдалось снижение экспозиции индинавира (индукция CYP3A4). Недостаточно данных, чтобы дать рекомендации по дозировке индинавира при применении препарата Трастива. Поскольку клиническое значение снижения концентраций индинавира не установлено, величину выявленного фармакокинетического взаимодействия следует учитывать при выборе схемы лечения, в которой есть эфавиренц (компонент препарата Трастива) и индинавир.

Лопинавир/ритонавир. Концентрации тенофовира более 300 мг 1 раз в сутки могут стимулировать развитие побочных реакций, включая нарушение функции почек. Взаимодействие с эфавиренцем: значительное снижение экспозиции лопинавира, при котором необходима коррекция дозы лопинавира/ритонавира; при применении комбинации с эфавиренцем и двумя НИЗТ, 533/133 мг лопинавира/ритонавира (мягкие капсулы) 2 раза в сутки приводит к аналогичным концентрациям лопинавира в плазме крови, как и применение лопинавира/ритонавира (мягкие капсулы) 400/100 мг 2 раза в сутки без эфавиренца (исторические данные). Взаимодействия с эмтрицитабином не изучались. Недостаточно данных, чтобы дать рекомендации по дозировке лопинавира/ритонавира при применении препарата Трастива. Одновременное применение лопинавира/ритонавира с препаратом Трастива не рекомендовано.

Ритонавир. Комбинация эфавиренца с ритонавиром (500 мг или 600 мг 2 раза в сутки) переносилась не очень хорошо (возникали головокружение, тошнота, парестезия, повышение уровней печеночных ферментов). Данных по переносимости эфавиренца с низкими дозами ритонавира (100 мг 1 или 2 раза в сутки) недостаточно. Взаимодействия с эмтрицитабином и тенофовиром дисопроксил фумаратом не изучались. Одновременное применение ритонавира в дозе 600 мг и препарата Трастива не рекомендовано. При применении препарата Трастива с низкими дозами ритонавира следует помнить о возможном увеличении частоты побочных реакций, ассоциированных с эфавиренцем (вследствие возможного фармакодинамического взаимодействия).

Саквинавир/ритонавир. Взаимодействия с эмтрицитабином и с эфавиренцем не изучались. По поводу одновременного применения эфавиренца с низкими дозами ритонавира в комбинации с ингибитором протеазы см. ритонавир выше. Не наблюдалось клинически значимых фармакокинетических взаимодействий при одновременном применении тенофовира дисопроксил фумарата с ритонавиром и саквинавиром. Недостаточно данных, чтобы дать рекомендации по дозировке саквинавира/ритонавира при применении препарата Трастива. Одновременное применение саквинавира/ритонавира и препарата Трастива не рекомендовано. Применение препарата Трастива в комбинации с саквинавиром как единственным ингибитором протеазы не рекомендовано.

Антагонисты CCR5

Марафирок. Концентрации эфавиренца и тенофовира не определялись; влияния не ожидается. Взаимодействия с эмтрицитабином не изучались. Следует ознакомиться с инструкцией на препарат, содержащий марафирок.

Ингибитор передачи цепи интегразой

Ралтегравир. Взаимодействия с эмтрицитабином не изучались. Трастива и ралтегравир можно применять одновременно без коррекции дозировки.

НИЗТ и ННИЗТ

НИЗТ. Специальных исследований взаимодействий между эфавиренцем и НИЗТ (отличными от ламивудина, зидовудина, тенофовира дисопроксил фумарата) не проводили. Клинически значимые взаимодействия не наблюдались и не ожидается, поскольку НИЗТ и эфавиренц метаболизируются разными путями, поэтому маловероятно, что они конкурируют за те же самые ферменты метаболизма и пути выведения. Из-за схожести ламивудина и эмтрицитабина (компонента Трастивы) их не следует применять одновременно.

ННИЗТ. Взаимодействия с эфавиренцем не изучались. Поскольку подтверждено, что применение двух ННИЗТ не является благоприятным с точки зрения эффективности и безопасности, одновременное применение препарата Трастива и другого ННИЗТ не рекомендовано.

Диданозин. Одновременное применение тенофовира дисопроксил фумарата и диданозина приводит к 40-60 % росту системной экспозиции диданозина, что может повышать риск возникновения побочных реакций, ассоциированных с диданозином. Редко сообщалось о панкреатите и лактоацидозе (иногда со смертельным исходом). Одновременное применение тенофовира дисопроксил фумарата и диданозина в дозе 400 мг в сутки ассоциировано со значимым снижением количества CD4 клеток, возможно, вследствие внутриклеточного взаимодействия, повышающего уровень фосфорилированного (т.е. активного) диданозина. Снижение дозы диданозина до 250 мг при одновременном применении тенофовира дисопроксил фумарата ассоциировалось с сообщениями о высоких показателях вирусологической неэффективности (в ходе тестирования нескольких комбинаций). Взаимодействия с эфавиренцем и эмтрицитабином не изучались. Одновременное применение препарата Трастива и диданозина не рекомендовано.

Средства против вируса гепатита С

Элбасвир/гразопревир. Одновременное применение препарата Трастива с элбасвиром/гразопревиром противопоказано, поскольку это может привести к потере вирусологического ответа на элбасвир/гразопревир. Эта потеря объясняется значительным снижением концентрации элбасвира/гразопревира в плазме крови, вызванным индукцией CYP3A4 или P-gp. Для получения дополнительной информации следует обратиться к инструкции на элбасвир/гразопревир.

Глекапревир/Пибрентасвир. Одновременное применение глекапревира/пибрентасвира с эфавиренцем, входящим в состав препарата Трастива, может значительно уменьшить концентрацию глекапревира и пибрентасвира в плазме крови, что приведёт к снижению терапевтического эффекта. Не рекомендуется одновременное применение глекапревира/пибрентасвира с препаратом Трастива. Для получения дополнительной информации следует обратиться к инструкции на глекапревир/пибрентасвир.

Ледипасвир/софосбувир. Коррекция дозы не рекомендуется. Повышенное влияние тенофовира может усиливать побочные реакции, связанные с тенофовиром дисопроксилом, включая нарушения почек. Следует внимательно следить за функцией почек.

Софосбувир/велтасвир, софосбувир/велтасвир/воксилапревир. Ожидается, что одновременное применение препарата Трастива и софосбувира/велтасвира или софосбувира/велтасвира/воксилапревира уменьшит плазменные концентрации велтасвира и воксилапревира. Не рекомендуется одновременное применение препарата Трастива и софосбувира/велтасвира или софосбувира/велтасвира/воксилапревира.

Софосбувир. Препарат Трастива и софосбувир можно применять одновременно без коррекции дозы.

Антибиотики

Кларитромицин. У 46 % неинфицированных добровольцев, получавших эфавиренц и кларитромицин, возникала сыпь. Взаимодействия с эмтрицитабином и тенофовиром не изучались. Клиническое значение изменений уровней кларитромицина в плазме крови неизвестно. Можно рассмотреть вопрос о применении альтернативного препарата кларитромицина (например, азитромицина). Другие макролидные антибиотики, такие как эритромицин, в комбинации с Трастивой не изучались.

Антимикобактериальные

Рифабутин. Взаимодействия с эмтрицитабином и тенофовиром не изучались. Суточную дозу рифабутина следует повысить на 50 % при применении препарата Трастива. Следует рассмотреть вопрос об увеличении дозы рифабутина в 2 раза при применении в схемах лечения, когда рифабутин следует принимать 2 или 3 раза в неделю в комбинации с Трастивой.

Рифампицин. Взаимодействия с эмтрицитабином не изучались. При применении препарата Трастива с рифампицином пациентам с массой тела ≥50 кг дополнительная доза эфавиренца 200 мг/сут (всего 800 мг) может обеспечить экспозицию, достигающуюся при дозе эфавиренца 600 мг без рифампицина. Клинический эффект такой коррекции дозы должным образом не оценивался. При коррекции дозы следует учитывать индивидуальную переносимость и вирусологический ответ. Не рекомендовано корректировать дозу рифампицина при применении с препаратом Трастива.

Противогрибковые

Итраконазол. При взаимодействии с эфавиренцем происходило снижение концентраций итраконазола (индукция CYP3A4). Взаимодействия с эмтрицитабином и тенофовиром не изучались. Поскольку нет рекомендаций по дозе итраконазола при применении с препаратом Трастива, следует рассмотреть вопрос об альтернативном противогрибковом лечении.

Позаконазол. При взаимодействии с эфавиренцем (400 мг 1 раз в сутки) происходило значительное снижение AUC и Cmax (индукция УДФ-глюкуронилтрансферазы). Взаимодействия с эмтрицитабином и тенофовиром не изучались. Одновременного применения позаконазола и препарата Трастива следует избегать, за исключением случаев, когда польза превышает риск.

Вориконазол. Одновременное применение стандартных доз эфавиренца и вориконазола противопоказано. Взаимодействия с эмтрицитабином и тенофовиром не изучались. Поскольку Трастива является комбинированным препаратом с фиксированной дозой, изменить дозу эфавиренца невозможно; поэтому нельзя применять одновременно Трастиву и вориконазол.

Противомалярийные

Артеметер/лумефантрин. Взаимодействия с эмтрицитабином и тенофовиром не изучались. Снижение концентраций артеметера, дигидроартемизинина или лумефантрина может повлиять на снижение противомалярийного эффекта, рекомендовано осторожно применять одновременно Трастиву и артеметер/лумефантрин.

Атоваквон и гидрохлорид прогуанила. Взаимодействия с эмтрицитабином и тенофовиром не изучались. Одновременное применение атоваквона/прогуанила с препаратом Трастива следует избегать, если возможно.

ПРОТИВОСУДОРЖНЫЕ ПРЕПАРАТЫ

Карбамазепин. При взаимодействии с эфавиренцем происходило снижение концентраций карбамазепина (индукция CYP3A4) и снижение концентраций эфавиренца (индукция CYP3A4 и CYP2B6); одновременное применение более высоких доз эфавиренца или карбамазепина не изучалось. Взаимодействия с эмтрицитабином и тенофовиром не изучались. Нет рекомендаций по применению карбамазепина и препарата Трастива. Следует рассмотреть вопрос о применении альтернативного противосудорожного препарата. Следует периодически проверять уровни карбамазепина.

Фенитоин, фенобарбитал и другие противосудорожные препараты, являющиеся субстратами изоферментов CYP450. Взаимодействие с эфавиренцем, эмтрицитабином или тенофовиром дисопроксил фумаратом не изучалось. Существует возможность снижения или повышения плазменных концентраций фенитоина, фенобарбитала и других противосудорожных средств, являющихся субстратами изоферментов CYP450, при применении с эфавиренцем. При применении препарата Трастива с противосудорожным препаратом, являющимся субстратом изоферментов CYP450, следует периодически определять уровни противосудорожного препарата.

Вальпроевая кислота. Нет клинически значимого влияния на фармакокинетику эфавиренца. Ограниченные данные указывают на отсутствие клинически значимого влияния на фармакокинетику вальпроевой кислоты. Взаимодействие с эмтрицитабином или тенофовиром не изучалось. Трастиву и вальпроевую кислоту можно применять одновременно без коррекции дозы. За состоянием пациентов необходимо наблюдать по контролю судорог.

Вигабатрин, габапентин. Взаимодействия не изучались. Клинически значимые взаимодействия не ожидаются, поскольку вигабатрин и габапентин выводятся только в неизменённом виде с мочой, поэтому маловероятна конкуренция с эфавиренцем за те же самые метаболические ферменты и пути выведения. Трастиву и вигабатрин можно применять одновременно без коррекции дозы.

АНТИКОАГУЛЯНТЫ

Варфарин, аценокумарол. Взаимодействия не изучались. Плазменные концентрации и эффекты варфарина или аценокумарола потенциально могут повышаться или снижаться эфавиренцем. При одновременном применении с препаратом Трастива может потребоваться коррекция дозы варфарина или аценокумарола.

АНТИДЕПРЕССАНТЫ

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС)

Сертралин. Взаимодействия с эмтрицитабином и тенофовиром не изучались. При одновременном применении препарата Трастива дозу сертралина повышают в зависимости от клинического ответа.

Пароксетин. Взаимодействия с эмтрицитабином и тенофовиром не изучались. Препарат Трастива и пароксетин можно применять одновременно без коррекции дозы.

Флуоксетин. Взаимодействия не изучались. Поскольку флуоксетин и пароксетин имеют схожие профили метаболизма (например, сильное ингибирующее влияние на CYP2D6), ожидается подобное отсутствие взаимодействия с флуоксетином.

Ингибиторы обратного захвата норэпинефрина и дофамина

Бупропион. Взаимодействия с эмтрицитабином и тенофовиром не изучались. Увеличение дозы бупропиона должно зависеть от клинического ответа, но не следует превышать максимальную рекомендованную дозу. Нет необходимости в коррекции дозы эфавиренца.

СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫЕ ПРЕПАРАТЫ

Блокаторы кальциевых каналов

Дилтиазем. Повышение фармакокинетических показателей эфавиренца не считается клинически значимым. Взаимодействия с эмтрицитабином и тенофовиром не изучались. При одновременном применении с препаратом Трастива дозу дилтиазема следует корректировать в зависимости от клинического ответа (см. инструкцию на дилтиазем).

Верапамил, фелодипин, нифедипин, никардипин. Взаимодействия с эфавиренцем, эмтрицитабином и тенофовиром дисопроксил фумаратом не изучались. При одновременном применении эфавиренца с блокаторами кальциевых каналов, являющимися субстратами фермента CYP3A4, возможно снижение плазменной концентрации блокатора кальциевых каналов. При одновременном применении с препаратом Трастива дозу блокатора кальциевых каналов следует корректировать в зависимости от клинического ответа (см. инструкцию на препарат).

ПРЕПАРАТЫ, СНИЖАЮЩИЕ УРОВНИ ЛИПИДОВ

Ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы

Аторвастатин. Взаимодействия с эмтрицитабином и тенофовиром не изучались. Следует периодически проверять уровни холестерина. При одновременном применении с препаратом Трастива может потребоваться коррекция дозы аторвастатина (см. инструкцию на аторвастатин).

Правастатин. Взаимодействия с эмтрицитабином и тенофовиром не изучались. Следует периодически проверять уровни холестерина. При одновременном применении с препаратом Трастива может потребоваться коррекция дозы правастатина (см. инструкцию на правастатин).

Симвастатин. Одновременное применение эфавиренца с аторвастатином, правастатином или симвастатином не влияло на показатели AUC и Cmax эфавиренца. Взаимодействия с эмтрицитабином и тенофовиром не изучались. Следует периодически проверять уровни холестерина. При одновременном применении с препаратом Трастива может потребоваться коррекция дозы симвастатина (см. инструкцию на симвастатин).

Розувастатин. Взаимодействия не изучались. Розувастатин выводится преимущественно в неизменённом виде с калом, поэтому взаимодействие с эфавиренцем не ожидается. Препарат Трастива и розувастатин можно применять одновременно без коррекции дозы.

ГОРМОНАЛЬНЫЕ КОНТРАЦЕПТИВЫ

Перорально: этинилэстрадиол + норгестамин. Эфавиренц: отсутствие клинически значимого взаимодействия. Клиническое значение таких эффектов неизвестно. Взаимодействия с эмтрицитабином не изучались. Дополнительно к гормональным контрацептивам следует использовать надёжный барьерный метод контрацепции.

Инъекции: ацетат медроксипрогестерона (ДМПА). В трёхмесячном исследовании взаимодействий не наблюдалось существенных различий показателей фармакокинетики ДМПА у пациентов, получавших антиретровирусную терапию с эфавиренцем, и у пациентов, не получавших антиретровирусное лечение. Подобные результаты наблюдали и другие исследователи, хотя плазменные уровни ДМПА были более вариабельными во втором исследовании. В обоих исследованиях уровни прогестерона в плазме крови у пациентов, получавших эфавиренц и ДМПА, оставались низкими, что свидетельствует о подавлении овуляции. Взаимодействия с эмтрицитабином и тенофовиром не изучались. Поскольку данных очень мало, дополнительно к гормональным контрацептивам следует использовать надёжный барьерный метод контрацепции.

Имплант: этоногестрел. Взаимодействия не изучались. Возможное снижение экспозиции этоногестрела (индукция CYP3A4). В постмаркетинговый период были единичные случаи неэффективности контрацепции у пациентов, применявших этоногестрел с эфавиренцем. Дополнительно к гормональным контрацептивам следует использовать надёжный барьерный метод контрацепции.

ИММУНОСУПРЕССОРЫ

Иммуносупрессоры, метаболизирующиеся CYP3A4 (например, циклоспорин, такролимус, сиролимус). Взаимодействия с эфавиренцем не изучались. Возможное снижение экспозиции иммуносупрессора (индукция CYP3A4). Не предполагается, что иммуносупрессоры будут влиять на экспозицию эфавиренца. Может потребоваться коррекция дозы иммуносупрессора. В начале и в конце лечения препаратом Трастива рекомендовано проводить тщательный мониторинг концентрации иммуносупрессора в течение по меньшей мере 2 недель (до достижения стабильных концентраций).

ОПИОИДЫ

Метадон. Следует избегать одновременного применения метадона с препаратом Трастива из-за риска удлинения интервала QTc. В исследовании с участием ВИЧ-инфицированных инъекционных наркоманов одновременное применение эфавиренца и метадона приводило к снижению плазменных уровней метадона и появлению признаков отмены опиатов. Для облегчения симптомов отмены дозу метадона повышали в среднем на 22 %. Взаимодействия с эмтрицитабином не изучались.

Бупренорфин/налоксон. Нет клинически значимой фармакокинетической взаимодействия с эфавиренцем. Взаимодействия с эмтрицитабином и тенофовиром не изучались. Хотя экспозиция бупренорфина снижается, симптомов отмены не наблюдалось. При одновременном применении с препаратом Трастива коррекция дозы бупренорфина может быть не нужна.

Исследования, проводившиеся с другими препаратами. Не наблюдалось клинически значимых взаимодействий, когда эфавиренц применяли вместе с азитромицином, цетиризином, фосампренавиром/ритонавиром, лоразепамом, зидовудином, антацидами, содержащими гидроксид магния/алюминия, фамотидином или флуконазолом. Возможность взаимодействия с эфавиренцем или другими азольными противогрибковыми средствами (например, кетоконазолом) не изучалась.

Не выявлено клинически значимого фармакокинетического взаимодействия при одновременном применении эмтрицитабина со ставудином, зидовудином или фамцикловиром, а также клинически значимого взаимодействия при одновременном приёме тенофовира дисопроксил фумарата с эмтрицитабином или рибавирином.

Особенности применения.

Одновременное применение с другими лекарственными средствами.

Поскольку препарат Трастива является комбинированным препаратом, его не следует применять одновременно с другими лекарственными средствами, содержащими те же действующие вещества — эмтрицитабин или тенофовира дисопроксил фумарат. Препарат Трастива не следует применять с лекарственными средствами, содержащими эфавиренц, за исключением случаев, когда требуется коррекция дозы (например, при применении с рифампицином). В связи с аналогичностью эмтрицитабина препарат Трастива не следует применять одновременно с другими аналогами цитидина (например, с ламивудином). Также препарат не следует применять одновременно с адефовиром дипивоксилом или лекарственными средствами, содержащими тенофовира алафенамид.

Одновременное применение препарата Трастива и диданозина не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Одновременное применение препарата Трастива и софосбувира/велтасвурира или софосбувира/велтасвурира/воксилапревира не рекомендуется, поскольку ожидается снижение концентрации велтасвурира и воксилапревира в плазме крови при одновременном применении с эфавиренцем, что приведет к снижению терапевтического эффекта софосбувира/велтасвурира или софосбувира/велтасвурира/воксилапревира.

Нет данных относительно безопасности и эффективности применения препарата Трастива в комбинации с другими противовирусными препаратами.

Одновременное применение с экстрактом гинкго билоба не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Переход от схемы противовирусной терапии, включающей ингибитор протеазы.

Имеющиеся данные указывают на то, что у пациентов при переходе от схемы противовирусной терапии, включающей ингибитор протеазы, к применению препарата Трастива может снижаться ответ на терапию. За состоянием таких пациентов следует внимательно наблюдать в отношении повышения вирусной нагрузки и (поскольку профиль безопасности применения эфавиренца и ингибиторов протеазы различается) побочных реакций.

Оппортунистические инфекции.

У пациентов, получающих препарат Трастива или любую другую противовирусную терапию, могут развиваться оппортунистические инфекции или другие осложнения ВИЧ-инфекции. По этой причине врач должен проводить тщательное клиническое наблюдение за состоянием пациентов с ВИЧ-ассоциированными заболеваниями.

Передача ВИЧ.

Пациенту следует объяснить, что противовирусные препараты, включая Трастива, не защищают от риска передачи ВИЧ другим людям при половом контакте или через кровь. Следует продолжать соблюдать соответствующие меры безопасности.

Влияние приема пищи.

Применение препарата Трастива во время приема пищи может усиливать экспозицию эфавиренца и приводить к увеличению частоты возникновения побочных реакций. Препарат рекомендуется применять натощак, желательно перед сном.

Заболевания печени.

Фармакокинетика, безопасность и эффективность препарата Трастива у пациентов с тяжелыми заболеваниями печени не установлены. Препарат Трастива противопоказан пациентам с нарушениями функции печени тяжелой степени и не рекомендован пациентам с нарушениями функции печени средней степени тяжести. Поскольку эфавиренц метаболизируется главным образом системой цитохрома P450 (CYP450), препарат Трастива следует применять с осторожностью у пациентов с нарушениями функции печени легкой степени. За состоянием таких пациентов необходимо тщательно наблюдать в отношении появления побочных эффектов эфавиренца, особенно симптомов со стороны нервной системы. С периодическими интервалами следует проводить лабораторные анализы для оценки течения заболевания печени.

У пациентов с уже существующими нарушениями функции печени, включая хронический активный гепатит, при проведении комбинированной противовирусной терапии повышается частота патологических изменений функции печени; за состоянием таких пациентов следует наблюдать в соответствии со стандартной практикой. При признаках ухудшения течения заболевания печени или стойкого повышения уровней трансаминаз сыворотки крови (в >5 раз выше верхней границы нормы) следует сопоставить преимущества продолжения лечения препаратом Трастива и потенциальные риски выраженной печеночной токсичности. В отношении таких пациентов следует рассмотреть вопрос о временном прекращении или отмене лечения.

Пациентам, получающим лечение другими препаратами, ассоциированными с развитием печеночной токсичности, рекомендуется контролировать уровни печеночных ферментов.

Реакции со стороны печени.

В постмаркетинговом периоде сообщали о печеночной недостаточности у пациентов без анамнеза заболеваний печени или известных факторов риска. У всех пациентов (независимо от наличия нарушения функции печени или факторов риска) следует рассмотреть вопрос о мониторинге уровней печеночных ферментов.

Пациенты с ВИЧ и коинфекцией вируса гепатита В (ВГВ) или С (ВГС).

Пациенты с хроническим гепатитом В или С, получающие комбинированную противовирусную терапию, имеют повышенный риск развития тяжелых и потенциально летальных побочных реакций со стороны печени.

Врач должен руководствоваться текущими рекомендациями по лечению ВИЧ для проведения оптимальной терапии у ВИЧ-инфицированных пациентов с коинфекцией ВГВ.

При одновременной противовирусной терапии гепатита В или С следует ознакомиться с соответствующими инструкциями на препараты, которые применяются.

Безопасность и эффективность применения препарата Трастива для лечения хронической инфекции ВГВ не изучались. В исследованиях фармакодинамики эмтрицитабин и тенофовир по отдельности и в комбинации продемонстрировали активность против ВГВ.

Небольшой клинический опыт свидетельствует о активности против ВГВ эмтрицитабина и тенофовира дисопроксила фумарата при их применении в комбинированной противовирусной терапии для контроля ВИЧ-инфекции. Отмена препарата Трастива у пациентов с ВИЧ и ВГВ может приводить к резкому тяжелому обострению гепатита. Пациенты с ВИЧ и ВГВ, которые прекратили лечение препаратом Трастива, должны находиться под тщательным клиническим и лабораторным наблюдением в течение по меньшей мере 4 месяцев после окончания терапии. В случае необходимости лечения гепатита В может быть возобновлено. Для пациентов с прогрессирующим заболеванием печени или циррозом прекращение лечения не рекомендуется, поскольку посттерапевтическое обострение гепатита может привести к декомпенсации функции печени.

Удлинение интервала QTc

При применении эфавиренца наблюдалось удлинение интервала QTc. Пациентам с повышенным риском Torsade de Pointes или тем, кто получает лекарства с известным риском Torsade de Pointes, следует рассмотреть альтернативы препарату Трастива.

Психические симптомы.

О побочных реакциях со стороны психики сообщали у пациентов, получавших лечение эфавиренцем. Пациенты с психическими расстройствами в анамнезе имеют более высокий риск развития серьезных побочных реакций со стороны психики. В частности, тяжелая депрессия возникала чаще у пациентов с депрессией в анамнезе. В постмаркетинговом периоде сообщали о тяжелой депрессии, летальном исходе вследствие суицида, бреде и психозоподобном поведении. Необходимо информировать пациентов о том, что в случае появления симптомов тяжелой депрессии, психоза или суицидальных мыслей они должны немедленно обратиться к врачу, чтобы установить, связаны ли эти симптомы с приемом эфавиренца, и если это подтвердится, определить, превышает ли польза от продолжения лечения риск.

Симптомы со стороны нервной системы.

О симптомах, включая (но не ограничиваясь) головокружение, бессонницу, сонливость, ухудшение концентрации внимания и патологические сны, часто сообщали у пациентов, получавших эфавиренц в дозе 600 мг в клинических исследованиях. Головокружение часто возникало в клинических исследованиях применения эмтрицитабина и тенофовира дисопроксила фумарата. О головной боли сообщали в ходе исследований эмтрицитабина. Симптомы со стороны нервной системы, связанные с применением эфавиренца, обычно возникали в первые 1–2 дня и исчезали, как правило, через 2–4 недели лечения. Пациентов необходимо проинформировать о том, что вышеуказанные часто возникающие симптомы, вероятно, исчезнут при продолжении лечения и не предвещают дальнейшего развития любых симптомов со стороны психики, возникающих реже.

Судороги.

При применении эфавиренца судороги наблюдались у пациентов с судорогами в анамнезе. Пациенты, получающие одновременно антиконвульсанты, которые метаболизируются преимущественно печенью (такие как фенилтоин, карбамазепин и фенобарбитал), могут нуждаться в периодическом мониторинге их уровней в плазме крови. При исследовании взаимодействия лекарственных средств плазменные концентрации карбамазепина снижались при одновременном применении карбамазепина с эфавиренцем. Профилактические меры необходимо принять для всех пациентов с судорогами в анамнезе.

Нарушения функции почек.

Препарат Трастива не рекомендуется пациентам с нарушением функции почек умеренной и тяжелой степени (клиренс креатинина <50 мл/мин). У пациентов с такими состояниями при применении комбинированных таблеток невозможно скорректировать дозу эмтрицитабина и тенофовира дисопроксила фумарата. Следует избегать применения препарата Трастива, если одновременно назначено или недавно проводилось лечение нефротоксичным препаратом. Если одновременное применение препарата Трастива и нефротоксичных средств (например, аминогликозидов, амфотерицина В, фоскарнета, ганцикловира, пентамидина, ванкомицина, цидофовира, интерлейкина-2) неизбежно, функцию почек необходимо контролировать еженедельно.

Сообщали о случаях острой почечной недостаточности после начала применения высоких доз или нескольких нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) у пациентов, получавших тенофовир дисопроксил и имевших факторы риска нарушения функции почек. Если Трастива применять одновременно с НПВП, следует надлежащим образом контролировать функцию почек.

Сообщали о почечной недостаточности, нарушениях функции почек, повышении креатинина, гипофосфатемии и проксимальной тубулопатии (включая синдром Фанкони) при применении тенофовира дисопроксила фумарата в клинической практике.

Рекомендуется рассчитывать клиренс креатинина у всех пациентов перед началом терапии препаратом Трастива, а также контролировать функцию почек (клиренс креатинина и фосфат сыворотки крови) через 2–4 недели лечения, после 3 месяцев лечения и каждые 3–6 месяцев после этого у пациентов без почечных факторов риска. Пациентам с нарушениями функции почек в анамнезе или пациентам, которым угрожает нарушение функции почек, необходим более частый контроль функции почек.

Если уровень фосфата сыворотки крови <1,5 мг/дл (0,48 ммоль/л) или клиренс креатинина снизился до <50 мл/мин у любого пациента, получающего препарат Трастива, функцию почек необходимо повторно оценить в течение одной недели, включая измерение уровня глюкозы в крови, концентрации калия в крови и глюкозы в моче (см. раздел «Побочные реакции», проксимальная тубулопатия). Поскольку Трастива является комбинированным препаратом и интервал дозирования отдельных компонентов невозможно изменить, лечение пациентов с подтвержденным клиренсом креатинина <50 мл/мин или снижением уровня фосфата сыворотки крови до <1,0 мг/дл (0,32 ммоль/л) следует прекратить. Также следует рассмотреть возможность прекращения лечения препаратом Трастива в случае прогрессирующего снижения функции почек, когда не выявлено никакой другой причины. Если показано прекращение терапии одним из компонентов Трастива или необходима коррекция дозы, доступны отдельные препараты эфавиренца, эмтрицитабина и тенофовира дисопроксила.

Влияние на кости.

Аномалии костной ткани, такие как остеомаляция, которые могут проявляться постоянной или усиливающейся болью в костях и которые редко могут приводить к переломам, могут быть связаны с проксимальной почечной тубулопатией, вызванной тенофовира дисопроксила фумаратом (см. раздел «Побочные реакции»).

Снижение минеральной плотности костной ткани (МПКТ) наблюдалось при применении тенофовира дисопроксила фумарата в клинических исследованиях продолжительностью до 144 недель у пациентов, инфицированных ВИЧ или HBV (см. разделы «Фармакодинамика» и «Побочные реакции»). Это снижение МПКТ, как правило, улучшается после прекращения лечения.

В других исследованиях наиболее выражено снижение МПКТ наблюдалось у пациентов, получавших тенофовир дисопроксил фумарат как часть схемы лечения, содержащей усиленный ингибитор протеазы.

В целом, с учетом аномалий костной ткани, связанных с тенофовира дисопроксила фумаратом, и ограничений долгосрочных данных о влиянии тенофовира дисопроксила фумарата на здоровье костей и риск переломов, следует рассмотреть альтернативные схемы лечения для пациентов с остеопорозом или с переломами костей в анамнезе.

При подозрении или выявлении аномалий костей следует получить соответствующую консультацию.

Реакции со стороны кожи.

При отдельном применении компонентов препарата Трастива сообщали о сыпи от легкой до умеренной степени. Сыпь, связанная с применением эфавиренца, обычно исчезала при продолжении лечения. Применение соответствующих антигистаминов и/или кортикостероидов может улучшать переносимость и ускорять исчезновение сыпи. Тяжелая форма сыпи, ассоциированная с образованием пузырей, влажной десквамацией или язв, наблюдалась более чем у 1 % пациентов при лечении эфавиренцем. Многоформная эритема или синдром Стивенса-Джонсона наблюдались с частотой 0,1 %. Препарат Трастива следует отменить пациентам с тяжелой формой сыпи, характеризующейся пузырями, десквамацией, поражением слизистых оболочек или лихорадкой. Опыт применения эфавиренца пациентам, которым было отменено другое средство класса ННИОТ, ограничен. Препарат Трастива не рекомендуется применять пациентам с опасными для жизни реакциями со стороны кожи (такими как синдром Стивенса-Джонсона), возникавшими в период применения ННИОТ.

Масса тела и метаболические параметры

Во время антиретровирусной терапии может наблюдаться увеличение массы тела и уровня липидов крови и глюкозы. Такие изменения частично могут быть связаны с контролем заболевания и образом жизни. Что касается липидов, то в некоторых случаях есть доказательства эффекта лечения, тогда как для увеличения массы тела нет убедительных доказательств, связывающих это с каким-либо конкретным лечением. Для мониторинга липидов крови и глюкозы делаются ссылки на установленные рекомендации по лечению ВИЧ. Липидные нарушения следует лечить в соответствии с клиническими обстоятельствами.

Митохондриальная дисфункция.

Аналоги нуклеозидов и нуклеотидов могут в разной степени влиять на функцию митохондрий, что наиболее выражено при применении ставудина, диданозина и зидовудина. Сообщали о нарушениях функции митохондрий у ВИЧ-негативных детей, на которых влияли нуклеозидные аналоги in utero и/или в постнатальном периоде; они преимущественно касались лечения схемами, содержащими зидовудин. Наблюдались такие основные побочные реакции: гематологические нарушения (анемия, нейтропения) и нарушения метаболизма (гиперлактатемия, гиперлипаземия). Эти явления часто носят временный характер. Редко сообщали о некоторых поздних неврологических нарушениях (артериальная гипертензия, судороги, патологическое поведение). До настоящего времени точно неизвестно, являются ли неврологические нарушения временными или постоянными. В отношении каждого ребенка (даже ВИЧ-негативного), на которого влияли in utero нуклеотидные и нуклеозидные аналоги, следует проводить дальнейшее клиническое и лабораторное наблюдение, а в случае появления соответствующих признаков или симптомов — провести полное обследование на возможную митохондриальную дисфункцию. Эти данные не влияют на действующие национальные рекомендации по применению антиретровирусных препаратов у беременных женщин для предотвращения вертикальной передачи ВИЧ.

Синдром иммунной реактивации.

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом на момент назначения комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ) воспалительные реакции на бессимптомные или остаточные оппортунистические патогены могут возникать чаще и быть причиной возникновения серьезных клинических состояний или обострения симптомов. В основном такие реакции наблюдаются в течение первых нескольких недель или месяцев проведения КАРТ. Важным примером является цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и/или локальные микобактериальные инфекции и пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii. Любые симптомы воспаления необходимо при необходимости оценить и назначить соответствующее лечение.

Также сообщали об аутоиммунных нарушениях (таких как болезнь Базедова и аутоиммунный гепатит) при иммунной реактивации; однако период времени до возникновения нарушения был разным и такие реакции могут возникать через много месяцев после начала лечения.

Остеонекроз.

Хотя считается, что этиология является многофакторной (включая применение кортикостероидов, злоупотребление алкоголем, тяжелую иммуносупрессию, высокий индекс массы тела), случаи остеонекроза наблюдали преимущественно у пациентов с выраженными проявлениями ВИЧ-инфекции и/или при длительной КАРТ. Пациентам следует сообщить о необходимости обратиться к врачу при возникновении ломоты и боли в суставах, ощущения скованности или при затруднении движения в суставах.

Пациенты с мутациями ВИЧ-1.

Следует избегать применения препарата Трастива пациентам с мутациями K65R, M184V/I или K103N ВИЧ-1.

Пожилой возраст.

Применение препарата Трастива не изучали у пациентов в возрасте от 65 лет. Более вероятно, что у людей пожилого возраста функция печени или почек ослаблена, поэтому следует с осторожностью проводить лечение препаратом Трастива таких пациентов.

Вспомогательные вещества.

Данный препарат содержит 1 ммоль (23,6 мг) натрия в 1 дозе, что следует учитывать пациентам, соблюдающим диету с контролем потребления натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Женщины репродуктивного возраста. Женщины, получающие препарат Трастива, не должны планировать беременность. У женщин репродуктивного возраста перед началом лечения препаратом следует выполнить тест на беременность.

Контрацепция у мужчин и женщин. Всегда следует применять барьерный метод в сочетании с другими средствами контрацепции (например, пероральными или другими гормональными контрацептивами) во время лечения препаратом Трастива. Поскольку эфавиренц имеет длительный период полувыведения, рекомендуется применять соответствующие методы контрацепции в течение 12 недель после прекращения применения препарата.

Беременность.

Эфавиренц. По состоянию на июль 2013 года в Реестр беременностей с экспозицией антиретровирусных препаратов поступило 904 сообщения об экспозиции эфавиренца (компонент в схеме лечения) в I триместре беременности с последующим рождением 766 живых детей. У 1 ребенка был дефект нервной трубки, а частота и характер других врожденных патологий были подобны таким показателям у детей с экспозицией схем лечения, в которые не входил эфавиренц, а также у ВИЧ-негативных детей контрольной группы. Частота дефекта нервной трубки в общей популяции составляет 0,5–1 случай на 1000 живых новорожденных. В ретроспективных сообщениях было 7 случаев, соответствующих дефекту нервной трубки, включая менингомиелоцеле; все эти случаи касались женщин, которые в I триместре беременности получали лечение, включавшее эфавиренц (за исключением любых фиксированных комбинаций таблеток, содержащих эфавиренц). Было зарегистрировано два дополнительных случая (1 проспективный и 1 ретроспективный), включая события, соответствующие дефектам нервной трубки, при применении комбинированной таблетки с фиксированной дозой, содержащей эфавиренц, эмтрицитабин и тенофовир дисопроксил. Причинная связь между такими явлениями и применением эфавиренца не установлена, а общее количество беременных, получавших лечение эфавиренцем, неизвестно.

Поскольку дефект нервной трубки возникает в течение первых 4 недель фетального развития (до закрытия нервной трубки), потенциальный риск касается женщин, которые применяют эфавиренц в I триместре беременности.

При введении эфавиренца обезьянам наблюдались мальформации у плода.

Эмтрицитабин и тенофовир дисопроксил фумарат. Имеющиеся данные относительно беременных женщин (более 1000 исходов беременности) указывают на отсутствие мальформаций или фетальной/неонатальной токсичности, связанной с эмтрицитабином и тенофовиром дисопроксила фумарата. Исследования на животных с применением этих препаратов не выявили репродуктивной токсичности.

Препарат Трастива не следует применять в период беременности, за исключением случаев, когда клиническое состояние женщины требует лечения эфавиренцем/эмтрицитабином/тенофовиром дисопроксила фумаратом.

Кормление грудью. Эфавиренц, эмтрицитабин и тенофовир проникают в грудное молоко человека. Недостаточно информации относительно эффектов эфавиренца, эмтрицитабина и тенофовира у новорожденных/детей. Риск для новорожденного ребенка исключить нельзя, поэтому препарат Трастива не следует применять в период кормления грудью.

Согласно общепринятому правилу, ВИЧ-инфицированным женщинам не рекомендуется кормить детей грудью для исключения передачи ВИЧ ребенку.

Фертильность. Нет данных относительно влияния препарата Трастива на человека. Исследования на животных не показали вредного влияния эфавиренца, эмтрицитабина или тенофовира дисопроксила фумарата на фертильность.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследования относительно влияния препарата на скорость реакции при управлении автомобилем и при выполнении работы с другими механизмами не проводили. Однако сообщали о случаях головокружения при приеме эфавиренца, эмтрицитабина и тенофовира дисопроксила фумарата. Эфавиренц может также вызывать ухудшение концентрации внимания и/или сонливость. Пациенты должны знать, что в случае возникновения этих симптомов они должны избегать потенциально опасных занятий, например, управления автомобилем или работы с различными механизмами.

Способ применения и дозы

Терапию должен проводить врач, имеющий опыт лечения ВИЧ-инфекции.

Способ применения

Препарат Трастива применять 1 раз в сутки.

Таблетки следует глотать целиком, запивая водой.

Дозировка

Взрослые

Рекомендуемая доза препарата Трастива составляет 1 таблетку (перорально) 1 раз в сутки. Если пациент пропустил приём очередной дозы препарата Трастива и с момента времени, когда она должна была быть принята, прошло не более 12 часов, пациенту следует как можно скорее принять препарат и продолжать соблюдать обычный режим применения. Если пациент пропустил приём очередной дозы препарата Трастива и с момента времени, когда она должна была быть принята, прошло более 12 часов, пациенту не следует принимать пропущенную дозу, однако необходимо продолжить приём препарата в обычном установленном режиме.

Если у пациента возникла рвота в течение 1 часа после приёма препарата Трастива, ему следует принять ещё одну таблетку. Если рвота возникла у пациента более чем через 1 час после приёма препарата, повторный приём одной таблетки не требуется.

Препарат Трастива рекомендуется принимать натощак, поскольку пища может усиливать экспозицию эфавиренца, что может приводить к увеличению частоты побочных реакций. Для улучшения переносимости эфавиренца (с учётом побочных реакций со стороны нервной системы) препарат рекомендуется принимать на ночь.

Если есть показания к прекращению применения одного из компонентов препарата Трастива или необходимо изменить дозу, следует перейти на лечение препаратами эфавиренца, эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила фумарата в отдельных лекарственных формах. Следует ознакомиться с инструкциями по применению этих препаратов.

При отмене препарата Трастива следует помнить о длительном периоде полувыведения эфавиренца и длительном внутриклеточном периоде полувыведения эмтрицитабина и тенофовира. В связи с индивидуальными вариациями этих показателей и риском развития резистентности следует руководствоваться рекомендациями по лечению ВИЧ, учитывая также причины отмены препарата.

Коррекция дозы
Если препарат Трастива применяется одновременно с рифампицином пациентам с массой тела ≥50 кг, следует рассмотреть вопрос о дополнительной дозе эфавиренца 200 мг/сут (в общей сложности 800 мг).

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста
Препарат Трастива следует применять с осторожностью у пациентов пожилого возраста.

Пациенты с нарушением функции почек
Препарат Трастива не рекомендуется пациентам с нарушением функции почек средней или тяжёлой степени (клиренс креатинина <50 мл/мин). У пациентов с такими состояниями необходимо корректировать дозу эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила фумарата, что невозможно при применении комбинированных таблеток.

Пациенты с нарушением функции печени
Пациенты с нарушением функции печени лёгкой степени (класс А по шкале Чайлда-Пью) могут применять препарат Трастива в обычной рекомендованной дозе. Состояние пациентов следует тщательно наблюдать на предмет развития побочных реакций, особенно симптомов со стороны нервной системы, связанных с применением эфавиренца.

После отмены препарата Трастива следует тщательно наблюдать за состоянием пациентов с коинфекцией ВИЧ и ВГВ в отношении симптомов обострения гепатита.

Дети

Безопасность и эффективность применения препарата Трастива у детей (в возрасте до 18 лет) не установлены, поэтому его применение не рекомендуется в этой группе пациентов.

Передозировка

У пациентов, которые непреднамеренно применяли эфавиренц в дозе 600 мг 2 раза в сутки, усилились симптомы со стороны нервной системы. У одного пациента наблюдалось непроизвольное сокращение мышц.

В случае передозировки следует наблюдать за состоянием пациента на предмет признаков токсичности и при необходимости провести стандартную поддерживающую терапию.

Может быть целесообразным назначение активированного угля для выведения неабсорбированного эфавиренца. Специфического антидота для эфавиренца не существует. Поскольку эфавиренц активно связывается с белками плазмы крови, маловероятно, что при диализе будет выведено значительное количество препарата.

При проведении гемодиализа из организма может быть выведено до 30 % эмтрицитабина и приблизительно 10 % тенофовира. Данные о возможности выведения эмтрицитабина или тенофовира при проведении перитонеального диализа отсутствуют.

Побочные реакции.

Краткая характеристика профиля безопасности.

Комбинацию эфавиренца, эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила фумарата изучали у 460 пациентов, которые принимали либо таблетки комбинированного препарата с фиксированной дозой (исследование AI266073), либо компоненты препарата по отдельности (исследование GS-01-934). Побочные реакции, как правило, были схожи с реакциями, наблюдавшимися в предыдущих исследованиях с применением отдельных компонентов. Наиболее часто сообщали о следующих побочных реакциях, которые рассматривались как возможные или вероятные в связи с применением комбинированного препарата с фиксированной дозой в течение 48 недель исследования AI266073: психические нарушения (16 %), нарушения со стороны нервной системы (13 %) и нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта (7 %).

Сообщалось о тяжелых реакциях со стороны кожи, таких как синдром Стивенса-Джонсона и многоформная эритема; нейропсихические побочные реакции (включая тяжелую депрессию, летальный исход вследствие суицида, психозоподобное поведение, судороги); тяжелые реакции со стороны печени; панкреатит и лактоацидоз (иногда с летальным исходом).

Также редко сообщали о нарушениях функции почек, почечной недостаточности и проксимальной почечной тубулопатии (включая синдром Фанкони), которые иногда сопровождались патологическими изменениями костной ткани (нечасто — переломами). Рекомендуется проводить мониторинг функции почек у пациентов, получающих лечение препаратом Трастива.

Прекращение лечения препаратом Трастива у пациентов с коинфекцией ВИЧ и ВГВ может привести к резкому тяжелому обострению гепатита.

Применение препарата Трастива во время еды может повышать экспозицию эфавиренца и частоту развития побочных реакций.

Таблица побочных реакций.

Побочные реакции, наблюдавшиеся в ходе клинических исследований и постмаркетингового периода применения комбинированного препарата с фиксированной дозой и отдельных компонентов этого препарата при АРТ, указаны в таблице ниже (по классам систем органов, частоте и компонентам препарата, с которыми ассоциировались побочные реакции). В каждой группе частоты побочные реакции перечислены в порядке убывания тяжести. Частота определена как: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100) или редко (от ≥1/10000 до <1/1000).

Побочные реакции, ассоциированные с применением комбинированного препарата с фиксированной дозой.

Побочные реакции, которые рассматривались как возможные или вероятные в связи с применением комбинированного препарата с фиксированной дозой в исследовании AI266073 (в течение 48 недель; n=203) и не ассоциированные с применением одного из отдельных компонентов препарата, включают: часто — анорексия; нечасто — сухость во рту, бессвязная речь, усиление аппетита, снижение либидо, миалгия.

Побочные реакции, ассоциированные с комбинированным препаратом с фиксированной дозой (по компоненту, вызвавшему побочную реакцию).

Таблица

1 При применении эмтрицитабина у детей анемия возникала часто, изменение цвета кожи (усиление пигментации) – очень часто.

2 Данная побочная реакция может возникать вследствие проксимальной почечной тубулопатии. При отсутствии такого состояния не рассматривается как причинно связанная с применением тенофовира дизопроксила фумарата.

3 См. ниже подраздел «Описание отдельных побочных реакций».

4 Данная побочная реакция была выявлена в ходе постмаркетингового наблюдения при применении эфавиренца, эмтрицитабина или тенофовира дизопроксила фумарата. Частота установлена методом статистического подсчёта с учётом общего количества пациентов, получавших эфавиренц в клинических исследованиях (n=3 969) или эмтрицитабин в рандомизированных клинических исследованиях (n=1 563) или тенофовир дизопроксил фумарат в рандомизированных клинических исследованиях и расширенной программе (n=7 319).

5 Частота данной побочной реакции была оценена на основе данных о безопасности, полученных в ходе различных клинических исследований с тенофовиром дизопроксила фумаратом у пациентов, инфицированных ВГВ (см. также разделы «Фармакодинамика» и «Особенности применения»).

Описание отдельных побочных реакций.

Высыпания. В клинических исследованиях при применении эфавиренца высыпания, как правило, характеризовались макулопапулёзной сыпью лёгкой и умеренной степени тяжести и возникали в течение первых двух недель после начала лечения эфавиренцем. У большинства пациентов высыпания исчезали в течение одного месяца при продолжении терапии эфавиренцем. Применение препарата Трастива можно возобновить пациентам, которые прекратили терапию из-за появления высыпаний. При возобновлении лечения препаратом Трастива рекомендуется применять соответствующие антигистаминные средства и/или кортикостероиды.

Психические симптомы. У пациентов с нарушениями психики в анамнезе более высокий риск развития серьёзных психических побочных реакций (указаны в таблице).

Симптомы со стороны нервной системы. Симптомы со стороны нервной системы наблюдаются часто при применении эфавиренца (компонента препарата Трастива). В контролируемых клинических исследованиях эфавиренца симптомы со стороны нервной системы (умеренной и тяжёлой степени) возникали у 19 % пациентов (тяжёлой степени – у 2 %), а 2 % пациентов прекратили лечение из-за развития таких симптомов. Симптомы, как правило, возникали в первые 1–2 дня лечения эфавиренцем и исчезали через 2–4 недели лечения. Реакции могут возникать чаще при приёме препарата Трастива одновременно с пищей, возможно, вследствие повышения уровней эфавиренца в плазме крови. Приём препарата перед сном улучшает переносимость таких симптомов.

Печеночная недостаточность при применении препарата эфавиренц. Согласно постмаркетинговому опыту, печеночная недостаточность, в том числе у пациентов без заболеваний печени в анамнезе или других факторов риска, иногда характеризовалась фульминантным течением, в некоторых случаях прогрессируя до необходимости трансплантации или летального исхода.

Нарушения функции почек. Поскольку препарат Трастива может приводить к поражению почек, рекомендуется проводить мониторинг функции почек (см. раздел «Особенности применения»). Проксимальная почечная тубулопатия, как правило, исчезает или улучшается после прекращения применения тенофовира дизопроксила. Однако у некоторых пациентов снижение клиренса креатинина не исчезало полностью, несмотря на прекращение применения тенофовира дизопроксила. Пациенты с риском почечной недостаточности (такие как пациенты с исходными факторами почечного риска, прогрессирующим ВИЧ-заболеванием или пациенты, одновременно принимающие нефротоксические препараты) имеют повышенный риск неполного восстановления функции почек, несмотря на прекращение применения тенофовира дизопроксила (см. раздел «Особенности применения»).

Лактоацидоз. Сообщалось о случаях лактоацидоза при применении тенофовира дизопроксила в монотерапии или в комбинации с другими антиретровирусными препаратами. Пациенты с предрасполагающими факторами, такими как тяжёлая печеночная недостаточность (СРТ, класс С), или пациенты, одновременно получающие сопутствующие препараты, известные как индукторы лактоацидоза, подвергаются повышенному риску развития тяжёлого лактоацидоза во время лечения тенофовиром дизопроксилом, включая летальные исходы.

Метаболические параметры. Во время антиретровирусной терапии может наблюдаться увеличение массы тела, а также уровней липидов крови и глюкозы (см. раздел «Особенности применения»).

Синдром иммунной реактивации. У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжёлым иммунодефицитом (на момент начала КАРТ) могут развиваться воспалительные реакции на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции. Также сообщалось об аутоиммунных нарушениях (например, болезнь Базедова и аутоиммунный гепатит); однако временной период до возникновения нарушений был различным, и такие реакции могут возникать спустя много месяцев после начала лечения (см. раздел «Особенности применения»).

Остеонекроз. Сообщалось о случаях остеонекроза, особенно у пациентов с общепризнанными факторами риска, прогрессирующим ВИЧ-заболеванием или при длительном применении КАРТ. Частота такого нарушения неизвестна (см. раздел «Особенности применения»).

Срок годности. 3 года.

Условия хранения. Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 ºС в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 30 таблеток в контейнере; по 1 контейнеру в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. Гетеро Лабз Лимитед / Hetero Labs Limited.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Юнит-V, Блок V и V-А, TSIIC - Формулейшн СЭЗ, С. №№ 439, 440, 441 и 458, Полепалли Виледж, Джадчерла Мандал, Телангана Стейт, 509301, Индия / Unit-V, Block V and V-A, TSIIC - Formulation SEZ, S. Nos 439, 440, 441 & 458, Polepally Village, Jadcherla Mandal, Telangana State, 509301, India.