Trastiva

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU TRASTIVA (TRUSTIVA)

Skład:

substancje czynne: efawirenz, emtricytabin, tenofovir disoproxil fumarate;

1 tabletka zawiera 600 mg efawirenzu, 200 mg emtricytabinu, 300 mg tenofoviru disoproxilu fumaratu;

substancje pomocnicze: celuloza mikrokryształowa, sodowa sol kroskarboksymetolululozy, sodowy laurylosiarczan, hydroksypropyloceluloza, stearynian magnezu, barwnik „Opadray II różowy 85F94172” (skład: polietyloglikol (makrogol), poliwinylowy alkohol, talk, dwutlenek tytanu (E 171), czerwony tlenek żelaza (E 172), czarny tlenek żelaza (E 172)).

Postać leku. Tabletki powlekane.

Główne właściwości fizykochemiczne: tabletki powlekane, różowego koloru, w kształcie kapsułki, z wygrawerowanym oznaczeniem „H” z jednej strony i „128” z drugiej.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwwirusowe o działaniu bezpośrednim. Środki przeciwwirusowe stosowane w leczeniu zakażenia HIV, kombinacje.

Kod ATC J05A R06.

Właściwości farmakodynamiczne.

Farmakodynamika .

Mechanizm działania. Efavirenz to nienukleozydowy inhibitor odwrotnej transkryptazy (NNIT) HIV-1. Efavirenz niekoniurencyjnie hamuje odwrotną transkryptazę wirusa HIV-1 i nie hamuje w znaczący sposób odwrotnej transkryptazy HIV-2 ani polimeraz kwasu dezoksyrybonukleinowego (DNA) komórkowego – α, β, γ i δ. Emtrycytabina jest analogiem nukleozydowym cytydyny. Tenofoviru dizoproksylu fumaran przekształca się in vivo w tenofovir, analog nukleotydu (fosforanu nukleozydowego) monofosforanu adenozyny.

Emtrycytabina i tenofovir są fosforylowane przez enzymy komórkowe, tworząc odpowiednio emtrycytabinę trifosforan i tenofovir difosforan. Badania in vitro wykazały, że zarówno emtrycytabina, jak i tenofovir mogą być całkowicie fosforylowane, gdy są łączone razem w komórkach. Emtrycytabina trifosforan i tenofovir difosforan hamują w sposób konkurencyjny odwrotną transkryptazę wirusa HIV-1, co prowadzi do przerwania łańcuchów wirusowego DNA.

Emtrycytabina trifosforan i tenofovir difosforan są słabymi inhibitorami polimerazy DNA u ssaków, ponadto nie stwierdzono dowodów mitochondrialnej toksyczności zarówno in vitro, jak i in vivo.

Aktywność przeciwwirusowa in vitro. Efavirenz wykazał aktywność przeciwwirusową wobec większości niefilogenetycznych izolatów B (podtypy A, AE, AG, C, D, F, G, J i N), jednak jego aktywność przeciwwirusowa jest obniżona wobec grupy O wirusów. Emtrycytabina wykazuje aktywność przeciwwirusową wobec typów A, B, C, D, T, F i G HIV-1. Tenofovir wykazuje aktywność przeciwwirusową wobec typów A, B, C, D, T, F, G i O HIV-1. Emtrycytabina i tenofovir wykazały specyficzną aktywność przeciwko szczepom HIV-2 oraz aktywność przeciwwirusową przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu B (HBV).

W połączonych badaniach in vitro aktywności przeciwwirusowej przy jednoczesnym stosowaniu efavirenzu i emtrycytabiny, efavirenzu i tenofoviru, a także emtrycytabiny i tenofoviru obserwowano dodatkowe, synergiczne efekty przeciwwirusowe.

Odporność. Odporność na efavirenz może być wykazana in vitro i objawia się zastąpieniem jednego lub kilku aminokwasów w odwrotnej transkryptazie HIV-1, w tym L100I, V108I, V179D i Y181C. K103N to najczęściej występujące zastąpienie w odwrotnej transkryptazie w wirusowych izolatach pacjentów z nawrotem obciążenia wirusowego podczas badań klinicznych efavirenzu. Zastąpienia obserwowano również w pozycjach 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 lub 225 odwrotnej transkryptazy, jednak rzadziej i często tylko w połączeniu z K103N. Profile krzyżowej odporności dla efavirenzu, nevirapiny i delawidyny in vitro wykazały, że zastąpienie K103N prowadzi do utraty wrażliwości na wszystkie trzy NNIT.

Możliwość krzyżowej odporności między efavirenzem a inhibitorami nukleozydowymi odwrotnej transkryptazy (IT) jest niska, ponieważ mają one różne miejsca wiązania na docelowym enzymie oraz różne mechanizmy działania. Możliwość krzyżowej odporności między efavirenzem a inhibitorami proteazy jest niska, ponieważ enzymy docelowe są różne.

Odporność na emtrycytabinę lub tenofovir obserwowano in vitro, a także u niektórych pacjentów zakażonych HIV-1 w związku z zastąpieniami M184V, M184I w odwrotnej transkryptazie przy stosowaniu emtrycytabiny lub zastąpieniem K65R w odwrotnej transkryptazie przy stosowaniu tenofoviru. Nie wykryto innych dróg rozwoju odporności na emtrycytabinę lub tenofovir. Wirusy oporne na emtrycytabinę z mutacjami M184V/I wykazywały krzyżową odporność na lamiwudynę, ale zachowały wrażliwość na didanosynę, stavudydynę, tenofovir i zidowudynę. Mutacja K65R mogła również być selektywna dla abakawiru lub didanosyny i prowadzić do obniżenia wrażliwości na te leki, a także na lamiwudynę, emtrycytabinę i tenofovir. Tenofoviru dizoproksylu fumaranu nie można przepisywać pacjentom, u których występują mutacje K65R wirusa HIV-1. Obie mutacje K65R i M184V/I zachowały pełną wrażliwość na efavirenz.

U pacjentów z HIV-1 z mutacjami związanymi z trzema lub więcej analogami tymidyny (TAM), w tym z aminokwasowymi zastąpieniami M41L lub L210W w odwrotnej transkryptazie, obserwowano obniżoną wrażliwość na tenofoviru dizoproksylu fumaran.

Odporność in vivo (u pacjentów wcześniej nie leczonych lekami przeciwwirusowymi). Obecnie dostępnych jest bardzo niewiele danych dotyczących oporności u pacjentów leczonych lekiem Trastiva. Jednak w 144-tygodniowym otwartym badaniu randomizowanym (GS-01-934) z udziałem pacjentów wcześniej nie leczonych lekami przeciwwirusowymi, przy stosowaniu efavirenzu, emtrycytabiny i tenofoviru dizoproksylu fumaranu w indywidualnych formach leku (lub efavirenz + stała kombinacja emtrycytabiny i tenofoviru dizoproksylu fumaranu od 96 do 144 tygodnia) przeprowadzono genotypowanie izolatów

HIV-1 (z osocza krwi) u wszystkich pacjentów z potwierdzonymi poziomami RNA HIV > 400 kopii/ml w 144. tygodniu lub przy wcześniejszym zakończeniu udziału w badaniu. W 144. tygodniu:

• mutacja M184V/I pojawiła się u 2 z 19 (10,5 %) przeanalizowanych izolatów uzyskanych od pacjentów z grupy efavirenz + emtrycytabina + tenofoviru dizoproksylu fumaran, oraz u 10 z 29 (34,5 %) przeanalizowanych izolatów uzyskanych w grupie efavirenz + lamiwudyna/zidowudyna (p-wartość < 0,05, dokładny test Fishera do porównania wszystkich pacjentów grup emtrycytabina + tenofoviru dizoproksylu fumaran oraz lamiwudyna/zidowudyna);
• żaden z przeanalizowanych wirusów nie wykazywał mutacji K65R.

Genotypowa oporność na efavirenz, głównie mutacja K103N, występowała u 13 z 19 (68 %) pacjentów z grupy efavirenz + emtrycytabina + tenofoviru dizoproksylu fumaran, oraz u 21 z 29 (72 %) pacjentów z grupy efavirenz + lamiwudyna/zidowudyna.

Należy zapoznać się z instrukcjami dotyczącymi leków w celu uzyskania informacji na temat oporności in vivo.

Pacjenci z zakażeniem współistniejącym HIV i HBV. Bardzo ograniczone doświadczenie kliniczne u pacjentów z zakażeniem współistniejącym HIV i HBV wskazuje, że leczenie emtrycytabiną lub tenofoviru dizoproksylu fumaranem w ramach KART prowadzi również do obniżenia poziomów DNA HBV (zmniejszenie o 3 log10 lub zmniejszenie o 4–5 log10 odpowiednio).

Farmakokinetyka.

Lek stanowi kombinację stałych dawek efavirenzu, emtrycytabiny i tenofoviru dizoproksylu fumaranu.

Osobne postaci lekowe efavirenzu, emtrycytabiny i tenofoviru dizoproksylu fumaranu wykorzystano do określenia właściwości farmakokinetycznych efavirenzu, emtrycytabiny i tenofoviru dizoproksylu fumaranu, które stosowano oddzielnie u pacjentów zakażonych HIV. Bioekwiwalentność 1 tabletki pokrytej powłoką leku oraz 1 tabletki pokrytej powłoką efavirenzu 600 mg + 1 kapsułki twardej emtrycytabiny 200 mg + 1 tabletki pokrytej powłoką tenofoviru dizoproksylu 245 mg (równoważnej 300 mg tenofoviru dizoproksylu fumaranu), przyjmowanych jednocześnie – określano w ramach dawki pojedynczej przyjmowanej na czczo przez zdrowych ochotników.

Wchłanianie. U pacjentów zakażonych HIV maksymalne stężenie efavirenzu w osoczu krwi osiągane jest po 5 godzinach, a stężenia stanu równowagi osiągane są po 6–7 dniach. U 35 pacjentów otrzymujących efavirenz w dawce 600 mg raz dziennie, równowagowe maksymalne stężenie (Cmax) wynosiło 12,9±3,7 µmol (29 %) [średnia wartość ± odchylenie standardowe (SD) (współczynnik zmienności (% CV)], a wartość Cmin w stanie równowagi wynosiła 5,6±3,2 µmol (57 %), wartość AUC osiągała 184±73 µmol•h (40 %).

Emtrycytabina jest szybko wchłaniana, osiągając maksymalne stężenia w osoczu krwi po 1–2 godzinach po przyjęciu leku. Po wielokrotnym doustnym stosowaniu emtrycytabiny u 20 pacjentów zakażonych HIV wskaźnik Cmax stanu równowagi wynosił 1,8±0,7 µg/ml (średnia ± SD) (39 % CV), wskaźnik Cmin stanu równowagi wynosił 0,09±0,07 µg/ml (80 %) i wartość AUC wynosiła 10,0±3,1 µg•h/ml (31 %) w ciągu 24-godzinnego okresu między dawkami.

Po przyjęciu tenofoviru dizoproksylu fumaranu w dawce pojedynczej 300 mg przez pacjentów zakażonych HIV na czczo maksymalne stężenia tenofoviru osiągane były w ciągu 1 godziny, a wartości Cmax i AUC (średnia ± SD) (% CV) wynosiły odpowiednio 296±90 ng/ml (30 %) i 2 287±685 ng•h/ml (30 %). Biodostępność doustna tenofoviru z tenofoviru dizoproksylu fumaranu przy podawaniu na czczo wynosiła około 25 %.

Wpływ przyjmowania pokarmu. Lek Trastiva zaleca się stosować na czczo, ponieważ jedzenie może nasilać ekspozycję na efavirenz, co może prowadzić do zwiększenia częstości występowania działań niepożądanych. Oczekuje się, że ekspozycja na tenofovir (AUC) będzie o około 30 % niższa po przyjęciu leku Trastiva na czczo niż po przyjęciu oddzielnie tenofoviru dizoproksylu fumaranu podczas posiłku.

Rozkład. Efavirenz aktywnie wiąże się (> 99 %) z białkami osocza krwi, głównie z albuminami. In vitro wiązanie emtrycytabiny z białkami osocza krwi wynosi < 4 % i nie zależy od stężenia w zakresie 0,02–200 µg/ml. Po wstrzyknięciu dożylnym objętość rozkładu emtrycytabiny wynosi 1,4 l/kg. Po doustnym podaniu emtrycytabina szeroko rozkłada się we wszystkich tkankach ciała. Średnie stosunki stężenia w osoczu do stężenia w krwi wynoszą około 1,0, a średnie stosunki stężenia w nasieniu do stężenia w osoczu wynoszą około 4,0. In vitro wiązanie tenofoviru z białkami osocza i surowicy krwi ludzkiej wynosi odpowiednio < 0,7 % i 7,2 % w zakresie stężeń tenofoviru 0,01–25 µg/ml. Po wstrzyknięciu dożylnym objętość rozkładu tenofoviru wynosi około 800 ml/kg. Po doustnym przyjęciu tenofovir aktywnie rozkłada się we wszystkich tkankach organizmu.

Eliminacja. Efavirenz ma stosunkowo długi okres półtrwania – minimalnie 52 godziny po przyjęciu dawki pojedynczej i 40–55 godzin po wielokrotnym stosowaniu. Oколо

14–34 % dawki radioaktywnie znakowanego efavirenzu wydala się z moczem, a mniej niż 1 % dawki wydala się z moczem w niezmienionej formie.

Po doustnym podaniu okres półtrwania emtrycytabiny wynosi około 10 godzin. Emtrycytabina wydala się głównie przez nerki, z prawie pełnym wydalaniem dawki z moczem (około 86 %) i kałem (około 14 %). 13 % dawki emtrycytabiny wydala się z moczem w postaci trzech metabolitów. Klirens systemowy emtrycytabiny wynosi około 307 ml/min.

Po doustnym przyjęciu okres półtrwania tenofoviru wynosi około 12–18 godzin. Tenofovir wydala się głównie przez nerki, zarówno przez filtrację, jak i aktywny transport tubularny, przy czym około 70–80 % dawki wydaje się z moczem w niezmienionej formie po wstrzyknięciu dożylnym. Widoczny klirens tenofoviru wynosi około 307 ml/min. Klirens nerkowy wynosi około 210 ml/min, co przekracza szybkość filtracji kłębuszkowej. Wskazuje to na istotną rolę aktywnej sekrecji tubularnej w wydalaniu tenofoviru.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Leczenie zakażenia wirusem niedoboru odporności człowieka-1 (HIV-1) u pacjentów w wieku od 18 lat z poziomem supresji wirusologicznej RNA HIV-1 < 50 kopii/ml przy obecnej terapii antyretrowirusowej trwającej dłużej niż trzy miesiące.

W wywiadzie pacjenta nie powinno być niepowodzenia wirusologicznego podczas wcześniejszej terapii antyretrowirusowej, a przed rozpoczęciem pierwszego cyklu leczenia antyretrowirusowego należy potwierdzić brak szczepów wirusów z mutacjami charakteryzującymi się wyraźną opornością na którykolwiek składnik leku Trastiva.

Przeciwwskazania.

• Nadwrażliwość na którykolwiek składnik czynny lub pomocniczy zawarty w leku.
• Ciężkie zaburzenia funkcji wątroby (stopień C według skali Childa-Pugha).
• Jednoczesne stosowanie z terfenadyną, astemizolem, cyzaprydem, midazolamem, triazolamem, pimozydem, beprydyłem lub alkaloidami szaleju (np. ergotaminą, dihydroergotaminą, ergonowinem i metylergonowinem). Konkurencja efawirenzu o cytochrom P450 (CYP) 3A4 może prowadzić do hamowania metabolizmu i nasilenia poważnych reakcji niepożądanych zagrażających życiu (np. arytmii serca, długotrwałego działania uspokajającego lub depresji oddechowej).
• Jednoczesne stosowanie z elbaswirem/grazoprewirem ze względu na oczekiwane istotne obniżenie stężenia elbaswiru i grazoprewiru w osoczu krwi. Ten efekt wynika z indukcji CYP3A4 lub P-gp przez efawirenz i może prowadzić do utraty efektu terapeutycznego elbaswiru/grazoprewiru.
• Jednoczesne stosowanie z worykonazolem. Efawirenz istotnie obniża stężenie worykonazolu w osoczu krwi, a worykonazol istotnie zwiększa stężenia efawirenzu w osoczu krwi. Ponieważ Trastiva jest lekiem kombinowanym o stałej dawce składników, korekta dawki efawirenzu jest niemożliwa.
• Jednoczesne stosowanie z lekami roślinnymi zawierającymi dziurawiec (Hypericum perforatum), ponieważ istnieje ryzyko obniżenia stężenia w osoczu krwi i osłabienia efektów klinicznych efawirenzu.
• Stosowanie pacjentom z:
  • rodowodową historią nagłej śmierci lub wrodzonego wydłużenia odcinka QTc w zapisie EKG lub z jakimkolwiek innym stanem klinicznym znanym jako wydłużenie odcinka QTc;
  • wywiadem arytmii serca objawowych lub z klinicznie istotną bradykardią lub z niewydolnością serca z przewagą towarzyszącego zmniejszenia frakcji wyrzutowej lewej komory;
  • poważnymi zaburzeniami równowagi elektrolitowej, np. hipokaliemią lub hipomagnezemią.
• Jednoczesne stosowanie z lekami, które znane są z wydłużania odcinka QTc (leki przeciwarytmiczne).

Do takich leków należą:

• leki przeciwarytmiczne klas IA i III;
• neuroleptyki, leki przeciwdepresyjne;
• niektóre antybiotyki, w tym niektóre leki z następujących klas: makrolidy, fluorochinolony, imidazol i triazolowe leki przeciwgrzybicze;
• niektóre leki przeciwhistaminowe nieposiadające działania uspokajającego (terfenadyna, astemizol);
• cyzapryda;
• flekainid;
• niektóre leki przeciwmalaryczne;
• metadon.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Badania interakcji leku Trastiva z innymi lekami nie były prowadzone. Ponieważ lek zawiera efawirenz, emtrycytabinę i tenofowiru disoproxil fumaran, mogą wystąpić interakcje obserwowane przy stosowaniu tych leków oddzielnie. Badania interakcji dla tych składników prowadzono u dorosłych pacjentów.

Ponieważ lek Trastiva jest lekiem kombinowanym, nie należy go stosować jednoczesnie z innymi lekami zawierającymi te same substancje czynne – emtrycytabinę lub tenofowiru disoproxil fumaran. Leku Trastiva nie należy stosować z lekami zawierającymi efawirenz, z wyjątkiem przypadków, gdy konieczna jest korekta dawki (np. przy stosowaniu z ryfampycyną). Z powodu podobieństwa emtrycytabiny lek Trastiva nie należy stosować jednoczesnie z innymi analogami cytydyny (np. z lamiwudyną). Ponadto leku nie należy stosować jednoczesnie z adewowirem dipiwoksylem lub lekami zawierającymi tenofowiru alafenamid.

Efawirenz in vivo indukuje CYP3A4, CYP2B6 i UGT1A1. Leki będące substratami tych enzymów mogą mieć niższe stężenia w osoczu krwi przy jednoczesnym stosowaniu z efawirenzem. Efawirenz może być induktorem CYP2C19 i CYP2C9; obserwowano również hamowanie in vitro, a całkowity wpływ przy jednoczesnym stosowaniu substratów tych enzymów nie jest ustalony.

Eksponencja efawirenzu może być nasilona przy jednoczesnym stosowaniu z lekami (np. z rytonawirem) lub pokarmem (np. z sokiem grejpfrutowym), które hamują aktywność CYP3A4 lub CYP2B6. Leki, które hamują te enzymy, mogą prowadzić do obniżenia stężenia efawirenzu w osoczu krwi.

Leki roślinne (np. ekstrakt z ginkgo biloba lub dziurawca), które indukują te enzymy, mogą prowadzić do obniżenia stężenia w osoczu krwi przy jednoczesnym stosowaniu z efawirenzem. Jednoczesne stosowanie dziurawca jest przeciwwskazane. Jednoczesne stosowanie ekstraktu z ginkgo biloba nie jest zalecane.

In vitro i badania kliniczne farmakokinetycznych interakcji wykazały niski potencjał CYP450-mediacji interakcji z udziałem emtrycytabiny i tenofowiru disoproxil fumaranu z innymi lekami.

Interakcja z testem na kanabinoidy. Efawirenz nie wiąże się z receptorami kanabinoidowymi. Fałszywie pozytywne wyniki analizy moczu na kanabinoidy były zgłaszane przy użyciu niektórych testów przesiewowych u niezakażonych i zakażonych HIV osobach przyjmujących efawirenz. W takich przypadkach zaleca się potwierdzenie testem bardziej specyficzną metodą instrumentalną.

Przeciwwskazania jednoczesnego stosowania.

Leku Trastiva nie należy stosować jednoczesnie z terfenadyną, astemizolem, cyzaprydem, midazolamem, triazolamem, pimozydem, beprydyłem lub alkaloidami szaleju (np. z ergotaminą, dihydroergotaminą, ergonowinem i metylergonowinem), ponieważ hamowanie ich metabolizmu może prowadzić do rozwoju poważnych reakcji zagrażających życiu.

Elbaswir/grazoprewir. Jednoczesne stosowanie leku Trastiva z elbaswirem/grazoprewirem jest przeciwwskazane, ponieważ może prowadzić do utraty wirusologicznej odpowiedzi na elbaswir/grazoprewir.

Worykonazol. Jednoczesne stosowanie standardowej dawki efawirenzu i worykonazolu jest przeciwwskazane. Ponieważ Trastiva jest lekiem kombinowanym o stałej dawce, nie można zmienić dawki efawirenzu; dlatego nie można stosować jednoczesnie worykonazolu i Trastivy.

Dziurawiec (Hypericum perforatum). Jednoczesne stosowanie leku Trastiva i leków roślinnych zawierających dziurawiec jest przeciwwskazane. Stężenia efawirenzu w osoczu krwi mogą obniżać się przy jednoczesnym stosowaniu dziurawca z powodu indukcji przez niego metabolizujących lek enzymów i/lub białek transportowych. Jeśli pacjent już stosuje lek z dziurawca, należy go odstawić, sprawdzić poziom wirusa i, jeśli to możliwe, poziom efawirenzu, ponieważ może dojść do ich wzrostu po odstawieniu leku z dziurawca. Działanie indukcyjne dziurawca może utrzymywać się co najmniej 2 tygodnie po zakończeniu leczenia.

Leki wydłużające odcinek QTc. Trastiva jest przeciwwskazana przy jednoczesnym stosowaniu leków, które znane są z wydłużania odcinka QTc i mogą prowadzić do Torsade de Pointes, takich jak: leki przeciwarytmiczne klas IA i III, neuroleptyki i leki przeciwdepresyjne, niektóre antybiotyki z następujących klas: makrolidy, fluorochinolony, imidazol i triazolowe leki przeciwgrzybicze, niektóre leki przeciwhistaminowe nieposiadające działania uspokajającego (terfenadyna, astemizol), cyzapryda, flekainid, niektóre leki przeciwmalaryczne i metadon.

Jednoczesne stosowanie nie jest zalecane.

Atazanawir/rytonawir. Brak wystarczających danych do opracowania zaleceń dotyczących dawkowania atazanawiru/rytonawiru w kombinacji z lekiem Trastiva. Dlatego jednoczesne stosowanie atazanawiru/rytonawiru i leku Trastiva nie jest zalecane.

Dydanozyna. Jednoczesne stosowanie dydanozyny i leku Trastiva nie jest zalecane.

Sofosbuwir/velpataswir oraz sofosbuwir/velpataswir/woksylaprewir. Jednoczesne stosowanie Trastivy i sofosbuwiru/velpataswiru lub sofosbuwiru/velpataswiru/woksylaprewiru nie jest zalecane.

Leki wydalane przez nerki. Ponieważ emtrycytabina i tenofowir są wydalane głównie przez nerki, jednoczesne stosowanie Trastivy z lekami osłabiającymi funkcję nerek lub konkuruje o aktywną sekrecję kanalikową (np. z sydofowirem) może zwiększać stężenia surowicze emtrycytabiny, tenofowiru i/lub leków stosowanych jednoczesnie.

Należy unikać przepisywania leku Trastiva podczas lub zaraz po stosowaniu leków nefrotoksycznych (np. (ale nie tylko!) aminoglikozydów, amfoterycyny B, foscarnetu, gancyklowiru, pentamidyny, wancomycyny, sydofowiru lub interleukiny-2).

Inne interakcje. Interakcje między składnikami leku Trastiva a inhibitorami proteazy, lekami antyretrowirusowymi (innymi niż inhibitory proteazy) i innymi lekami nienależącymi do antyretrowirusowych przedstawiono poniżej.

LEKI PRZECIWZAKAŻENIOWE

Antyretrowirusowe

Inhibitory proteazy

Atazanawir/rytonawir. Jednoczesne stosowanie z tenofowirem prowadzi do zwiększenia ekspozycji na tenofowir. Wyższe stężenia tenofowiru mogą prowadzić do wystąpienia reakcji niepożądanych, w tym zaburzeń funkcji nerek. Jednoczesne stosowanie z efawirenzem nie jest zalecane. Interakcja z emtrycytabiną nie była badana. Jednoczesne stosowanie atazanawiru/rytonawiru i leku Trastiva nie jest zalecane.

Darunawir/rytonawir. Interakcja z efawirenzem i tenofowirem: Trastiva w kombinacji z darunawirem/rytonawirem w dawce 800/100 mg 1 raz na dobę może prowadzić do suboptymalnych poziomów Cmin darunawiru. Jeśli lek Trastiva stosuje się w kombinacji z darunawirem/rytonawirem, kombinację darunawiru/rytonawiru należy stosować w dawce 600/100 mg 2 razy na dobę. Darunawir/rytonawir należy stosować z ostrożnością w kombinacji z lekiem Trastiva (patrz rytonawir poniżej). Interakcja z emtrycytabiną nie była badana; ponieważ drogi wydalania są różne, nie oczekuje się interakcji. Może być konieczny monitoring funkcji nerek, szczególnie u pacjentów z podstawowym schorzeniem ogólnoustrojowym lub chorobą nerek, a także u pacjentów stosujących leki nefrotoksyczne.

Fosampranawir/rytonawir. Nie zaobserwowano klinicznie istotnych reakcji farmakokinetycznych z efawirenzem. Interakcje z emtrycytabiną i tenofowiru disoproxil fumaranem nie były badane. Trastivę i fosampranawir/rytonawir można stosować jednoczesnie bez korekty dawki (patrz rytonawir poniżej).

Indynawir. Przy stosowaniu indynawiru w dawce 1000 mg co 8 godzin z efawirenzem w dawce 600 mg 1 raz na dobę obserwowano obniżenie ekspozycji na indynawir (indukcja CYP3A4). Brak wystarczających danych, aby dać zalecenia dotyczące dawkowania indynawiru przy stosowaniu leku Trastiva. Ponieważ kliniczne znaczenie obniżenia stężenia indynawiru nie jest ustalone, należy wziąć pod uwagę wielkość wykrytej interakcji farmakokinetycznej przy wyborze schematu leczenia zawierającego efawirenz (składnik Trastivy) i indynawir.

Lopinawir/rytonawir. Stężenia tenofowiru powyżej 300 mg 1 raz na dobę mogą stymulować rozwój reakcji niepożądanych, w tym zaburzeń funkcji nerek. Interakcja z efawirenzem: istotne obniżenie ekspozycji na lopinawir, przy którym konieczna jest korekta dawki lopinawiru/rytonawiru; przy stosowaniu kombinacji z efawirenzem i dwoma NRTI, 533/133 mg lopinawiru/rytonawiru (miękkie kapsułki) 2 razy na dobę prowadzi do podobnych stężeń lopinawiru w osoczu krwi, jak stosowanie lopinawiru/rytonawiru (miękkie kapsułki) 400/100 mg 2 razy na dobę bez efawirenzu (dane historyczne). Interakcja z emtrycytabiną nie była badana. Brak wystarczających danych, aby dać zalecenia dotyczące dawkowania lopinawiru/rytonawiru przy stosowaniu leku Trastiva. Jednoczesne stosowanie lopinawiru/rytonawiru z lekiem Trastiva nie jest zalecane.

Rytonawir. Kombinacja efawirenzu z rytonawirem (500 mg lub 600 mg 2 razy na dobę) była źle tolerowana (występowały zawroty głowy, nudności, parestezje, podwyższenie poziomu enzymów wątrobowych). Brak danych dotyczących tolerancji efawirenzu z niskimi dawkami rytonawiru (100 mg 1 lub 2 razy na dobę). Interakcje z emtrycytabiną i tenofowiru disoproxil fumaranem nie były badane. Jednoczesne stosowanie rytonawiru w dawce 600 mg i leku Trastiva nie jest zalecane. Przy stosowaniu leku Trastiva z niskimi dawkami rytonawiru należy pamiętać o możliwym wzroście częstości reakcji niepożądanych związanych z efawirenzem (z powodu możliwej interakcji farmakodynamicznej).

Sakwinawir/rytonawir. Interakcje z emtrycytabiną i z efawirenzem nie były badane. W odniesieniu do jednoczesnego stosowania efawirenzu z niskimi dawkami rytonawiru w kombinacji z inhibitorem proteazy patrz rytonawir powyżej. Nie obserwowano klinicznie istotnych interakcji farmakokinetycznych przy jednoczesnym stosowaniu tenofowiru disoproxil fumaranu z rytonawirem i sakwinawirem. Brak wystarczających danych, aby dać zalecenia dotyczące dawkowania sakwinawiru/rytonawiru przy stosowaniu leku Trastiva. Jednoczesne stosowanie sakwinawiru/rytonawiru i leku Trastiva nie jest zalecane. Stosowanie leku Trastiva w kombinacji z sakwinawirem jako jedynym inhibitorem proteazy nie jest zalecane.

Antagoniści CCR5

Marawirok. Stężenia efawirenzu i tenofowiru nie były określone; wpływ nie jest oczekiwany. Interakcja z emtrycytabiną nie była badana. Należy zapoznać się z instrukcją dotyczącą leku zawierającego marawirok.

Inhibitor transferu łańcucha integrazy

Raltegrawir. Interakcja z emtrycytabiną nie była badana. Trastivę i raltegrawir można stosować jednoczesnie bez korekty dawkowania.

NRTI i NNRTI

NRTI. Nie prowadzono specjalnych badań interakcji między efawirenzem a NRTI (innymi niż lamiwudyna, zidowudyna, tenofowiru disoproxil fumaran). Nie obserwowano klinicznie istotnych interakcji i nie są oczekiwane, ponieważ NRTI i efawirenz są metabolizowane różnymi drogami, dlatego mało prawdopodobne jest, aby konkurowały o te same enzymy metabolizmu i drogi wydalania. Z powodu podobieństwa lamiwudyny i emtrycytabiny (składnika Trastivy) nie należy ich stosować jednoczesnie.

NNRTI. Interakcje z efawirenzem nie były badane. Ponieważ potwierdzono, że stosowanie dwóch NNRTI nie jest korzystne pod względem skuteczności i bezpieczeństwa, jednoczesne stosowanie leku Trastiva i innego NNRTI nie jest zalecane.

Dydanozyna. Jednoczesne stosowanie tenofowiru disoproxil fumaranu i dydanozyny prowadzi do 40-60% wzrostu ekspozycji systemowej na dydanozynę, co może zwiększać ryzyko wystąpienia reakcji niepożądanych związanych z dydanozyną. Rzadko raportowano zapalenie trzustki i kwasicę mlekową (czasem zakończoną śmiercią). Jednoczesne stosowanie tenofowiru disoproxil fumaranu i dydanozyny w dawce 400 mg na dobę związane jest ze znaczącym obniżeniem liczby komórek CD4, prawdopodobnie z powodu interakcji wewnątrzkomórkowej, która zwiększa poziom fosforylowanej (tj. aktywnej) dydanozyny. Obniżenie dawki dydanozyny do 250 mg przy jednoczesnym stosowaniu tenofowiru disoproxil fumaranu związane było z raportami o wysokich wskaźnikach niepowodzenia wirusologicznego (w trakcie testowania kilku kombinacji). Interakcje z efawirenzem i emtrycytabiną nie były badane. Jednoczesne stosowanie leku Trastiva i dydanozyny nie jest zalecane.

Leki przeciwko wirusowi zapalenia wątroby C

Elbaswir/grazoprewir. Jednoczesne stosowanie leku Trastiva z elbaswirem/grazoprewirem jest przeciwwskazane, ponieważ może prowadzić do utraty wirusologicznej odpowiedzi na elbaswir/grazoprewir. Ta utrata wyjaśniana jest istotnym obniżeniem stężenia elbaswiru/grazoprewiru w osoczu krwi, spowodowanym indukcją CYP3A4 lub P-gp. Aby uzyskać dodatkowe informacje, należy skonsultować się z instrukcją dotyczącą elbaswiru/grazoprewiru.

Glekaprrewir/pibrantawir. Jednoczesne stosowanie glekaprrewiru/pibrantawiru z efawirenzem zawartym w leku Trastiva może istotnie zmniejszyć stężenie glekaprrewiru i pibrantawiru w osoczu krwi, co prowadzi do obniżenia efektu terapeutycznego. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania glekaprrewiru/pibrantawiru z lekiem Trastiva. Aby uzyskać dodatkowe informacje, należy skonsultować się z instrukcją dotyczącą glekaprrewiru/pibrantawiru.

Ledipaswir/sofosbuwir. Korekta dawki nie jest zalecana. Zwiększony wpływ tenofowiru może nasilać reakcje niepożądane związane z tenofowiru disoproxil, w tym zaburzenia nerek. Należy uważnie monitorować funkcję nerek.

Sofosbuwir/velpataswir, sofosbuwir/velpataswir/woksylaprewir. Oczekuje się, że jednoczesne stosowanie leku Trastiva i sofosbuwiru/velpataswiru lub sofosbuwiru/velpataswiru/woksylaprewiru zmniejszy stężenia plazmatyczne velpataswiru i woksylaprewiru. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania leku Trastiva z sofosbuwirem/velpataswirem lub sofosbuwirem/velpataswirem/woksylaprewirem.

Sofosbuwir. Lek Trastiva i sofosbuwir można stosować jednoczesnie bez korekty dawki.

Antybiotyki

Klaritromycyna. U 46% niezakażonych ochotników przyjmujących efawirenz i klaritromycynę wystąpiły wypryski. Interakcje z emtrycytabiną i tenofowirem nie były badane. Kliniczne znaczenie zmian stężenia klaritromycyny w osoczu krwi jest nieznane. Można rozważyć stosowanie alternatywnego leku zamiast klaritromycyny (np. azitromycyny). Inne antybiotyki makrolidowe, takie jak erytromycyna, w kombinacji z Trastivą nie były badane.

Antymykobakterialne

Ryfabutyna. Interakcje z emtrycytabiną i tenofowirem nie były badane. Dawkę dobową ryfabutyny należy zwiększyć o 50% przy stosowaniu leku Trastiva. Należy rozważyć podwojenie dawki ryfabutyny przy stosowaniu w schematach leczenia, gdy ryfabutyna ma być przyjmowana 2 lub 3 razy w tygodniu w kombinacji z Trastivą.

Ryfampycyna. Interakcje z emtrycytabiną nie były badane. Przy stosowaniu leku Trastiva z ryfampycyną pacjentom o masie ciała ≥50 kg dodatkowa dawka efawirenzu 200 mg/dobę (łącznie 800 mg) może zapewnić ekspozycję osiągającą poziom osiągany przy dawce efawirenzu 600 mg bez ryfampycyny. Kliniczny efekt takiej korekty dawki nie był odpowiednio oceniany. Przy korekcie dawki należy uwzględnić indywidualną tolerancję i odpowiedź wirusologiczną. Nie zaleca się korygować dawki ryfampycyny przy stosowaniu z lekiem Trastiva.

Przeciwgrzybicze

Itrakonazol. Przy interakcji z efawirenzem obserwowano obniżenie stężenia itrakonazolu (indukcja CYP3A4). Interakcje z emtrycytabiną i tenofowirem nie były badane. Ponieważ nie ma zaleceń dotyczących dawki itrakonazolu przy stosowaniu z lekiem Trastiva, należy rozważyć stosowanie alternatywnego leczenia przeciwgrzybicze.

Pozakonazol. Przy interakcji z efawirenzem (400 mg 1 raz na dobę) obserwowano istotne obniżenie AUC i Cmax (indukcja UDP-glukuroniltransferazy). Interakcje z emtrycytabiną i tenofowirem nie były badane. Jednoczesnego stosowania pozakonazolu i leku Trastiva należy unikać, z wyjątkiem przypadków, gdy korzyść przewyższa ryzyko.

Worykonazol. Jednoczesne stosowanie standardowych dawek efawirenzu i worykonazolu jest przeciwwskazane. Interakcje z emtrycytabiną i tenofowirem nie były badane. Ponieważ Trastiva jest lekiem kombinowanym o stałej dawce, nie można zmienić dawki efawirenzu; dlatego nie można stosować jednoczesnie Trastivy i worykonazolu.

Przeciwmalaryczne

Artemeter/lumefantryna. Interakcje z emtrycytabiną i tenofowirem nie były badane. Obniżenie stężenia artemeteru, dihydroartemizyniny lub lumefantryny może wpływać na zmniejszenie efektu przeciwmalarycznego, zaleca się ostrożne jednoczesne stosowanie Trastivy i artemeteru/lumefantryny.

Atowakwon i chlorowodorek proguanilu. Interakcje z emtrycytabiną i tenofowirem nie były badane. Jednoczesnego stosowania atowakwonu/proguanilu z lekiem Trastiva należy unikać, jeśli to możliwe.

LEKI PRZECIWUJŚCIOWE

Karbamazepina. Przy interakcji z efawirenzem obserwowano obniżenie stężenia karbamazepiny (indukcja CYP3A4) i obniżenie stężenia efawirenzu (indukcja CYP3A4 i CYP2B6); jednoczesnego stosowania wyższych dawek efawirenzu lub karbamazepiny nie badano. Interakcje z emtrycytabiną i tenofowirem nie były badane. Brak zaleceń dotyczących stosowania karbamazepiny i leku Trastiva. Należy rozważyć stosowanie alternatywnego leku przeciwdrgawkowego. Należy okresowo sprawdzać poziom karbamazepiny.

Fenytoina, fenobarbital i inne leki przeciwdrgawkowe będące substratami izoenzymów CYP450. Interakcje z efawirenzem, emtrycytabiną lub tenofowiru disoproxil fumaranem nie były badane. Istnieje możliwość obniżenia lub podwyższenia stężeń plazmatycznych fenytoiny, fenobarbitalu i innych leków przeciwdrgawkowych będących substratami izoenzymów CYP450 przy stosowaniu z efawirenzem. Przy stosowaniu leku Trastiva z lekiem przeciwdrgawkowym będącym substratem izoenzymów CYP450 należy okresowo określać poziom leku przeciwdrgawkowego.

Kwas walproinowy. Brak klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę efawirenzu. Ograniczone dane wskazują na brak klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę kwasu walproinowego. Interakcje z emtrycytabiną lub tenofowirem nie były badane. Trastivę i kwas walproinowy można stosować jednocesnie bez korekty dawki. Stan pacjentów należy monitorować pod kątem kontroli drgawek.

Wigabatryna, gabapentyna. Interakcje nie były badane. Klinicznie istotne interakcje nie są oczekiwane, ponieważ wigabatryna i gabapentyna są wydalane wyłącznie w niezmienionej formie z moczem, dlatego mało prawdopodobna jest konkurencja z efawirenzem o te same enzymy metaboliczne i drogi wydalania. Trastivę i wigabatrynę można stosować jednocesnie bez korekty dawki.

ANTYKOAGULANTY

Warczaryna, acenokumarol. Interakcje nie były badane. Stężenia plazmatyczne i efekty warczaryny lub acenokumarolu mogą być potencjalnie podwyższone lub obniżone przez efawirenz. Przy jednoczesnym stosowaniu z lekiem Trastiva może być konieczna korekta dawki warczaryny lub acenokumarolu.

LEKI PRZECIWDZIWNE

Selektywne inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny (SSRI)

Sertalina. Interakcje z emtrycytabiną i tenofowirem nie były badane. Przy jednoczesnym stosowaniu leku Trastiva dawkę sertaliny należy podwyższać w zależności od odpowiedzi klinicznej.

Paroksetyna. Interakcje z emtrycytabiną i tenofowirem nie były badane. Leku Trastiva i paroksetynę można stosować jednocesnie bez korekty dawki.

Fluoksetyna. Interakcje nie były badane. Ponieważ fluoksetyna i paroksetyna mają podobne profile metabolizmu (np. silny hamujący wpływ na CYP2D6), oczekuje się podobnej braku interakcji z fluoksetyną.

Inhibitory zwrotnego wychwytu noradrenaliny i dopaminy

Bupropion. Interakcje z emtrycytabiną i tenofowirem nie były badane. Zwiększenie dawki bupropionu powinno zależeć od odpowiedzi klinicznej, ale nie należy przekraczać maksymalnej zalecanej dawki. Brak potrzeby korekty dawki efawirenzu.

LEKI SERCOWO-SĄDOWE

Blokery kanałów wapniowych

Dyltiazem. Podwyższenie parametrów farmakokinetycznych efawirenzu nie jest uważane za klinicznie istotne. Interakcje z emtrycytabiną i tenofowirem nie były badane. Przy jednoczesnym stosowaniu z lekiem Trastiva dawkę dyltiazemu należy dostosować w zależności od odpowiedzi klinicznej (patrz instrukcja do dyltiazemu).

Werapamil, felodypina, nifedypina, nikardypina. Interakcje z efawirenzem, emtrycytabiną i tenofowiru disoproxil fumaranem nie były badane. Przy jednoczesnym stosowaniu efawirenzu z blokerami kanałów wapniowych będącymi substratami enzymu CYP3A4 możliwe jest obniżenie stężenia plazmatycznego blokera kanałów wapniowych. Przy jednoczesnym stosowaniu z lekiem Trastiva dawkę blokera kanałów wapniowych należy dostosować w zależności od odpowiedzi klinicznej (patrz instrukcja do leku).

LEKI OBNIŻAJĄCE POZIOM LIPIDÓW

Inhibitory HMG-CoA reduktazy

Atorwastatyna. Interakcje z emtrycytabiną i tenofowirem nie były badane. Należy okresowo sprawdzać poziom cholesterolu. Przy jednoczesnym stosowaniu z lekiem Trastiva może być konieczna korekta dawki atorwastatyny (patrz instrukcja do atorwastatyny).

Pravastatyna. Interakcje z emtrycytabiną i tenofowirem nie były badane. Należy okresowo sprawdzać poziom cholesterolu. Przy jednoczesnym stosowaniu z lekiem Trastiva może być konieczna korekta dawki pravastatyny (patrz instrukcja do pravastatyny).

Simvastatyna. Jednoczesne stosowanie efawirenzu z atorwastatyną, pravastatyną lub simvastatyną nie wpływało na parametry AUC i Cmax efawirenzu. Interakcje z emtrycytabiną i tenofowirem nie były badane. Należy okresowo sprawdzać poziom cholesterolu. Przy jednoczesnym stosowaniu z lekiem Trastiva może być konieczna korekta dawki simvastatyny (patrz instrukcja do simvastatyny).

Rozuwastatyna. Interakcje nie były badane. Rozuwastatyna jest wydalana głównie w niezmienionej formie z kałem, dlatego interakcja z efawirenzem nie jest oczekiwana. Leku Trastiva i rozuwastatynę można stosować jednocesnie bez korekty dawki.

ŚRODKI ZAPOBIEGAJĄCE CIĄŻY HORMONALNE

Peroralnie: etyniloestrogen + norgestamin. Efawirenz: brak klinicznie istotnej interakcji. Kliniczne znaczenie takich efektów jest nieznane. Interakcje z emtrycytabiną nie były badane. Oprócz środków antykoncepcyjnych hormonalnych należy stosować wiarygodną metodę antykoncepcji barierową.

Iniekcje: octan medroksyprogesteronu (DMPA). W badaniu trwającym trzy miesiące nie zaobserwowano istotnych różnic w parametrach farmakokinetyki DMPA u pacjentów przyjmujących terapię antyretrowirusową z efawirenzem i u pacjentów nie przyjmujących leczenia antyretrowirusowego. Podobne wyniki obserwowali inni badacze, choć stężenia plazmatyczne DMPA były bardziej zmienne w drugim badaniu. W obu badaniach poziomy progesteronu w osoczu krwi u pacjentów przyjmujących efawirenz i DMPA pozostawały niskie, co wskazuje na hamowanie owulacji. Interakcje z emtrycytabiną i tenofowirem nie były badane. Ponieważ danych jest bardzo mało, oprócz środków antykoncepcyjnych hormonalnych należy stosować wiarygodną metodę antykoncepcji barierową.

Implant: etonogestrel. Interakcje nie były badane. Możliwe jest obniżenie ekspozycji na etonogestrel (indukcja CYP3A4). W okresie postmarketingowym pojawiły się pojedyncze przypadki nieefektywności antykoncepcji u pacjentów stosujących etonogestrel z efawirenzem. Oprócz środków antykoncepcyjnych hormonalnych należy stosować wiarygodną metodę antykoncepcji barierową.

IMUNOSUPRESORY

Imunosupresory metabolizowane przez CYP3A4 (np. cyklosporyna, takrolimus, sirolimus). Interakcje z efawirenzem nie były badane. Możliwe jest obniżenie ekspozycji na immunosupresor (indukcja CYP3A4). Nie przewiduje się, że immunosupresory będą wpływać na ekspozycję na efawirenz. Może być konieczna korekta dawki immunosupresora. Na początku i na końcu leczenia lekiem Trastiva zaleca się dokładny monitoring stężenia immunosupresora przez co najmniej 2 tygodnie (do osiągnięcia stabilnych stężeń).

OPIOIDY

Metadon. Należy unikać jednoczesnego stosowania metadonu z lekiem Trastiva ze względu na ryzyko wydłużenia odcinka QTc. W badaniu z udziałem zakażonych HIV narkomanów stosujących dożylnie jednoczesne stosowanie efawirenzu i metadonu prowadziło do obniżenia stężenia metadonu w osoczu krwi i wystąpienia objawów odstawienia opioidów. Aby złagodzić objawy odstawienia, dawkę metadonu podwyższano średnio o 22%. Interakcje z emtrycytabiną nie były badane.

Buprenorfina/nalokson. Brak klinicznie istotnej interakcji farmakokinetycznej z efawirenzem. Interakcje z emtrycytabiną i tenofowirem nie były badane. Chociaż ekspozycja na buprenorfinę jest obniżona, nie obserwowano objawów odstawienia. Przy jednoczesnym stosowaniu z lekiem Trastiva korekta dawki buprenorfiny może nie być konieczna.

Badania prowadzone z innymi lekami. Nie zaobserwowano klinicznie istotnych interakcji, gdy efawirenz stosowano razem z azitromycyną, ceteryzyną, fozampranawirem/rytonawirem, lorazepamem, zidowudyną, antacydami zawierającymi wodorotlenek magnezu/alu minium, famotydyną lub flukenazolem. Możliwość interakcji z efawirenzem lub innymi azolowymi lekami przeciwgrzybiczymi (np. ketokonazolem) nie była badana.

Nie wykryto klinicznie istotnej interakcji farmakokinetycznej przy jednoczesnym stosowaniu emtrycytabiny z sta wydyną, zidowudyną lub facyklowirem, a także klinicznie istotnej interakcji przy jednoczesnym przyjmowaniu tenofowiru disoproxil fumaranu z emtrycytabiną lub rybawiryną.

Szczególności stosowania.

Stosowanie jednoczesne z innymi lekami.

Ze względu na to, że lek Trastiva jest lekiem kombinowanym, nie należy go stosować jednocześnie z innymi lekami zawierającymi te same substancje czynne – emtrycytabinę lub tenofoviru disoproxil fumaran. Leku Trastiva nie należy stosować z lekami zawierającymi efawiirenz, z wyjątkiem przypadków, gdy konieczna jest korekta dawki (np. przy stosowaniu z ryfampicyną). Z powodu podobieństwa emtrycytabiny lek Trastiva nie powinien być stosowany jednocześnie z innymi analogami cytydyny (np. z lamiwudyną). Ponadto lek nie powinien być stosowany jednocześnie z adewofowiru dipiwoksyłem lub lekami zawierającymi tenofoviru alafenamid.

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania leku Trastiva i didanosyny (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania leku Trastiva i sofosbuviru/velpatasviru lub sofosbuviru/velpatasviru/woxilaprewiru, ponieważ oczekuje się obniżenia stężenia velpatasviru i woxilaprewiru w osoczu po jednoczesnym stosowaniu z efawiirenzem, co może prowadzić do zmniejszenia skuteczności terapii sofosbuviru/velpatasviru lub sofosbuviru/velpatasviru/woxilaprewiru.

Brak danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania leku Trastiva w kombinacji z innymi lekami przeciwwirusowymi.

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania z ekstraktem z ginkgo biloba (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Przejście z terapii przeciwwirusowej zawierającej inhibitor proteazy.

Dostępne dane wskazują, że u pacjentów przechodzących z terapii przeciwwirusowej zawierającej inhibitor proteazy na lek Trastiva może wystąpić obniżona odpowiedź na terapię. Pacjentów tych należy dokładnie monitorować pod kątem wzrostu obciążenia wirusem i (ze względu na różnice w profilu bezpieczeństwa efawiirenzu i inhibitorów proteazy) działań niepożądanych.

Infekcje oportunistyczne.

U pacjentów otrzymujących lek Trastiva lub inną terapię przeciwwirusową mogą rozwijać się infekcje oportunistyczne lub inne powikłania zakażenia HIV. Z tego powodu lekarz powinien dokładnie monitorować stan pacjentów z chorobami związanymi z HIV.

Przekazywanie HIV.

Pacjentowi należy wyjaśnić, że leki przeciwwirusowe, w tym Trastiva, nie chronią przed ryzykiem przekazania HIV innym osobom podczas stosunku seksualnego lub kontaktu z krwią. Należy kontynuować stosowanie odpowiednich środków bezpieczeństwa.

Wpływ przyjmowania pokarmu.

Stosowanie leku Trastiva podczas posiłku może zwiększać ekspozycję na efawiirenz i prowadzić do wzrostu częstości występowania działań niepożądanych. Lek zaleca się stosować na czczo, najlepiej przed snem.

Choroby wątroby.

Farmakokinetyka, bezpieczeństwo i skuteczność leku Trastiva u pacjentów z ciężkimi chorobami wątroby nie są ustalone. Lek Trastiva jest przeciwwskazany u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby ciężkiego stopnia i nie zaleca się stosowania u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby średniego stopnia. Ze względu na to, że efawiirenz metabolizowany jest głównie przez układ cytochromu P450 (CYP450), lek Trastiva należy stosować z ostrożnością u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami funkcji wątroby. Stan takich pacjentów należy dokładnie monitorować pod kątem wystąpienia działań niepożądanych efawiirenzu, szczególnie objawów ze strony układu nerwowego. Należy okresowo przeprowadzać badania laboratoryjne w celu oceny przebiegu choroby wątroby.

U pacjentów z istniejącymi zaburzeniami funkcji wątroby, w tym z przewlekłym aktywnym zapaleniem wątroby, podczas terapii przeciwwirusowej kombinowanej zwiększa się częstość patologicznych zmian funkcji wątroby; stan takich pacjentów należy monitorować zgodnie z praktyką kliniczną. W przypadku objawów pogorszenia się choroby wątroby lub trwałego wzrostu poziomu transaminaz surowicy (powyżej 5 razy w stosunku do górnej granicy normy) należy porównać korzyści płynące z kontynuacji leczenia lekiem Trastiva z potencjalnymi ryzykami wyraźnej toksyczności wątrobowej. U takich pacjentów należy rozważyć tymczasowe przerwanie lub odstawienie leczenia.

U pacjentów otrzymujących leczenie innymi lekami związanymi z rozwojem toksyczności wątrobowej zaleca się kontrolę poziomu enzymów wątrobowych.

Reakcje ze strony wątroby.

W okresie postmarketingowym zgłaszano niewydolność wątroby u pacjentów bez wcześniejszych chorób wątroby lub znanych czynników ryzyka. U wszystkich pacjentów (niezależnie od obecności zaburzeń funkcji wątroby lub czynników ryzyka) należy rozważyć monitorowanie poziomu enzymów wątrobowych.

Pacjenci z HIV i współinfekcją wirusem zapalenia wątroby B (HBV) lub C (HCV).

Pacjenci z przewlekłym zapaleniem wątroby B lub C, którzy otrzymują terapię przeciwwirusową kombinowaną, mają zwiększone ryzyko rozwoju ciężkich i potencjalnie śmiertelnych działań niepożądanych ze strony wątroby.

Lekarz powinien kierować się obecnymi zaleceniami dotyczącymi leczenia HIV w celu zapewnienia optymalnej terapii pacjentom zakażonym HIV z współinfekcją HBV.

W przypadku jednoczesnej terapii przeciwwirusowej zapalenia wątroby B lub C należy zapoznać się z odpowiednimi instrukcjami dotyczącymi stosowanych leków.

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku Trastiva w leczeniu przewlekłego zakażenia HBV nie były badane. W badaniach farmakodynamicznych emtrycytabina i tenofovir oddzielnie i w kombinacji wykazały aktywność przeciw HBV.

Niewielkie doświadczenie kliniczne wskazuje na aktywność przeciw HBV emtrycytabiny i tenofoviru disoproxil fumaranu w ich stosowaniu w terapii przeciwwirusowej kombinowanej w celu kontroli zakażenia HIV. Odstawienie leku Trastiva u pacjentów z HIV i HBV może prowadzić do nagłego, ciężkiego zaostrzenia zapalenia wątroby. Pacjenci z HIV i HBV, którzy odstawili leczenie lekiem Trastiva, powinni być pod ścisłą obserwacją kliniczną i laboratoryjną przez co najmniej 4 miesiące po zakończeniu terapii. W razie potrzeby leczenie zapalenia wątroby B może być wznowione. U pacjentów z postępującą chorobą wątroby lub z marskością odstawienie leczenia nie jest zalecane, ponieważ zaostrzenie zapalenia wątroby po terapii może prowadzić do dekompenzacji funkcji wątroby.

Wydłużenie interwału QTc

Podczas stosowania efawiirenzu obserwowano wydłużenie interwału QTc. Pacjentom z zwiększonym ryzykiem Torsade de Pointes lub tym, którzy otrzymują leki znanym ryzykiem Torsade de Pointes, należy rozważyć alternatywy dla leku Trastiva.

Objawy ze strony psychiki.

O działaniach niepożądanych ze strony psychiki zgłaszano u pacjentów otrzymujących leczenie efawiirenzem. Pacjenci z zaburzeniami psychicznymi w wywiadzie mają większe ryzyko rozwoju ciężkich działań niepożądanych ze strony psychiki. W szczególności ciężka depresja występowała częściej u pacjentów z depresją w wywiadzie. W okresie postmarketingowym zgłaszano ciężką depresję, śmiertelny skutek samobójstwa, urojenia i zachowanie podobne do psychotycznego. Pacjentów należy poinformować, że w przypadku wystąpienia objawów ciężkiej depresji, psychotycznych lub myśli samobójczych powinni natychmiast skontaktować się z lekarzem, aby ustalić, czy te objawy są związane ze stosowaniem efawiirenzu, i jeśli tak, czy korzyści płynące z kontynuacji leczenia przeważają nad ryzykiem.

Objawy ze strony układu nerwowego.

O objawach, w tym (ale nie tylko) zawrotach głowy, bezsenności, senności, pogorszeniu koncentracji uwagi i patologicznych snach, często zgłaszano u pacjentów otrzymujących efawiirenz w dawce 600 mg w badaniach klinicznych. Zawroty głowy często występowały w badaniach klinicznych stosowania emtrycytabiny i tenofoviru disoproxil fumaranu. O bólu głowy zgłaszano w trakcie badań emtrycytabiny. Objawy ze strony układu nerwowego związane ze stosowaniem efawiirenzu zazwyczaj pojawiały się w pierwszych 1–2 dniach i ustępowały, zazwyczaj po 2–4 tygodniach leczenia. Pacjentów należy poinformować, że wspomniane powyżej objawy, które często występują, prawdopodobnie ustąpią przy kontynuacji leczenia i nie zapowiadają dalszego rozwoju rzadziej występujących objawów ze strony psychiki.

Drżenie.

Podczas stosowania efawiirenzu drżenie obserwowano u pacjentów z drżeniem w wywiadzie. Pacjenci otrzymujący jednocześnie leki przeciwdrgawkowe metabolizowane głównie w wątrobie (np. fenytoinę, karbamazepinę i fenobarbital) mogą wymagać okresowego monitorowania ich poziomu w osoczu. W badaniu interakcji leków stężenia karbamazepiny w osoczu obniżały się przy jednoczesnym stosowaniu karbamazepiny z efawiirenzem. Należy zachować ostrożność u wszystkich pacjentów z drżeniem w wywiadzie.

Zaburzenia funkcji nerek.

Lek Trastiva nie jest zalecany pacjentom z zaburzeniami funkcji nerek umiarkowanego i ciężkiego stopnia (klirens kreatyniny <50 ml/min). U pacjentów z takimi stanami niemożliwe jest skorygowanie dawki emtrycytabiny i tenofoviru disoproxil fumaranu w tabletkach kombinowanych. Należy unikać stosowania leku Trastiva, jeśli jednocześnie przepisano lub niedawno prowadzono leczenie lekiem nefrotoksycznym. Jeśli jednoczesne stosowanie leku Trastiva i środków nefrotoksycznych (np. aminoglikozydów, amfoterycyny B, foscarnetu, gangcyklowiru, pentamidyny, wancomycyny, cydofowiru, interleukiny-2) jest nieuniknione, funkcję nerek należy kontrolować co tydzień.

Zgłaszano przypadki ostrej niewydolności nerek po rozpoczęciu stosowania wysokich dawek lub kilku niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) u pacjentów otrzymujących tenofovir disoproxil i z czynnikami ryzyka zaburzeń funkcji nerek. Jeśli Trastiva stosuje się jednoczesnie z NLPZ, należy odpowiednio kontrolować funkcję nerek.

Zgłaszano niewydolność nerek, zaburzenia nerek, wzrost kreatyniny, hipofosfatemię i bliznę kanalikową (w tym zespół Fanconiego) przy stosowaniu tenofoviru disoproxil w praktyce klinicznej.

Zaleca się obliczenie klirensu kreatyniny u wszystkich pacjentów przed rozpoczęciem leczenia lekiem Trastiva oraz kontrolę funkcji nerek (klirens kreatyniny i fosfor surowicy) po 2–4 tygodniach leczenia, po 3 miesiącach leczenia i co 3–6 miesięcy po tym u pacjentów bez czynników ryzyka nerek. Pacjentom z zaburzeniami funkcji nerek w wywiadzie lub pacjentom zagrożonym zaburzeniami funkcji nerek, potrzebna jest częstsza kontrola funkcji nerek.

Jeśli fosfor surowicy <1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) lub klirens kreatyniny spadł do <50 ml/min u dowolnego pacjenta otrzymującego lek Trastiva, funkcję nerek należy ponownie ocenić w ciągu jednego tygodnia, w tym pomiar poziomu glukozy we krwi, stężenia potasu we krwi i glukozy w moczu (patrz sekcja „Działania niepożądane”, blizna kanalikowa). Ponieważ Trastiva jest lekiem kombinowanym i niemożliwe jest zmienienie interwału dawkowania poszczególnych składników, leczenie pacjentów z potwierdzonym klirens kreatyniny <50 ml/min lub obniżeniem poziomu fosforu surowicy do <1,0 mg/dl (0,32 mmol/l) należy przerwać. Należy również rozważyć możliwość odstawienia leku Trastiva w przypadku postępującego pogorszenia funkcji nerek, gdy nie wykryto innej przyczyny. Jeśli wskazane jest odstawienie jednego ze składników Trastiva lub konieczna jest zmiana dawki, dostępne są oddzielne leki zawierające efawiirenz, emtrycytabinę i tenofovir disoproxil.

Wpływ na kości.

Nieprawidłowości tkanki kostnej, takie jak osteomalacja, które mogą objawiać się trwającym lub nasilającym bólem w kościach i rzadko mogą prowadzić do złamań, mogą być związane z blizną kanalikową spowodowaną tenofoviru disoproxil fumaranem (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Zmniejszenie gęstości mineralnej kości (BMD) obserwowano przy stosowaniu tenofoviru disoproxil fumaranu w trakcie badań klinicznych trwających do 144 tygodni u pacjentów zakażonych HIV lub HBV (patrz sekcje „Farmakodynamika” i „Działania niepożądane”). To zmniejszenie BMD ogólnie poprawia się po odstawieniu leczenia.

W innych badaniach największe zmniejszenie BMD obserwowano u pacjentów otrzymujących tenofovir disoproxil fumaran jako część schematu leczenia zawierającego wzmocniony inhibitor proteazy.

Ogólnie, ze względu na nieprawidłowości kości związane z tenofoviru disoproxil fumaranem oraz ograniczone dane długoterminowe dotyczące wpływu tenofoviru disoproxil fumaranu na zdrowie kości i ryzyko złamań, należy rozważyć alternatywne schematy leczenia u pacjentów z osteoporozą lub złamaniami kości w wywiadzie.

W przypadku podejrzenia lub wykrycia nieprawidłowości kości należy uzyskać odpowiednią konsultację.

Reakcje ze strony skóry.

Przy oddzielnym stosowaniu składników leku Trastiva zgłaszano wysypkę od łagodnego do umiarkowanego stopnia. Wysypka związana ze stosowaniem efawiirenzu zazwyczaj ustępowała przy kontynuacji leczenia. Stosowanie odpowiednich antyhistaminików i/lub steroidów może poprawiać tolerancję i przyspieszać ustępowanie wysypki. Ciężka forma wysypki, związana z powstawaniem pęcherzy, wilgotnej deskwamacji lub wrzodów, obserwowano u ponad 1% pacjentów podczas leczenia efawiirenzem. Zespół wieloformowej erytemy lub Stevensa-Johnsona obserwowano z częstością 0,1%. Lek Trastiva należy odstawić pacjentom z ciężką formą wysypki charakteryzującą się pęcherzami, deskwamacją, zaangażowaniem błon śluzowych lub gorączką. Doświadczenie stosowania efawiirenzu u pacjentów, u których odstawiono inny lek z klasy NNZT, jest ograniczone. Leku Trastiva nie zaleca się stosować pacjentom z zagrożeniem życia reakcjami ze strony skóry (takimi jak zespół Stevensa-Johnsona), które wystąpiły podczas stosowania NNZT.

Masa ciała i parametry metaboliczne

Podczas terapii przeciwwirusowej może obserwować się przyrost masy ciała oraz poziomu lipidów we krwi i glukozy. Te zmiany częściowo mogą być związane z kontrolą choroby i stylem życia. W odniesieniu do lipidów, w niektórych przypadkach istnieją dowody wpływu leczenia, podczas gdy dla przyrostu masy ciała nie ma wiarygodnych dowodów wiążących to z konkretnym leczeniem. W celu monitorowania lipidów we krwi i glukozy odwołuje się do ustalonych zaleceń dotyczących leczenia HIV. Zaburzenia lipidowe należy leczyć zgodnie z warunkami klinicznymi.

Dysfunkcja mitochondrialna.

Analogi nukleozydów i nukleotydów mogą w różnym stopniu wpływać na funkcję mitochondriów, co jest szczególnie wyrażone przy stosowaniu stawudyny, didanosyny i zydowudyny. Zgłaszano zaburzenia funkcji mitochondriów u dzieci HIV-negatywnych, na które oddziaływały analogi nukleozydów in utero i/lub w okresie poporodowym; dotyczyło to głównie leczenia schematami zawierającymi zydowudynę. Obserwowano następujące główne działania niepożądane: zaburzenia hematologiczne (anemia, neutropenia) i zaburzenia metabolizmu (hiperlaktemia, hiperlipazemia). Te zjawiska często mają charakter tymczasowy. Rzadko zgłaszano niektóre późne zaburzenia neurologiczne (nadciśnienie tętnicze, drżenie, patologiczne zachowanie). Nie jest jeszcze dokładnie wiadomo, czy zaburzenia neurologiczne są tymczasowe czy trwałe. Każdy dziecię (nawet HIV-negatywne), na które oddziaływały in utero analogi nukleotydów i nukleozydów, należy poddać dalszej obserwacji klinicznej i laboratoryjnej, a w przypadku pojawienia się odpowiednich objawów lub symptomów – przeprowadzić pełne badanie w celu wykluczenia możliwej dysfunkcji mitochondrialnej. Te dane nie wpływają na obowiązujące zalecenia krajowe dotyczące stosowania leków przeciwwirusowych u ciężarnych kobiet w celu zapobiegania pionowej transmisji HIV.

Zespół reaktywacji immunologicznej.

U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem odporności w momencie włączenia kombinowanej terapii przeciwwirusowej (KAART) zapalne reakcje na bezobjawowe lub resztkowe patogeny oportunistyczne mogą występować częściej i być przyczyną poważnych stanów klinicznych lub zaostrzenia objawów. Takie reakcje obserwuje się głównie w pierwszych kilku tygodniach lub miesiącach prowadzenia KAART. Ważnym przykładem jest retinopatia cytomagalowirusowa, uogólnione i/lub lokalne infekcje mikobakteriami oraz zapalenie płuc spowodowane Pneumocystis jirovecii. Wszystkie objawy zapalenia należy w razie potrzeby ocenić i przepisać odpowiednie leczenie.

Zgłaszano również zaburzenia autoimmunologiczne (takie jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby) podczas reaktywacji immunologicznej; jednak czas od rozpoczęcia leczenia do wystąpienia zaburzenia był różny i takie reakcje mogą występować wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia.

Osteonekroza.

Chociaż uważa się, że etiologia jest wieloczynnikowa (w tym stosowanie steroidów, nadużywanie alkoholu, ciężka immunosupresja, wysoki wskaźnik masy ciała), przypadki osteonekrozy obserwowano głównie u pacjentów z wyraźnymi objawami zakażenia HIV i/lub po długotrwałym KAART. Pacjentom należy poinformować o konieczności skontaktowania się z lekarzem w przypadku wystąpienia bólu, bólu w stawach, uczucia sztywności lub trudności w poruszaniu się w stawach.

Pacjenci z mutacjami HIV-1.

Należy unikać stosowania leku Trastiva pacjentom z mutacjami K65R, M184V/I lub K103N HIV-1.

Wiek starszy.

Zastosowanie leku Trastiva nie było badane u pacjentów w wieku 65 lat i starszych. U osób starszych bardziej prawdopodobne jest osłabienie funkcji wątroby lub nerek, dlatego należy ostrożnie leczyć takich pacjentów lekiem Trastiva.

Substancje pomocnicze.

Ten lek zawiera 1 mmol (23,6 mg) sodu w 1 dawce, co należy uwzględnić u pacjentów przestrzegających diety z kontrolowanym spożyciem sodu.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Kobiety w wieku rozrodczym. Kobiety otrzymujące lek Trastiva nie powinny planować ciąży. U kobiet w wieku rozrodczym przed rozpoczęciem leczenia lekiem należy wykonać test ciążowy.

Kontracypcja u mężczyzn i kobiet. Należy zawsze stosować metodę barierową w połączeniu z innymi środkami antykoncepcyjnymi (np. doustnymi lub innymi hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi) podczas leczenia lekiem Trastiva. Ponieważ efawiirenz ma długi okres półtrwania, zaleca się stosowanie odpowiednich metod antykoncepcji przez 12 tygodni po odstawieniu leku.

Ciąża.

Efawiirenz. Stanem na lipiec 2013 roku do Rejestru ciąży z ekspozycją na leki przeciwwirusowe wpłynęło 904 zgłoszenia o ekspozycji na efawiirenz (składnik w schemacie leczenia) w I trymestrze ciąży z późniejszym urodzeniem 766 żywych dzieci. U jednej dziecka stwierdzono wadę rurki nerwowej, a częstość i charakter innych wad wrodzonych były podobne do takich wskaźników u dzieci z ekspozycją na schematy leczenia bez efawiirenzu, jak również u dzieci HIV-negatywnych z grupy kontrolnej. Częstość wady rurki nerwowej w populacji ogólnej wynosi 0,5–1 przypadek na 1000 żywych noworodków. W raportach retrospektywnych odnotowano 7 przypadków zgodnych z wadą rurki nerwowej, w tym meningo-mielocele; wszystkie te przypadki dotyczyły kobiet, które w I trymestrze ciąży otrzymywały leczenie zawierające efawiirenz (z wyłączeniem jakichkolwiek stałych kombinacji tabletek zawierających efawiirenz). Zarejestrowano dwa dodatkowe przypadki (1 prospektywny i 1 retrospektywny), w tym zdarzenia odpowiadające wadom rurki nerwowej, przy stosowaniu tabletki kombinowanej o stałej dawce zawierającej efawiirenz, emtrycytabinę i tenofovir disoproxil. Związek przyczynowy między tymi zjawiskami a stosowaniem efawiirenzu nie został ustalony, a ogólna liczba ciężarnych, które otrzymywały leczenie efawiirenzem, jest nieznana.

Ponieważ wada rurki nerwowej pojawia się w pierwszych 4 tygodniach rozwoju płodu (do zamknięcia rurki nerwowej), potencjalne ryzyko dotyczy kobiet stosujących efawiirenz w I trymestrze ciąży.

Podczas podawania efawiirenzu małpom obserwowano wady u płodu.

Emtrycytabina i tenofovir disoproxil fumaran. Dostępne dane dotyczące ciężarnych kobiet (ponad 1000 wyników ciąży) wskazują na brak wad lub toksyczności płodowej/neonatalnej związanej z emtrycytabiną i tenofoviru disoproxil fumaranem. Badania na zwierzętach z zastosowaniem tych leków nie wykazały toksyczności rozrodczej.

Leku Trastiva nie należy stosować w okresie ciąży, z wyjątkiem przypadków, gdy stan kliniczny kobiety wymaga leczenia efawiirenzem/emtrycytabiną/tenofoviru disoproxil fumaranem.

Karmienie piersią. Efawiirenz, emtrycytabina i tenofovir przenikają do mleka matki. Brakuje wystarczających informacji dotyczących wpływu efawiirenzu, emtrycytabiny i tenofoviru na noworodki/dzieci. Ryzyko dla noworodka nie może być wykluczone, dlatego lek Trastiva nie powinien być stosowany w okresie karmienia piersią.

Zgodnie z ogólnie przyjętą zasadą, kobietom zakażonym HIV nie zaleca się karmienia dzieci piersią w celu wykluczenia przekazania HIV dziecku.

Plodność. Brak danych dotyczących wpływu leku Trastiva na człowieka. Badania na zwierzętach nie wykazały szkodliwego wpływu efawiirenzu, emtrycytabiny lub tenofoviru disoproxil fumaranu na płodność.

Możliwość wpływu na szybkość reakcji przy prowadzeniu pojazdów mechanicznych lub pracy z innymi mechanizmami.

Badania dotyczące wpływu leku na szybkość reakcji przy prowadzeniu samochodu i przy wykonywaniu pracy z innymi mechanizmami nie były prowadzone. Jednak zgłaszano przypadki zawrotów głowy podczas przyjmowania efawiirenzu, emtrycytabiny i tenofoviru disoproxil fumaranu. Efawiirenz może również powodować pogorszenie koncentracji uwagi i/lub senność. Pacjenci powinni wiedzieć, że w przypadku wystąpienia tych objawów powinni unikać potencjalnie niebezpiecznych zajęć, takich jak prowadzenie samochodu lub pracy z różnymi mechanizmami.

Sposób stosowania i dawki.

Leczenie powinien prowadzić lekarz z doświadczeniem w leczeniu zakażenia HIV.

Sposób stosowania.

Preparat Trastiva stosować 1 raz na dobę.

Tabletki należy połykać całkowicie, popijając wodą.

Dawkowanie.

Dorośli.

Zalecana dawka preparatu Trastiva to 1 tabletka (doustnie) 1 raz na dobę. Jeżeli pacjent przegapił przyjęcie kolejnej dawki preparatu Trastiva, a od właściwego czasu przyjęcia minęło nie więcej niż 12 godzin, pacjent powinien jak najszybciej przyjąć lek i następnie kontynuować stosowanie zgodnie z ustalonym harmonogramem. Jeżeli pacjent przegapił przyjęcie kolejnej dawki preparatu, a od właściwego czasu przyjęcia minęło więcej niż 12 godzin, pacjent nie powinien przyjmować pominiętej dawki, ale kontynuować przyjmowanie leku zgodnie z normalnym, ustalonym harmonogramem.

Jeżeli u pacjenta wystąpią wymioty w ciągu 1 godziny po przyjęciu preparatu Trastiva, powinien on przyjąć kolejną tabletkę. Jeżeli wymioty wystąpiły u pacjenta więcej niż 1 godzinę po przyjęciu preparatu, nie ma potrzeby przyjmowania dodatkowej tabletki.

Preparat Trastiva zaleca się przyjmować na czczo, ponieważ jedzenie może zwiększać ekspozycję na efawirenz, co może prowadzić do zwiększenia częstości działań niepożądanych. Aby poprawić tolerancję efawirenzu (biorąc pod uwagę działania niepożądane ze strony układu nerwowego), zaleca się przyjmowanie leku przed snem.

Jeśli konieczne jest przerwanie stosowania jednego ze składników preparatu Trastiva lub modyfikacja dawki, należy przejść na leczenie formami leków efawirenzu, emtrycytabiny i tenofoviru disoproxilu fumaranu stosowanymi oddzielnie. Należy zapoznać się z instrukcjami do tych leków.

Po odstawieniu preparatu Trastiva należy pamiętać o długim okresie półwytrącania efawirenzu oraz długim wewnątrzkomórkowym okresie półwytrącania emtrycytabiny i tenofoviru. Z uwagi na indywidualne wariacje tych parametrów oraz ryzyko rozwoju oporności, należy kierować się wskazaniami dotyczącymi leczenia HIV, uwzględniając również przyczyny odstawienia leku.

Korekta dawki. Jeżeli preparat Trastiva stosować jednocześnie z ryfampicyną u pacjentów o masie ciała ≥50 kg, należy rozważyć dodatkową dawkę efawirenzu 200 mg na dobę (łącznie 800 mg).

Osobne grupy pacjentów.

Pacjenci w podeszłym wieku. Preparat Trastiva należy stosować z ostrożnością u pacjentów w podeszłym wieku.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek. Preparat Trastiva nie jest zalecany pacjentom z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami funkcji nerek (klirens kreatyniny <50 ml/min). U pacjentów z takimi stanami konieczna jest korekta dawki emtrycytabiny i tenofoviru disoproxilu fumaranu, co jest niemożliwe przy stosowaniu tabletek kombinowanych.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby. Pacjenci z łagodnym zaburzeniem funkcji wątroby (klasa A wg skali Childa-Puga) mogą stosować preparat Trastiva w standardowej zalecanej dawce. Stan pacjentów należy dokładnie monitorować pod kątem rozwoju działań niepożądanych, szczególnie objawów ze strony układu nerwowego związanych z zastosowaniem efawirenzu.

Po odstawieniu preparatu Trastiva należy dokładnie monitorować stan pacjentów z coinfekcją HIV i HBV pod kątem objawów nasilenia zapalenia wątroby.

Dzieci.

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania preparatu Trastiva u dzieci (do 18 roku życia) nie zostały ustalone, dlatego nie zaleca się stosowania tego leku u tej grupy pacjentów.

Przedawkowanie.

U pacjentów, którzy przypadkowo stosowali efawirenz w dawce 600 mg 2 razy na dobę, nasilały się objawy ze strony układu nerwowego. U jednego pacjenta obserwowano mimowolne skurcze mięśni.

W przypadku przedawkowania należy monitorować stan pacjenta pod kątem objawów toksyczności i w razie potrzeby przeprowadzić standardowe leczenie wspomagające.

Może być wskazane podanie węgla aktywowanego w celu usunięcia nieabsorbowanego efawirenzu. Nie istnieje specyficzny antydotum na efawirenz. Ponieważ efawirenz silnie wiąże się z białkami osocza, mało prawdopodobne jest, że podczas dializy z krwi usunięta zostanie znaczna ilość leku.

Podczas hemodializy z organizmu może być usunięte do 30% emtrycytabiny i około 10% tenofoviru. Nie wiadomo, czy emtrycytabina lub tenofovir mogą być usuwane podczas dializy otrzewnowej.

Niepożądane reakcje.

Krótki opis profilu bezpieczeństwa.

Składników efawirenzu, emtrycytabiny i tenofowiru disoproksylu fumaranu badano u 460 pacjentach, którzy przyjmowali albo tabletki leku kombinowanego o stałej dawce (badanie AI266073), albo składniki leku oddzielnie (badanie GS-01-934). Niepożądane reakcje były zazwyczaj podobne do tych obserwowanych w poprzednich badaniach z zastosowaniem pojedynczych składników. Najczęściej zgłaszano następujące niepożądane reakcje uznawane za możliwe lub prawdopodobne powiązane z przyjmowaniem leku kombinowanego o stałej dawce w trakcie 48 tygodni badania AI266073: zaburzenia psychiczne (16%), zaburzenia ze strony układu nerwowego (13%) oraz zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego (7%).

Zgłaszano ciężkie reakcje skórne, takie jak zespół Stevensa-Johnsona i erytema multiforme; niepożądane reakcje neurotoksyczne (w tym ciężką depresję, zgon w wyniku samobójstwa, zachowanie typu psychotycznego, drgawki); ciężkie reakcje ze strony wątroby; zapalenie trzustki oraz kwasica mleczna (czasem śmiertelna).

Rzadko również zgłaszano zaburzenia funkcji nerek, niewydolność nerek oraz proksymalną tubulopatię nerkową (w tym zespół Fanconiego), co czasem towarzyszyło patologicznym zmianom tkanki kostnej (rzadko złamaniom). Zaleca się monitorowanie funkcji nerek u pacjentów leczonych lekiem Trastiva.

Przestanie leczenia lekiem Trastiva u pacjentów z coinfekcją HIV i HBV może prowadzić do nagłego, ciężkiego zaostrzenia zapalenia wątroby.

Stosowanie leku Trastiva podczas jedzenia może zwiększać ekspozycję na efawirenz i częstotliwość występowania niepożądanych reakcji.

Tabela niepożądanych reakcji.

Niepożądane reakcje obserwowane w trakcie badań klinicznych oraz w okresie postmarketingu stosowania leku kombinowanego o stałej dawce oraz pojedynczych składników tego leku w terapii KART, wymienione są w poniższej tabeli (według klas układów narządów, częstości oraz składników leku, z którymi związane były niepożądane reakcje). W każdej grupie częstości niepożądane reakcje wymienione są w kolejności zmniejszania się nasilenia. Częstość określono jako: bardzo często (≥1/10), często (od ≥1/100 do <1/10), rzadko (od ≥1/1000 do <1/100) lub bardzo rzadko (od ≥1/10000 do <1/1000).

Niepożądane reakcje związane ze stosowaniem leku kombinowanego o stałej dawce.

Niepożądane reakcje uznane za możliwe lub prawdopodobne powiązane ze stosowaniem leku kombinowanego o stałej dawce w badaniu AI266073 (przez 48 tygodni; n=203) i niezwiązane ze stosowaniem któregoś z pojedynczych składników leku, obejmują: często – anoreksję; rzadko – suchość w ustach, niezrozumiałe mówienie, zwiększenie apetytu, osłabienie libidum, mięśniowe bóle.

Niepożądane reakcje związane z lekiem kombinowanym o stałej dawce (według składnika, który spowodował niepożądane działanie).

Tabela

1 Przy zastosowaniu emtrycytabiny u dzieci często występowała anemia, bardzo często – zmiana koloru skóry (nasilenie pigmentacji).

2 Ten efekt niepożądany może występować w wyniku nerkowej bliznowatej choroby kanalików. W przypadku braku takiego stanu nie jest uważany za powiązany przyczynowo z zastosowaniem fumaranu tenofowiru dizoproksylu.

3 Zobacz poniższy podrozdział „Opis wybranych działań niepożądanych”.

4 Ten efekt niepożądany został zidentyfikowany w trakcie obserwacji pogwarancyjnej podczas stosowania efawirenzu, emtrycytabiny lub fumaranu tenofowiru dizoproksylu. Częstość została ustalona metodą statystycznego szacowania, biorąc pod uwagę całkowitą liczbę pacjentów, którzy otrzymywali efawirenz w badaniach klinicznych (n=3 969) lub emtrycytabinę w badaniach klinicznych randomizowanych (n=1 563) lub tenofofowiru dizoproksyl fumaran w badaniach klinicznych randomizowanych i rozszerzonym programie (n=7 319).

5 Częstość tego działania niepożądanego została oszacowana na podstawie danych dotyczących bezpieczeństwa uzyskanych podczas różnych badań klinicznych z udziałem fumaranu tenofofowiru dizoproksylu u pacjentów zakażonych HBV (zobacz również sekcje „Farmakodynamika” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Opis wybranych działań niepożądanych.

Wysypka. W badaniach klinicznych stosowania efawirenzu wysypka charakteryzowała się zazwyczaj jako makulopapularna, lekka lub umiarkowana, pojawiająca się w ciągu pierwszych dwóch tygodni od rozpoczęcia leczenia efawirenzem. U większości pacjentów wysypka ustępowała w ciągu miesiąca przy kontynuowaniu terapii efawirenzem. Leczenie lekiem Trastiva może być ponownie wdrożone u pacjentów, którzy przerwali terapię z powodu wystąpienia wysypki. W przypadku wznowienia leczenia lekiem Trastiva zaleca się stosowanie odpowiednich leków przeciwhistaminowych i/lub kortykosteroidów.

Objawy psychiczne. U pacjentów z wywiadem zaburzeń psychicznych istnieje większe ryzyko wystąpienia ciężkich działań niepożądanych psychicznych (wymienionych w tabeli).

Objawy ze strony układu nerwowego. Objawy ze strony układu nerwowego występują często przy stosowaniu efawirenzu (składnika leku Trastiva). W kontrolowanych badaniach klinicznych efawirenzu objawy ze strony układu nerwowego (umiarkowane i ciężkie) występowały u 19% pacjentów (ciężkie – u 2%), a 2% pacjentów przerwało leczenie z powodu takich objawów. Objawy pojawiały się zazwyczaj w ciągu pierwszych 1-2 dni leczenia efawirenzem i ustępowały po 2-4 tygodniach terapii. Reakcje mogą występować częściej po przyjmowaniu leku Trastiva wraz z posiłkiem, prawdopodobnie z powodu wzrostu stężenia efawirenzu w osoczu. Przyjmowanie leku przed snem poprawia tolerancję tych objawów.

Niewydolność wątroby przy stosowaniu leku efawirenz. Zgodnie z doświadczeniem pogwarancyjnym, niewydolność wątroby, również u pacjentów bez choroby wątroby w wywiadzie lub innych czynników ryzyka, czasem charakteryzowała się przebiegiem fulminantnym, w niektórych przypadkach postępując do konieczności przeszczepienia lub kończąc się śmiercią.

Zaburzenia funkcji nerek. Ponieważ lek Trastiva może prowadzić do uszkodzenia nerek, zaleca się monitorowanie funkcji nerek (zobacz sekcję „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”). Nerkowa choroba kanalików bliznowata zazwyczaj ustępuje lub poprawia się po przerwaniu stosowania tenofofowiru dizoproksylu. Jednak u niektórych pacjentów zmniejszenie klirensu kreatyniny nie ustępuje całkowicie, pomimo przerwania stosowania tenofofowiru dizoproksylu. Pacjenci z ryzykiem niewydolności nerek (takich jak pacjenci z pierwotnymi czynnikami ryzyka nerek, postępujące zakażenie HIV lub pacjenci przyjmujący jednocześnie leki nefrotoksyczne) mają zwiększone ryzyko niepełnej regeneracji funkcji nerek, pomimo przerwania stosowania tenofofowiru dizoproksylu (zobacz sekcję „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Kwasica mleczanowa. Zgłaszano przypadki kwasicy mleczanowej podczas stosowania tenofofowiru dizoproksylu samodzielnego lub w połączeniu z innymi lekami przeciwwirusowymi. Pacjenci z czynnikami predysponującymi, takimi jak ciężka niewydolność wątroby (CTP, klasa C), lub pacjenci przyjmujący jednocześnie leki współistniejące, znane jako wywołujące kwasicę mleczanową, są narażeni na zwiększone ryzyko rozwoju ciężkiej kwasicy mleczanowej podczas leczenia tenofofowirem dizoproksylem, w tym zakończonej śmiercią.

Parametry metaboliczne. Podczas terapii przeciwwirusowej może występować zwiększenie masy ciała oraz poziomów lipidów i glukozy we krwi (zobacz sekcję „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Zespół reaktywacji immunologicznej. U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem odporności (w momencie rozpoczęcia terapii CART) mogą rozwijać się zapalne reakcje na bezobjawowe lub resztkowe infekcje oportunistyczne. Zgłaszano również zaburzenia autoimmunologiczne (np. chorobę Gravesa-Basedowa lub autoimmunologiczne zapalenie wątroby); jednak czas od rozpoczęcia leczenia do wystąpienia zaburzenia był różny, a takie reakcje mogą występować po wielu miesiącach od rozpoczęcia terapii (zobacz sekcję „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Osteonekroza. Zgłaszano przypadki osteonekrozy, szczególnie u pacjentów z ogólnie uznawanymi czynnikami ryzyka, postępującym zakażeniem HIV lub przy długotrwałym stosowaniu CART. Częstość takiego zaburzenia jest nieznana (zobacz sekcję „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie wyższej niż 25 °C, w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie. 30 tabletek w pojemniku; 1 pojemnik w pudełku tekturowym.

Kategoria wydania. Na receptę.

Producent. Hetero Labs Limited.

Miejsce produkcji i adres miejsca prowadzenia działalności.
Unit-V, Block V and V-A, TSIIC - Formulation SEZ, S. Nos 439, 440, 441 & 458, Polepally Village, Jadcherla Mandal, Telangana State, 509301, India.