Topotecan Accord

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE TOPOTECAN ACCORD

Composizione:

Principio attivo: cloridrato di topotecan;

1 ml di concentrato contiene 1,0865 mg di cloridrato di topotecan, equivalente a 1 mg di topotecan;

Eccipienti: acido tartarico, idrossido di sodio o acido cloridrico concentrato, acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Concentrato per soluzione per infusione.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: soluzione limpida di colore giallo.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antineoplastici. Altri agenti antineoplastici.

Codice ATC L01C E01.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Meccanismo d'azione

L'attività antitumorale della topotecan consiste nell'inibizione della topoisomerasi-I, un enzima coinvolto direttamente nella replicazione del DNA. La topotecan inibisce la topoisomerasi-I stabilizzando il complesso covalente tra l'enzima e la catena di DNA spezzata, che rappresenta uno stadio intermedio del meccanismo catalitico. Le conseguenze cellulari dell'inibizione della topoisomerasi-I indotta dalla topotecan includono l'induzione di rotture singole del filamento del DNA associate a proteine.

Pediatria

L'uso della topotecan è stato studiato anche nei bambini; tuttavia, attualmente i dati sulla sicurezza e sull'efficacia sono limitati.

In uno studio aperto condotto su bambini (n = 108, intervallo di età: fino a 16 anni) con tumori solidi recidivanti o in progressione, la topotecan è stata somministrata alla dose iniziale di 2,0 mg/m² come infusione endovenosa di 30 minuti per 5 giorni consecutivi, con un intervallo di 3 settimane, per un massimo di 1 anno in base alla risposta al trattamento. I tumori inclusi comprendevano sarcoma di Ewing/primitivo neuroectodermico, neuroblastoma, osteosarcoma e rabdomiosarcoma. L'attività antitumorale è stata osservata principalmente nei pazienti con neuroblastoma. Il profilo tossicologico della topotecan nei bambini con tumori solidi recidivanti e refrattari è risultato simile a quello osservato negli adulti. In questo studio, 44 pazienti (43%) hanno ricevuto G-CSF (fattore stimolante le colonie di granulociti) in oltre 192 cicli (42,1%); 65 pazienti (60%) hanno ricevuto trasfusioni di globuli rossi e 50 pazienti (46%) trasfusioni di piastrine, rispettivamente in oltre 139 e 159 cicli (30,5% e 34,9%). Considerando la tossicità dose-limitante della mielosoppressione, la dose massima tollerata (DMT) è stata stabilita a 2,0 mg/m²/giorno con G-CSF e a 1,4 mg/m²/giorno senza G-CSF in uno studio farmacocinetico condotto su bambini con tumori solidi refrattari (vedi sezione «Proprietà farmacologiche. Farmacocinetica»).

Farmacocinetica

Distribuzione

Dopo somministrazione endovenosa di topotecan mediante infusione di 30 minuti alle dosi da 0,5 a 1,5 mg/m² per 5 giorni, il farmaco presenta un'elevata clearance (62 l/ora), pari a circa i 2/3 del flusso ematico epatico. La topotecan ha anche un ampio volume di distribuzione – circa 132 l, pari a circa 3 volte la quantità totale di acqua corporea – e un'emivita relativamente breve – da 2 a 3 ore. In base ai parametri farmacocinetici, non si osservano modifiche significative nella farmacocinetica del farmaco durante i 5 giorni di trattamento. L'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) aumenta proporzionalmente all'aumento della dose. Non sono disponibili dati riguardo a modifiche della farmacocinetica dopo somministrazione di dosi ripetute. Il legame della topotecan alle proteine plasmatiche è basso (35%), con una distribuzione quasi equilibrata tra cellule ematiche e plasma.

Metabolismo

L'eliminazione della topotecan nell'uomo è stata studiata solo parzialmente. La via principale di clearance della topotecan è l'idrolisi dell'anello lattone, con formazione dell'acido idrossiacido ad anello aperto.

Il metabolismo rappresenta meno del 10% dell'eliminazione totale della topotecan. Il metabolita N-desmetilato, che possiede un'attività simile o inferiore rispetto al composto originale nei saggi cellulari, è stato rilevato nell'urina, nel plasma e nelle feci. Il rapporto AUC (area sotto la curva concentrazione/tempo) tra metabolita intermedio e composto originale è risultato inferiore al 10% sia per la topotecan totale che per la forma lattone dopo somministrazione endovenosa. Nell'urina sono stati rilevati anche il coniugato O-glucuronide e il N-desmetiltopotecan.

Eliminazione

L'eliminazione totale del farmaco dopo somministrazione di cinque dosi giornaliere di topotecan corrisponde al 71-76% della dose somministrata per via endovenosa.

Circa il 51% del farmaco viene escreto come topotecan e il 3% come N-desmetiltopotecan nelle urine. L'eliminazione fecale della topotecan è pari al 18%, mentre quella del N-desmetiltopotecan è di circa l'1,7%. Nel complesso, il metabolita N-desmetilato rappresenta mediamente meno del 7% (intervallo 4-9%) della topotecan rilevata nelle urine e nelle feci. Il topotecan-O-glucuronide e il N-desmetiltopotecan-O-glucuronide nelle urine rappresentano complessivamente meno del 2% della dose somministrata.

Studi in vitro condotti con microsomi epatici umani indicano la formazione di quantità trascurabili di topotecan N-desmetilata.

In vitro, la topotecan non inibisce gli enzimi del citocromo P450 umano – CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3A o CYP4A – né inibisce gli enzimi citosolici umani – diidropirimidin-deidrogenasi o xantina ossidasi.

Quando somministrata in combinazione con cisplatino (cisplatino al giorno 1, topotecan per 5 giorni consecutivi), la clearance della topotecan al giorno 5 risulta ridotta rispetto al giorno 1 (19,1 l/ora/m² rispetto a 21,3 l/ora/m²).

Popolazioni speciali

Disfunzione epatica

Nei pazienti con insufficienza epatica (livello sierico di bilirubina da 1,5 a 10 mg/dl), la clearance plasmatica è ridotta di circa il 67% rispetto al gruppo di controllo. L'emivita della topotecan aumenta di circa il 30%, mentre non sono state osservate variazioni significative del volume di distribuzione. La clearance plasmatica totale della topotecan (forma attiva e inattiva) nei pazienti con insufficienza epatica è ridotta solo del 10% rispetto al gruppo di controllo.

Disfunzione renale

La clearance plasmatica nei pazienti con insufficienza renale (clearance della creatinina da 41 a 60 ml/min) è ridotta di circa il 67% rispetto al gruppo di controllo. Il volume di distribuzione è leggermente ridotto e l'emivita aumenta del 14%. Nei pazienti con insufficienza renale moderata, la clearance plasmatica della topotecan è ridotta del 34% rispetto al gruppo di controllo. Il volume di distribuzione è ridotto di circa il 25%, con conseguente aumento dell'emivita da 1,9 a 4,9 ore.

Età/peso corporeo

Uno studio demografico ha evidenziato che diversi fattori, tra cui età, peso corporeo e ascite, non influenzano in modo significativo la clearance della topotecan totale (forma attiva e inattiva).

Pediatria

La farmacocinetica della topotecan somministrata come infusione endovenosa di 30 minuti per 5 giorni è stata valutata in due studi clinici. Uno studio includeva un intervallo di dosi da 1,4 a 2,4 mg/m² in bambini (età da 2 a 12 anni, n = 18), adolescenti (età da 12 a 16 anni, n = 9) e giovani adulti (età da 16 a 21 anni, n = 9) con tumori solidi refrattari. Un secondo studio includeva un intervallo di dosi da 2,0 a 5,2 mg/m² in bambini (n = 8), adolescenti (n = 3) e giovani adulti (n = 3) con leucemia. In questi studi non sono state osservate differenze significative nella farmacocinetica della topotecan tra bambini, adolescenti e giovani adulti con tumori solidi o leucemia, ma la limitatezza dei dati non consente di trarre conclusioni definitive.

Dati preclinici di sicurezza

Come altri agenti citotossici, a causa del meccanismo d'azione, la topotecan ha mostrato attività genotossica in vitro su cellule di mammifero (cellule di linfoma del topo e linfociti umani) e in vivo sul midollo osseo del topo. È stato inoltre dimostrato che la somministrazione di topotecan a ratti e conigli provoca mortalità embrionale e fetale.

Negli studi sulla tossicità riproduttiva su animali, la topotecan non ha mostrato effetti sulla fertilità di maschi o femmine; tuttavia, nelle femmine è stata osservata sopraovulazione e un lieve aumento delle perdite preimpianto.

L'eventuale potenziale cancerogeno della topotecan non è stato studiato.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

La monoterapia con topotecan è indicata:

• nei pazienti con carcinoma ovarico metastatico dopo una chemioterapia di prima linea o successiva, qualora non sia stato ottenuto un effetto positivo;
• nei pazienti con carcinoma polmonare a piccole cellule ricorrente, nei quali non è raccomandabile un nuovo trattamento con chemioterapia di prima linea.

Il topotecan in associazione con cisplatino è indicato nei pazienti con carcinoma della cervice uterina ricorrente dopo radioterapia, nonché nei pazienti allo stadio IV-B. Per confermare il trattamento con questa combinazione nei pazienti precedentemente trattati con cisplatino, è necessario valutare l'intervallo libero da cisplatino.

Controindicazioni.

Reazioni di ipersensibilità gravi al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.

Gravidanza o allattamento al seno.

Grave soppressione del midollo osseo prima dell'inizio del primo ciclo di trattamento (livello iniziale di neutrofili pre-trattamento < 1,5 × 10⁹/l, livello di piastrine < 100 × 10⁹/l).

Precauzioni particolari di sicurezza.

Il personale medico in stato di gravidanza non deve manipolare farmaci citotossici. La preparazione del medicinale deve essere effettuata da personale adeguatamente formato. Le operazioni devono essere svolte in un'area apposita.

La superficie di lavoro deve essere ricoperta con carta assorbente monouso su supporto plastificato. È necessario lavorare indossando guanti protettivi, mascherina e abbigliamento protettivo. Si deve evitare il contatto accidentale del medicinale con gli occhi. In caso di contatto, gli occhi devono essere immediatamente lavati accuratamente con acqua.

Si deve operare con cautela con gli strumenti utilizzati per l'amministrazione del topotecan. Il prodotto secco non utilizzato o i materiali contaminati devono essere posti in un sacco per rifiuti pericolosi. Gli oggetti taglienti (aghi, siringhe, fiale, ecc.) devono essere raccolti in un contenitore idoneo e sicuramente chiuso. Il personale addetto alla raccolta e allo smaltimento di tali rifiuti deve essere informato sui rischi connessi. I rifiuti devono essere inceneriti. Qualsiasi quantità residua di soluzioni non utilizzate deve essere sciacquata negli scarichi con abbondante acqua.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Non sono stati condotti studi di interazione farmacocinetica nell'uomo in vivo.

Il topotecan non inibisce i citocromi P450 umani. L'associazione contemporanea di topotecan con granisetron, ondansetron, morfina o corticosteroidi non determina alcun effetto significativo sulla farmacocinetica del topotecan. L'associazione del topotecan con altri agenti chemioterapici può richiedere una riduzione della dose di ciascun medicinale al fine di migliorarne la tollerabilità. Tuttavia, quando il topotecan viene somministrato in combinazione con agenti a base di platino, l'interazione tra questi medicinali dipende dall'ordine di somministrazione e dal giorno del ciclo di trattamento (primo o quinto giorno) in cui vengono somministrati gli agenti a base di platino. Se il cisplatino o il carboplatino vengono somministrati il primo giorno del ciclo di trattamento con topotecan, le dosi del medicinale devono essere ridotte rispetto a quelle somministrate il quinto giorno del ciclo di trattamento.

Nel caso di somministrazione concomitante di topotecan (0,75 mg/m²/die per 5 giorni consecutivi) e cisplatino (60 mg/m²/die il primo giorno) in 13 pazienti con carcinoma ovarico, il clearance plasmatico medio del topotecan al quinto giorno risultava leggermente ridotto rispetto al primo giorno. Di conseguenza, la distribuzione sistemica del topotecan totale, misurata in termini di AUC e C_max, aumentava rispettivamente del 12% e del 23% al quinto giorno. Non sono disponibili dati farmacocinetici relativi alla somministrazione concomitante di topotecan (0,75 mg/m²/die per 3 giorni consecutivi) e cisplatino (60 mg/m²/die il primo giorno) in pazienti con carcinoma ovarico.

Il topotecan è un substrato sia del trasportatore ABCG2 (BCRP) che del trasportatore ABCB1 (glicoproteina-P) e della proteina di resistenza al carcinoma mammario. Gli inibitori di ABCG2 e ABCB1 (ad esempio elacridar), quando somministrati in associazione con topotecan per via orale, aumentano l'esposizione al topotecan. L'effetto dell'elacridar sulla farmacocinetica del topotecan per via endovenosa è significativamente inferiore rispetto a quello osservato con il topotecan orale.

Caratteristiche particolari di impiego.

La tossicità ematologica è dose-dipendente; pertanto, è necessario effettuare regolarmente controlli ematici, compresi i livelli delle piastrine (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Come altri agenti citotossici, la topotecan può causare grave mielosoppressione. Nei pazienti trattati con topotecan sono stati riportati casi di mielosoppressione che hanno portato a sepsi e decesso a causa di sepsi (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

La neutropenia indotta da topotecan può causare colite neutropenica. Negli studi clinici con topotecan sono stati riportati casi fatali correlati a colite neutropenica. Nei pazienti con sintomi di febbre, neutropenia e contemporaneo dolore addominale, si deve considerare la possibilità di colite neutropenica.

Durante il trattamento con topotecan sono stati riportati casi di malattie interstiziali polmonari, in alcuni casi con esito fatale (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). I fattori di rischio associati comprendono anamnesi di malattie interstiziali polmonari, fibrosi polmonare, cancro del polmone, esposizione a radiazioni sul polmone e uso di sostanze pneumotossiche e/o fattori stimolanti le colonie. I pazienti devono essere attentamente monitorati per rilevare sintomi che potrebbero indicare malattie interstiziali polmonari (come tosse, febbre, dispnea e/o ipossia). In caso di diagnosi di malattia interstiziale polmonare, la somministrazione di topotecan deve essere interrotta.

La monoterapia con topotecan e la combinazione di topotecan con cisplatino sono spesso associate a trombocitopenia clinicamente significativa. Ciò deve essere tenuto in considerazione quando si prescrive Topotecan Accord a pazienti con aumentato rischio di emorragia tumorale.

Come previsto, i pazienti con uno stato generale compromesso rispondono meno bene al trattamento e presentano un aumento della frequenza di complicanze come febbre, infezioni e sepsi (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). È quindi fondamentale valutare accuratamente lo stato generale del paziente durante il trattamento, al fine di prevenire un ulteriore peggioramento.

Non sono disponibili dati sufficienti per il trattamento con topotecan nei pazienti con grave insufficienza renale (clearance della creatinina < 20 ml/min) o grave insufficienza epatica (livello di bilirubina sierica ≥ 10 mg/dl) associata a cirrosi epatica. La topotecan non è raccomandata per il trattamento di questi gruppi di pazienti (vedere la sezone «Modalità di somministrazione e posologia»).

Un piccolo gruppo di pazienti con insufficienza epatica (bilirubina sierica 1,5–10 mg/dl) ha ricevuto il medicinale alla dose di 1,5 mg/m²/giorno di superficie corporea per via endovenosa per 5 giorni ogni 3 settimane. È stato osservato un ridotto clearance della topotecan, anche se mancano dati sull’adeguata posologia per questo gruppo di pazienti (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

AVVERTENZE: in caso di contatto del prodotto con la cute, lavare accuratamente con acqua e sapone; risciacquare accuratamente le mucose con acqua.

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per dose, cioè è praticamente privo di sodio. Tuttavia, se per la diluizione del concentrato di Topotecan Accord si utilizza soluzione salina (soluzione allo 0,9 % di cloruro di sodio), la dose di sodio risultante sarà più elevata.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Donne in età fertile / Contraccezione in uomini e donne

Gli studi hanno dimostrato che la topotecan causa letalità embrionale e fetale e malformazioni congenite. Come altri farmaci citotossici, la topotecan può avere effetti dannosi sul feto; pertanto, le donne in età fertile devono essere avvertite della necessità di evitare la gravidanza durante il trattamento con topotecan e per almeno 6 mesi dopo la sua interruzione.

Come per qualsiasi chemioterapia citostatica, ai pazienti trattati con topotecan deve essere raccomandato di utilizzare metodi contraccettivi efficaci, così come ai loro partner sessuali.

Gravidanza

La topotecan è controindicata durante la gravidanza.

Se una donna dovesse rimanere incinta durante il trattamento con topotecan, deve essere informata del potenziale rischio per il feto.

Allattamento

La topotecan è controindicata nelle donne che allattano (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Sebbene non sia noto se la topotecan passi nel latte materno, l’allattamento deve essere interrotto all’inizio della terapia con il medicinale Topotecan Accord.

Fertilità

Negli studi di tossicità riproduttiva condotti sugli animali non è stato osservato alcun effetto della topotecan sulla fertilità di maschi o femmine. Tuttavia, poiché la topotecan è genotossica, come altri agenti citotossici, non può essere escluso un effetto sulla fertilità, compresa quella maschile.

Capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

L’effetto sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari non è stato studiato. Tuttavia, se il paziente manifesta stanchezza o astenia prolungata, si raccomanda cautela nella guida di veicoli o nell’uso di macchinari.

Modalità di somministrazione e dosaggio

Topotecan deve essere somministrato esclusivamente in reparti specializzati nella chemioterapia citotossica e soltanto sotto la supervisione di un medico esperto nell’uso della chemioterapia.

Quando Topotecan viene utilizzato in combinazione con cisplatino, è necessario leggere attentamente il foglio illustrativo del cisplatino.

Prima dell’inizio del primo ciclo di trattamento con Topotecan, i pazienti devono presentare livelli iniziali di neutrofili ≥ 1,5 × 10⁹/l, piastrine ≥ 100 × 10⁹/l e livelli di emoglobina ≥ 9 g/dl (dopo trasfusione, se necessario).

Cancro ovarico e cancro polmonare a piccole cellule

Dose iniziale

Si raccomanda di somministrare Topotecan agli adulti alla dose di 1,5 mg/m² di superficie corporea/giorno mediante infusione endovenosa per 30 minuti per 5 giorni consecutivi, ripetendo i cicli ogni 3 settimane. Se il trattamento viene ben tollerato, può essere proseguito fino al raggiungimento di una progressione della malattia.

Dosi successive

Topotecan può essere somministrato nuovamente solo se il conteggio dei neutrofili è ≥ 1 × 10⁹/l, il conteggio delle piastrine ≥ 100 × 10⁹/l e il livello di emoglobina ≥ 9 g/dl (eventualmente dopo trasfusione). Per il trattamento della neutropenia nei pazienti oncologici al fine di mantenere il conteggio dei neutrofili, solitamente vengono somministrati insieme a Topotecan altri farmaci (ad esempio fattori stimolanti le colonie) oppure si riduce il dosaggio di Topotecan.

Se si verifica neutropenia grave (conteggio dei neutrofili ≤ 0,5 × 10⁹/l) per 7 giorni o più, neutropenia grave accompagnata da febbre o segni di infezione, oppure se il trattamento è stato ritardato a causa della neutropenia, si raccomanda una riduzione della dose di Topotecan. La dose deve essere ridotta di 0,25 mg/m²/giorno fino a 1,25 mg/m²/giorno (o, se necessario, ridotta ulteriormente in modo graduale fino a 1,0 mg/m²/giorno).

La dose deve essere ridotta anche se il conteggio delle piastrine scende al di sotto di 25 × 10⁹/l. Se, alla dose di 1 mg/m²/giorno, fosse necessario ulteriore riduzione della dose per prevenire reazioni avverse, il trattamento con Topotecan deve essere interrotto (secondo i dati degli studi clinici).

Cancro del collo dell’utero

Dose iniziale

Si raccomanda di somministrare Topotecan alla dose di 0,75 mg/m²/giorno mediante infusione endovenosa per 30 minuti nei giorni 1, 2 e 3. Il cisplatino deve essere somministrato mediante infusione endovenosa giornaliera alla dose di 50 mg/m²/giorno dopo l’infusione di Topotecan. Il trattamento deve essere ripetuto ogni 21 giorni, per un totale di 6 cicli o fino al raggiungimento di una progressione della malattia.

Dosi successive

Per procedere con cicli ripetuti, il farmaco non deve essere somministrato finché il livello dei neutrofili non raggiunge ≥ 1,5 × 10⁹/l, il conteggio delle piastrine ≥ 100 × 10⁹/l e il livello di emoglobina ≥ 9 g/dl (eventualmente dopo trasfusione).

Per il trattamento della neutropenia nei pazienti oncologici al fine di mantenere il conteggio dei neutrofili, solitamente si devono somministrare insieme a Topotecan altri farmaci (ad esempio fattori stimolanti le colonie) oppure ridurre il dosaggio di Topotecan.

Se si verifica neutropenia grave (conteggio dei neutrofili ≤ 0,5 × 10⁹/l) per 7 giorni o più, neutropenia grave accompagnata da febbre o segni di infezione, oppure se il trattamento è stato ritardato a causa della neutropenia, si raccomanda una riduzione della dose di Topotecan. La dose deve essere ridotta del 20% fino a 0,60 mg/m² di superficie corporea/giorno per i cicli successivi (o ulteriormente fino a 0,45 mg/m² di superficie corporea/giorno).

Per il trattamento di pazienti il cui livello di piastrine scende a < 25 × 10⁹/l durante il trattamento, si raccomanda una riduzione della dose di Topotecan analoga.

Gruppi di pazienti particolari

Pazienti con compromissione della funzionalità renale

Monoterapia (cancro ovarico e cancro polmonare a piccole cellule)

Non vi è esperienza sufficiente nell’uso di Topotecan in pazienti con grave compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina < 20 ml/min). L’uso di Topotecan in questi pazienti non è raccomandato (vedere il paragrafo «Informazioni importanti sull’uso»).

Dati limitati indicano che la dose deve essere ridotta nei pazienti con compromissione renale moderata.

La dose raccomandata di Topotecan come monoterapia in pazienti con cancro ovarico o cancro polmonare a piccole cellule e clearance della creatinina compresa tra 20–39 ml/min è di 0,75 mg/m²/giorno per 5 giorni consecutivi.

Terapia combinata (cancro del collo dell’utero)

Il trattamento con Topotecan in combinazione con cisplatino nei pazienti con cancro del collo dell’utero deve essere iniziato solo se il livello sierico di creatinina è ≤ 1,5 mg/dl.

Se durante la terapia combinata (Topotecan/cisplatino) il livello sierico di creatinina supera 1,5 mg/dl, si raccomanda di valutare attentamente la possibilità di ridurre la dose o proseguire il trattamento con cisplatino. Non vi sono dati sufficienti riguardo al proseguimento della monoterapia con Topotecan nei pazienti con cancro del collo dell’utero in caso di interruzione del trattamento con cisplatino.

Pazienti con compromissione della funzionalità epatica

In un piccolo gruppo di pazienti con compromissione della funzionalità epatica (livello sierico di bilirubina compreso tra 1,5–10 mg/dl) è stato somministrato Topotecan endovenoso alla dose di 1,5 mg/m²/giorno per 5 giorni ogni 3 settimane. È stato osservato un ridotto clearance di Topotecan. Tuttavia, i dati disponibili non sono sufficienti per formulare raccomandazioni sul dosaggio in questi pazienti (vedere il paragrafo «Informazioni importanti sull’uso»). Non vi sono dati sufficienti sull’uso di Topotecan in pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica (bilirubina sierica ≥ 10 mg/dl) dovuta a cirrosi. L’uso di Topotecan in questi gruppi di pazienti non è raccomandato (vedere il paragrafo «Informazioni importanti sull’uso»).

Schemi posologici in combinazione con altri farmaci

La dose di Topotecan può essere modificata quando somministrata in associazione con altri agenti citotossici (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Se Topotecan viene somministrato in combinazione con cisplatino, è necessario leggere attentamente il foglio illustrativo del cisplatino.

Preparazione della soluzione

1 ml di concentrato per soluzione per infusione contiene 1 mg di Topotecan; 4 ml di concentrato per soluzione per infusione contengono 4 mg di Topotecan.

Per ottenere una concentrazione finale di 25–50 µg/ml, il concentrato per soluzione per infusione deve essere diluito con soluzione fisiologica allo 0,9% per infusione endovenosa o con soluzione di glucosio al 5% per infusione endovenosa.

Bambini

L’esperienza sull’uso del medicinale nei bambini è insufficiente. I dati disponibili sono riportati nel paragrafo «Proprietà farmacologiche».

Sovradosaggio

È stato riportato un sovradosaggio (10 volte superiore alla dose raccomandata) con Topotecan endovenoso. I segni e i sintomi osservati dopo il sovradosaggio sono simili agli effetti indesiderati noti associati all’uso di Topotecan (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»). Le complicazioni principali del sovradosaggio includono soppressione del midollo osseo e mucosite. Inoltre, sono stati riportati aumenti dei livelli degli enzimi epatici in seguito a sovradosaggio con Topotecan endovenoso.

Non esiste un antidoto specifico per il sovradosaggio. Il trattamento successivo deve essere effettuato in base alle indicazioni cliniche o alle raccomandazioni del centro nazionale di tossicologia, se disponibile.

Effetti indesiderati.

Nei trial clinici condotti su 523 pazienti con cancro ovarico ricorrente e 631 pazienti con carcinoma polmonare a piccole cellule ricorrente, è stata osservata una tossicità ematologica dose-dipendente, prevedibile e reversibile. Non sono state osservate evidenze di accumulo di tossicità ematologica o non ematologica.

Il profilo degli effetti indesiderati con l’uso di topotecan in associazione a cisplatino per il trattamento del carcinoma della cervice uterina, secondo i dati degli studi, corrisponde a quello osservato con l’uso del farmaco in monoterapia. La tossicità ematologica complessiva nei pazienti che ricevono topotecan in combinazione con cisplatino è inferiore rispetto ai pazienti trattati solo con topotecan, ma superiore rispetto a quelli trattati solo con cisplatino.

Sono stati osservati effetti indesiderati aggiuntivi con l’uso di topotecan in combinazione con cisplatino, ma questi sono attribuibili all’uso del solo cisplatino e non possono essere ricondotti al topotecan. L’elenco completo degli effetti indesiderati associati all’uso di cisplatino è riportato nel foglio illustrativo del cisplatino.

Gli effetti indesiderati sono riportati di seguito per sistema/organo e frequenza assoluta di insorgenza (tutti i casi riportati). In base alla frequenza, gli effetti indesiderati sono classificati come: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1000, < 1/100), raro (≥ 1/10000, < 1/1000), molto raro (< 1/10000) e frequenza non nota (non può essere determinata sulla base delle informazioni disponibili).

Dal sistema ematico e linfatico

Molto comune: neutropenia febbrile, neutropenia (vedere «Disturbi del sistema gastrointestinale»), trombocitopenia, anemia, leucopenia.

Comune: pancitopenia.

Frequenza non nota: emorragia grave (associata alla trombocitopenia).

Dal sistema immunitario

Comune: reazioni di ipersensibilità, inclusi eruzioni cutanee.

Raro: reazioni anafilattiche, angioedema, orticaria.

Infezioni e infestazioni

Molto comune: infezioni.

Comune: sepsi¹.

Dal metabolismo e nutrizione

Molto comune: anoressia (che può manifestarsi in forma grave).

Dal sistema respiratorio, torace e mediastino

Raro: malattie interstiziali del polmone (in alcuni casi con esito fatale).

Dal sistema gastrointestinale

Molto comune: nausea, vomito e diarrea (che possono essere gravi), costipazione, dolore addominale², mucosite.

Frequenza non nota: perforazione del tratto gastrointestinale.

Dal sistema epatobiliare

Comune: iperbilirubinemia.

Da cute e tessuto sottocutaneo

Molto comune: alopecia.

Comune: prurito.

Disturbi generali e condizioni in sede di somministrazione

Molto comune: piressia, astenia, affaticamento.

Comune: malessere.

Molto raro: fuoriuscita di liquidi dai vasi (le reazioni sono state lievi e in generale non hanno richiesto terapia specifica).

Frequenza non nota: infiammazione delle mucose.

¹Sono stati riportati casi fatali di sepsi in pazienti trattati con topotecan (vedere sezione «Avvertenze e precauzioni speciali di impiego»).

²Sono stati riportati casi di colite neutropenica, inclusa colite neutropenica fatale, come complicanza della neutropenia indotta da topotecan (vedere sezione «Avvertenze e precauzioni speciali di impiego»).

La frequenza degli effetti indesiderati sopra riportati è più tipica nei pazienti con condizioni cliniche gravi.

La frequenza degli effetti indesiderati ematologici e non ematologici riportati di seguito si riferisce a effetti indesiderati correlati o possibilmente correlati all’uso di topotecan.

Ematologici.

Neutropenia: grave (numero di neutrofili < 0,5 × 10⁹/l) durante il primo ciclo è stata osservata nel 55% dei pazienti; con durata ≥ 7 giorni nel 20%; complessivamente nel 77% dei pazienti (39% dei cicli).

In associazione con neutropenia grave, nel 16% dei pazienti si è verificata febbre o infezione durante il primo ciclo di trattamento e complessivamente nel 23% dei pazienti (6% dei cicli di trattamento). Il tempo medio di insorgenza della neutropenia grave è stato di 9 giorni, con durata media di 7 giorni. La neutropenia grave è durata più di 7 giorni nel 11% dei cicli. Tra tutti i pazienti inclusi negli studi clinici, compresi quelli in cui si è sviluppata neutropenia grave e quelli in cui non si è sviluppata, nel 11% (4% dei cicli) si è verificata febbre e nel 26% (9% dei cicli) si sono verificate complicanze infettive. Inoltre, nel 5% di tutti i pazienti trattati (1% dei cicli) si è sviluppata sepsi.

Trombocitopenia grave (numero di piastrine < 25 × 10⁹/l) nel 25% dei pazienti (8% dei cicli); moderata (numero di piastrine 25,0–50,0 × 10⁹/l) nel 25% dei pazienti (15% dei cicli). La trombocitopenia grave si è sviluppata in media al giorno 15 e ha avuto una durata media di 5 giorni. Le trasfusioni di piastrine sono state effettuate nel 4% dei cicli. Sono stati riportati raramente eventi gravi correlati alla trombocitopenia, inclusi casi fatali dovuti a emorragie tumorali.

Anemia da moderata a grave (livello di emoglobina ≤ 8,0 g/dl) osservata nel 37% dei pazienti (14% dei cicli). Trasfusioni di eritrociti sono state effettuate nel 52% dei pazienti (21% dei cicli).

Non ematologici.

Gli effetti indesiderati non ematologici comuni comprendevano disturbi gastrointestinali come nausea (52%), vomito (32%), diarrea (18%), costipazione (9%) e mucosite (14%). La frequenza di nausea, vomito, diarrea e mucosite gravi (grado 3 e 4) è stata rispettivamente del 4%, 3%, 2% e 1%.

Dolore addominale moderato è stato riportato nel 4% dei pazienti.

Affaticamento è stato osservato in circa il 25% e astenia nel 16% dei pazienti trattati con topotecan. Affaticamento e astenia gravi (grado 3–4) si sono verificati nel 3% dei casi.

Alopecia totale o marcata è stata osservata nel 30% dei pazienti, alopecia parziale nel 15% dei pazienti.

Altri effetti indesiderati registrati come correlati o possibilmente correlati all’uso di topotecan sono stati anoressia (12%), malessere (3%) e iperbilirubinemia (1%).

Sono stati riportati singoli casi di reazioni di ipersensibilità, inclusi eruzioni cutanee, orticaria, angioedema e reazioni anafilattiche. Negli studi clinici, eruzioni cutanee si sono verificate nel 4% dei pazienti, prurito nell’1,5% dei pazienti.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l’autorizzazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Personale medico e farmaceutico, nonché pazienti o loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e mancata efficacia del medicinale tramite il Sistema Informativo Automatico di Farmacovigilanza all’indirizzo: http://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione. I flaconi con il concentrato devono essere conservati in un luogo asciutto, al riparo dalla luce, a una temperatura non superiore a 25 °C. Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Soluzioni diluite.

Il prodotto deve essere utilizzato immediatamente dopo la diluizione, poiché non contiene conservanti antibatterici. Se la diluizione viene effettuata in condizioni asettiche (ad esempio su un tavolo a flusso laminare), il prodotto deve essere utilizzato entro 12 ore a temperatura ambiente o entro 24 ore se conservato a 2–8 °C dopo il primo foro del flacone.

Incompatibilità. Il medicinale non deve essere miscelato con altri farmaci, eccetto quelli specificati nella sezione «Modalità di somministrazione e posologia».

Confezionamento. 1 ml o 4 ml di prodotto in flacone di vetro di tipo I di colore ambra, chiuso con tappo in gomma e sigillato con capsula in alluminio. Un flacone per confezione di cartone.

Categoria di rilascio. Su prescrizione medica.

Produttore.

Accord Healthcare Polska Sp. z o.o. Sklad Importera / Accord Healthcare Polska Sp. z o.o. Magazyn Importera.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell’attività.

ul. Lutomierska 50, Pabianice, 95-200, Polonia / ul. Lutomierska 50, Pabianice, 95-200, Poland.

Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio. Accord Healthcare Polska Sp. z o.o. / Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.

Le richieste relative a qualità non conforme del medicinale, sicurezza d’uso, uso improprio del medicinale o reclami sono accettate 24 ore su 24 (24/7) al numero: +380993100335 oppure via e-mail all’indirizzo: [email protected].

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