Trastuzumab

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO TRUSTIVA (TRUSTIVA)

Composición:

Principio activo: efavirenz, emtricitabina, tenofovir disoproxilo fumarato;

1 tableta contiene 600 mg de efavirenz, 200 mg de emtricitabina, 300 mg de tenofovir disoproxilo fumarato;

Sustancias auxiliares: celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica, laurilsulfato sódico, hidroxipropilcelulosa, estearato de magnesio, colorante «Opadry II rosa 85F94172» (composición: polietilenglicol (macrogol), alcohol polivinílico, talco, dióxido de titanio (E 171), óxido de hierro rojo (E 172), óxido de hierro negro (E 172)).

Forma farmacéutica. Tabletas recubiertas con película.

Propiedades físico-químicas principales: tabletas recubiertas con película, de color rosa, forma capsular, con grabado «H» en un lado y «128» en el otro.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antivirales de acción directa. Medicamentos antivirales para el tratamiento de la infección por VIH, combinaciones.

Código ATC J05AR06.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinámica.

Mecanismo de acción. Efavirenz es un inhibidor no nucleósido de la transcriptasa inversa (INNTIV) del VIH-1. Efavirenz inhibe de forma no competitiva la transcriptasa inversa del VIH-1 y no inhibe significativamente la transcriptasa inversa del VIH-2 ni las ADN polimerasas celulares α, β, γ y δ. Emtricitabina es un análogo nucleósido de citidina. El tenofovir disoproxilo fumarato se convierte in vivo en tenofovir, un análogo nucleótido (fosfato de nucleósido) del monofosfato de adenosina.

Emtricitabina y tenofovir son fosforilados por enzimas celulares, formando emtricitabina trifosfato y tenofovir difosfato, respectivamente. Estudios in vitro han demostrado que tanto emtricitabina como tenofovir pueden fosforilarse completamente cuando se combinan conjuntamente en células. Emtricitabina trifosfato y tenofovir difosfato inhiben competitivamente la transcriptasa inversa del VIH-1, lo que conduce a la terminación de la cadena del ADN viral.

Emtricitabina trifosfato y tenofovir difosfato son inhibidores débiles de la ADN polimerasa en mamíferos, y no se han observado evidencias de toxicidad mitocondrial ni in vitro ni in vivo.

Actividad antiviral in vitro. Efavirenz mostró actividad antiviral frente a los aislados más no filogenéticamente relacionados del grupo B (subtipos A, AE, AG, C, D, F, G, J y N), aunque su actividad antiviral se reduce frente al grupo O de virus. Emtricitabina muestra actividad antiviral frente a los tipos A, B, C, D, T, F y G del VIH-1. Tenofovir muestra actividad antiviral frente a los tipos A, B, C, D, T, F, G y O del VIH-1. Emtricitabina y tenofovir mostraron actividad específica frente a cepas del VIH-2 y actividad antiviral frente al virus de la hepatitis B (VHB).

En estudios combinados in vitro de actividad antiviral, al administrar conjuntamente efavirenz con emtricitabina, efavirenz con tenofovir, o emtricitabina con tenofovir, se observaron efectos antivirales aditivos y sinérgicos.

Resistencia. La resistencia a efavirenz puede determinarse in vitro y se manifiesta mediante sustituciones de una o más aminoácidos en la transcriptasa inversa del VIH-1, incluyendo L100I, V108I, V179D e Y181C. La sustitución K103N es la más frecuente en aislados virales de pacientes con recurrencia de la carga viral durante estudios clínicos con efavirenz. También se han observado sustituciones en las posiciones 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 o 225 de la transcriptasa inversa, aunque con menor frecuencia y a menudo solo en combinación con K103N. Los perfiles de resistencia cruzada para efavirenz, nevirapina y delavirdina in vitro mostraron que la sustitución K103N conduce a pérdida de sensibilidad a los tres INNTIV.

La posibilidad de resistencia cruzada entre efavirenz y los inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa (INTIV) es baja, ya que tienen diferentes sitios de unión en la enzima diana y mecanismos de acción distintos. La posibilidad de resistencia cruzada entre efavirenz e inhibidores de la proteasa también es baja, ya que las enzimas diana son diferentes.

La resistencia a emtricitabina o tenofovir se ha observado in vitro y también en algunos pacientes infectados por el VIH-1, asociada a sustituciones M184V, M184I en la transcriptasa inversa tras el uso de emtricitabina o a la sustitución K65R en la transcriptasa inversa tras el uso de tenofovir. No se han identificado otros mecanismos de resistencia a emtricitabina o tenofovir. Los virus resistentes a emtricitabina con mutaciones M184V/I presentan resistencia cruzada a lamivudina, pero mantienen sensibilidad a didanosina, estavudina, tenofovir y zidovudina. La mutación K65R también puede ser selectiva para abacavir o didanosina y puede provocar disminución de sensibilidad a estos fármacos, así como a lamivudina, emtricitabina y tenofovir. El tenofovir disoproxilo fumarato no debe administrarse a pacientes que presenten la mutación K65R del VIH-1. Ambas mutaciones K65R y M184V/I mantienen sensibilidad completa a efavirenz.

En pacientes con VIH-1 que presentan mutaciones asociadas con tres o más análogos de timidina (TAM), incluyendo sustituciones aminoácidas M41L o L210W en la transcriptasa inversa, se ha observado disminución de sensibilidad al tenofovir disoproxilo fumarato.

Resistencia in vivo (en pacientes previamente no tratados con antirretrovirales). Actualmente hay muy pocos datos sobre resistencia en pacientes que han recibido tratamiento con Trastiva. Sin embargo, en un estudio aleatorizado abierto de 144 semanas (GS-01-934) con pacientes previamente no tratados con antirretrovirales, se realizó genotipificación de aislados de VIH-1 (del plasma sanguíneo) en todos los pacientes con niveles confirmados de ARN del VIH > 400 copias/ml en la semana 144 o que abandonaron el estudio prematuramente, tras el uso de efavirenz, emtricitabina y tenofovir disoproxilo fumarato en formas farmacéuticas individuales (o efavirenz + combinación fija de emtricitabina y tenofovir disoproxilo fumarato desde la semana 96 hasta la 144). En la semana 144:

• La mutación M184V/I surgió en 2 de 19 (10,5 %) aislados analizados procedentes del grupo efavirenz + emtricitabina + tenofovir disoproxilo fumarato, y en 10 de 29 (34,5 %) aislados analizados del grupo efavirenz + lamivudina/zidovudina (valor p < 0,05, prueba exacta de Fisher para comparación entre todos los pacientes de los grupos emtricitabina + tenofovir disoproxilo fumarato y lamivudina/zidovudina);
• Ninguno de los virus analizados presentó la mutación K65R.

La resistencia genotípica a efavirenz, principalmente la mutación K103N, surgió en 13 de 19 (68 %) pacientes del grupo efavirenz + emtricitabina + tenofovir disoproxilo fumarato, y en 21 de 29 (72 %) pacientes del grupo efavirenz + lamivudina/zidovudina.

Se debe consultar la información en las instrucciones de los medicamentos respecto a la resistencia in vivo.

Pacientes con coinfección VIH y VHB. La experiencia clínica muy limitada en pacientes con coinfección VIH y VHB indica que el tratamiento con emtricitabina o tenofovir disoproxilo fumarato, como parte de la terapia antirretroviral combinada (TAR) para controlar la infección por VIH, también conduce a una reducción de los niveles de ADN del VHB (reducción de 3 log10 o reducción de 4-5 log10, respectivamente).

Farmacocinética.

El medicamento es una combinación de dosis fijas de efavirenz, emtricitabina y tenofovir disoproxilo fumarato.

Se utilizaron formas farmacéuticas individuales de efavirenz, emtricitabina y tenofovir disoproxilo fumarato para determinar las propiedades farmacocinéticas de efavirenz, emtricitabina y tenofovir disoproxilo fumarato, administrados por separado a pacientes infectados por el VIH. Se determinó la bioequivalencia de 1 comprimido recubierto con película de efavirenz 600 mg + 1 cápsula dura de emtricitabina 200 mg + 1 comprimido recubierto con película de tenofovir disoproxilo 245 mg (equivalente a 300 mg de tenofovir disoproxilo fumarato), tomados simultáneamente, con respecto a 1 comprimido recubierto con película del medicamento, en una dosis única administrada en ayunas a voluntarios sanos.

Absorción. En pacientes infectados por el VIH, la concentración máxima de efavirenz en plasma se alcanza a las 5 horas, y las concentraciones en estado de equilibrio se alcanzan en 6-7 días. En 35 pacientes que recibieron efavirenz a una dosis de 600 mg una vez al día, la concentración máxima en estado de equilibrio (Cmax) fue de 12,9±3,7 μmol (29 %) [media ± desviación estándar (DE) (coeficiente de variabilidad (% CV))], y la Cmin en estado de equilibrio fue de 5,6±3,2 μmol (57 %), mientras que el valor de AUC alcanzó 184±73 μmol•h (40 %).

Emtricitabina se absorbe rápidamente, alcanzando concentraciones máximas en plasma a las 1-2 horas tras la ingestión del medicamento. Tras la administración oral repetida de emtricitabina en 20 pacientes infectados por el VIH, el valor Cmax en estado de equilibrio fue de 1,8±0,7 μg/ml (media ± DE) (39 % CV), el valor Cmin en estado de equilibrio fue de 0,09±0,07 μg/ml (80 %) y el valor de AUC fue de 10,0±3,1 μg•h/ml (31 %) durante el intervalo de 24 horas entre dosis.

Tras la administración única de tenofovir disoproxilo fumarato en dosis de 300 mg en ayunas a pacientes infectados por el VIH, las concentraciones máximas de tenofovir se alcanzaron dentro de la primera hora, y los valores de Cmax y AUC (media ± DE) (% CV) fueron 296±90 ng/ml (30 %) y 2.287±685 ng•h/ml (30 %), respectivamente. La biodisponibilidad oral de tenofovir a partir de tenofovir disoproxilo fumarato administrado en ayunas es aproximadamente del 25 %.

Efecto de la ingesta de alimentos. Se recomienda administrar Trastiva en ayunas, ya que los alimentos pueden aumentar la exposición a efavirenz, lo que podría provocar un aumento en la frecuencia de reacciones adversas. Se espera que la exposición a tenofovir (AUC) sea aproximadamente un 30 % menor tras la administración de Trastiva en ayunas, en comparación con la administración separada de tenofovir disoproxilo fumarato con alimentos.

Dis tribución. Efavirenz se une activamente (> 99 %) a las proteínas plasmáticas, principalmente a la albúmina. In vitro, la unión de emtricitabina a las proteínas plasmáticas es < 4 % y no depende de la concentración en el rango de 0,02-200 μg/ml. Tras la administración intravenosa, el volumen de distribución de emtricitabina es de 1,4 l/kg. Tras la administración oral, emtricitabina se distribuye ampliamente en todos los tejidos del cuerpo. La relación media entre la concentración en plasma y en sangre es aproximadamente 1,0, y la relación media entre la concentración en semen y la concentración plasmática es aproximadamente 4,0. In vitro, la unión de tenofovir a las proteínas plasmáticas y a suero humano es < 0,7 % y 7,2 %, respectivamente, en un rango de concentraciones de tenofovir de 0,01-25 μg/ml. Tras la administración intravenosa, el volumen de distribución de tenofovir es aproximadamente 800 ml/kg. Tras la administración oral, tenofovir se distribuye activamente en todos los tejidos del organismo.

Eliminación. Efavirenz tiene un periodo de semieliminación relativamente largo: mínimo 52 horas tras la administración de una dosis única y de 40-55 horas tras la administración múltiple. Aproximadamente

14-34 % de la dosis de efavirenz marcada radiactivamente se excreta por orina, y menos del 1 % de la dosis se excreta por orina como efavirenz sin metabolizar.

Tras la administración oral, el periodo de semieliminación de emtricitabina es de aproximadamente 10 horas. Emtricitabina se elimina principalmente por riñón, con una excreción casi completa de la dosis por orina (aproximadamente 86 %) y heces (aproximadamente 14 %). El 13 % de la dosis de emtricitabina se excreta por orina en forma de tres metabolitos. El aclaramiento sistémico de emtricitabina es de aproximadamente 307 ml/min.

Tras la administración oral, el periodo de semieliminación de tenofovir es de aproximadamente 12-18 horas. Tenofovir se elimina principalmente por riñón, mediante filtración glomerular y transporte tubular activo, y aproximadamente el 70-80 % de la dosis se excreta por orina sin cambios tras la administración intravenosa. El aclaramiento aparente de tenofovir es de aproximadamente 307 ml/min. El aclaramiento renal es de aproximadamente 210 ml/min, lo que supera la velocidad de filtración glomerular. Esto indica la importancia de la secreción tubular activa en la eliminación de tenofovir.

Características clínicas.

Indicaciones.

Tratamiento de la infección causada por el virus de la inmunodeficiencia humana-1 (VIH-1) en pacientes a partir de 18 años con supresión virológica de ARN VIH-1 < 50 copias/ml bajo terapia antirretroviral actual durante más de tres meses.

El paciente no debe tener antecedentes de fracaso virológico con terapia antirretroviral previa, y antes del inicio del primer tratamiento antirretroviral debe confirmarse la ausencia de cepas virales con mutaciones que confieran resistencia demostrada a cualquier componente del medicamento Truvada.

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad a cualquier principio activo o excipiente del medicamento.
• Disfunción hepática grave (grado C según la escala Child-Pugh).
• Uso concomitante con terfenadina, astemizol, cisaprida, midazolam, triazolam, pimozida, bepridilo o alcaloides del cornezuelo (por ejemplo ergotamina, dihidroergotamina, ergonovina y metilergonovina). La competencia del efavirenz por el citocromo P450 (CYP) 3A4 puede provocar inhibición del metabolismo y potenciar el desarrollo de reacciones adversas graves que amenazan la vida (por ejemplo arritmias cardíacas, efecto sedante prolongado o depresión respiratoria).
• Uso concomitante con elbasvir/grazoprevir debido a la disminución esperada significativa de las concentraciones plasmáticas de elbasvir y grazoprevir. Este efecto se debe a la inducción de CYP3A4 o P-gp por el efavirenz y puede provocar pérdida del efecto terapéutico de elbasvir/grazoprevir.
• Uso concomitante con voriconazol. El efavirenz reduce significativamente la concentración de voriconazol en plasma, y el voriconazol aumenta significativamente las concentraciones de efavirenz en plasma. Dado que Truvada es un medicamento combinado con dosis fija, no es posible ajustar la dosis de efavirenz.
• Uso concomitante con productos a base de hierba de San Juan (Hypericum perforatum), ya que existe riesgo de disminución de las concentraciones plasmáticas y reducción de los efectos clínicos del efavirenz.
• Uso en pacientes con:
  • antecedentes familiares de muerte súbita o prolongación congénita del intervalo QTc en el electrocardiograma, o con cualquier otra condición clínica conocida por prolongar el intervalo QTc;
  • antecedentes de arritmias cardíacas sintomáticas, bradicardia clínicamente significativa o insuficiencia cardíaca congestiva con disminución de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo;
  • alteraciones electrolíticas graves, como hipokalemia o hipomagnesemia.
• Uso concomitante con medicamentos que se sabe prolongan el intervalo QTc (antiarrítmicos).

Entre estos medicamentos se incluyen:

• antiarrítmicos de clases IA y III;
• neurolépticos, antidepresivos;
• algunos antibióticos, incluyendo agentes de las siguientes clases: macrólidos, fluorquinolonas, imidazoles y antifúngicos triazólicos;
• algunos antihistamínicos no sedantes (terfenadina, astemizol);
• cisaprida;
• flecainida;
• algunos antimaláricos;
• metadona.

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.

No se han realizado estudios de interacción del medicamento Truvada con otros medicamentos. Debido a que Truvada contiene efavirenz, emtricitabina y tenofovir disoproxil fumarato, pueden ocurrir interacciones observadas cuando estos medicamentos se usan por separado. Los estudios de interacción para estos componentes se realizaron en adultos.

Dado que Truvada es un medicamento combinado, no debe administrarse concomitantemente con otros medicamentos que contengan los mismos principios activos: emtricitabina o tenofovir disoproxil fumarato. Truvada no debe usarse concomitantemente con medicamentos que contengan efavirenz, excepto cuando se requiera ajuste de dosis (por ejemplo, con rifampicina). Debido a la similitud de la emtricitabina, Truvada no debe usarse concomitantemente con otros análogos de citidina (por ejemplo lamivudina). Tampoco debe usarse concomitantemente con adefovir dipivoxil ni con medicamentos que contengan tenofovir alafenamida.

El efavirenz induce in vivo CYP3A4, CYP2B6 y UGT1A1. Los medicamentos que son sustratos de estas enzimas pueden tener concentraciones plasmáticas más bajas cuando se administran concomitantemente con efavirenz. El efavirenz puede inducir CYP2C19 y CYP2C9; también se ha observado inhibición in vitro, y el efecto neto al administrar concomitantemente sustratos de estas enzimas no está claro.

La exposición al efavirenz puede aumentar con el uso concomitante de medicamentos (por ejemplo ritonavir) o alimentos (por ejemplo jugo de pomelo) que inhiben la actividad de CYP3A4 o CYP2B6. Los medicamentos que inhiben estas enzimas pueden provocar disminución de las concentraciones plasmáticas de efavirenz.

Los productos herbales (por ejemplo extracto de ginkgo biloba o hierba de San Juan), que inducen estas enzimas, pueden provocar disminución de las concentraciones plasmáticas cuando se administran concomitantemente con efavirenz. El uso concomitante de hierba de San Juan está contraindicado. El uso concomitante de extracto de ginkgo biloba no se recomienda.

Estudios in vitro y clínicos de interacciones farmacocinéticas han demostrado un bajo potencial de interacciones mediadas por CYP450 entre emtricitabina y tenofovir disoproxil fumarato y otros medicamentos.

Interacción con pruebas de detección de cannabinoides. El efavirenz no se une a los receptores de cannabinoides. Se han notificado resultados falsos positivos en pruebas de detección de cannabinoides en orina en sujetos no infectados y VIH-positivos que recibían efavirenz. En tales casos, se recomienda confirmar mediante un método instrumental más específico.

Contraindicaciones para uso concomitante.

El medicamento Truvada no debe usarse concomitantemente con terfenadina, astemizol, cisaprida, midazolam, triazolam, pimozida, bepridilo o alcaloides del cornezuelo (por ejemplo ergotamina, dihidroergotamina, ergonovina y metilergonovina), ya que la inhibición de su metabolismo puede provocar reacciones graves que amenazan la vida.

Elbasvir/grazoprevir. El uso concomitante de Truvada con elbasvir/grazoprevir está contraindicado, ya que puede provocar pérdida de respuesta virológica a elbasvir/grazoprevir.

Voriconazol. El uso concomitante de la dosis estándar de efavirenz y voriconazol está contraindicado. Dado que Truvada es un medicamento combinado con dosis fija, no es posible ajustar la dosis de efavirenz; por lo tanto, no debe usarse concomitantemente voriconazol y Truvada.

Hierba de San Juan (Hypericum perforatum). El uso concomitante de Truvada y productos herbales que contengan hierba de San Juan está contraindicado. Los niveles plasmáticos de efavirenz pueden disminuir al usarse concomitantemente con hierba de San Juan debido a la inducción por esta última de enzimas metabolizantes y/o proteínas de transporte. Si un paciente ya está tomando un producto con hierba de San Juan, debe suspenderse, verificar los niveles virales y, si es posible, los niveles de efavirenz, ya que podrían aumentar tras la suspensión. El efecto inductor de la hierba de San Juan puede persistir al menos 2 semanas tras la interrupción del tratamiento.

Medicamentos que prolongan el intervalo QTc. Truvada está contraindicada con medicamentos que se sabe prolongan el intervalo QTc y pueden provocar Torsade de Pointes, tales como: antiarrítmicos de clases IA y III, neurolépticos y antidepresivos, ciertos antibióticos (macrólidos, fluorquinolonas, imidazoles y antifúngicos triazólicos), ciertos antihistamínicos no sedantes (terfenadina, astemizol), cisaprida, flecainida, ciertos antimaláricos y metadona.

Uso concomitante no recomendado.

Atazanavir/ritonavir. No hay suficientes datos para formular recomendaciones sobre la dosificación de atazanavir/ritonavir en combinación con Truvada. Por lo tanto, el uso concomitante de atazanavir/ritonavir y Truvada no se recomienda.

Didanosina. El uso concomitante de didanosina y Truvada no se recomienda.

Sofosbuvir/velpatasvir y sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir. El uso concomitante de Truvada con sofosbuvir/velpatasvir o sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir no se recomienda.

Medicamentos excretados por riñón. Dado que emtricitabina y tenofovir se excretan principalmente por riñón, el uso concomitante de Truvada con medicamentos que alteran la función renal o compiten por la secreción tubular activa (por ejemplo cidofovir) puede aumentar las concentraciones séricas de emtricitabina, tenofovir y/o los medicamentos concomitantes.

Debe evitarse la administración de Truvada durante o poco después de usar medicamentos nefrotóxicos (por ejemplo, aunque no exclusivamente: aminoglucósidos, anfotericina B, foscarnet, ganciclovir, pentamidina, vancomicina, cidofovir o interleucina-2).

Otras interacciones. Las interacciones entre los componentes de Truvada y los inhibidores de proteasa, otros antirretrovirales (distintos de inhibidores de proteasa) y otros medicamentos no antirretrovirales se presentan a continuación.

FÁRMACOS ANTINFECTIVOS

Antirretrovirales

Inhibidores de proteasa

Atazanavir/ritonavir. La administración concomitante con tenofovir aumenta la exposición al tenofovir. Concentraciones más altas de tenofovir pueden provocar reacciones adversas, incluyendo disfunción renal. No se recomienda el uso concomitante con efavirenz. No se ha estudiado la interacción con emtricitabina. No se recomienda el uso concomitante de atazanavir/ritonavir y Truvada.

Darunavir/ritonavir. Interacción con efavirenz y tenofovir: Truvada en combinación con darunavir/ritonavir 800/100 mg una vez al día puede provocar niveles subóptimos de Cmin de darunavir. Si Truvada se usa concomitantemente con darunavir/ritonavir, la combinación de darunavir/ritonavir debe administrarse a una dosis de 600/100 mg dos veces al día. Darunavir/ritonavir debe usarse con precaución en combinación con Truvada (ver ritonavir más abajo). No se ha estudiado la interacción con emtricitabina; como las vías de eliminación son diferentes, no se espera interacción. Puede ser necesario monitorear la función renal, especialmente en pacientes con enfermedad sistémica subyacente o enfermedad renal, y en aquellos que toman medicamentos nefrotóxicos.

Fosamprenavir/ritonavir. No se observaron reacciones farmacocinéticas clínicamente significativas con efavirenz. No se han estudiado las interacciones con emtricitabina y tenofovir disoproxil fumarato. Truvada y fosamprenavir/ritonavir pueden usarse concomitantemente sin ajuste de dosis (ver ritonavir más abajo).

Indinavir. Cuando se administró indinavir 1000 mg cada 8 horas con efavirenz 600 mg una vez al día, se observó una disminución de la exposición al indinavir (inducción de CYP3A4). No hay suficientes datos para recomendar dosis de indinavir cuando se usa con Truvada. Dado que el significado clínico de la disminución de concentraciones de indinavir no está establecido, la magnitud de esta interacción farmacocinética debe considerarse al elegir un régimen que incluya efavirenz (componente de Truvada) e indinavir.

Lopinavir/ritonavir. Concentraciones de tenofovir superiores a 300 mg una vez al día pueden estimular el desarrollo de reacciones adversas, incluyendo disfunción renal. Interacción con efavirenz: disminución significativa de la exposición a lopinavir, que requiere ajuste de dosis de lopinavir/ritonavir; cuando se combina con efavirenz y dos NRTI, 533/133 mg de lopinavir/ritonavir (cápsulas blandas) dos veces al día produce concentraciones plasmáticas de lopinavir similares a las de lopinavir/ritonavir (cápsulas blandas) 400/100 mg dos veces al día sin efavirenz (datos históricos). No se ha estudiado la interacción con emtricitabina. No hay suficientes datos para recomendar dosis de lopinavir/ritonavir con Truvada. No se recomienda el uso concomitante de lopinavir/ritonavir con Truvada.

Ritonavir. La combinación de efavirenz con ritonavir (500 mg o 600 mg dos veces al día) fue mal tolerada (se presentaron mareo, náuseas, parestesias, aumento de enzimas hepáticas). No hay suficientes datos sobre la tolerancia de efavirenz con dosis bajas de ritonavir (100 mg una o dos veces al día). No se han estudiado interacciones con emtricitabina y tenofovir disoproxil fumarato. No se recomienda el uso concomitante de ritonavir 600 mg con Truvada. Al usar Truvada con dosis bajas de ritonavir, debe considerarse el posible aumento de reacciones adversas asociadas con efavirenz (debido a posible interacción farmacodinámica).

Saquinavir/ritonavir. No se han estudiado interacciones con emtricitabina ni con efavirenz. Para el uso concomitante de efavirenz con dosis bajas de ritonavir en combinación con un inhibidor de proteasa, ver ritonavir más arriba. No se observaron interacciones farmacocinéticas clínicamente significativas al administrar concomitantemente tenofovir disoproxil fumarato con ritonavir y saquinavir. No hay suficientes datos para recomendar dosis de saquinavir/ritonavir con Truvada. No se recomienda el uso concomitante de saquinavir/ritonavir con Truvada. No se recomienda usar Truvada en combinación con saquinavir como único inhibidor de proteasa.

Antagonistas CCR5

Maraviroc. No se determinaron concentraciones de efavirenz y tenofovir; no se espera impacto. No se ha estudiado la interacción con emtricitabina. Consulte la información del medicamento que contiene maraviroc.

Inhibidor de integrasa

Raltegravir. No se ha estudiado la interacción con emtricitabina. Truvada y raltegravir pueden usarse concomitantemente sin ajuste de dosis.

ANRT y NNRT

ANRT. No se han realizado estudios específicos de interacción entre efavirenz y ANRT (distintos de lamivudina, zidovudina, tenofovir disoproxil fumarato). No se han observado ni se esperan interacciones clínicamente significativas, ya que ANRT y efavirenz se metabolizan por vías diferentes, por lo que es poco probable que compitan por las mismas enzimas metabólicas y vías de eliminación. Debido a la similitud entre lamivudina y emtricitabina (componente de Truvada), no deben usarse concomitantemente.

NNRT. No se ha estudiado la interacción con efavirenz. Dado que se ha demostrado que el uso de dos NNRT no es favorable en términos de eficacia y seguridad, no se recomienda el uso concomitante de Truvada con otro NNRT.

Didanosina. La administración concomitante de tenofovir disoproxil fumarato y didanosina aumenta la exposición sistémica a didanosina en un 40-60 %, lo que puede aumentar el riesgo de reacciones adversas asociadas con didanosina. Se han notificado casos raros de pancreatitis y acidosis láctica (a veces con desenlace fatal). La administración concomitante de tenofovir disoproxil fumarato y didanosina a 400 mg/día se asoció con una disminución significativa del recuento de células CD4, posiblemente debido a una interacción intracelular que aumenta los niveles de didanosina fosforilada (es decir, activa). La reducción de la dosis de didanosina a 250 mg con tenofovir disoproxil fumarato se asoció con informes de alta tasa de fracaso virológico (en estudios de varias combinaciones). No se han estudiado interacciones con efavirenz y emtricitabina. No se recomienda el uso concomitante de Truvada y didanosina.

Fármacos contra el virus de la hepatitis C

Elbasvir/grazoprevir. El uso concomitante de Truvada con elbasvir/grazoprevir está contraindicado, ya que puede provocar pérdida de respuesta virológica a elbasvir/grazoprevir. Esta pérdida se debe a la disminución significativa de las concentraciones plasmáticas de elbasvir/grazoprevir inducida por la inducción de CYP3A4 o P-gp. Para obtener más información, consulte la información del medicamento sobre elbasvir/grazoprevir.

Glecaprevir/pibrentasvir. La administración concomitante de glecaprevir/pibrentasvir con efavirenz (componente de Truvada) puede reducir significativamente las concentraciones plasmáticas de glecaprevir y pibrentasvir, lo que disminuiría el efecto terapéutico. No se recomienda el uso concomitante de glecaprevir/pibrentasvir con Truvada. Para más información, consulte la información del medicamento sobre glecaprevir/pibrentasvir.

Ledipasvir/sofosbuvir. No se recomienda ajuste de dosis. El efecto aumentado de tenofovir puede intensificar las reacciones adversas relacionadas con tenofovir disoproxil, incluyendo alteraciones renales. Debe vigilarse cuidadosamente la función renal.

Sofosbuvir/velpatasvir, sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir. Se espera que el uso concomitante de Truvada con sofosbuvir/velpatasvir o sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir reduzca las concentraciones plasmáticas de velpatasvir y voxilaprevir. No se recomienda el uso concomitante de Truvada con sofosbuvir/velpatasvir o sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir.

Sofosbuvir. Truvada y sofosbuvir pueden usarse concomitantemente sin ajuste de dosis.

Antibióticos

Claritromicina. En el 46 % de voluntarios sanos que recibieron efavirenz y claritromicina se presentó erupción cutánea. No se han estudiado interacciones con emtricitabina y tenofovir. No se conoce el significado clínico de los cambios en los niveles plasmáticos de claritromicina. Puede considerarse el uso de un alternativo a la claritromicina (por ejemplo azitromicina). Otros antibióticos macrólidos como eritromicina no se han estudiado en combinación con Truvada.

Antimicobacterianos

Rifabutina. No se han estudiado interacciones con emtricitabina y tenofovir. La dosis diaria de rifabutina debe aumentarse en un 50 % al usar Truvada. Debe considerarse duplicar la dosis de rifabutina cuando se administre en regímenes 2 o 3 veces por semana con Truvada.

Rifampicina. No se ha estudiado la interacción con emtricitabina. Al usar Truvada con rifampicina, en pacientes con peso corporal ≥50 kg, una dosis adicional de efavirenz de 200 mg/día (total 800 mg) puede proporcionar exposición comparable a la dosis de 600 mg sin rifampicina. No se ha evaluado adecuadamente el efecto clínico de este ajuste de dosis. Al ajustar la dosis, debe considerarse la tolerancia individual y la respuesta virológica. No se recomienda ajustar la dosis de rifampicina al usarla con Truvada.

Antifúngicos

Itraconazol. La interacción con efavirenz provocó disminución de concentraciones de itraconazol (inducción de CYP3A4). No se han estudiado interacciones con emtricitabina y tenofovir. Dado que no hay recomendaciones sobre la dosis de itraconazol con Truvada, debe considerarse tratamiento antifúngico alternativo.

Posaconazol. La interacción con efavirenz (400 mg una vez al día) provocó disminución significativa de AUC y Cmax (inducción de UDP-glucuroniltransferasa). No se han estudiado interacciones con emtricitabina y tenofovir. Debe evitarse el uso concomitante de posaconazol y Truvada, salvo que el beneficio supere el riesgo.

Voriconazol. El uso concomitante de dosis estándar de efavirenz y voriconazol está contraindicado. No se han estudiado interacciones con emtricitabina y tenofovir. Dado que Truvada es un medicamento combinado con dosis fija, no puede ajustarse la dosis de efavirenz; por lo tanto, no debe usarse concomitantemente Truvada y voriconazol.

Antimaláricos

Artemeter/lumefantrina. No se han estudiado interacciones con emtricitabina y tenofovir. La disminución de concentraciones de artemeter, dihidroartemisinina o lumefantrina puede afectar la eficacia antimalárica. Se recomienda precaución al usar concomitantemente Truvada y artemeter/lumefantrina.

Atovaquona/proguanil hidrocloruro. No se han estudiado interacciones con emtricitabina y tenofovir. Debe evitarse el uso concomitante de atovaquona/proguanil con Truvada si es posible.

FÁRMACOS ANTICONVULSIVANTES

Carbamazepina. La interacción con efavirenz provocó disminución de concentraciones de carbamazepina (inducción de CYP3A4) y disminución de concentraciones de efavirenz (inducción de CYP3A4 y CYP2B6); no se han estudiado dosis más altas de efavirenz o carbamazepina. No se han estudiado interacciones con emtricitabina y tenofovir. No hay recomendaciones sobre el uso de carbamazepina con Truvada. Debe considerarse un anticonvulsivante alternativo. Deben monitorearse periódicamente los niveles de carbamazepina.

Fenitoína, fenobarbital y otros anticonvulsivantes sustratos de CYP450. No se ha estudiado la interacción con efavirenz, emtricitabina o tenofovir disoproxil fumarato. Existe posibilidad de disminución o aumento de concentraciones plasmáticas de fenitoína, fenobarbital y otros anticonvulsivantes sustratos de CYP450 al usarlos con efavirenz. Al usar Truvada con un anticonvulsivante sustrato de CYP450, deben monitorearse periódicamente los niveles del anticonvulsivante.

Ácido valproico. No hay impacto clínicamente significativo sobre la farmacocinética de efavirenz. Datos limitados indican ausencia de impacto clínicamente significativo sobre la farmacocinética del ácido valproico. No se ha estudiado la interacción con emtricitabina o tenofovir. Truvada y ácido valproico pueden usarse concomitantemente sin ajuste de dosis. Debe vigilarse el control de convulsiones.

Vigabatrina, gabapentina. No se han estudiado interacciones. No se esperan interacciones clínicamente significativas, ya que vigabatrina y gabapentina se excretan sin cambios en orina, por lo que es poco probable la competencia con efavirenz por las mismas enzimas metabólicas y vías de eliminación. Truvada y vigabatrina pueden usarse concomitantemente sin ajuste de dosis.

ANTICOAGULANTES

Warfarina, acenocumarol. No se han estudiado interacciones. Las concentraciones plasmáticas y efectos de warfarina o acenocumarol pueden aumentar o disminuir con efavirenz. Puede requerirse ajuste de dosis de warfarina o acenocumarol al usar concomitantemente con Truvada.

ANTIDEPRESIVOS

Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS)

Sertralina. No se han estudiado interacciones con emtricitabina y tenofovir. La dosis de sertralina debe aumentarse según respuesta clínica al usar concomitantemente con Truvada.

Paroxetina. No se han estudiado interacciones con emtricitabina y tenofovir. Truvada y paroxetina pueden usarse concomitantemente sin ajuste de dosis.

Fluoxetina. No se han estudiado interacciones. Dado que fluoxetina y paroxetina tienen perfiles metabólicos similares (por ejemplo, fuerte inhibición de CYP2D6), se espera una falta similar de interacción con fluoxetina.

Inhibidores de la recaptación de noradrenalina y dopamina

Bupropión. No se han estudiado interacciones con emtricitabina y tenofovir. El aumento de dosis de bupropión debe basarse en respuesta clínica, pero no debe exceder la dosis máxima recomendada. No es necesario ajustar la dosis de efavirenz.

FÁRMACOS CARDIOVASCULARES

Bloqueadores de canales de calcio

Diltiazem. El aumento de parámetros farmacocinéticos de efavirenz no se considera clínicamente significativo. No se han estudiado interacciones con emtricitabina y tenofovir. La dosis de diltiazem debe ajustarse según respuesta clínica al usar concomitantemente con Truvada (ver información del medicamento sobre diltiazem).

Verapamilo, felodipino, nifedipino, nicardipino. No se han estudiado interacciones con efavirenz, emtricitabina y tenofovir disoproxil fumarato. Al usar efavirenz con bloqueadores de canales de calcio sustratos de CYP3A4, puede ocurrir disminución de concentración plasmática del bloqueador. La dosis del bloqueador debe ajustarse según respuesta clínica al usar concomitantemente con Truvada (ver información del medicamento).

FÁRMACOS HIPOLIPEMIANTES

Inhibidores de la HMG-CoA reductasa

Atorvastatina. No se han estudiado interacciones con emtricitabina y tenofovir. Deben monitorearse periódicamente niveles de colesterol. Puede requerirse ajuste de dosis de atorvastatina al usar concomitantemente con Truvada (ver información del medicamento sobre atorvastatina).

Pravastatina. No se han estudiado interacciones con emtricitabina y tenofovir. Deben monitorearse periódicamente niveles de colesterol. Puede requerirse ajuste de dosis de pravastatina al usar concomitantemente con Truvada (ver información del medicamento sobre pravastatina).

Simvastatina. La administración concomitante de efavirenz con atorvastatina, pravastatina o simvastatina no afectó AUC ni Cmax de efavirenz. No se han estudiado interacciones con emtricitabina y tenofovir. Deben monitorearse periódicamente niveles de colesterol. Puede requerirse ajuste de dosis de simvastatina al usar concomitantemente con Truvada (ver información del medicamento sobre simvastatina).

Rosuvastatina. No se han estudiado interacciones. Rosuvastatina se excreta principalmente sin cambios en heces, por lo que no se espera interacción con efavirenz. Truvada y rosuvastatina pueden usarse concomitantemente sin ajuste de dosis.

ANTICONCEPTIVOS HORMONALES

Vía oral: etinilestradiol + norgestimina. Efavirenz: ausencia de interacción clínicamente significativa. No se conoce el significado clínico de estos efectos. No se ha estudiado la interacción con emtricitabina. Además de anticonceptivos hormonales, debe usarse un método anticonceptivo de barrera confiable.

Inyecciones: acetato de medroxiprogesterona depo (DMPA). En un estudio de interacción de tres meses no se observaron diferencias significativas en los parámetros farmacocinéticos de DMPA en pacientes que recibieron terapia antirretroviral con efavirenz y en aquellos que no recibieron tratamiento antirretroviral. Otros investigadores observaron resultados similares, aunque los niveles plasmáticos de DMPA fueron más variables en el segundo estudio. En ambos estudios, los niveles plasmáticos de progesterona en pacientes que recibieron efavirenz y DMPA permanecieron bajos, indicando supresión de la ovulación. No se han estudiado interacciones con emtricitabina y tenofovir. Debido a la escasez de datos, además de anticonceptivos hormonales debe usarse un método anticonceptivo de barrera confiable.

Implante: etonogestrel. No se han estudiado interacciones. Puede ocurrir disminución de la exposición a etonogestrel (inducción de CYP3A4). En la fase postcomercialización se han notificado casos aislados de fallo anticonceptivo en pacientes que usaron etonogestrel con efavirenz. Además de anticonceptivos hormonales debe usarse un método anticonceptivo de barrera confiable.

INMUNOSUPRESORES

Inmunosupresores metabolizados por CYP3A4 (por ejemplo, ciclosporina, tacrolimus, sirolimus). No se ha estudiado la interacción con efavirenz. Puede ocurrir disminución de la exposición al inmunosupresor (inducción de CYP3A4). No se espera que los inmunosupresores afecten la exposición a efavirenz. Puede requerirse ajuste de dosis del inmunosupresor. Se recomienda monitoreo cuidadoso de la concentración del inmunosupresor al inicio y final del tratamiento con Truvada durante al menos 2 semanas (hasta alcanzar concentraciones estables).

OPIÁCEOS

Metadona. Debe evitarse el uso concomitante de metadona con Truvada debido al riesgo de prolongación del intervalo QTc. En un estudio con adictos inyectores VIH-positivos, el uso concomitante de efavirenz y metadona provocó disminución de niveles plasmáticos de metadona y síntomas de abstinencia de opiáceos. La dosis de metadona se aumentó en promedio un 22 % para aliviar los síntomas de abstinencia. No se ha estudiado la interacción con emtricitabina.

Buprenorfina/naloxona. No hay interacción farmacocinética clínicamente significativa con efavirenz. No se han estudiado interacciones con emtricitabina y tenofovir. Aunque la exposición a buprenorfina disminuye, no se observaron síntomas de abstinencia. Puede no ser necesario ajustar la dosis de buprenorfina al usar concomitantemente con Truvada.

Estudios con otros medicamentos. No se observaron interacciones clínicamente significativas cuando efavirenz se usó concomitantemente con azitromicina, cetirizina, fosamprenavir/ritonavir, lorazepam, zidovudina, antiácidos que contienen hidróxido de magnesio/aluminio, famotidina o fluconazol. No se ha estudiado la posibilidad de interacción con efavirenz u otros antifúngicos azólicos (por ejemplo, ketoconazol).

No se detectó interacción farmacocinética clínicamente significativa al administrar emtricitabina concomitantemente con estavudina, zidovudina o famciclovir, ni interacción clínicamente significativa al administrar tenofovir disoproxil fumarato concomitantemente con emtricitabina o ribavirina.

Características de uso.

Uso concomitante con otros medicamentos.

Dado que Truvada es un medicamento combinado, no debe administrarse concomitantemente con otros medicamentos que contengan los mismos principios activos: emtricitabina o tenofovir disoproxilo fumarato. No se debe administrar Truvada con medicamentos que contengan efavirenz, salvo cuando se requiera un ajuste de dosis (por ejemplo, al usarlo con rifampicina). Debido a la similitud de la emtricitabina, Truvada no debe usarse concomitantemente con otros análogos de citidina (por ejemplo, lamivudina). Tampoco debe administrarse concomitantemente con adefovir dipivoxil ni con medicamentos que contengan tenofovir alafenamida.

No se recomienda el uso concomitante de Truvada con didanosina (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

No se recomienda el uso concomitante de Truvada con sofosbuvir/velpatasvir o sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir, ya que se espera una disminución en las concentraciones plasmáticas de velpatasvir y voxilaprevir tras la administración concomitante con efavirenz, lo que provocaría una reducción del efecto terapéutico de sofosbuvir/velpatasvir o sofosbuvir.

No existen datos sobre la seguridad y eficacia del uso de Truvada en combinación con otros medicamentos antivirales.

No se recomienda el uso concomitante con extracto de Ginkgo biloba (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Cambio desde un régimen de tratamiento antirretroviral que incluye un inhibidor de proteasa.

Los datos disponibles indican que en pacientes que cambian de un régimen de tratamiento antirretroviral que incluye un inhibidor de proteasa al uso de Truvada puede disminuir la respuesta al tratamiento. Debe observarse cuidadosamente a estos pacientes en cuanto a aumento de la carga viral y posibles reacciones adversas (dado que los perfiles de seguridad del efavirenz y los inhibidores de proteasa difieren).

Infecciones oportunistas.

Pueden desarrollarse infecciones oportunistas u otras complicaciones de la infección por VIH en pacientes que reciben Truvada u otra terapia antirretroviral. Por esta razón, el médico debe realizar un seguimiento clínico cuidadoso de los pacientes con enfermedades asociadas al VIH.

Transmisión del VIH.

Debe explicarse al paciente que los medicamentos antirretrovirales, incluyendo Truvada, no protegen contra el riesgo de transmisión del VIH a otras personas mediante relaciones sexuales o por vía sanguínea. Se debe continuar aplicando las medidas de seguridad adecuadas.

Efecto de la ingesta de alimentos.

La administración de Truvada durante las comidas puede aumentar la exposición al efavirenz y provocar un incremento en la frecuencia de reacciones adversas. Se recomienda administrar Truvada en ayunas, preferiblemente antes de acostarse.

Enfermedad hepática.

La farmacocinética, seguridad y eficacia de Truvada no han sido establecidas en pacientes con enfermedad hepática grave. Truvada está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática grave y no se recomienda en pacientes con insuficiencia hepática moderada. Dado que el efavirenz se metaboliza principalmente por el sistema del citocromo P450 (CYP450), debe administrarse con precaución a pacientes con insuficiencia hepática leve. Estos pacientes deben vigilarse cuidadosamente en busca de reacciones adversas del efavirenz, especialmente síntomas del sistema nervioso. Deben realizarse análisis de laboratorio periódicos para evaluar la evolución de la enfermedad hepática.

En pacientes con alteraciones preexistentes de la función hepática, incluyendo hepatitis activa crónica, aumenta la frecuencia de alteraciones patológicas de la función hepática durante la terapia antirretroviral combinada; estos pacientes deben vigilarse según la práctica estándar. En caso de signos de empeoramiento de la enfermedad hepática o aumento persistente de las transaminasas séricas (más de 5 veces el límite superior normal), debe evaluarse cuidadosamente el beneficio de continuar el tratamiento con Truvada frente al riesgo potencial de toxicidad hepática grave. Debe considerarse la suspensión temporal o definitiva del tratamiento en estos pacientes.

En pacientes que reciben tratamiento con otros medicamentos asociados con toxicidad hepática, se recomienda el control de los niveles de enzimas hepáticas.

Reacciones hepáticas.

Durante el periodo poscomercialización se han notificado casos de insuficiencia hepática en pacientes sin antecedentes de enfermedad hepática ni factores de riesgo conocidos. En todos los pacientes (independientemente de la función hepática o factores de riesgo) debe considerarse la monitorización de los niveles de enzimas hepáticas.

Pacientes con VIH y coinfección por virus de la hepatitis B (VHB) o C (VHC).

Los pacientes con hepatitis B o C crónica que reciben terapia antirretroviral combinada tienen un mayor riesgo de reacciones adversas hepáticas graves y potencialmente letales.

El médico debe seguir las recomendaciones vigentes sobre el tratamiento del VIH para proporcionar la terapia óptima a los pacientes infectados por VIH con coinfección por VHB.

En caso de terapia antiviral concomitante para la hepatitis B o C, debe consultarse la información correspondiente de los medicamentos utilizados.

No se ha estudiado la seguridad y eficacia de Truvada para el tratamiento de la infección crónica por VHB. En estudios de farmacodinámica, la emtricitabina y el tenofovir por separado y en combinación demostraron actividad frente al VHB.

La experiencia clínica limitada sugiere actividad contra el VHB de la emtricitabina y el tenofovir disoproxilo fumarato cuando se usan en terapia antirretroviral combinada para el control de la infección por VIH. La interrupción de Truvada en pacientes con VIH y VHB puede provocar una exacerbación grave y aguda de la hepatitis. Los pacientes con VIH y VHB que interrumpan el tratamiento con Truvada deben vigilarse cuidadosamente desde el punto de vista clínico y de laboratorio durante al menos 4 meses tras la finalización del tratamiento. Si es necesario, el tratamiento para la hepatitis B puede reiniciarse. No se recomienda la interrupción del tratamiento en pacientes con enfermedad hepática progresiva o cirrosis, ya que la exacerbación post-tratamiento de la hepatitis puede provocar descompensación hepática.

Alargamiento del intervalo QTc

Se ha observado alargamiento del intervalo QTc con el uso de efavirenz. En pacientes con riesgo elevado de Torsade de Pointes o que estén tomando medicamentos con riesgo conocido de Torsade de Pointes, debe considerarse una alternativa a Truvada.

Reacciones psiquiátricas.

Se han notificado reacciones adversas psiquiátricas en pacientes que reciben tratamiento con efavirenz. Los pacientes con antecedentes de trastornos psiquiátricos tienen un mayor riesgo de desarrollar reacciones adversas graves del sistema nervioso central. En particular, la depresión grave ha sido más frecuente en pacientes con antecedentes de depresión. Durante el periodo poscomercialización se han notificado casos de depresión grave, suicidio con resultado fatal, delirios y comportamiento psicótico. Es necesario informar a los pacientes de que, si presentan síntomas de depresión grave, psicosis o pensamientos suicidas, deben consultar inmediatamente al médico para determinar si estos síntomas están relacionados con el efavirenz, y, en caso afirmativo, si los beneficios del tratamiento continúan superando el riesgo.

Síntomas del sistema nervioso.

Con frecuencia se han notificado síntomas, incluyendo (pero no limitados a) mareo, insomnio, somnolencia, dificultad de concentración y sueños anormales, en pacientes que recibieron efavirenz a la dosis de 600 mg en estudios clínicos. El mareo fue común también en estudios clínicos con emtricitabina y tenofovir disoproxilo fumarato. Se notificó cefalea durante estudios con emtricitabina. Los síntomas del sistema nervioso asociados con el efavirenz suelen aparecer durante los primeros 1-2 días y desaparecen generalmente tras 2-4 semanas de tratamiento. Los pacientes deben informarse de que estos síntomas frecuentes probablemente desaparecerán con la continuación del tratamiento y no indican necesariamente el desarrollo posterior de síntomas psiquiátricos menos frecuentes.

Convulsiones.

Se han observado convulsiones con el uso de efavirenz en pacientes con antecedentes de convulsiones. Los pacientes que reciben concomitantemente anticonvulsivantes metabolizados principalmente por el hígado (como fenitoína, carbamazepina y fenobarbital) pueden requerir monitoreo periódico de sus niveles plasmáticos. En un estudio de interacción medicamentosa, las concentraciones plasmáticas de carbamazepina disminuyeron al administrarse concomitantemente con efavirenz. Se deben tomar precauciones en todos los pacientes con antecedentes de convulsiones.

Alteración de la función renal.

Truvada no se recomienda en pacientes con alteración renal moderada o grave (aclaramiento de creatinina <50 ml/min). En pacientes con estas condiciones no es posible ajustar la dosis de emtricitabina y tenofovir disoproxilo fumarato en comprimidos combinados. Debe evitarse el uso de Truvada si se administra concomitantemente o recientemente se ha administrado un medicamento nefrotóxico. Si el uso concomitante de Truvada y agentes nefrotóxicos (por ejemplo, aminoglucósidos, anfotericina B, foscarnet, ganciclovir, pentamidina, vancomicina, cidofovir, interleucina-2) es inevitable, la función renal debe controlarse semanalmente.

Se han notificado casos de insuficiencia renal aguda tras el inicio del uso de dosis altas o múltiples antiinflamatorios no esteroideos (AINE) en pacientes que recibían tenofovir disoproxilo y que tenían factores de riesgo de alteración renal. Si Truvada se administra concomitantemente con AINE, debe controlarse adecuadamente la función renal.

Se han notificado casos de insuficiencia renal, alteraciones renales, aumento de creatinina, hipofosfatemia y tubulopatía proximal (incluyendo síndrome de Fanconi) con el uso de tenofovir disoproxilo en la práctica clínica.

Se recomienda calcular el aclaramiento de creatinina en todos los pacientes antes de iniciar el tratamiento con Truvada, así como controlar la función renal (aclaramiento de creatinina y fosfato sérico) a las 2-4 semanas, tras 3 meses de tratamiento y cada 3-6 meses después en pacientes sin factores de riesgo renal. Los pacientes con antecedentes de alteración renal o con riesgo de alteración renal requieren un control más frecuente de la función renal.

Si el fosfato sérico es <1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) o el aclaramiento de creatinina disminuye a <50 ml/min en cualquier paciente que reciba Truvada, la función renal debe reevaluarse dentro de una semana, incluyendo medición de glucosa en sangre, potasio sérico y glucosuria (ver sección «Reacciones adversas», tubulopatía proximal). Dado que Truvada es un medicamento combinado y no es posible modificar la frecuencia de dosificación de sus componentes individuales, debe interrumpirse el tratamiento en pacientes con aclaramiento de creatinina confirmado <50 ml/min o con niveles de fosfato sérico reducidos a <1,0 mg/dl (0,32 mmol/l). También debe considerarse la interrupción del tratamiento con Truvada en caso de deterioro progresivo de la función renal cuando no se identifique otra causa. Si se indica la interrupción de uno de los componentes de Truvada o se requiere un cambio de dosis, están disponibles los medicamentos individuales de efavirenz, emtricitabina y tenofovir disoproxilo.

Efecto sobre los huesos.

Anomalías óseas, como osteomalacia, que pueden manifestarse como dolor óseo persistente o empeorado y que rara vez pueden provocar fracturas, pueden estar relacionadas con la tubulopatía renal proximal inducida por tenofovir disoproxilo fumarato (ver sección «Reacciones adversas»).

Se ha observado disminución de la densidad mineral ósea (DMO) con el uso de tenofovir disoproxilo fumarato en estudios clínicos de hasta 144 semanas en pacientes infectados por VIH o VHB (ver secciones «Farmacodinamia» y «Reacciones adversas»). Esta disminución de la DMO generalmente mejora tras la interrupción del tratamiento.

En otros estudios, la disminución más pronunciada de la DMO se observó en pacientes que recibieron tenofovir disoproxilo fumarato como parte de un régimen que incluía un inhibidor de proteasa potenciado.

En general, debido a las anomalías óseas asociadas con tenofovir disoproxilo fumarato y a la limitación de datos a largo plazo sobre el impacto de tenofovir disoproxilo fumarato en la salud ósea y el riesgo de fracturas, debe considerarse esquemas alternativos de tratamiento en pacientes con osteoporosis o antecedentes de fracturas óseas.

Ante sospecha o detección de anomalías óseas, debe obtenerse la consulta especializada adecuada.

Reacciones cutáneas.

Se han notificado erupciones cutáneas de leve a moderada con los componentes individuales de Truvada. Las erupciones asociadas con efavirenz generalmente desaparecen con la continuación del tratamiento. El uso de antihistamínicos y/o corticosteroides adecuados puede mejorar la tolerancia y acelerar la desaparición de la erupción. Se observó erupción grave, asociada con formación de ampollas, descamación húmeda o úlceras, en más del 1 % de los pacientes tratados con efavirenz. La erupción maculopapular fue la más común. Se observó eritema multiforme o síndrome de Stevens-Johnson con una frecuencia del 0,1 %. Truvada debe interrumpirse en pacientes con erupción grave caracterizada por ampollas, descamación, afectación de membranas mucosas o fiebre. La experiencia con efavirenz en pacientes a quienes se ha retirado otro inhibidor no nucleósido de la transcriptasa inversa (INNTI) es limitada. No se recomienda el uso de Truvada en pacientes con reacciones cutáneas potencialmente mortales (como el síndrome de Stevens-Johnson) que ocurrieron durante el uso de INNTI.

Masa corporal y parámetros metabólicos.

Durante la terapia antirretroviral puede observarse aumento de la masa corporal y de los niveles de lípidos y glucosa en sangre. Estos cambios pueden estar parcialmente relacionados con el control de la enfermedad y el estilo de vida. En cuanto a los lípidos, en algunos casos hay evidencia del efecto del tratamiento, mientras que para el aumento de masa corporal no hay pruebas sólidas que lo relacionen con un tratamiento específico. Para el monitoreo de lípidos y glucosa en sangre, se debe consultar las recomendaciones establecidas para el tratamiento del VIH. Los trastornos lipídicos deben tratarse según las circunstancias clínicas.

Disfunción mitocondrial.

Los análogos de nucleósidos y nucleótidos pueden afectar en distinta medida la función mitocondrial, siendo más pronunciado con la estavudina, didanosina y zidovudina. Se han notificado disfunción mitocondrial en niños VIH-negativos expuestos in utero y/o posnatalmente a análogos de nucleósidos; principalmente en regímenes que incluían zidovudina. Las reacciones adversas principales notificadas fueron alteraciones hematológicas (anemia, neutropenia) y trastornos metabólicos (hiperlactatemia, hiperlipasemia). Estos fenómenos suelen ser temporales. Rara vez se han notificado algunos trastornos neurológicos tardíos (hipertensión arterial, convulsiones, comportamiento anormal). Aún no se sabe con certeza si los trastornos neurológicos son temporales o permanentes. Todos los niños (incluso VIH-negativos) expuestos in utero a análogos de nucleótidos y nucleósidos deben seguirse clínica y de laboratorio, y en caso de signos o síntomas compatibles, debe realizarse una evaluación completa por posible disfunción mitocondrial. Estos datos no afectan las recomendaciones nacionales vigentes sobre el uso de medicamentos antirretrovirales en mujeres embarazadas para prevenir la transmisión vertical del VIH.

Síndrome de reactivación inmune.

En pacientes con VIH e inmunodeficiencia grave al inicio de la terapia antirretroviral combinada (TARV), pueden ocurrir reacciones inflamatorias a patógenos oportunistas asintomáticos o residuales, provocando estados clínicos graves o exacerbación de síntomas. Estas reacciones generalmente ocurren durante las primeras semanas o meses de TARV. Un ejemplo importante es la retinitis por citomegalovirus, infecciones micobacterianas generalizadas y/o localizadas y neumonía por Pneumocystis jirovecii. Cualquier síntoma inflamatorio debe evaluarse si es necesario y administrar el tratamiento adecuado.

También se han notificado trastornos autoinmunes (como enfermedad de Basedow y hepatitis autoinmune) durante la reactivación inmune; sin embargo, el tiempo hasta la aparición del trastorno fue variable y estas reacciones pueden ocurrir varios meses después del inicio del tratamiento.

Osteonecrosis.

Aunque se considera que la etiología es multifactorial (incluyendo uso de corticosteroides, abuso de alcohol, inmunosupresión grave, alto índice de masa corporal), los casos de osteonecrosis se han observado principalmente en pacientes con infección por VIH avanzada y/o con TARV prolongada. Los pacientes deben informarse de la necesidad de consultar al médico ante dolor óseo, sensación de rigidez o dificultad para mover las articulaciones.

Pacientes con mutaciones del VIH-1.

Debe evitarse el uso de Truvada en pacientes con mutaciones K65R, M184V/I o K103N del VIH-1.

Edad avanzada.

El uso de Truvada no ha sido estudiado en pacientes de 65 años o más. Es más probable que en personas de edad avanzada la función hepática o renal esté disminuida, por lo que debe administrarse Truvada con precaución en estos pacientes.

Sustancias auxiliares.

Este medicamento contiene 1 mmol (23,6 mg) de sodio por dosis, lo que debe tenerse en cuenta en pacientes que siguen una dieta con control de sodio.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Mujeres en edad fértil. Las mujeres que reciben Truvada no deben planificar un embarazo. En mujeres en edad fértil debe realizarse una prueba de embarazo antes de iniciar el tratamiento con este medicamento.

Anticoncepción en hombres y mujeres. Siempre debe usarse un método de barrera en combinación con otros métodos anticonceptivos (por ejemplo, anticonceptivos orales u otros hormonales) durante el tratamiento con Truvada. Dado que el efavirenz tiene un periodo de semivida prolongado, se recomienda usar métodos anticonceptivos adecuados durante 12 semanas tras la interrupción del medicamento.

Embarazo.

Efavirenz. Hasta julio de 2013, el Registro de embarazos con exposición a antirretrovirales había recibido 904 informes de exposición a efavirenz (componente de un régimen de tratamiento) durante el primer trimestre del embarazo, con 766 nacidos vivos. Un niño presentó un defecto del tubo neural, y la frecuencia y naturaleza de otros defectos congénitos fueron similares a los observados en niños expuestos a regímenes que no incluían efavirenz, así como en niños VIH-negativos del grupo control. La frecuencia de defectos del tubo neural en la población general es de 0,5-1 caso por cada 1000 nacidos vivos. En informes retrospectivos hubo 7 casos compatibles con defectos del tubo neural, incluyendo mielomeningocele; todos estos casos correspondieron a mujeres que recibieron tratamiento con efavirenz durante el primer trimestre del embarazo (excepto cualquier combinación fija de tabletas que contenga efavirenz). Se han registrado dos casos adicionales (1 prospectivo y 1 retrospectivo), incluyendo eventos compatibles con defectos del tubo neural, con el uso de una tableta combinada de dosis fija que contiene efavirenz, emtricitabina y tenofovir disoproxilo. No se ha establecido una relación causal entre estos eventos y el uso de efavirenz, y el número total de embarazadas tratadas con efavirenz es desconocido.

Dado que el defecto del tubo neural ocurre durante las primeras 4 semanas del desarrollo fetal (antes del cierre del tubo neural), el riesgo potencial afecta a mujeres que usan efavirenz durante el primer trimestre del embarazo.

En estudios con monos, la administración de efavirenz provocó malformaciones fetales.

Emtricitabina y tenofovir disoproxilo fumarato. Los datos disponibles en mujeres embarazadas (más de 1000 resultados de embarazos) indican ausencia de malformaciones o toxicidad fetal/neonatal asociada con emtricitabina y tenofovir disoproxilo fumarato. Estudios en animales con estos medicamentos no mostraron toxicidad reproductiva.

Truvada no debe usarse durante el embarazo, excepto cuando el estado clínico de la mujer requiera tratamiento con efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo fumarato.

Lactancia. Efavirenz, emtricitabina y tenofovir pasan a la leche materna humana. No hay suficiente información sobre los efectos de efavirenz, emtricitabina y tenofovir en recién nacidos/hijos. No puede descartarse el riesgo para el recién nacido, por lo que Truvada no debe usarse durante la lactancia.

De acuerdo con la norma general, no se recomienda la lactancia materna en mujeres infectadas por VIH para evitar la transmisión del VIH al niño.

Fertilidad. No existen datos sobre el efecto de Truvada en humanos. Los estudios en animales no mostraron efectos perjudiciales del efavirenz, emtricitabina o tenofovir disoproxilo fumarato sobre la fertilidad.

Capacidad para conducir y usar máquinas.

No se han realizado estudios sobre el efecto del medicamento en la capacidad para conducir automóviles o manejar maquinaria. Sin embargo, se han notificado casos de mareo durante el tratamiento con efavirenz, emtricitabina y tenofovir disoproxilo fumarato. El efavirenz también puede provocar dificultad de concentración y/o somnolencia. Los pacientes deben saber que, si presentan estos síntomas, deben evitar actividades potencialmente peligrosas, como conducir un automóvil o trabajar con maquinaria.

Vía de administración y dosis.

El tratamiento debe ser prescrito por un médico con experiencia en el manejo de la infección por VIH.

Vía de administración.

El medicamento Truvada debe administrarse una vez al día.

Las tabletas deben tragarse enteras, con agua.

Dosis.

Adultos.

La dosis recomendada de Truvada es de 1 tableta (por vía oral) una vez al día. Si el paciente olvida tomar la dosis habitual y desde el momento programado para la toma han transcurrido menos de 12 horas, debe tomar la dosis olvidada lo antes posible y continuar luego con el horario habitual de administración. Si el paciente olvida tomar la dosis y desde el momento programado han transcurrido más de 12 horas, no debe tomar la dosis olvidada, sino continuar con el horario habitual de administración.

Si el paciente vomita en el plazo de 1 hora después de tomar Truvada, debe tomar otra tableta. Si el vómito ocurre más de 1 hora después de la toma, no es necesario tomar otra tableta.

Se recomienda tomar Truvada en ayunas, ya que la comida puede aumentar la exposición al efavirenz, lo que podría incrementar la frecuencia de reacciones adversas. Con el fin de mejorar la tolerabilidad del efavirenz (considerando los efectos adversos sobre el sistema nervioso), se recomienda tomar el medicamento antes de acostarse.

Si se indica suspender uno de los componentes de Truvada o si se necesita ajustar la dosis, se debe cambiar al tratamiento con formas farmacéuticas individuales de efavirenz, emtricitabina y tenofovir disoproxilo fumarato. Se debe consultar la información de cada uno de estos medicamentos.

Al suspender Truvada, debe tenerse en cuenta el largo periodo de semivida de eliminación del efavirenz y el prolongado periodo de semivida intracelular de la emtricitabina y el tenofovir. Debido a las variaciones individuales en estos parámetros y al riesgo de desarrollar resistencias, se deben seguir las recomendaciones actuales sobre el tratamiento del VIH, considerando también las razones para la suspensión del medicamento.

Ajuste de la dosis. Si Truvada se administra concomitantemente con rifampicina a pacientes con un peso corporal ≥50 kg, se debe considerar una dosis adicional de efavirenz de 200 mg/día (dosis total de 800 mg).

Grupos de pacientes especiales.

Pacientes de edad avanzada. Truvada debe administrarse con precaución en pacientes de edad avanzada.

Pacientes con alteración de la función renal. Truvada no se recomienda en pacientes con alteración renal moderada o grave (aclaramiento de creatinina <50 ml/min). En estos pacientes es necesario ajustar la dosis de emtricitabina y tenofovir disoproxilo fumarato, lo cual no es posible con las tabletas combinadas.

Pacientes con alteración de la función hepática. Los pacientes con alteración hepática leve (Clase A según la clasificación de Child-Pugh) pueden tomar Truvada a la dosis recomendada habitual. Se debe observar cuidadosamente a estos pacientes por posibles reacciones adversas, especialmente síntomas neurológicos relacionados con el uso de efavirenz.

Tras la suspensión de Truvada, se debe observar cuidadosamente a los pacientes con coinfección por VIH y VHB por síntomas de reagudización de la hepatitis.

Pacientes pediátricos.

La seguridad y eficacia de Truvada en niños (menores de 18 años) no han sido establecidas, por lo que su uso no se recomienda en este grupo de pacientes.

Sobredosis.

En pacientes que tomaron accidentalmente efavirenz a una dosis de 600 mg dos veces al día, se observó un aumento de los síntomas relacionados con el sistema nervioso. En un paciente se observaron contracciones musculares involuntarias.

En caso de sobredosis, se debe observar al paciente por signos de toxicidad y, si es necesario, proporcionar tratamiento de soporte estándar.

Puede ser útil administrar carbón activado para eliminar el efavirenz no absorbido. No existe un antídoto específico para el efavirenz. Debido a que el efavirenz se une intensamente a las proteínas plasmáticas, es poco probable que una cantidad significativa del fármaco sea eliminada mediante diálisis.

Durante la hemodiálisis puede eliminarse hasta un 30 % de la emtricitabina y aproximadamente un 10 % del tenofovir del organismo. No se conoce la posibilidad de eliminación de emtricitabina o tenofovir mediante diálisis peritoneal.

Reacciones adversas.

Caracterización breve del perfil de seguridad.

La combinación de efavirenz, emtricitabina y tenofovir disoproxil fumarato fue estudiada en 460 pacientes que recibieron bien las tabletas del medicamento combinado con dosis fija (estudio AI266073), bien los componentes individuales del medicamento (estudio GS-01-934). Las reacciones adversas fueron generalmente similares a las observadas en estudios previos con los componentes individuales. Las reacciones adversas más frecuentemente notificadas, consideradas posiblemente o probablemente relacionadas con el uso del medicamento combinado con dosis fija durante las 48 semanas del estudio AI266073, fueron: trastornos psiquiátricos (16 %), trastornos del sistema nervioso (13 %) y trastornos gastrointestinales (7 %).

Se han notificado reacciones graves en la piel, tales como el síndrome de Stevens-Johnson y eritema multiforme; reacciones adversas neuropsiquiátricas (incluyendo depresión grave, resultado fatal por suicidio, comportamiento psicótico y convulsiones); reacciones graves en el hígado; pancreatitis y acidosis láctica (a veces fatal).

También se han notificado raramente alteraciones de la función renal, insuficiencia renal y tubulopatía proximal renal (incluyendo el síndrome de Fanconi), que a veces se asociaron con alteraciones patológicas del tejido óseo (fracturas poco frecuentes). Se recomienda realizar un seguimiento de la función renal en pacientes que reciben tratamiento con Truvada.

La interrupción del tratamiento con Truvada en pacientes con coinfección VIH y VHB puede provocar una exacerbación grave y aguda de la hepatitis.

La administración del medicamento Truvada con alimentos puede aumentar la exposición a efavirenz y la frecuencia de reacciones adversas.

Tabla de reacciones adversas.

Las reacciones adversas observadas durante los estudios clínicos y el período poscomercialización del medicamento combinado con dosis fija y de sus componentes individuales en el tratamiento de la TAR, se indican en la tabla siguiente (por clasificación por órganos y sistemas, frecuencia y componentes del medicamento con los que se asociaron las reacciones adversas). Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad. La frecuencia se define como: muy frecuente (≥1/10), frecuente (≥1/100 a <1/10), poco frecuente (≥1/1000 a <1/100) o rara (≥1/10000 a <1/1000).

Reacciones adversas asociadas al uso del medicamento combinado con dosis fija.

Las reacciones adversas consideradas posiblemente o probablemente relacionadas con el uso del medicamento combinado con dosis fija en el estudio AI266073 (durante 48 semanas; n=203) y no asociadas con el uso de alguno de sus componentes individuales incluyen: frecuentes – anorexia; poco frecuentes – sequedad de boca, disartria, aumento del apetito, disminución del libido, mialgia.

Reacciones adversas asociadas al medicamento combinado con dosis fija (según el componente responsable de la reacción adversa).

Tabla

1 Al utilizar emtricitabina en niños, la anemia fue frecuente y el cambio en el color de la piel (hiperpigmentación) fue muy frecuente.

2 Esta reacción adversa puede ocurrir como consecuencia de la tubulopatía proximal renal. En ausencia de esta afección, no se considera causalmente relacionada con el uso de tenofovir disoproxilo fumarato.

3 Véase más abajo la sección «Descripción de reacciones adversas individuales».

4 Esta reacción adversa se identificó durante la vigilancia poscomercialización con efavirenz, emtricitabina o tenofovir disoproxilo fumarato. La frecuencia se estableció mediante cálculo estadístico basado en el número total de pacientes que recibieron efavirenz en estudios clínicos (n=3 969), o emtricitabina en estudios clínicos aleatorizados (n=1 563), o tenofovir disoproxilo fumarato en estudios clínicos aleatorizados y en programas ampliados (n=7 319).

5 La frecuencia de esta reacción adversa se evaluó basándose en datos de seguridad obtenidos durante diversos estudios clínicos con tenofovir disoproxilo fumarato en pacientes infectados por el VHB (véanse también las secciones «Farmacodinámica» y «Instrucciones de uso»).

Descripción de reacciones adversas individuales.

Erupción cutánea. En estudios clínicos con efavirenz, la erupción se caracterizó generalmente por una erupción maculopapular leve o moderada y ocurrió durante las primeras dos semanas tras iniciar el tratamiento con efavirenz. En la mayoría de los pacientes, la erupción desapareció dentro del primer mes con la continuación del tratamiento con efavirenz. El tratamiento con el medicamento Trastiva puede reiniciarse en pacientes que interrumpieron la terapia debido a la aparición de erupción. Al reiniciar el tratamiento con Trastiva, se recomienda el uso concomitante de antihistamínicos y/o corticosteroides adecuados.

Síntomas psiquiátricos. Los pacientes con antecedentes de trastornos psiquiátricos tienen un mayor riesgo de desarrollar reacciones adversas psiquiátricas graves (indicadas en la tabla).

Síntomas del sistema nervioso. Los síntomas del sistema nervioso son frecuentes con el uso de efavirenz (componente del medicamento Trastiva). En estudios clínicos controlados con efavirenz, los síntomas del sistema nervioso (grado leve a moderado) ocurrieron en el 19 % de los pacientes (grado grave en el 2 %), y el 2 % de los pacientes interrumpieron el tratamiento debido a estos síntomas. Los síntomas generalmente aparecieron durante los primeros 1-2 días de tratamiento con efavirenz y desaparecieron tras 2-4 semanas de tratamiento. Las reacciones pueden ocurrir con mayor frecuencia si Trastiva se toma con alimentos, posiblemente debido al aumento de los niveles plasmáticos de efavirenz. La administración del medicamento antes de acostarse mejora la tolerabilidad de estos síntomas.

Insuficiencia hepática con el uso de efavirenz. Según la experiencia poscomercialización, se ha descrito insuficiencia hepática, incluso en pacientes sin antecedentes de enfermedad hepática u otros factores de riesgo, a veces con curso fulminante, progresando en algunos casos hasta requerir trasplante o con resultado fatal.

Alteraciones de la función renal. Dado que el medicamento Trastiva puede causar daño renal, se recomienda realizar un seguimiento de la función renal (véase la sección «Instrucciones de uso»). La tubulopatía renal proximal generalmente desaparece o mejora tras la interrupción del tenofovir disoproxilo. Sin embargo, en algunos pacientes la disminución del aclaramiento de creatinina no se revirtió completamente, a pesar de la interrupción del tenofovir disoproxilo. Los pacientes con riesgo de insuficiencia renal (como aquellos con factores de riesgo renales basales, enfermedad por VIH progresiva o pacientes que toman simultáneamente medicamentos nefrotóxicos) tienen un mayor riesgo de recuperación incompleta de la función renal, a pesar de la interrupción del tenofovir disoproxilo (véase la sección «Instrucciones de uso»).

Acidosis láctica. Se han notificado casos de acidosis láctica con el uso de tenofovir disoproxilo, solo o en combinación con otros medicamentos antirretrovirales. Los pacientes con factores predisponentes, como insuficiencia hepática grave (CPT, clase C), o pacientes que reciben simultáneamente medicamentos asociados con acidosis láctica, tienen un riesgo aumentado de desarrollar acidosis láctica grave durante el tratamiento con tenofovir disoproxilo, incluyendo resultados fatales.

Parámetros metabólicos. Durante la terapia antirretroviral puede observarse aumento del peso corporal y de los niveles de lípidos sanguíneos y glucosa (véase la sección «Instrucciones de uso»).

Síndrome de reconstitución inmune. En pacientes infectados por el VIH con inmunodeficiencia grave (al inicio de la TAR) pueden desarrollarse reacciones inflamatorias a infecciones oportunistas asintomáticas o residuales. También se han notificado trastornos autoinmunes (por ejemplo, enfermedad de Basedow o hepatitis autoinmune); sin embargo, el período hasta la aparición del trastorno fue variable y estas reacciones pueden ocurrir varios meses después del inicio del tratamiento (véase la sección «Instrucciones de uso»).

Necrosis ósea. Se han notificado casos de necrosis ósea, especialmente en pacientes con factores de riesgo reconocidos, enfermedad por VIH progresiva o con uso prolongado de TAR. La frecuencia de este trastorno es desconocida (véase la sección «Instrucciones de uso»).

Período de validez. 3 años.

Condiciones de conservación. Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 25 ºC y en un lugar fuera del alcance de los niños.

Envase. 30 comprimidos en un recipiente; 1 recipiente por caja de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante. Hetero Labs Limited.

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de ejercicio de su actividad.

Unit-V, Block V and V-A, TSIIC - Formulation SEZ, S. Nos 439, 440, 441 & 458, Polepally Village, Jadcherla Mandal, Telangana State, 509301, India.