Trastiva

ISTRUZIONE PER L'USO MEDICINALE DEL FARMACO TRASTIVA (TRUSTIVA)

Composizione:

Principio attivo: efavirenz, emtricitabina, tenofovir disoproxil fumarato;

Ogni compressa contiene 600 mg di efavirenz, 200 mg di emtricitabina, 300 mg di tenofovir disoproxil fumarato;

Sostanze ausiliarie: cellulosa microcristallina, croscarmellosio sodico, laurilsolfato sodico, idrossipropilcellulosa, stearato di magnesio, colorante «Opadry II rosa 85F94172» (composizione: polietilenglicole (macrogol), alcool polivinilico, talco, diossido di titanio (E 171), ossido di ferro rosso (E 172), ossido di ferro nero (E 172).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse rivestite con film, di colore rosa, forma capsulare, con incisione «H» su un lato e «128» sull'altro.

Gruppo farmacoterapeutico. Farmaci antivirali ad azione diretta. Agenti antivirali per il trattamento dell'infezione da HIV, combinazioni.

Codice ATC J05A R06.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Meccanismo d'azione. Efavirenz è un inibitore non nucleosidico della trascrittasi inversa (INNT) dell'HIV-1. Efavirenz inibisce in modo non competitivo la trascrittasi inversa del virus HIV-1 e non inibisce in modo significativo la trascrittasi inversa dell'HIV-2 né le polimerasi del DNA cellulare – α, β, γ e δ. Emtricitabina è un analogo nucleosidico della citidina. Tenofovir disoproxil fumarato viene convertito in vivo in tenofovir, un analogo nucleotidico del monofosfato di adenosina.

Emtricitabina e tenofovir vengono fosforilati dagli enzimi cellulari, formando rispettivamente emtricitabina trifosfato e tenofovir difosfato. Studi in vitro hanno dimostrato che sia emtricitabina che tenofovir possono essere completamente fosforilati quando sono combinati insieme nelle cellule. Emtricitabina trifosfato e tenofovir difosfato inibiscono in modo competitivo la trascrittasi inversa del virus HIV-1, portando all'interruzione della catena del DNA virale.

Emtricitabina trifosfato e tenofovir difosfato sono deboli inibitori della polimerasi del DNA nei mammiferi; inoltre, non sono state osservate evidenze di tossicità mitocondriale né in vitro né in vivo.

Attività antivirale in vitro. Efavirenz ha mostrato attività antivirale nei confronti della maggior parte degli isolati del gruppo B (sottotipi A, AE, AG, C, D, F, G, J e N), ma la sua attività antivirale è ridotta nei confronti del gruppo O dei virus. Emtricitabina mostra attività antivirale nei confronti dei tipi A, B, C, D, T, F e G dell'HIV-1. Tenofovir mostra attività antivirale nei confronti dei tipi A, B, C, D, T, F, G e O dell'HIV-1. Emtricitabina e tenofovir hanno dimostrato attività specifica contro ceppi dell'HIV-2 e attività antivirale contro il virus dell'epatite B (HBV).

Negli studi combinati in vitro sull'attività antivirale, quando efavirenz è stato utilizzato contemporaneamente a emtricitabina, efavirenz a tenofovir, e emtricitabina a tenofovir, sono stati osservati effetti antivirali additivi e sinergici.

Resistenza. La resistenza a efavirenz può essere determinata in vitro e si manifesta con la sostituzione di una o più amminoacidi nella trascrittasi inversa dell'HIV-1, inclusi L100I, V108I, V179D e Y181C. K103N è la sostituzione più comune della trascrittasi inversa negli isolati virali di pazienti con ricaduta del carico virale durante studi clinici con efavirenz. Sostituzioni sono state osservate anche nelle posizioni 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 o 225 della trascrittasi inversa, ma con minore frequenza e spesso solo in combinazione con K103N. I profili di resistenza crociata per efavirenz, nevirapina e delavirdina in vitro hanno mostrato che la sostituzione K103N porta a una perdita di sensibilità a tutti e tre gli INNT.

La possibilità di resistenza crociata tra efavirenz e inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa (INNT) è bassa, poiché hanno siti di legame diversi sull'enzima bersaglio e meccanismi d'azione differenti. La possibilità di resistenza crociata tra efavirenz e inibitori della proteasi è bassa poiché gli enzimi bersaglio sono diversi.

La resistenza a emtricitabina o tenofovir è stata osservata in vitro e in alcuni pazienti infetti da HIV-1, associata alle sostituzioni M184V, M184I nella trascrittasi inversa con l'uso di emtricitabina o alla sostituzione K65R nella trascrittasi inversa con l'uso di tenofovir. Non sono stati identificati altri percorsi di sviluppo della resistenza a emtricitabina o tenofovir. I virus resistenti a emtricitabina con mutazioni M184V/I mostrano resistenza crociata alla lamivudina, ma mantengono sensibilità a didanosina, stavudina, tenofovir e zidovudina. La mutazione K65R può essere selettiva per abacavir o didanosina e portare a una riduzione della sensibilità a questi farmaci, nonché a lamivudina, emtricitabina e tenofovir. Tenofovir disoproxil fumarato non deve essere somministrato a pazienti con mutazioni K65R del virus HIV-1. Entrambe le mutazioni K65R e M184V/I mantengono piena sensibilità a efavirenz.

In pazienti con HIV-1 con mutazioni associate a tre o più analoghi della timidina (TAM), comprese le sostituzioni amminoacidiche M41L o L210W nella trascrittasi inversa, è stata osservata una riduzione della sensibilità a tenofovir disoproxil fumarato.

Resistenza in vivo (in pazienti precedentemente non trattati con farmaci antiretrovirali). Attualmente sono disponibili pochi dati sulla resistenza in pazienti trattati con Trastiva. Tuttavia, in uno studio randomizzato in aperto della durata di 144 settimane (GS-01-934), condotto su pazienti precedentemente non trattati con farmaci antivirali, è stato effettuato il genotipaggio degli isolati di HIV-1 (dal plasma) in tutti i pazienti con livelli confermati di RNA HIV > 400 copie/ml alla settimana 144 o con interruzione precoce dello studio, dopo trattamento con efavirenz, emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato in formulazioni singole (o efavirenz + combinazione fissa di emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato dalla settimana 96 alla 144). Alla settimana 144:

• la mutazione M184V/I è emersa in 2 su 19 (10,5%) degli isolati analizzati provenienti dal gruppo efavirenz + emtricitabina + tenofovir disoproxil fumarato e in 10 su 29 (34,5%) degli isolati analizzati del gruppo efavirenz + lamivudina/zidovudina (valore p < 0,05, test esatto di Fisher per il confronto tra tutti i pazienti dei gruppi emtricitabina + tenofovir disoproxil fumarato e lamivudina/zidovudina);
• nessuno dei virus analizzati presentava la mutazione K65R.

La resistenza genotipica a efavirenz, principalmente la mutazione K103N, si è verificata in 13 su 19 (68%) pazienti del gruppo efavirenz + emtricitabina + tenofovir disoproxil fumarato e in 21 su 29 (72%) pazienti del gruppo efavirenz + lamivudina/zidovudina.

Si raccomanda di consultare il foglio illustrativo dei singoli farmaci per informazioni sulla resistenza in vivo.

Pazienti con coinfezione HIV e HBV. L'esperienza clinica limitata in pazienti con coinfezione HIV e HBV indica che il trattamento con emtricitabina o tenofovir disoproxil fumarato, nell'ambito della terapia antiretrovirale combinata (TARV) per il controllo dell'infezione da HIV, determina anche una riduzione dei livelli di DNA HBV (riduzione di 3 log10 o riduzione di 4–5 log10, rispettivamente).

Farmacocinetica.

Il medicinale è una combinazione a dose fissa di efavirenz, emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato.

Formulazioni farmaceutiche singole di efavirenz, emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato sono state utilizzate per determinare le proprietà farmacocinetiche di efavirenz, emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato, somministrati singolarmente a pazienti infetti da HIV. È stata stabilita la bioequivalenza di 1 compressa rivestita con film di Trastiva rispetto a 1 compressa rivestita con film di efavirenz 600 mg + 1 capsula rigida di emtricitabina 200 mg + 1 compressa rivestita con film di tenofovir disoproxil 245 mg (equivalente a 300 mg di tenofovir disoproxil fumarato), assunti contemporaneamente, in un singolo dosaggio a digiuno in volontari sani.

Assorbimento. In pazienti infetti da HIV, la concentrazione massima plasmatica di efavirenz viene raggiunta dopo 5 ore e lo stato stazionario si raggiunge dopo 6-7 giorni. In 35 pazienti che hanno ricevuto efavirenz alla dose di 600 mg una volta al giorno, la concentrazione massima allo stato stazionario (Cmax) era di 12,9±3,7 µmol (29%) [media ± deviazione standard (DS) (coefficiente di variazione % CV)], mentre il valore Cmin allo stato stazionario era di 5,6±3,2 µmol (57%) e l'AUC raggiungeva 184±73 µmol•h (40%).

Emtricitabina viene rapidamente assorbita, raggiungendo concentrazioni massime nel plasma entro 1-2 ore dopo l'assunzione del farmaco. Dopo somministrazione orale ripetuta di emtricitabina in 20 pazienti infetti da HIV, il valore Cmax allo stato stazionario era di 1,8±0,7 µg/ml (media ± DS) (CV 39%), il valore Cmin allo stato stazionario era di 0,09±0,07 µg/ml (80%) e l'AUC era di 10,0±3,1 µg•h/ml (31%) durante un intervallo di 24 ore tra le dosi.

Dopo somministrazione orale singola di tenofovir disoproxil fumarato 300 mg a digiuno in pazienti infetti da HIV, le concentrazioni massime di tenofovir sono state raggiunte entro 1 ora, con valori di Cmax e AUC (media ± DS) (% CV) rispettivamente di 296±90 ng/ml (30%) e 2.287±685 ng•h/ml (30%). La biodisponibilità orale di tenofovir da tenofovir disoproxil fumarato a digiuno è di circa il 25%.

Effetto del cibo. Si raccomanda di assumere Trastiva a digiuno poiché il cibo può aumentare l'esposizione a efavirenz, aumentando potenzialmente la frequenza di reazioni avverse. Si prevede che l'esposizione a tenofovir (AUC) sia circa il 30% inferiore dopo assunzione di Trastiva a digiuno rispetto all'assunzione separata di tenofovir disoproxil fumarato durante i pasti.

Distribuzione. Efavirenz si lega intensamente (> 99%) alle proteine plasmatiche, principalmente alle albumine. In vitro, il legame di emtricitabina alle proteine plasmatiche è < 4% e non dipende dalla concentrazione nell'intervallo 0,02-200 µg/ml. Dopo somministrazione endovenosa, il volume di distribuzione di emtricitabina è di 1,4 l/kg. Dopo somministrazione orale, emtricitabina si distribuisce ampiamente in tutti i tessuti corporei. Il rapporto medio tra concentrazione nel plasma e nel sangue è di circa 1,0, mentre il rapporto medio tra concentrazione nello sperma e concentrazione plasmatica è di circa 4,0. In vitro, il legame di tenofovir alle proteine plasmatiche e sieriche umane è rispettivamente < 0,7% e 7,2% nell'intervallo di concentrazione di tenofovir da 0,01 a 25 µg/ml. Dopo somministrazione endovenosa, il volume di distribuzione di tenofovir è di circa 800 ml/kg. Dopo assunzione orale, tenofovir si distribuisce ampiamente in tutti i tessuti corporei.

Eliminazione. Efavirenz ha un'emivita relativamente lunga – minimo 52 ore dopo somministrazione singola e 40-55 ore dopo somministrazione ripetuta. Circa il 14-34% della dose di efavirenz marcato radioattivamente viene escreto nelle urine, e meno dell'1% della dose viene escreto nelle urine come efavirenz inalterato.

Dopo somministrazione orale, l'emivita di emtricitabina è di circa 10 ore. Emtricitabina viene eliminata principalmente attraverso i reni, con escrezione quasi completa della dose nelle urine (circa l'86%) e nelle feci (circa il 14%). Il 13% della dose di emtricitabina viene escreto nelle urine come tre metaboliti. La clearance sistemica di emtricitabina è di circa 307 ml/min.

Dopo assunzione orale, l'emivita di tenofovir è di circa 12-18 ore. Tenofovir viene principalmente eliminato dai reni, attraverso filtrazione glomerulare e trasporto tubulare attivo, con circa il 70-80% della dose escreta nelle urine in forma inalterata dopo somministrazione endovenosa. La clearance apparente di tenofovir è di circa 307 ml/min. La clearance renale è di circa 210 ml/min, superiore alla velocità di filtrazione glomerulare. Ciò indica l'importanza della secrezione tubulare attiva nell'eliminazione di tenofovir.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento dell’infezione da virus dell’immunodeficienza umana di tipo 1 (HIV-1) in pazienti di età pari o superiore a 18 anni con soppressione virologica (RNA HIV-1 < 50 copie/ml) in corso di terapia antiretrovirale da più di tre mesi.

I pazienti non devono avere avuto in precedenza fallimento virologico con terapie antiretrovirali precedenti e, prima dell’inizio del primo trattamento antiretrovirale, deve essere esclusa la presenza di ceppi virali con mutazioni associate a resistenza elevata a uno qualsiasi dei componenti di Trastiva.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità a qualsiasi principio attivo o eccipiente contenuto nel medicinale.
• Compromissione epatica grave (classe C secondo la classificazione di Child-Pugh).
• Somministrazione concomitante con terfenadina, astemizolo, cisapride, midazolam, triazolam, pimozide, bepridile o alcaloidi dell’erba di San Giovanni (ad esempio ergotamina, diidroergotamina, ergonovina e metilergonovina). La competizione di efavirenz per il citocromo P450 (CYP) 3A4 può portare all’inibizione del metabolismo e potenziare reazioni avverse gravi e potenzialmente letali (ad esempio aritmie cardiache, sedazione prolungata o depressione respiratoria).
• Somministrazione concomitante con elbasvir/grazoprevir a causa dell’atteso significativo abbassamento delle concentrazioni plasmatiche di elbasvir e grazoprevir. Questo effetto è dovuto all’induzione di CYP3A4 o P-gp da parte di efavirenz e può portare alla perdita dell’effetto terapeutico di elbasvir/grazoprevir.
• Somministrazione concomitante con voriconazolo. Efavirenz riduce significativamente la concentrazione plasmatica di voriconazolo, mentre voriconazolo aumenta significativamente le concentrazioni plasmatiche di efavirenz. Poiché Trastiva è un medicinale combinato a dose fissa, non è possibile aggiustare la dose di efavirenz.
• Somministrazione concomitante con prodotti vegetali contenenti erba di San Giovanni (Hypericum perforatum), poiché esiste il rischio di riduzione delle concentrazioni plasmatiche e di riduzione dell’efficacia clinica di efavirenz.
• Somministrazione a pazienti con:
  • storia familiare di morte improvvisa o di allungamento congenito dell’intervallo QTc all’elettrocardiogramma o con qualsiasi altra condizione clinica nota per allungamento dell’intervallo QTc;
  • anamnesi di aritmie cardiache sintomatiche, bradicardia clinicamente significativa o insufficienza cardiaca congestizia associata a riduzione della frazione di eiezione del ventricolo sinistro;
  • gravi alterazioni dell’equilibrio elettrolitico, ad esempio ipokaliemia o ipomagnesiemia.
• Somministrazione concomitante con medicinali noti per allungare l’intervallo QTc (farmaci antiaritmici).

Tali medicinali comprendono:

• farmaci antiaritmici di classe IA e III;
• neurolettici, antidepressivi;
• alcuni antibiotici, inclusi alcuni appartenenti alle seguenti classi: macrolidi, fluorochinoloni, imidazoli e antifungini triazolici;
• alcuni antistaminici non sedativi (terfenadina, astemizolo);
• cisapride;
• flecainide;
• alcuni antimalarici;
• metadone.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Non sono stati condotti studi di interazione tra Trastiva e altri medicinali. Poiché Trastiva contiene efavirenz, emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato, possono verificarsi interazioni osservate con l’uso di questi singoli principi attivi. Gli studi di interazione per questi componenti sono stati condotti su pazienti adulti.

Poiché Trastiva è un medicinale combinato, non deve essere somministrato contemporaneamente ad altri medicinali contenenti gli stessi principi attivi – emtricitabina o tenofovir disoproxil fumarato. Trastiva non deve essere somministrato con medicinali contenenti efavirenz, salvo nei casi in cui sia necessario un aggiustamento della dose (ad esempio con rifampicina). A causa della similarità strutturale con emtricitabina, Trastiva non deve essere somministrato contemporaneamente ad altri analoghi della citidina (ad esempio lamivudina). Inoltre, il medicinale non deve essere somministrato contemporaneamente ad adefovir dipivoxil o a medicinali contenenti tenofovir alafenamide.

Efavirenz in vivo induce CYP3A4, CYP2B6 e UGT1A1. I medicinali che sono substrati di questi enzimi possono avere concentrazioni plasmatiche più basse quando somministrati concomitantemente con efavirenz. Efavirenz può essere un induttore di CYP2C19 e CYP2C9; è stata osservata inibizione in vitro, ma l’effetto complessivo con substrati di questi enzimi non è noto.

L’esposizione a efavirenz può aumentare con la somministrazione concomitante di medicinali (ad esempio ritonavir) o alimenti (ad esempio succo di pompelmo) che inibiscono l’attività di CYP3A4 o CYP2B6. I medicinali che inibiscono questi enzimi possono portare a una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di efavirenz.

Prodotti vegetali (ad esempio estratto di ginkgo biloba o erba di San Giovanni) che inducono questi enzimi possono ridurre le concentrazioni plasmatiche quando somministrati con efavirenz. La somministrazione concomitante con erba di San Giovanni è controindicata. La somministrazione concomitante con estratto di ginkgo biloba non è raccomandata.

Studi in vitro e clinici di farmacocinetica hanno dimostrato un basso potenziale di interazioni CYP450 mediate da emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato con altri medicinali.

Interazione con il test per i cannabinoidi. Efavirenz non si lega ai recettori dei cannabinoidi. Sono stati riportati risultati falsi positivi nei test urinari per i cannabinoidi con alcuni test di screening in soggetti non infetti e in soggetti infetti da HIV in trattamento con efavirenz. In tali casi si raccomanda un test di conferma con un metodo strumentale più specifico.

Controindicazioni alla somministrazione concomitante.

Trastiva non deve essere somministrato contemporaneamente a terfenadina, astemizolo, cisapride, midazolam, triazolam, pimozide, bepridile o alcaloidi dell’ergot (ad esempio ergotamina, diidroergotamina, ergonovina e metilergonovina), poiché l’inibizione del loro metabolismo può portare a reazioni gravi e potenzialmente letali.

Elbasvir/grazoprevir. La somministrazione concomitante di Trastiva con elbasvir/grazoprevir è controindicata poiché può portare alla perdita della risposta virologica a elbasvir/grazoprevir.

Voriconazolo. La somministrazione concomitante della dose standard di efavirenz e voriconazolo è controindicata. Poiché Trastiva è un medicinale combinato a dose fissa, non è possibile modificare la dose di efavirenz; pertanto non è possibile somministrare contemporaneamente voriconazolo e Trastiva.

Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum). La somministrazione concomitante di Trastiva e prodotti vegetali contenenti erba di San Giovanni è controindicata. I livelli plasmatici di efavirenz possono ridursi con la somministrazione concomitante di erba di San Giovanni a causa dell’induzione degli enzimi metabolizzanti e/o delle proteine di trasporto. Se un paziente sta già assumendo un prodotto a base di erba di San Giovanni, questo deve essere sospeso, i livelli virali devono essere controllati e, se possibile, i livelli di efavirenz, poiché potrebbero aumentare dopo la sospensione. L’effetto induttivo dell’erba di San Giovanni può persistere per almeno 2 settimane dopo l’interruzione.

Medicinali che allungano l’intervallo QTc. Trastiva è controindicato con la somministrazione concomitante di medicinali noti per allungare l’intervallo QTc e che possono causare Torsade de Pointes, come: antiaritmici di classe IA e III, neurolettici e antidepressivi, alcuni antibiotici delle seguenti classi: macrolidi, fluorochinoloni, imidazoli e antifungini triazolici, alcuni antistaminici non sedativi (terfenadina, astemizolo), cisapride, flecainide, alcuni antimalarici e metadone.

Somministrazione concomitante non raccomandata.

Atazanavir/ritonavir. Dati insufficienti per formulare raccomandazioni sul dosaggio di atazanavir/ritonavir in combinazione con Trastiva. Pertanto, la somministrazione concomitante di atazanavir/ritonavir e Trastiva non è raccomandata.

Didanosina. La somministrazione concomitante di didanosina e Trastiva non è raccomandata.

Sofosbuvir/velpatasvir e sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir. La somministrazione concomitante di Trastiva con sofosbuvir/velpatasvir o sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir non è raccomandata.

Medicinali eliminati dai reni. Poiché emtricitabina e tenofovir sono eliminati principalmente dai reni, la somministrazione concomitante di Trastiva con medicinali che riducono la funzionalità renale o competono per la secrezione tubulare attiva (ad esempio cidofovir) può aumentare le concentrazioni plasmatiche di emtricitabina, tenofovir e/o dei medicinali somministrati concomitantemente.

Si deve evitare la somministrazione di Trastiva durante o subito dopo l’uso di medicinali nefrotossici (ad esempio, ma non solo, aminoglicosidi, anfotericina B, foscarnet, ganciclovir, pentamidina, vancomicina, cidofovir o interleuchina-2).

Altre interazioni. Interazioni tra i componenti di Trastiva e inibitori della proteasi, agenti antiretrovirali (diversi dagli inibitori della proteasi) e altri medicinali non antiretrovirali sono riportate di seguito.

AGENTI ANTI-INFETTIVI

Agenti antiretrovirali

Inibitori della proteasi

Atazanavir/ritonavir. La somministrazione concomitante con tenofovir porta ad un aumento dell’esposizione a tenofovir. Concentrazioni più elevate di tenofovir possono causare reazioni avverse, inclusi disturbi renali. La somministrazione concomitante con efavirenz non è raccomandata. L’interazione con emtricitabina non è stata studiata. La somministrazione concomitante di atazanavir/ritonavir e Trastiva non è raccomandata.

Darunavir/ritonavir. Interazione con efavirenz e tenofovir: Trastiva in combinazione con darunavir/ritonavir alla dose di 800/100 mg una volta al giorno può portare a livelli subottimali di Cmin di darunavir. Se Trastiva è somministrato in combinazione con darunavir/ritonavir, la combinazione di darunavir/ritonavir deve essere somministrata alla dose di 600/100 mg due volte al giorno. Darunavir/ritonavir deve essere usato con cautela in combinazione con Trastiva (vedi ritonavir sotto). L’interazione con emtricitabina non è stata studiata; poiché i percorsi di eliminazione sono diversi, non è prevista interazione. Potrebbe essere necessario monitorare la funzionalità renale, specialmente nei pazienti con malattia sistemica di base o malattia renale e nei pazienti che assumono medicinali nefrotossici.

Fosamprenavir/ritonavir. Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche clinicamente significative con efavirenz. Le interazioni con emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato non sono state studiate. Trastiva e fosamprenavir/ritonavir possono essere somministrati contemporaneamente senza aggiustamento della dose (vedi ritonavir sotto).

Indinavir. Con l’assunzione di indinavir 1000 mg ogni 8 ore con efavirenz 600 mg una volta al giorno si è osservata una riduzione dell’esposizione a indinavir (induzione di CYP3A4). Dati insufficienti per fornire raccomandazioni sul dosaggio di indinavir con Trastiva. Poiché il significato clinico della riduzione delle concentrazioni di indinavir non è noto, l’entità dell’interazione farmacocinetica osservata deve essere considerata nella scelta di uno schema terapeutico contenente efavirenz (componente di Trastiva) e indinavir.

Lopinavir/ritonavir. Concentrazioni di tenofovir superiori a 300 mg una volta al giorno possono stimolare lo sviluppo di reazioni avverse, inclusi disturbi renali. Interazione con efavirenz: riduzione significativa dell’esposizione a lopinavir, richiedente aggiustamento della dose di lopinavir/ritonavir; con l’uso di efavirenz e due NRTI, 533/133 mg di lopinavir/ritonavir (capsule molli) due volte al giorno portano a concentrazioni plasmatiche di lopinavir simili a quelle ottenute con lopinavir/ritonavir (capsule molli) 400/100 mg due volte al giorno senza efavirenz (dati storici). L’interazione con emtricitabina non è stata studiata. Dati insufficienti per raccomandazioni sul dosaggio di lopinavir/ritonavir con Trastiva. La somministrazione concomitante di lopinavir/ritonavir e Trastiva non è raccomandata.

Ritonavir. La combinazione di efavirenz con ritonavir (500 mg o 600 mg due volte al giorno) è stata mal tollerata (capogiri, nausea, parestesie, aumento degli enzimi epatici). Dati insufficienti sulla tollerabilità di efavirenz con basse dosi di ritonavir (100 mg una o due volte al giorno). Le interazioni con emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato non sono state studiate. La somministrazione concomitante di ritonavir a 600 mg e Trastiva non è raccomandata. Con l’uso di Trastiva con basse dosi di ritonavir si deve considerare il possibile aumento della frequenza di reazioni avverse associate a efavirenz (a causa di una possibile interazione farmacodinamica).

Saquinavir/ritonavir. Le interazioni con emtricitabina ed efavirenz non sono state studiate. Per la somministrazione concomitante di efavirenz con basse dosi di ritonavir in combinazione con un inibitore della proteasi, vedere ritonavir sopra. Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche clinicamente significative con tenofovir disoproxil fumarato somministrato con ritonavir e saquinavir. Dati insufficienti per raccomandazioni sul dosaggio di saquinavir/ritonavir con Trastiva. La somministrazione concomitante di saquinavir/ritonavir e Trastiva non è raccomandata. L’uso di Trastiva in combinazione con saquinavir come unico inibitore della proteasi non è raccomandato.

Antagonisti CCR5

Maraviroc. Le concentrazioni di efavirenz e tenofovir non sono state determinate; non è previsto alcun effetto. L’interazione con emtricitabina non è stata studiata. Si raccomanda di consultare il foglio illustrativo del medicinale contenente maraviroc.

Inibitore del trasferimento della catena di integrasi

Raltegravir. L’interazione con emtricitabina non è stata studiata. Trastiva e raltegravir possono essere somministrati contemporaneamente senza aggiustamento della dose.

NRTI e NNRTI

NRTI. Non sono stati condotti studi specifici di interazione tra efavirenz e NRTI (diversi da lamivudina, zidovudina, tenofovir disoproxil fumarato). Non sono state osservate né sono previste interazioni clinicamente significative poiché NRTI ed efavirenz sono metabolizzati attraverso vie diverse, quindi è improbabile che competano per gli stessi enzimi metabolizzanti e vie di eliminazione. A causa della similarità tra lamivudina ed emtricitabina (componente di Trastiva), non devono essere somministrati contemporaneamente.

NNRTI. L’interazione con efavirenz non è stata studiata. Poiché è stato dimostrato che l’uso di due NNRTI non è favorevole per efficacia e sicurezza, la somministrazione concomitante di Trastiva e di un altro NNRTI non è raccomandata.

Didanosina. La somministrazione concomitante di tenofovir disoproxil fumarato e didanosina porta a un aumento del 40-60% dell’esposizione sistemica a didanosina, il che può aumentare il rischio di reazioni avverse associate a didanosina. Sono stati raramente riportati pancreatite e acidosi lattica (talvolta con esito fatale). La somministrazione concomitante di tenofovir disoproxil fumarato e didanosina a 400 mg al giorno è associata a una significativa riduzione del numero di cellule CD4, probabilmente a causa di un’interazione intracellulare che aumenta il livello di didanosina fosforilata (cioè attiva). La riduzione della dose di didanosina a 250 mg con tenofovir disoproxil fumarato è stata associata a segnalazioni di elevata inefficacia virologica (in studi di diverse combinazioni). Le interazioni con efavirenz ed emtricitabina non sono state studiate. La somministrazione concomitante di Trastiva e didanosina non è raccomandata.

Agenti antivirali per epatite C

Elbasvir/grazoprevir. La somministrazione concomitante di Trastiva con elbasvir/grazoprevir è controindicata poiché può portare alla perdita della risposta virologica a elbasvir/grazoprevir. Questa perdita è spiegata da un significativo abbassamento delle concentrazioni plasmatiche di elbasvir/grazoprevir dovuto all’induzione di CYP3A4 o P-gp. Per ulteriori informazioni, consultare il foglio illustrativo di elbasvir/grazoprevir.

Glecaprevir/pibrentasvir. La somministrazione concomitante di glecaprevir/pibrentasvir con efavirenz, contenuto in Trastiva, può ridurre significativamente le concentrazioni plasmatiche di glecaprevir e pibrentasvir, portando a una riduzione dell’effetto terapeutico. Non è raccomandata la somministrazione concomitante di glecaprevir/pibrentasvir con Trastiva. Per ulteriori informazioni, consultare il foglio illustrativo di glecaprevir/pibrentasvir.

Ledipasvir/sofosbuvir. Non è raccomandato l’aggiustamento della dose. Un aumento dell’effetto di tenofovir può accentuare le reazioni avverse associate a tenofovir disoproxil, inclusi disturbi renali. Si raccomanda un attento monitoraggio della funzionalità renale.

Sofosbuvir/velpatasvir, sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir. Si prevede che la somministrazione concomitante di Trastiva con sofosbuvir/velpatasvir o sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir riduca le concentrazioni plasmatiche di velpatasvir e voxilaprevir. Non è raccomandata la somministrazione concomitante di Trastiva con sofosbuvir/velpatasvir o sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir.

Sofosbuvir. Trastiva e sofosbuvir possono essere somministrati contemporaneamente senza aggiustamento della dose.

Antibiotici

Claritromicina. Nel 46% dei volontari sani che assumevano efavirenz e claritromicina si è verificata eruzione cutanea. Le interazioni con emtricitabina e tenofovir non sono state studiate. Il significato clinico delle variazioni dei livelli plasmatici di claritromicina è sconosciuto. Si può considerare l’uso di un antibiotico alternativo a claritromicina (ad esempio azitromicina). Altri antibiotici macrolidi, come eritromicina, non sono stati studiati in combinazione con Trastiva.

Antimicobatterici

Rifabutina. Le interazioni con emtricitabina e tenofovir non sono state studiate. La dose giornaliera di rifabutina deve essere aumentata del 50% quando somministrata con Trastiva. Si deve considerare un aumento della dose di rifabutina al doppio quando usata in schemi terapeutici in cui rifabutina è somministrata 2 o 3 volte alla settimana in combinazione con Trastiva.

Rifampicina. Le interazioni con emtricitabina non sono state studiate. Con l’uso di Trastiva e rifampicina in pazienti con peso corporeo ≥50 kg, una dose aggiuntiva di efavirenz di 200 mg/giorno (totale 800 mg) può garantire un’esposizione pari a quella ottenuta con 600 mg di efavirenz senza rifampicina. L’effetto clinico di questo aggiustamento della dose non è stato adeguatamente valutato. Con l’aggiustamento della dose si deve considerare la tollerabilità individuale e la risposta virologica. Non è raccomandato aggiustare la dose di rifampicina quando somministrata con Trastiva.

Antifungini

Itraconazolo. Con efavirenz si è osservata una riduzione delle concentrazioni di itraconazolo (induzione di CYP3A4). Le interazioni con emtricitabina e tenofovir non sono state studiate. Poiché non ci sono raccomandazioni sulla dose di itraconazolo con Trastiva, si deve considerare un trattamento antifungino alternativo.

Posaconazolo. Con efavirenz (400 mg una volta al giorno) si è osservata una significativa riduzione dell’AUC e della Cmax (induzione delle UDP-glucuroniltransferasi). Le interazioni con emtricitabina e tenofovir non sono state studiate. Si deve evitare la somministrazione concomitante di posaconazolo e Trastiva, salvo nei casi in cui il beneficio superi il rischio.

Voriconazolo. La somministrazione concomitante di dosi standard di efavirenz e voriconazolo è controindicata. Le interazioni con emtricitabina e tenofovir non sono state studiate. Poiché Trastiva è un medicinale combinato a dose fissa, non è possibile modificare la dose di efavirenz; pertanto non è possibile somministrare contemporaneamente Trastiva e voriconazolo.

Antimalarici

Artemeter/lumefantrina. Le interazioni con emtricitabina e tenofovir non sono state studiate. La riduzione delle concentrazioni di artemeter, diidroartemisinina o lumefantrina può ridurre l’effetto antimalarico; si raccomanda cautela con la somministrazione concomitante di Trastiva e artemeter/lumefantrina.

Atovaquone e cloridrato di proguanil. Le interazioni con emtricitabina e tenofovir non sono state studiate. Si deve evitare, se possibile, la somministrazione concomitante di atovaquone/proguanil con Trastiva.

AGENTI ANTIEPILETTICI

Carbamazepina. Con efavirenz si è osservata una riduzione delle concentrazioni di carbamazepina (induzione di CYP3A4) e una riduzione delle concentrazioni di efavirenz (induzione di CYP3A4 e CYP2B6); non sono stati studiati dosaggi più elevati di efavirenz o carbamazepina. Le interazioni con emtricitabina e tenofovir non sono state studiate. Non ci sono raccomandazioni per l’uso di carbamazepina con Trastiva. Si deve considerare l’uso di un agente antiepilettico alternativo. Si raccomanda il monitoraggio periodico dei livelli di carbamazepina.

Fenitoina, fenobarbital e altri agenti antiepilettici substrati degli isoenzimi CYP450. L’interazione con efavirenz, emtricitabina o tenofovir disoproxil fumarato non è stata studiata. È possibile una riduzione o un aumento delle concentrazioni plasmatiche di fenitoina, fenobarbital e altri agenti antiepilettici substrati degli isoenzimi CYP450 con efavirenz. Con l’uso di Trastiva e un agente antiepilettico substrato degli isoenzimi CYP450, si raccomanda il monitoraggio periodico dei livelli dell’agente antiepilettico.

Acido valproico. Nessun effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica di efavirenz. Dati limitati indicano l’assenza di effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica dell’acido valproico. L’interazione con emtricitabina o tenofovir non è stata studiata. Trastiva e acido valproico possono essere somministrati contemporaneamente senza aggiustamento della dose. Si raccomanda il monitoraggio del controllo delle crisi.

Vigabatrin, gabapentin. L’interazione non è stata studiata. Non sono previste interazioni clinicamente significative poiché vigabatrin e gabapentin sono eliminati invariati nelle urine, rendendo improbabile una competizione con efavirenz per gli stessi enzimi metabolizzanti e vie di eliminazione. Trastiva e vigabatrin possono essere somministrati contemporaneamente senza aggiustamento della dose.

ANTICOAGULANTI

Warfarin, acenocumarolo. L’interazione non è stata studiata. Le concentrazioni plasmatiche e gli effetti di warfarin o acenocumarolo possono essere aumentati o ridotti da efavirenz. Con la somministrazione concomitante con Trastiva potrebbe essere necessario aggiustare la dose di warfarin o acenocumarolo.

ANTIDEPRESSIVI

Inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI)

Sertralina. L’interazione con emtricitabina e tenofovir non è stata studiata. Con la somministrazione concomitante di Trastiva, la dose di sertralina deve essere aumentata in base alla risposta clinica.

Paroxetina. L’interazione con emtricitabina e tenofovir non è stata studiata. Trastiva e paroxetina possono essere somministrati contemporaneamente senza aggiustamento della dose.

Fluoxetina. L’interazione non è stata studiata. Poiché fluoxetina e paroxetina hanno profili metabolici simili (ad esempio inibizione potente di CYP2D6), si prevede un’assenza simile di interazione con fluoxetina.

Inibitori della ricaptazione della noradrenalina e della dopamina

Bupropione. L’interazione con emtricitabina e tenofovir non è stata studiata. L’aumento della dose di bupropione deve dipendere dalla risposta clinica, ma non deve superare la dose massima raccomandata. Non è necessario aggiustare la dose di efavirenz.

AGENTI CARDIOVASCOLARI

Blocchi dei canali del calcio

Diltiazem. L’aumento dei parametri farmacocinetici di efavirenz non è considerato clinicamente significativo. L’interazione con emtricitabina e tenofovir non è stata studiata. Con la somministrazione concomitante con Trastiva, la dose di diltiazem deve essere aggiustata in base alla risposta clinica (vedi foglio illustrativo di diltiazem).

Verapamil, felodipina, nifedipina, nicardipina. L’interazione con efavirenz, emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato non è stata studiata. Con l’uso concomitante di efavirenz e bloccanti dei canali del calcio substrati di CYP3A4, è possibile una riduzione della concentrazione plasmatica del bloccante. Con la somministrazione concomitante con Trastiva, la dose del bloccante dei canali del calcio deve essere aggiustata in base alla risposta clinica (vedi foglio illustrativo del medicinale).

AGENTI IPOLIPEMIZZANTI

Inibitori dell’HMG-CoA reduttasi

Atorvastatina. L’interazione con emtricitabina e tenofovir non è stata studiata. Si raccomanda il monitoraggio periodico dei livelli di colesterolo. Con la somministrazione concomitante con Trastiva potrebbe essere necessario aggiustare la dose di atorvastatina (vedi foglio illustrativo di atorvastatina).

Pravastatina. L’interazione con emtricitabina e tenofovir non è stata studiata. Si raccomanda il monitoraggio periodico dei livelli di colesterolo. Con la somministrazione concomitante con Trastiva potrebbe essere necessario aggiustare la dose di pravastatina (vedi foglio illustrativo di pravastatina).

Simvastatina. La somministrazione concomitante di efavirenz con atorvastatina, pravastatina o simvastatina non ha influenzato i parametri AUC e Cmax di efavirenz. L’interazione con emtricitabina e tenofovir non è stata studiata. Si raccomanda il monitoraggio periodico dei livelli di colesterolo. Con la somministrazione concomitante con Trastiva potrebbe essere necessario aggiustare la dose di simvastatina (vedi foglio illustrativo di simvastatina).

Rosuvastatina. L’interazione non è stata studiata. Rosuvastatina è eliminata principalmente invariata nelle feci, quindi non è prevista interazione con efavirenz. Trastiva e rosuvastatina possono essere somministrati contemporaneamente senza aggiustamento della dose.

CONTRACCETTIVI ORMONALI

Per via orale: etinilestradiolo + norgestimina. Efavirenz: assenza di interazione clinicamente significativa. Il significato clinico di tali effetti è sconosciuto. L’interazione con emtricitabina non è stata studiata. Oltre ai contraccettivi ormonali, si deve usare un metodo contraccettivo barriera affidabile.

Iniezioni: acetato di medrossiprogesterone depot (DMPA). In uno studio di interazione di tre mesi non sono state osservate differenze significative nella farmacocinetica di DMPA in pazienti in terapia antiretrovirale con efavirenz rispetto a quelli senza terapia antiretrovirale. Altri ricercatori hanno osservato risultati simili, sebbene i livelli plasmatici di DMPA fossero più variabili nel secondo studio. In entrambi gli studi, i livelli plasmatici di progesterone nei pazienti che assumevano efavirenz e DMPA sono rimasti bassi, indicando soppressione dell’ovulazione. L’interazione con emtricitabina e tenofovir non è stata studiata. Poiché i dati sono molto limitati, oltre ai contraccettivi ormonali si deve usare un metodo contraccettivo barriera affidabile.

Impianto: etonogestrel. L’interazione non è stata studiata. È possibile una riduzione dell’esposizione a etonogestrel (induzione di CYP3A4). Nel periodo post-marketing sono stati riportati casi isolati di inefficacia contraccettiva in pazienti che assumevano etonogestrel con efavirenz. Oltre ai contraccettivi ormonali, si deve usare un metodo contraccettivo barriera affidabile.

IMMUNOSOPPRESSORI

Immunosoppressori metabolizzati da CYP3A4 (ad esempio ciclosporina, tacrolimus, sirolimus). L’interazione con efavirenz non è stata studiata. È possibile una riduzione dell’esposizione all’immunosoppressore (induzione di CYP3A4). Non si prevede che gli immunosoppressori influiscano sull’esposizione a efavirenz. Potrebbe essere necessario aggiustare la dose dell’immunosoppressore. All’inizio e alla fine del trattamento con Trastiva si raccomanda un attento monitoraggio della concentrazione dell’immunosoppressore per almeno 2 settimane (fino al raggiungimento di concentrazioni stabili).

OPIACEI

Metadone. Si deve evitare la somministrazione concomitante di metadone con Trastiva a causa del rischio di allungamento dell’intervallo QTc. In uno studio su tossicodipendenti IV infetti da HIV, la somministrazione concomitante di efavirenz e metadone ha portato a una riduzione dei livelli plasmatici di metadone e comparsa di segni di astinenza da oppiacei. Per alleviare i sintomi di astinenza, la dose di metadone è stata aumentata in media del 22%. L’interazione con emtricitabina non è stata studiata.

Buprenorfina/naloxone. Nessuna interazione farmacocinetica clinicamente significativa con efavirenz. L’interazione con emtricitabina e tenofovir non è stata studiata. Sebbene l’esposizione a buprenorfina diminuisca, non sono stati osservati sintomi di astinenza. Con la somministrazione concomitante con Trastiva, l’aggiustamento della dose di buprenorfina potrebbe non essere necessario.

Studi condotti con altri medicinali. Non sono state osservate interazioni clinicamente significative quando efavirenz è stato somministrato con azitromicina, cetirizina, fosamprenavir/ritonavir, lorazepam, zidovudina, antiacidi contenenti idrossido di magnesio/alluminio, famotidina o fluconazolo. La possibilità di interazione con efavirenz o altri antifungini azolici (ad esempio chetokonazolo) non è stata studiata.

Non è stata osservata interazione farmacocinetica clinicamente significativa con la somministrazione concomitante di emtricitabina con stavudina, zidovudina o famciclovir, né interazione clinicamente significativa con la somministrazione concomitante di tenofovir disoproxil fumarato con emtricitabina o ribavirina.

Caratteristiche d'uso.

Uso concomitante con altri medicinali.

Poiché Trastiva è un medicinale combinato, non deve essere usato contemporaneamente con altri medicinali contenenti le stesse sostanze attive – emtricitabina o tenofovir disoproxil fumarato. Trastiva non deve essere usato con medicinali contenenti efavirenz, salvo nei casi in cui sia necessaria una correzione della dose (ad esempio, quando usato con rifampicina). A causa della similarità con l'emtricitabina, Trastiva non deve essere usato contemporaneamente con altri analoghi della citidina (ad esempio, lamivudina). Inoltre, il medicinale non deve essere usato contemporaneamente con adefovir dipivoxil o con medicinali contenenti tenofovir alafenamide.

L'uso concomitante di Trastiva e didanosina non è raccomandato (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

L'uso concomitante di Trastiva con sofosbuvir/velpatasvir o sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir non è raccomandato, poiché si prevede una riduzione della concentrazione plasmatica di velpatasvir e voxilaprevir dopo l'assunzione concomitante con efavirenz, con conseguente riduzione dell'effetto terapeutico di sofosbuvir/velpatasvir o sofosbuvir.

Non sono disponibili dati sulla sicurezza ed efficacia dell'uso di Trastiva in combinazione con altri agenti antivirali.

L'uso concomitante con estratto di Ginkgo biloba non è raccomandato (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Passaggio da uno schema di terapia antivirale contenente un inibitore della proteasi.

I dati disponibili indicano che nei pazienti che passano da uno schema di terapia antivirale contenente un inibitore della proteasi all'uso di Trastiva, la risposta alla terapia può diminuire. Tali pazienti devono essere attentamente monitorati per un aumento del carico virale e per effetti collaterali (poiché il profilo di sicurezza di efavirenz e degli inibitori della proteasi differisce).

Infezioni opportunistiche.

Nei pazienti che ricevono Trastiva o qualsiasi altra terapia antivirale, possono svilupparsi infezioni opportunistiche o altre complicanze dell'infezione da HIV. Per questo motivo, il medico deve effettuare un attento monitoraggio clinico dei pazienti affetti da malattie associate all'HIV.

Trasmissione dell'HIV.

Al paziente deve essere spiegato che i farmaci antivirali, incluso Trastiva, non proteggono dal rischio di trasmissione dell'HIV ad altre persone attraverso rapporti sessuali o il sangue. Devono essere mantenute adeguate misure di sicurezza.

Effetto dell'assunzione di cibo.

L'assunzione di Trastiva durante i pasti può aumentare l'esposizione a efavirenz e portare a un aumento della frequenza di effetti collaterali. Il medicinale deve essere assunto a stomaco vuoto, preferibilmente prima di andare a dormire.

Malattie epatiche.

La farmacocinetica, la sicurezza e l'efficacia di Trastiva nei pazienti con gravi malattie epatiche non sono state stabilite. Trastiva è controindicato nei pazienti con compromissione epatica grave e non raccomandato nei pazienti con compromissione epatica moderata. Poiché efavirenz è metabolizzato principalmente dal sistema del citocromo P450 (CYP450), Trastiva deve essere usato con cautela nei pazienti con compromissione epatica lieve. Tali pazienti devono essere attentamente monitorati per l'insorgenza di effetti collaterali da efavirenz, in particolare sintomi neurologici. A intervalli regolari, devono essere effettuati esami di laboratorio per valutare l'andamento della malattia epatica.

Nei pazienti con compromissione epatica preesistente, inclusa epatite cronica attiva, durante la terapia antivirale combinata aumenta la frequenza di alterazioni patologiche della funzionalità epatica; tali pazienti devono essere monitorati secondo le pratiche standard. In caso di segni di peggioramento della malattia epatica o di aumento persistente dei livelli sierici delle transaminasi (oltre 5 volte il limite superiore della norma), si deve valutare il rapporto tra i benefici del proseguimento del trattamento con Trastiva e i potenziali rischi di tossicità epatica grave. In tali pazienti, si deve considerare la sospensione temporanea o l'interruzione del trattamento.

Nei pazienti che ricevono trattamento con altri medicinali associati a tossicità epatica, si raccomanda il monitoraggio dei livelli degli enzimi epatici.

Reazioni epatiche.

Durante il periodo post-marketing, sono stati segnalati casi di insufficienza epatica in pazienti senza anamnesi di malattia epatica o noti fattori di rischio. In tutti i pazienti (indipendentemente dalla compromissione epatica o dai fattori di rischio) si deve considerare il monitoraggio dei livelli degli enzimi epatici.

Pazienti con HIV e co-infezione da virus dell'epatite B (HBV) o C (HCV).

I pazienti con epatite B o C cronica che ricevono terapia antivirale combinata hanno un rischio aumentato di sviluppare reazioni avverse gravi e potenzialmente letali a carico del fegato.

Il medico deve seguire le raccomandazioni attuali per il trattamento dell'HIV per fornire la terapia ottimale ai pazienti con infezione da HIV e co-infezione da HBV.

Nel caso di terapia antivirale concomitante per epatite B o C, si devono consultare le istruzioni appropriate per i medicinali utilizzati.

La sicurezza e l'efficacia di Trastiva nel trattamento dell'infezione cronica da HBV non sono state studiate. Negli studi di farmacodinamica, emtricitabina e tenofovir, singolarmente e in combinazione, hanno dimostrato attività contro HBV.

Un'esperienza clinica limitata indica attività contro HBV di emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato quando usati nella terapia antivirale combinata per il controllo dell'infezione da HIV. L'interruzione di Trastiva in pazienti con HIV e HBV può portare a un'esacerbazione epatica grave e improvvisa. I pazienti con HIV e HBV che interrompono il trattamento con Trastiva devono essere sottoposti a un attento monitoraggio clinico e di laboratorio per almeno 4 mesi dopo la fine della terapia. Se necessario, il trattamento per l'epatite B può essere ripreso. L'interruzione del trattamento non è raccomandata nei pazienti con malattia epatica progressiva o cirrosi, poiché l'esacerbazione post-terapia dell'epatite può portare a scompenso epatico.

Allungamento dell'intervallo QTc

Con l'uso di efavirenz è stato osservato un allungamento dell'intervallo QTc. Ai pazienti con un rischio aumentato di Torsade de Pointes o a coloro che assumono medicinali con un noto rischio di Torsade de Pointes, si deve considerare un'alternativa a Trastiva.

Reazioni psichiatriche.

Sono state segnalate reazioni avverse psichiatriche in pazienti trattati con efavirenz. I pazienti con disturbi psichiatrici in anamnesi hanno un rischio maggiore di sviluppare gravi reazioni avverse psichiatriche. In particolare, la depressione grave si è verificata più frequentemente in pazienti con depressione in anamnesi. Durante il periodo post-marketing sono stati segnalati casi di depressione grave, esito fatale per suicidio, delirio e comportamento psicosi-simile. I pazienti devono essere informati che, in caso di comparsa di sintomi di depressione grave, psicosi o pensieri suicidi, devono rivolgersi immediatamente al medico per stabilire se tali sintomi sono correlati all'assunzione di efavirenz e, se confermato, per valutare se i benefici del proseguimento del trattamento superano il rischio.

Sintomi neurologici.

Sintomi, inclusi (ma non limitati a) capogiri, insonnia, sonnolenza, difficoltà di concentrazione e sogni anormali, sono stati spesso segnalati in pazienti che assumevano efavirenz alla dose di 600 mg negli studi clinici. I capogiri si sono spesso verificati negli studi clinici con emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato. Cefalea è stata segnalata negli studi con emtricitabina. I sintomi neurologici associati all'uso di efavirenz si manifestano generalmente nei primi 1-2 giorni e scompaiono di solito entro 2-4 settimane di trattamento. I pazienti devono essere informati che questi sintomi comuni scompariranno probabilmente proseguendo il trattamento e non preannunciano lo sviluppo di sintomi psichiatrici meno comuni.

Convulsioni.

Convulsioni sono state osservate con efavirenz in pazienti con anamnesi di convulsioni. I pazienti che assumono contemporaneamente anticonvulsivanti metabolizzati principalmente dal fegato (come fenitoina, carbamazepina e fenobarbital) possono richiedere un monitoraggio periodico dei livelli plasmatici. In uno studio di interazione farmacologica, le concentrazioni plasmatiche di carbamazepina sono diminuite con l'uso concomitante di carbamazepina ed efavirenz. Precauzioni devono essere prese per tutti i pazienti con anamnesi di convulsioni.

Compromissione renale.

Trastiva non è raccomandato nei pazienti con compromissione renale moderata o grave (clearance della creatinina <50 ml/min). In pazienti con tali condizioni, con le compresse combinate non è possibile aggiustare la dose di emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato. Si deve evitare l'uso di Trastiva se contemporaneamente viene somministrato o è stato recentemente somministrato un farmaco nefrotossico. Se l'uso concomitante di Trastiva e agenti nefrotossici (ad esempio, aminoglicosidi, anfotericina B, foscarnet, ganciclovir, pentamidina, vancomicina, cidofovir, interleuchina-2) è inevitabile, la funzionalità renale deve essere monitorata settimanalmente.

Sono stati segnalati casi di insufficienza renale acuta dopo l'inizio dell'assunzione di dosi elevate o di più farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS) in pazienti che assumevano tenofovir disoproxil e avevano fattori di rischio per compromissione renale. Se Trastiva viene usato concomitante con FANS, la funzionalità renale deve essere adeguatamente monitorata.

Sono stati segnalati insufficienza renale, alterazioni renali, aumento della creatinina, ipofosfatemia e tubulopatia prossimale (incluso sindrome di Fanconi) con l'uso di tenofovir disoproxil nella pratica clinica.

Si raccomanda di calcolare la clearance della creatinina in tutti i pazienti prima dell'inizio del trattamento con Trastiva e di monitorare la funzionalità renale (clearance della creatinina e fosfato sierico) a 2-4 settimane dal trattamento, dopo 3 mesi di trattamento e ogni 3-6 mesi successivamente nei pazienti senza fattori di rischio renale. I pazienti con compromissione renale in anamnesi o a rischio di compromissione renale richiedono un monitoraggio più frequente della funzionalità renale.

Se il fosfato sierico è <1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) o la clearance della creatinina scende a <50 ml/min in qualsiasi paziente in trattamento con Trastiva, la funzionalità renale deve essere rivalutata entro una settimana, inclusa la misurazione della glicemia, della concentrazione di potassio nel sangue e del glucosio nelle urine (vedere la sezione «Effetti indesiderati», tubulopatia prossimale). Poiché Trastiva è un medicinale combinato e l'intervallo di dosaggio dei singoli componenti non può essere modificato, il trattamento deve essere interrotto nei pazienti con clearance della creatinina confermata <50 ml/min o con riduzione del fosfato sierico a <1,0 mg/dl (0,32 mmol/l). Si deve anche considerare l'interruzione del trattamento con Trastiva in caso di riduzione progressiva della funzionalità renale quando non è identificata alcuna altra causa. Se è indicata l'interruzione di uno dei componenti di Trastiva o è necessaria una modifica della dose, sono disponibili i singoli medicinali efavirenz, emtricitabina e tenofovir disoproxil.

Effetto sulle ossa.

Anomalie ossee, come osteomalacia, che possono manifestarsi con dolore osseo persistente o intensificato e raramente portare a fratture, possono essere associate alla tubulopatia renale prossimale indotta da tenofovir disoproxil fumarato (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Una riduzione della densità minerale ossea (DMO) è stata osservata con tenofovir disoproxil fumarato negli studi clinici fino a 144 settimane in pazienti infettati da HIV o HBV (vedere le sezioni «Farmacodinamica» e «Effetti indesiderati»). Questa riduzione della DMO generalmente migliora dopo l'interruzione del trattamento.

In altri studi, la riduzione più marcata della DMO è stata osservata in pazienti che assumevano tenofovir disoproxil fumarato come parte di uno schema terapeutico contenente un inibitore della proteasi potenziato.

In generale, considerando le anomalie ossee associate a tenofovir disoproxil fumarato e la mancanza di dati a lungo termine sull'impatto di tenofovir disoproxil fumarato sulla salute ossea e sul rischio di fratture, si devono considerare schemi terapeutici alternativi per pazienti con osteoporosi o fratture in anamnesi.

In caso di sospetto o riscontro di anomalie ossee, si deve ottenere una consulenza appropriata.

Reazioni cutanee.

Con l'uso singolo dei componenti di Trastiva sono state segnalate eruzioni cutanee da lievi a moderate. L'eruzione cutanea associata a efavirenz di solito scompare proseguendo il trattamento. L'uso di antistaminici e/o corticosteroidi appropriati può migliorare la tollerabilità e accelerare la scomparsa dell'eruzione. Una forma grave di eruzione cutanea, associata a formazione di bolle, desquamazione umida o ulcere, è stata osservata in oltre l'1% dei pazienti trattati con efavirenz. È stata osservata eritema multiforme o sindrome di Stevens-Johnson con una frequenza dello 0,1%. Trastiva deve essere interrotto nei pazienti con eruzione grave caratterizzata da bolle, desquamazione, coinvolgimento delle mucose o febbre. L'esperienza con efavirenz in pazienti a cui è stato interrotto un altro farmaco della classe degli inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa (NNRTI) è limitata. Trastiva non è raccomandato per pazienti con reazioni cutanee pericolose per la vita (come la sindrome di Stevens-Johnson) che si sono verificate durante il trattamento con NNRTI.

Massa corporea e parametri metabolici

Durante la terapia antiretrovirale può verificarsi un aumento della massa corporea e dei livelli di lipidi e glucosio nel sangue. Tali cambiamenti possono essere parzialmente correlati al controllo della malattia e allo stile di vita. Per quanto riguarda i lipidi, in alcuni casi ci sono prove di un effetto del trattamento, mentre per l'aumento della massa corporea non ci sono prove solide che lo colleghino a un trattamento specifico. Per il monitoraggio dei lipidi e del glucosio nel sangue si fa riferimento alle raccomandazioni stabilite per il trattamento dell'HIV. I disturbi lipidici devono essere trattati in base alle condizioni cliniche.

Disfunzione mitocondriale.

Gli analoghi nucleosidici e nucleotidici possono influenzare in misura variabile la funzione mitocondriale, in particolare con stavudina, didanosina e zidovudina. Sono stati segnalati disturbi della funzione mitocondriale in bambini HIV-negativi esposti in utero e/o nel periodo postnatale ad analoghi nucleosidici; prevalentemente in quelli trattati con schemi contenenti zidovudina. Le principali reazioni avverse osservate sono state alterazioni ematologiche (anemia, neutropenia) e alterazioni metaboliche (iperlattacidemia, iperlipasemia). Questi eventi sono spesso temporanei. Raramente sono stati segnalati alcuni ritardi neurologici (ipertensione arteriosa, convulsioni, comportamento patologico). Non è ancora chiaro se tali disturbi neurologici siano temporanei o permanenti. Ogni bambino (anche HIV-negativo) esposto in utero ad analoghi nucleotidici e nucleosidici deve essere sottoposto a un ulteriore monitoraggio clinico e di laboratorio e, in caso di segni o sintomi appropriati, deve essere effettuato un esame completo per possibile disfunzione mitocondriale. Questi dati non influenzano le attuali raccomandazioni nazionali sull'uso di farmaci antiretrovirali in donne in gravidanza per prevenire la trasmissione verticale dell'HIV.

Sindrome da ricostituzione immunitaria.

In pazienti con HIV e grave immunodeficienza al momento dell'inizio della terapia antiretrovirale combinata (TAR), reazioni infiammatorie a patogeni opportunistici asintomatici o residui possono verificarsi più frequentemente e causare condizioni cliniche gravi o esacerbazione dei sintomi. Tali reazioni si verificano principalmente nelle prime settimane o mesi di TAR. Un esempio importante è la retinite da citomegalovirus, infezioni micobatteriche generalizzate e/o localizzate e polmonite da Pneumocystis jirovecii. Qualsiasi sintomo infiammatorio deve essere valutato se necessario e deve essere avviato un trattamento appropriato.

Sono stati anche segnalati disturbi autoimmuni (come morbo di Basedow e epatite autoimmune) durante la ricostituzione immunitaria; tuttavia, il tempo di insorgenza del disturbo è stato variabile e tali reazioni possono verificarsi molti mesi dopo l'inizio del trattamento.

Osteonecrosi.

Sebbene si ritenga che l'eziologia sia multifattoriale (incluso l'uso di corticosteroidi, abuso di alcol, grave immunosoppressione, elevato indice di massa corporea), casi di osteonecrosi sono stati osservati principalmente in pazienti con forme avanzate di infezione da HIV e/o con TAR prolungata. Ai pazienti deve essere comunicato di rivolgersi al medico in caso di dolore o rigidità articolare o difficoltà nel movimento delle articolazioni.

Pazienti con mutazioni di HIV-1.

Si deve evitare l'uso di Trastiva in pazienti con mutazioni K65R, M184V/I o K103N di HIV-1.

Età avanzata.

L'uso di Trastiva non è stato studiato in pazienti di età pari o superiore a 65 anni. È più probabile che in persone anziane la funzionalità epatica o renale sia compromessa; pertanto, il trattamento con Trastiva deve essere effettuato con cautela in tali pazienti.

Sostanze ausiliarie.

Questo medicinale contiene 1 mmol (23,6 mg) di sodio per dose, che deve essere considerato nei pazienti che seguono una dieta con controllo dell'assunzione di sodio.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento

Donne in età fertile. Le donne che assumono Trastiva non devono pianificare una gravidanza. In donne in età fertile, prima dell'inizio del trattamento deve essere effettuato un test di gravidanza.

Contraccezione in uomini e donne. Deve sempre essere usato un metodo barriera in combinazione con altri metodi contraccettivi (ad esempio contraccettivi orali o altri contraccettivi ormonali) durante il trattamento con Trastiva. Poiché efavirenz ha un lungo emivita, si raccomanda di usare metodi contraccettivi adeguati per 12 settimane dopo l'interruzione del medicinale.

Gravidanza.

Efavirenz. A luglio 2013, al Registro delle gravidanze con esposizione ad antiretrovirali erano stati segnalati 904 casi di esposizione a efavirenz (componente dello schema terapeutico) nel primo trimestre di gravidanza, con successivo parto di 766 neonati vivi. Un neonato aveva un difetto del tubo neurale, e la frequenza e la natura di altri difetti congeniti erano simili a quelli osservati in neonati esposti a schemi terapeutici senza efavirenz e in neonati HIV-negativi del gruppo di controllo. La frequenza di difetti del tubo neurale nella popolazione generale è di 0,5-1 caso ogni 1000 nati vivi. In segnalazioni retrospettive ci sono stati 7 casi compatibili con difetti del tubo neurale, inclusa mielomeningocele; tutti questi casi riguardavano donne che avevano ricevuto trattamento contenente efavirenz nel primo trimestre di gravidanza (escluso qualsiasi complesso fisso contenente efavirenz). Sono stati registrati due ulteriori casi (1 prospettico e 1 retrospettivo), inclusi eventi corrispondenti a difetti del tubo neurale, con l'uso di una compressa combinata a dose fissa contenente efavirenz, emtricitabina e tenofovir disoproxil. La relazione causale tra questi eventi e l'uso di efavirenz non è stata stabilita, e il numero totale di donne in gravidanza trattate con efavirenz non è noto.

Poiché il difetto del tubo neurale si verifica entro le prime 4 settimane di sviluppo fetale (prima della chiusura del tubo neurale), il rischio potenziale riguarda donne che assumono efavirenz nel primo trimestre di gravidanza.

Con l'amministrazione di efavirenz a scimmie sono state osservate malformazioni fetali.

Emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato. I dati disponibili su donne in gravidanza (oltre 1000 esiti di gravidanza) indicano l'assenza di malformazioni o tossicità fetale/neonatale associata a emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato. Studi sugli animali con questi medicinali non hanno evidenziato tossicità riproduttiva.

Trastiva non deve essere usato durante la gravidanza, salvo nei casi in cui lo stato clinico della donna richieda il trattamento con efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato.

Allattamento. Efavirenz, emtricitabina e tenofovir passano nel latte materno umano. Non ci sono informazioni sufficienti sugli effetti di efavirenz, emtricitabina e tenofovir nei neonati/figli. Il rischio per il neonato non può essere escluso; pertanto, Trastiva non deve essere usato durante l'allattamento.

Secondo la pratica accettata, alle donne con infezione da HIV non è raccomandato allattare al seno per evitare la trasmissione dell'HIV al bambino.

Fertilità. Non ci sono dati sull'effetto di Trastiva nell'uomo. Studi sugli animali non hanno mostrato effetti dannosi di efavirenz, emtricitabina o tenofovir disoproxil fumarato sulla fertilità.

Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

Non sono stati condotti studi sull'effetto del medicinale sulla capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari. Tuttavia, sono stati segnalati casi di capogiri con l'assunzione di efavirenz, emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato. Efavirenz può anche causare difficoltà di concentrazione e/o sonnolenza. I pazienti devono essere informati che, in caso di comparsa di questi sintomi, devono evitare attività potenzialmente pericolose, come guidare veicoli o lavorare con macchinari.

Modalità e posologia di somministrazione.

La terapia deve essere condotta da un medico esperto nel trattamento dell'infezione da HIV.

Modalità di somministrazione.

Il medicinale Trastiva deve essere assunto una volta al giorno.

Le compresse devono essere inghiottite intere, accompagnate da acqua.

Posologia.

Adulti.

La dose raccomandata del medicinale Trastiva è di 1 compressa (per via orale) una volta al giorno. Se il paziente ha dimenticato di assumere la dose programmata e sono trascorse meno di 12 ore dall'orario previsto, il paziente deve assumere il medicinale il prima possibile e continuare successivamente con il normale regime di somministrazione. Se il paziente ha dimenticato di assumere la dose e sono trascorse più di 12 ore dall'orario previsto, il paziente non deve assumere la dose dimenticata, ma deve continuare a prendere il medicinale secondo il normale regime stabilito.

Se il paziente vomita entro 1 ora dall’assunzione del medicinale Trastiva, deve assumere un’altra compressa. Se il vomito si verifica più di 1 ora dopo l’assunzione del medicinale, non è necessario assumere un’ulteriore compressa.

Si raccomanda di assumere il medicinale Trastiva a stomaco vuoto, poiché il cibo può aumentare l’esposizione all’efavirenz, il che potrebbe portare a un aumento della frequenza di reazioni avverse. Per migliorare la tollerabilità dell’efavirenz (considerando le reazioni avverse a carico del sistema nervoso), si raccomanda di assumere il medicinale prima di andare a dormire.

Se è indicata l’interruzione di uno dei componenti del medicinale Trastiva o se è necessario modificare il dosaggio, si deve passare al trattamento con formulazioni singole di efavirenz, emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato. Si raccomanda di consultare i fogli illustrativi di questi medicinali.

All’interruzione del medicinale Trastiva, si deve tenere presente il lungo emivita plasmatica dell’efavirenz e il lungo emivita intracellulare dell’emtricitabina e del tenofovir. A causa delle variazioni individuali in questi parametri e dei rischi di sviluppo di resistenza, si devono seguire le linee guida per il trattamento dell’HIV, considerando anche le ragioni dell’interruzione del medicinale.

Modificazione della posologia. Se il medicinale Trastiva viene somministrato contemporaneamente al rifampicina a pazienti con un peso corporeo ≥50 kg, si deve considerare l’aggiunta di una dose supplementare di efavirenz di 200 mg/die (totale 800 mg).

Gruppi specifici di pazienti.

Pazienti anziani. Il medicinale Trastiva deve essere somministrato con cautela nei pazienti anziani.

Pazienti con compromissione renale. Il medicinale Trastiva non è raccomandato nei pazienti con compromissione renale di grado moderato o grave (clearance della creatinina <50 ml/min). Per questi pazienti è necessario modificare la dose di emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato, cosa che non è possibile con le compresse combinate.

Pazienti con compromissione epatica. I pazienti con compromissione epatica di grado lieve (classe A secondo la scala di Child-Pugh) possono assumere il medicinale Trastiva alla dose raccomandata standard. Lo stato di questi pazienti deve essere attentamente monitorato per quanto riguarda lo sviluppo di reazioni avverse, in particolare sintomi a carico del sistema nervoso legati all’uso di efavirenz.

Dopo la sospensione del medicinale Trastiva, si deve monitorare attentamente lo stato dei pazienti con coinfezione da HIV e HBV per i sintomi di riacutizzazione dell’epatite.

Popolazione pediatrica.

La sicurezza e l’efficacia del medicinale Trastiva nei bambini (di età inferiore a 18 anni) non sono state stabilite; pertanto, il suo utilizzo non è raccomandato in questo gruppo di pazienti.

Sovradosaggio.

In pazienti che hanno assunto accidentalmente efavirenz alla dose di 600 mg due volte al giorno, si sono verificati un aumento dei sintomi a carico del sistema nervoso. In un paziente è stata osservata una contrazione muscolare involontaria.

In caso di sovradosaggio, si deve monitorare lo stato del paziente per segni di tossicità e, se necessario, si deve effettuare un trattamento di supporto standard.

Può essere utile somministrare carbone attivo per eliminare l’efavirenz non assorbito. Non esiste un antidoto specifico per l’efavirenz. Poiché l’efavirenz si lega fortemente alle proteine plasmatiche, è improbabile che una quantità significativa del farmaco venga rimossa dal sangue mediante dialisi.

Durante l’emodialisi, può essere eliminato fino al 30% dell’emtricitabina e circa il 10% del tenofovir dall’organismo. Non è noto se l’emtricitabina o il tenofovir possano essere eliminati mediante dialisi peritoneale.

Effetti indesiderati.

Breve descrizione del profilo di sicurezza.

La combinazione di efavirenz, emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato è stata studiata in 460 pazienti che assumevano o la compressa combinata a dose fissa (studio AI266073) o i singoli componenti del farmaco (studio GS-01-934). Gli effetti indesiderati erano generalmente simili a quelli osservati negli studi precedenti con i singoli componenti. Gli effetti indesiderati più frequentemente riportati, considerati possibilmente o probabilmente correlati all’assunzione del farmaco combinato a dose fissa durante lo studio AI266073 della durata di 48 settimane, sono stati: disturbi psichiatrici (16%), disturbi del sistema nervoso (13%) e disturbi gastrointestinali (7%).

Sono stati riportati gravi effetti cutanei, come la sindrome di Stevens-Johnson e l'eritema multiforme; effetti indesiderati neuropsichiatrici (inclusa grave depressione, esito letale per suicidio, comportamento psicosi-simile, convulsioni); gravi reazioni epatiche; pancreatite e acidosi lattica (talvolta letale).

Sono stati inoltre riportati raramente disturbi della funzionalità renale, insufficienza renale e tubulopatia prossimale renale (incluso il sindrome di Fanconi), talvolta accompagnati da alterazioni patologiche del tessuto osseo (fratture non comuni). Si raccomanda il monitoraggio della funzionalità renale nei pazienti in trattamento con Trastiva.

L’interruzione del trattamento con Trastiva in pazienti con coinfezione HIV e HBV può portare a un brusco e grave peggioramento dell’epatite.

L’assunzione del farmaco Trastiva con i pasti può aumentare l’esposizione all’efavirenz e la frequenza di insorgenza di effetti indesiderati.

Tabella degli effetti indesiderati.

Gli effetti indesiderati osservati durante gli studi clinici e nel periodo post-marketing con l’uso del farmaco combinato a dose fissa e dei singoli componenti di questo farmaco nella TARV sono riportati nella tabella sottostante (per classi di sistemi organi, frequenza e componenti del farmaco a cui sono associati gli effetti indesiderati). All’interno di ogni gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità. La frequenza è definita come: molto comune (≥1/10), comune (da ≥1/100 a <1/10), non comune (da ≥1/1000 a <1/100) o raro (da ≥1/10000 a <1/1000).

Effetti indesiderati associati all’uso del farmaco combinato a dose fissa.

Gli effetti indesiderati considerati possibilmente o probabilmente correlati all’assunzione del farmaco combinato a dose fissa nello studio AI266073 (durata 48 settimane; n=203) e non associati all’uso di uno dei singoli componenti del farmaco includono: comune – anoressia; non comune – secchezza orale, balbuzie, aumento dell’appetito, riduzione della libido, mialgia.

Effetti indesiderati associati al farmaco combinato a dose fissa (per componente responsabile dell’effetto indesiderato).

Tabella

1 Con l’uso di emtricitabina in bambini, l’anemia si è verificata spesso, il cambiamento del colore della pelle (iperpigmentazione) – molto spesso.

2 Questa reazione avversa può verificarsi a causa di tubulopatia prossimale renale. In assenza di tale condizione, non è considerata causalmente correlata all’uso di tenofovir disoproxil fumarato.

3 Vedere la sezione seguente «Descrizione di reazioni avverse singole».

4 Questa reazione avversa è stata identificata durante il monitoraggio post-marketing con l’uso di efavirenz, emtricitabina o tenofovir disoproxil fumarato. La frequenza è stata stimata mediante calcolo statistico, considerando il numero totale di pazienti che hanno ricevuto efavirenz negli studi clinici (n=3 969) o emtricitabina negli studi clinici randomizzati (n=1 563) o tenofovir disoproxil fumarato negli studi clinici randomizzati e in programmi allargati (n=7 319).

5 La frequenza di questa reazione avversa è stata valutata sulla base dei dati di sicurezza ottenuti da diversi studi clinici con tenofovir disoproxil fumarato in pazienti infettati da HBV (vedere anche le sezioni «Farmacodinamica» e «Informazioni importanti»).

Descrizione di reazioni avverse singole.

Eruzioni cutanee. Negli studi clinici con efavirenz, le eruzioni cutanee erano generalmente maculopapulari, di lieve o moderata entità, e si manifestavano entro le prime due settimane dall’inizio del trattamento con efavirenz. Nella maggior parte dei pazienti, le eruzioni cutanee si risolvevano entro un mese continuando la terapia con efavirenz. Il trattamento con Trastiva può essere ripreso in pazienti che hanno interrotto la terapia a causa di eruzioni cutanee. Al momento del ripristino del trattamento con Trastiva, si raccomanda l’uso di antistaminici e/o corticosteroidi appropriati.

Disturbi psichici. Nei pazienti con anamnesi di disturbi psichici, il rischio di sviluppare reazioni avverse psichiche gravi (riportate in tabella) è più elevato.

Sintomi neurologici. I sintomi neurologici si verificano spesso con l’uso di efavirenz (componente di Trastiva). Negli studi clinici controllati con efavirenz, i sintomi neurologici (di entità da lieve a moderata) si sono verificati nel 19% dei pazienti (di entità grave nel 2%), e il 2% dei pazienti ha interrotto il trattamento a causa di tali sintomi. I sintomi si manifestavano generalmente nei primi 1-2 giorni di trattamento con efavirenz e si risolvevano entro 2-4 settimane di terapia. Le reazioni possono verificarsi più frequentemente assumendo Trastiva contemporaneamente ai pasti, probabilmente a causa dell’aumento dei livelli plasmatici di efavirenz. L’assunzione del farmaco prima di andare a dormire migliora la tollerabilità di tali sintomi.

Insufficienza epatica con l’uso di efavirenz. In base all’esperienza post-marketing, sono stati riportati casi di insufficienza epatica, anche in pazienti senza anamnesi di malattia epatica o altri fattori di rischio, talvolta con decorso fulminante, in alcuni casi progredendo fino alla necessità di trapianto o esito fatale.

Disturbi renali. Poiché Trastiva può causare danni renali, si raccomanda il monitoraggio della funzionalità renale (vedere sezione «Informazioni importanti»). La tubulopatia renale prossimale si risolve o migliora generalmente dopo l’interruzione di tenofovir disoproxil. Tuttavia, in alcuni pazienti, la riduzione della clearance della creatinina non si è completamente risolta nonostante l’interruzione di tenofovir disoproxil. I pazienti a rischio di insufficienza renale (come pazienti con fattori di rischio renale preesistenti, malattia HIV in progressione o pazienti che assumono contemporaneamente farmaci nefrotossici) hanno un rischio aumentato di recupero incompleto della funzionalità renale nonostante l’interruzione di tenofovir disoproxil (vedere sezione «Informazioni importanti»).

Acidosi lattica. Sono stati riportati casi di acidosi lattica con l’uso di tenofovir disoproxil da solo o in combinazione con altri farmaci antiretrovirali. I pazienti con fattori predisponenti, come grave insufficienza epatica (Child-Pugh classe C), o pazienti che assumono contemporaneamente farmaci concomitanti noti per indurre acidosi lattica, sono a maggior rischio di sviluppare acidosi lattica grave durante il trattamento con tenofovir disoproxil, inclusi esiti fatali.

Parametri metabolici. Durante la terapia antiretrovirale, può verificarsi un aumento del peso corporeo e dei livelli di lipidi ematici e glucosio (vedere sezione «Informazioni importanti»).

Sindrome da reazione immunitaria. In pazienti HIV-infetti con grave immunodeficienza (al momento dell’inizio della terapia antiretrovirale combinata), possono svilupparsi reazioni infiammatorie a infezioni opportunistiche asintomatiche o residue. Sono stati riportati anche disturbi autoimmuni (ad esempio morbo di Basedow, epatite autoimmune); tuttavia, il periodo di insorgenza dei disturbi è stato variabile e tali reazioni possono manifestarsi anche molti mesi dopo l’inizio del trattamento (vedere sezione «Informazioni importanti»).

Necrosi ossea. Sono stati riportati casi di necrosi ossea, specialmente in pazienti con fattori di rischio noti, malattia HIV in progressione o con uso prolungato della terapia antiretrovirale combinata. La frequenza di tale disturbo è sconosciuta (vedere sezione «Informazioni importanti»).

Periodo di validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare nella confezione originale a una temperatura non superiore a 25 °C, in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento. 30 compresse in un contenitore; 1 contenitore in una scatola di cartone.

Categoria di prescrizione. Medicinale soggetto a prescrizione medica.

Produttore. Hetero Labs Limited.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell’attività.

Unit-V, Block V and V-A, TSIIC - Formulation SEZ, S. Nos 439, 440, 441 & 458, Polepally Village, Jadcherla Mandal, Telangana State, 509301, India.