Топотекан аккорд

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ТОПОТЕКАН АККОРД (TOPOTECAN ACCORD)

Состав:

действующее вещество: топотекана гидрохлорид;

1 мл концентрата содержит топотекана гидрохлорида 1,0865 мг, что эквивалентно 1 мг топотекана;

вспомогательные вещества: кислота винная, натрия гидроксид или кислота соляная концентрированная, вода для инъекций.

Лекарственная форма. Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачный раствор жёлтого цвета.

Фармакотерапевтическая группа. Антинеопластические средства. Другие антинеопластические средства.

Код АТХ L01C E01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Противоопухолевая активность топотекана обусловлена ингибированием топоизомеразы-I — фермента, который принимает непосредственное участие в репликации ДНК. Топотекан ингибирует топоизомеразу-I путём стабилизации ковалентного комплекса фермента с разорванной цепью ДНК, являющегося промежуточным звеном каталитического механизма. Клеточными последствиями ингибирования топоизомеразы-I топотеканом являются индукция белокассоциированных одиночных разрывов цепи ДНК.

Дети

Применение топотекана также изучалось у детей; однако на данный момент имеются ограниченные данные о безопасности и эффективности.

В ходе открытого исследования с участием детей (n = 108, возрастной диапазон: дети до 16 лет) с рецидивирующими или прогрессирующими солидными опухолями топотекан вводили в начальной дозе 2,0 мг/м² в виде 30-минутной внутривенной инфузии в течение 5 дней с перерывом 3 недели в течение 1 года в зависимости от ответа на лечение. Опухоли включали саркому Юинга / примитивную нейроэктодермальную опухоль, нейробластому, остеосаркому и рабдомиосаркому. Противоопухолевая активность была продемонстрирована преимущественно у пациентов с нейробластомой. Токсическое действие топотекана у детей с рецидивирующими и рефрактерными солидными опухолями было схожим с таковым, наблюдавшимся у взрослых пациентов. В этом исследовании 44 (43 %) пациента получали G-CSF (гранулоцитарный колониестимулирующий фактор) в течение более чем 192 (42,1 %) курсов; 65 пациентам (60 %) проводили трансфузии эритроцитарной массы, а 50 (46 %) пациентам — трансфузии тромбоцитов в течение более чем 139 и 159 курсов (30,5 и 34,9 %) соответственно. С учётом дозолимитирующего токсического эффекта миелосупрессии максимальная переносимая доза (МПД) была установлена на уровне 2,0 мг/м²/сут с G-CSF и 1,4 мг/м²/сут без G-CSF в фармакокинетическом исследовании с участием детей с рефрактерными солидными опухолями (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакокинетика»).

Фармакокинетика.

Распределение

При внутривенном введении топотекана в виде 30-минутной инфузии в дозах от 0,5 до 1,5 мг/м² в течение 5 дней препарат характеризуется высоким клиренсом (62 л/ч), что составляет приблизительно 2/3 печеночного кровотока. Топотекан также имеет большой объём распределения — около 132 л, что примерно в 3 раза превышает общее количество воды в организме, и относительно короткий период полувыведения — 2–3 часа. С учётом фармакокинетических параметров, изменений в фармакокинетике препарата в течение 5 дней применения не наблюдается. Площадь под кривой концентрации увеличивалась пропорционально увеличению дозы. Данные об изменениях фармакокинетики после применения многократных доз отсутствуют. Связывание топотекана с белками плазмы крови было низким (35 %) при почти равномерном распределении в клетках крови и плазме.

Метаболизм

Выведение топотекана у человека изучено лишь частично. Основным путём клиренса топотекана является гидролиз лактонного кольца с образованием гидроксикислоты с открытым кольцом.

На метаболизм приходится менее 10 % выведенного топотекана. N-десметилметаболит, обладающий схожей или меньшей активностью по сравнению с исходным веществом в клеточных тестах, обнаруживается в моче, плазме крови и фекалиях. AUC (площадь под кривой концентрация/время) соотношение промежуточного метаболита к исходному веществу было < 10 % как для общего топотекана, так и для лактона топотекана после внутривенного введения. О-глюкуронид и N-десметилтопотекан обнаруживаются в моче.

Выведение

Общее выведение препарата после применения топотекана в пяти суточных дозах составило 71–76 % от введённой внутривенно дозы.

Приблизительно 51 % препарата в виде топотекана и 3 % в виде N-десметилтопотекана выводятся с мочой. Элиминация топотекана с фекалиями составляет 18 %, тогда как элиминация N-десметилтопотекана — приблизительно 1,7 %. В целом N-десметилметаболит составляет в среднем менее 7 % (4–9 %) от топотекана, выделяющегося с мочой и фекалиями. Топотекан-O-глюкуронид и N-десметилтопотекан-O-глюкуронид в моче составляют приблизительно менее 2 % дозы.

Данные исследований in vitro с использованием микросом печени человека свидетельствуют о образовании незначительных количеств N-деметилированного топотекана.

In vitro топотекан не ингибирует ферменты системы цитохрома Р450 человека — CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3A или CYP4A, а также не ингибирует цитозольные ферменты человека — дигидропиримидиндегидрогеназу или ксантиноксидазу.

При применении в комбинации с цисплатином (цисплатин вводился в 1-й день, топотекан — в течение 5 последовательных дней) клиренс топотекана в 5-й день снижался по сравнению с 1-м днём (19,1 л/ч/м² по сравнению с 21,3 л/ч/м² соответственно).

Особые группы пациентов

Нарушение функции печени

У пациентов с печеночной недостаточностью (уровень сывороточного билирубина 1,5–10 мг/дл) плазменный клиренс снижается приблизительно на 67 % по сравнению с контрольной группой. Период полувыведения топотекана увеличивается приблизительно на 30 %, однако чётких признаков изменений объёма распределения выявлено не было. Общий плазменный клиренс общего топотекана (активного и неактивного) у пациентов с печеночной недостаточностью снижается лишь на 10 % по сравнению с контрольной группой.

Нарушение функции почек

Плазменный клиренс у пациентов с почечной недостаточностью (клиренс креатинина 41–60 мл/мин) снижается приблизительно на 67 % по сравнению с контрольной группой пациентов. Объём распределения снижается незначительно, а период полувыведения увеличивается на 14 %. У пациентов с умеренной почечной недостаточностью плазменный клиренс топотекана снижается до 34 % по сравнению с контрольной группой. Объём распределения также снижается приблизительно на 25 %, в результате чего период полувыведения увеличивается с 1,9 часа до 4,9 часов.

Возраст/масса тела

По данным демографического исследования установлено, что ряд факторов, включая возраст, массу тела и асцит, существенно не влияют на клиренс общего топотекана (активного и неактивного).

Дети

Фармакокинетика топотекана, вводимого в виде 30-минутной внутривенной инфузии в течение 5 дней, оценивалась в ходе двух клинических исследований. Одно исследование включало диапазон доз от 1,4 до 2,4 мг/м² у детей (в возрасте от 2 до 12 лет, n = 18), подростков (в возрасте от 12 до 16 лет, n = 9) и молодых взрослых (в возрасте от 16 до 21 года, n = 9) с рефрактерными солидными опухолями. Второе исследование включало диапазон доз от 2,0 до 5,2 мг/м² у детей (n = 8), подростков (n = 3) и молодых взрослых (n = 3) с лейкемией. В ходе этих исследований не было выявлено существенных различий в фармакокинетике топотекана среди детей, подростков и молодых взрослых с солидными опухолями или лейкемией, однако ограниченность этих данных не позволяет сделать чёткие выводы.

Доклинические данные по безопасности

Как и другие цитотоксические препараты, учитывая механизм действия топотекана, он оказывает генотоксическое действие на клетки млекопитающих (клетки лимфомы мышей и лимфоциты человека) in vitro и на клетки костного мозга у мышей in vivo. Также было установлено, что при введении крысам и кроликам топотекан вызывает эмбриофетальную летальность.

В исследованиях репродуктивной токсичности топотекана на животных не было выявлено влияния на фертильность самцов или самок; однако у самок наблюдалась суперовуляция и незначительное увеличение предимплантационных потерь.

Возможное канцерогенное действие топотекана не изучалось.

Клинические характеристики.

Показания.

Монотерапия топотеканом показана:

• пациентам с метастатическим раком яичников после первой линии химиотерапии или последующей терапии, если не был достигнут положительный эффект;
• пациентам с рецидивирующим мелкоклеточным раком легких, которым повторная химиотерапия первой линии не может быть рекомендована.

Топотекан в комбинации с цисплатином показан пациентам с рецидивирующим раком шейки матки после лучевой терапии, а также больным со стадией IV-В. Для подтверждения лечения этой комбинацией пациентов, ранее получавших цисплатин, следует провести оценку свободного от применения цисплатина интервала лечения.

Противопоказания.

Тяжелые реакции гиперчувствительности к действующему веществу или к компонентам препарата.

Период беременности или кормления грудью.

Тяжелая супрессия костного мозга до начала первого курса лечения (исходный уровень нейтрофилов перед применением < 1,5 × 10⁹/л, уровень тромбоцитов < 100 × 10⁹/л).

Особые меры безопасности.

Беременный медицинский персонал не допускается к работе с цитотоксическими препаратами. Приготовление препарата должен осуществлять персонал, прошедший соответствующую подготовку. Манипуляции следует проводить в специальной зоне.

Рабочая поверхность должна быть покрыта впитывающей бумагой на пластиковой основе одноразового использования. Работать следует в защитных перчатках, масках и одежде. Необходимо избегать случайного попадания препарата в глаза. Если этого избежать не удалось, глаза немедленно следует тщательно промыть водой.

С инструментами, используемыми для введения топотекана, следует обращаться с осторожностью. Неиспользованный сухой продукт или загрязненные материалы помещают в пакет для опасных отходов. Острые предметы (иглы, шприцы, флаконы и т.д.) помещают в соответствующий надежно зафиксированный контейнер. Персонал, осуществляющий сбор и удаление этих отходов, должен быть проинформирован о связанных с этим рисках. Отходы подлежат сжиганию. Любые количества неиспользованных растворов смывать в канализацию большим количеством воды.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Исследования фармакокинетического взаимодействия у человека in vivo не проводились.

Топотекан не ингибирует ферменты цитохрома Р450 человека. При одновременном применении топотекана с гранисетроном, ондансетроном, морфином или кортикостероидами не наблюдалось существенного влияния на фармакокинетику топотекана. При комбинированном применении топотекана с другими препаратами для химиотерапии может потребоваться снижение дозы каждого лекарственного средства с целью улучшения переносимости. Однако при применении с препаратами платины взаимодействие этих препаратов зависит от последовательности их введения и от того, на какой день курса лечения — 1-й или 5-й — назначаются препараты платины. Если цисплатин или карбоплатин назначаются в 1-й день курса лечения топотеканом, то дозы препарата следует снижать по сравнению с дозами, назначаемыми на 5-й день курса лечения.

При совместном применении топотекана (0,75 мг/м²/сут в течение 5 последовательных дней) и цисплатина (60 мг/м²/сут в 1-й день) у 13 пациентов с раком яичников средний плазменный клиренс топотекана в 5-й день несколько снижался по сравнению с уровнем в 1-й день. В результате системное распределение общего топотекана при определении AUC и C_max в 5-й день увеличивалось на 12 % и 23 % соответственно. Фармакокинетических данных при применении топотекана (0,75 мг/м²/сут в течение 3 последовательных дней) и цисплатина (60 мг/м²/сут в 1-й день) у пациентов с раком яичников нет.

Топотекан является субстратом обоих транспортных белков ABCG2 (BCRP) и ABCB1 (Р-гликопротеин), а также белка резистентности рака молочной железы. Ингибиторы ABCG2 и ABCB1 (например, элакридар) при совместном применении с пероральным топотеканом увеличивают воздействие топотекана. Влияние элакридара на фармакокинетику внутривенного топотекана значительно меньше, чем влияние на пероральный топотекан.

Особенности применения.

Гематологическая токсичность является дозозависимой, поэтому необходимо регулярно контролировать показатели крови, включая количество тромбоцитов (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Как и другие цитотоксические средства, топотекан может вызывать тяжелую миелосупрессию. У пациентов, получавших топотекан, отмечались случаи миелосупрессии, приводившие к сепсису и летальному исходу вследствие сепсиса (см. раздел «Побочные реакции»).

Индукцированная топотеканом нейтропения может вызывать нейтропенический колит. В ходе клинических исследований топотекана сообщалось о летальных случаях, связанных с нейтропеническим колитом. У пациентов с симптомами лихорадки, нейтропении и одновременно с болями в животе следует рассматривать возможность развития нейтропенического колита.

При применении топотекана сообщалось о случаях интерстициальных заболеваний легких, в некоторых случаях — со смертельным исходом (см. раздел «Побочные реакции»). Факторами риска, лежащими в основе этого, являются интерстициальные заболевания легких в анамнезе, легочный фиброз, рак легких, воздействие радиации на легкие, а также применение пневмотоксичных веществ и/или колониестимулирующих факторов. За пациентами необходимо тщательно наблюдать с целью выявления симптомов, которые могут быть признаками интерстициальных заболеваний легких (таких как кашель, лихорадка, одышка и/или гипоксия). При выявлении у пациента интерстициального заболевания легких применение топотекана следует прекратить.

Монотерапия топотеканом и топотекан в комбинации с цисплатином часто ассоциируются с клинически значимой тромбоцитопенией. Это следует учитывать при назначении препарата Топотекан Аккорд пациентам с повышенным риском опухолевых кровотечений.

Как и следовало ожидать, пациенты с тяжелым соматическим статусом хуже реагируют на лечение, и у них увеличивается частота возникновения таких осложнений, как лихорадка, инфекции и сепсис (см. раздел «Побочные реакции»). Поэтому важным является точное определение соматического статуса пациента во время терапии для предотвращения его ухудшения.

Недостаточно данных по лечению топотеканом пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 20 мл/мин) или тяжелой печеночной недостаточностью (уровень билирубина в сыворотке крови ≥ 10 мг/дл), связанной с циррозом печени. Топотекан не рекомендуется для лечения пациентов этих групп (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Небольшая группа пациентов с печеночной недостаточностью (сывороточный билирубин 1,5–10 мг/дл) получала препарат в дозе 1,5 мг/м²/сут поверхности тела внутривенно в течение 5 дней каждые три недели. Отмечалось снижение клиренса топотекана, хотя отсутствуют данные о дозировке препарата для этой группы пациентов (см. раздел «Способ применения и дозы»).

ПРЕДУПРЕЖДЕНИЕ: при попадании раствора на кожу тщательно промыть водой с мылом; слизистые оболочки тщательно промыть водой.

Этот лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на дозу, то есть практически не содержит натрия. Однако если для разведения концентрата Топотекан Аккорд используется раствор соли (0,9 % раствор натрия хлорида), то полученная доза натрия будет выше.

Применение в период беременности или грудного вскармливания.

Женщины репродуктивного возраста / Контрацепция у мужчин и женщин

Как показали исследования, топотекан вызывает эмбриофетальную летальность и пороки развития. Как и другие цитотоксические лекарственные средства, топотекан может оказывать вредное действие на плод, поэтому женщин репродуктивного возраста необходимо предупредить о необходимости предотвращения беременности во время лечения топотеканом и в течение как минимум 6 месяцев после его отмены.

Как и при любой цитостатической химиотерапии, пациентов, получающих топотекан, следует информировать о том, что они и их половые партнеры должны использовать эффективные средства контрацепции.

Беременность

Топотекан противопоказан в период беременности.

Если женщина забеременела во время терапии топотеканом, пациентку следует предупредить о возможной потенциальной опасности для плода.

Грудное вскармливание

Топотекан противопоказан женщинам в период грудного вскармливания (см. раздел «Протипоказания»).

Хотя неизвестно, проникает ли топотекан в грудное молоко, грудное вскармливание следует прекратить с начала терапии препаратом Топотекан Аккорд.

Фертильность

В исследованиях репродуктивной токсичности, проведенных на животных, не наблюдалось никакого влияния топотекана на фертильность самцов или самок. Как и другие цитотоксические препараты, топотекан является генотоксичным, и влияние на фертильность, включая мужскую, не может быть исключено.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и другими механизмами.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и другими механизмами не изучалось. Однако если пациент в течение длительного времени испытывает утомление и астению, управление автомобилем или другими механизмами следует осуществлять с осторожностью.

Способ применения и дозы.

Топотекан следует применять только в отделениях, специализирующихся на проведении цитотоксической химиотерапии, исключительно под наблюдением врача, имеющего опыт проведения химиотерапии.

При применении препарата в комбинации с цисплатином необходимо тщательно ознакомиться с инструкциями по медицинскому применению цисплатина.

Перед началом первого курса лечения топотеканом у пациентов начальный уровень нейтрофилов должен составлять ≥ 1,5×10⁹/л, тромбоцитов — ≥ 100×10⁹/л и уровень гемоглобина ≥ 9 г/дл (после гемотрансфузии, если это необходимо).

Рак яичника и мелкоклеточный рак легкого

Начальная доза

Топотекан рекомендуется применять взрослым в дозе 1,5 мг/м² поверхности тела/сутки путем внутривенной инфузии в течение 30 минут в течение 5 дней подряд, курсы повторяют каждые 3 недели. Если препарат переносится хорошо, лечение можно продолжать до достижения прогресса в терапии.

Последующие дозы

Топотекан можно применять повторно только при условии, что количество нейтрофилов
≥ 1 × 10⁹/л, количество тромбоцитов — ≥ 100 × 10⁹/л и уровень гемоглобина — ≥ 9 г/дл (при необходимости — после гемотрансфузии). Для лечения нейтропении у онкологических больных с целью поддержания количества нейтрофилов обычно назначают вместе с топотеканом другие лекарственные препараты (например, колониестимулирующий фактор) или уменьшают дозы топотекана.

Если для лечения пациентов с тяжелой нейтропенией (количество нейтрофилов ≤ 0,5 × 10⁹/л) в течение 7 и более дней или тяжелой нейтропенией, сопровождающейся лихорадкой или признаками инфекции, или для пациентов, лечение которых было отложено из-за нейтропении, принято решение о снижении дозы топотекана, дозу следует уменьшить на 0,25 мг/м²/сутки до 1,25 мг/м²/сутки (или при необходимости последовательно снижать дозу до 1,0 мг/м²/сутки).

Дозу также следует уменьшать, если количество тромбоцитов падает ниже 25 × 10⁹/л. Если при применении в дозе 1 мг/м²/сутки необходимо было дальнейшее снижение дозы с целью предотвращения побочных реакций, прием топотекана отменяли (по данным клинических исследований).

Рак шейки матки

Начальная доза

Топотекан рекомендуется применять в дозе 0,75 мг/м²/сутки путем внутривенной инфузии в течение 30 минут в 1, 2 и 3 день. Цисплатин применяют путем внутривенной инфузии ежедневно в дозе 50 мг/м²/сутки после введения топотекана. Лечение повторяют каждые 21 день, проводя 6 курсов или до достижения прогресса в терапии.

Последующие дозы

Для проведения повторных курсов нельзя применять препарат, пока уровень нейтрофилов не достигнет ≥ 1,5 × 10⁹/л, количество тромбоцитов — ≥ 100 × 10⁹/л и уровень гемоглобина — ≥ 9 г/дл (после гемотрансфузии, если это необходимо).

Для лечения нейтропении у онкологических пациентов с целью поддержания количества нейтрофилов обычно следует назначать вместе с топотеканом другие лекарственные препараты (например, колониестимулирующий фактор) или уменьшать дозы топотекана.

Если для лечения пациентов, у которых развилась тяжелая нейтропения (количество нейтрофилов ≤ 0,5 × 10⁹/л) в течение 7 и более дней, или для пациентов с тяжелой нейтропенией, сопровождающейся лихорадкой или признаками инфекции, или для пациентов, лечение которых было отложено из-за нейтропении, необходимо снижение дозы топотекана, то дозу следует уменьшить на 20 % до 0,60 мг/м² поверхности тела/сутки для последующих курсов (или до 0,45 мг/м² поверхности тела/сутки в дальнейшем).

Для лечения пациентов, уровень тромбоцитов которых в процессе лечения снизился до < 25 × 10⁹/л, рекомендуется аналогичным образом уменьшать дозу топотекана.

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушениями функции почек

Монотерапия (рак яичников и мелкоклеточный рак легкого)

Недостаточно опыта применения топотекана у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина < 20 мл/мин). Применение топотекана этой группе пациентов не рекомендуется (см. раздел «Особенности применения»).

Ограниченные данные свидетельствуют о том, что дозу следует уменьшить пациентам с умеренным нарушением функции почек.

Рекомендуемая доза топотекана как монотерапии у пациентов с раком яичников и мелкоклеточным раком легкого и клиренсом креатинина 20–39 мл/мин составляет 0,75 мг/м²/сутки в течение 5 дней подряд.

Комбинированная терапия (при раке шейки матки)

Лечение топотеканом в комбинации с цисплатином пациентов с раком шейки матки рекомендуется начинать только тогда, когда уровень сывороточного креатинина составляет ≤ 1,5 мг/дл.

Если при применении комбинированной (топотекан/цисплатин) терапии уровень сывороточного креатинина превышает 1,5 мг/дл, рекомендуется тщательно взвесить возможность снижения дозы / продолжения лечения цисплатином. Недостаточно данных относительно продолжения монотерапии топотеканом пациентов с раком шейки матки в случае прекращения лечения цисплатином.

Пациенты с нарушением функции печени

Небольшой группе пациентов с нарушением функции печени (уровень сывороточного билирубина 1,5–10 мг/дл) назначали внутривенный топотекан в дозе 1,5 мг/м²/сутки в течение 5 дней каждые 3 недели. Отмечалось снижение клиренса топотекана. Однако данных для рекомендаций по дозировке препарата этой группе пациентов недостаточно (см. раздел «Особенности применения»). Недостаточно данных по применению топотекана пациентам с тяжелым нарушением функции печени (сывороточный билирубин ≥ 10 мг/дл) вследствие цирроза. Применение топотекана этим группам пациентов не рекомендуется (см. раздел «Особенности применения»).

Режим дозирования при комбинации с другими препаратами

Доза топотекана при применении с другими цитотоксическими препаратами может быть изменена (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Если топотекан применяют в комбинации с цисплатином, следует внимательно прочитать инструкцию для медицинского применения цисплатина.

Способ приготовления раствора

1 мл концентрата для раствора для инфузий содержит 1 мг топотекана; 4 мл концентрата для раствора для инфузий содержит 4 мг топотекана.

Для получения конечной концентрации 25–50 мкг/мл концентрат для раствора для инфузий необходимо развести либо 0,9 % раствором натрия хлорида для внутривенных инфузий, либо 5 % раствором глюкозы для внутривенных инфузий.

Дети.

Опыт применения лекарственного средства у детей недостаточен. Имеющиеся данные приведены в разделе «Фармакологические свойства».

Передозировка.

Сообщали о случаях передозировки (дозой, в 10 раз превышающей рекомендованную) при лечении пациентов внутривенным топотеканом. Признаки и симптомы, наблюдавшиеся после передозировки, схожи с известными побочными реакциями, связанными с применением топотекана (см. раздел «Побочные реакции»). Основные осложнения передозировки включают супрессию костного мозга и мукозит. Кроме этого, сообщали о повышении уровней ферментов печени при передозировке внутривенным топотеканом.

Антидот при передозировке неизвестен. Дальнейшее лечение следует проводить в соответствии с клиническими показаниями или в соответствии с рекомендациями национального токсикологического центра при наличии такового.

Побочные реакции.

В клинических исследованиях с участием 523 пациентов с рецидивирующим раком яичников и 631 пациента с рецидивирующим мелкоклеточным раком легкого наблюдалась дозозависимая гематологическая токсичность, которая была прогнозируемой и обратимой. Признаков кумуляции гематологической и негематологической токсичности выявлено не было.

Профиль побочных реакций при применении топотекана в комбинации с цисплатином для лечения рака шейки матки, согласно данным исследований, соответствует таковому при его применении в виде монотерапии. Общая гематологическая токсичность у пациентов, получающих топотекан в комбинации с цисплатином, ниже, чем у пациентов, получающих только топотекан, но выше, чем у пациентов, получающих только цисплатин.

При применении топотекана в комбинации с цисплатином наблюдались дополнительные побочные реакции, однако они возникали при применении только цисплатина и не могут быть отнесены к топотекану. Полный перечень побочных реакций, связанных с применением цисплатина, приведён в инструкциях по медицинскому применению цисплатина.

Побочные реакции приведены ниже по системе / органу и абсолютной частоте возникновения (все случаи, о которых сообщалось). По частоте возникновения побочные реакции определяются как: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, < 1/100); редко (≥ 1/10000, < 1/1000); очень редко (< 1/10000); частота неизвестна (не может быть определена по имеющейся информации).

Со стороны крови и лимфатической системы

Очень часто: фебрильная нейтропения, нейтропения (см. «Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта»), тромбоцитопения, анемия, лейкопения.

Часто: панцитопения.

Частота неизвестна: тяжелое кровотечение (связанное с тромбоцитопенией).

Со стороны иммунной системы

Часто: реакции повышенной чувствительности, включая сыпь.

Редко: анафилактические реакции, ангионевротический отек, крапивница.

Инфекции и инвазии

Очень часто: инфекции.

Часто: сепсис¹.

Со стороны обмена веществ и питания

Очень часто: анорексия (может иметь тяжелое течение).

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Редко: интерстициальные заболевания легких (в некоторых случаях заканчивались летально).

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто: тошнота, рвота и диарея (могут быть тяжелыми), запор, боль в животе², мукозит.

Частота неизвестна: перфорации желудочно-кишечного тракта.

Со стороны гепатобилиарной системы

Часто: гипербилирубинемия.

Со стороны кожи и подкожных тканей

Очень часто: алопеция.

Часто: зуд.

Общие расстройства и реакции в месте введения

Очень часто: пириксия, астения, утомляемость.

Часто: недомогание.

Очень редко: экссудация жидкости из сосудов (реакции были слабо выражены и в целом не требовали проведения специфической терапии).

Частота неизвестна: воспаление слизистых оболочек.

¹ О летальных случаях вследствие сепсиса сообщали у пациентов, принимавших топотекан (см. раздел «Особенности применения»).

² О нейтропеническом колите, включая летальный нейтропенический колит, сообщали как об осложнении, вызванном топотеканом (см. раздел «Особенности применения»).

Частота побочных реакций, приведённых выше, более характерна для пациентов с тяжелым соматическим статусом.

Частота приведённых ниже гематологических и негематологических побочных реакций относится к побочным реакциям, связанным / возможно связанным с применением топотекана.

Гематологические.

Нейтропения: тяжелая (количество нейтрофилов < 0,5 × 10⁹/л) во время I курса наблюдалась у 55 % пациентов; с продолжительностью ≥ 7 дней — у 20 %; в целом — у 77 % пациентов (39 % курсов).

В ассоциации с тяжелой нейтропенией у 16 % пациентов развивалась лихорадка или инфекция во время I курса лечения, в целом — у 23 % пациентов (6 % курсов). В среднем время появления тяжелой нейтропении составляло 9 дней со средней продолжительностью 7 дней. Тяжелая нейтропения продолжалась более 7 дней в целом в 11 % курсов. Среди всех пациентов, участвовавших в клинических исследованиях, включая тех, у кого развилась тяжелая нейтропения, и тех, у кого она не развилась, у 11 % (4 % курсов) развилась лихорадка и у 26 % (9 % курсов) — инфекционные осложнения. Кроме того, у 5 % всех пациентов, получавших лечение (1 % курсов), развился сепсис.

Тяжелая тромбоцитопения (количество тромбоцитов < 25 × 10⁹/л) — у 25 % пациентов (8 % курсов); умеренная (количество тромбоцитов 25,0–50,0 × 10⁹/л) — у 25 % пациентов (15 % курсов). Тяжелая тромбоцитопения развивалась в среднем через 15 дней и продолжалась в среднем 5 дней. Переливания тромбоцитов проводились в 4 % курсов. О серьезных последствиях тромбоцитопении, включая летальные случаи вследствие опухолевых кровотечений, сообщалось нечасто.

Анемия от умеренной до тяжелой степени (уровень гемоглобина ≤ 8,0 г/дл) наблюдалась у 37 % пациентов (14 % курсов). Переливания эритроцитов проводились у 52 % пациентов (21 % курсов).

Негематологические.

Частыми негематологическими побочными реакциями были такие реакции со стороны желудочно-кишечного тракта, как тошнота (52 %), рвота (32 %), диарея (18 %), запор (9 %) и мукозит (14 %). Частота тяжелой (3 и 4 степени) тошноты, рвоты, диареи и мукозита составляла 4, 3, 2 и 1 % соответственно.

О умеренной боли в животе сообщали у 4 % пациентов.

Утомляемость наблюдалась примерно у 25 %, а астения — у 16 % пациентов, получавших лечение топотеканом. Тяжелая (3–4 степени) утомляемость и астения возникали в 3 % случаев.

Полная или выраженная алопеция наблюдалась у 30 % пациентов, частичная алопеция — у 15 % пациентов.

Другими побочными реакциями, зарегистрированными как связанные или возможно связанные с применением топотекана, были анорексия (12 %), недомогание (3 %) и гипербилирубинемия (1 %).

Были отдельные сообщения о реакциях повышенной чувствительности, включая сыпь, крапивницу, ангионевротический отек и анафилактические реакции. В ходе клинических исследований сыпь возникала у 4 % пациентов, зуд — у 1,5 % пациентов.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях.

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза / риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: http://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения. Флаконы с концентратом хранят в сухом, защищенном от света месте при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Разведённые растворы.

Препарат следует использовать сразу после разведения, поскольку он не содержит никаких антибактериальных консервантов. Если разведение проводится в асептических условиях (например, на столе с ламинарным потоком), препарат следует использовать в течение 12 часов при комнатной температуре или в течение 24 часов при хранении при температуре 2–8 °C после первого прокола флакона.

Несовместимость. Препарат не следует смешивать с другими лекарственными средствами, кроме тех, которые указаны в разделе «Способ применения и дозы».

Упаковка. По 1 мл или 4 мл препарата в стеклянном флаконе I типа коричневого цвета, укупоренном резиновой пробкой и обжатом алюминиевым колпачком. По 1 стеклянному флакону в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Аккорд Хелскеа Полска Сп. з o.o. Склад Импортера / Accord Healthcare Polska Sp. z o.o. Magazyn Importera.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

ул. Лутомерска 50, Пабьянице, 95-200, Польша / ul. Lutomierska 50, Pabianice, 95-200, Poland.

Заявитель. Аккорд Хелскеа Полска Сп. з.о.о. / Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.

Обращения по вопросам ненадлежащего качества лекарственного средства; вопросам, касающимся безопасности применения и ненадлежащего применения лекарственного средства или рекламации принимаются круглосуточно (24/7) по телефону: +380993100335 или электронной почте по адресу: [email protected].

Местонахождение заявителя. улица Тасмова, дом 7, Варшава, 02-677, Польша /
7 Tasmowa St., Warsaw, 02-677, Poland.