Topotecán Accord

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO TOPOTECAN ACCORD (TOPOTECAN ACCORD)

Composición:

Principio activo: clorhidrato de topotecán;

1 ml de concentrado contiene clorhidrato de topotecán 1,0865 mg, equivalente a 1 mg de topotecán;

Excipientes: ácido tartárico, hidróxido de sodio o ácido clorhídrico concentrado, agua para preparaciones inyectables.

Forma farmacéutica. Concentrado para solución para perfusión.

Propiedades físicas y químicas principales: solución transparente de color amarillo.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antineoplásicos. Otros agentes antineoplásicos.

Código ATC L01CE01.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinamia.

Mecanismo de acción

La actividad antitumoral de la topotecana consiste en la inhibición de la topoisomerasa I, una enzima que participa directamente en la replicación del ADN. La topotecana inhibe la topoisomerasa I mediante la estabilización del complejo covalente entre la enzima y la cadena de ADN escindida, que es un intermediario en el mecanismo catalít游戏副本ico. Las consecuencias celulares de la inhibición de la topoisomerasa I por la topotecana son la inducción de roturas simples en la cadena de ADN asociadas a proteínas.

Pacientes pediátricos

El uso de la topotecana también se ha estudiado en niños; sin embargo, actualmente existen datos limitados sobre su seguridad y eficacia.

En un estudio abierto con participación de niños (n = 108, rango de edad: menores de 16 años) con tumores sólidos recurrentes o progresivos, la topotecana se administró a una dosis inicial de 2,0 mg/m² mediante infusión intravenosa de 30 minutos durante 5 días consecutivos, con intervalos de 3 semanas, durante un año, según la respuesta al tratamiento. Los tumores incluían sarcoma de Ewing/primitivo neuroectodérmico, neuroblastoma, osteosarcoma y rabdomiosarcoma. La actividad antitumoral se demostró principalmente en pacientes con neuroblastoma. El perfil tóxico de la topotecana en niños con tumores sólidos recurrentes y refractarios fue similar al observado en adultos. En este estudio, 44 pacientes (43 %) recibieron G-CSF (factor estimulador de colonias de granulocitos) durante más de 192 ciclos (42,1 %); 65 pacientes (60 %) recibieron transfusiones de concentrado de eritrocitos y 50 pacientes (46 %) recibieron transfusiones de plaquetas durante más de 139 y 159 ciclos (30,5 % y 34,9 %), respectivamente. Debido al efecto tóxico limitante de la mielosupresión, la dosis máxima tolerada (DMT) se estableció en 2,0 mg/m²/día con G-CSF y 1,4 mg/m²/día sin G-CSF en un estudio farmacocinético con niños con tumores sólidos refractarios (véase la sección «Propiedades farmacológicas. Farmacocinética»).

Farmacocinética.

Distribución

Tras la administración intravenosa de topotecana mediante infusión de 30 minutos en dosis de 0,5 a 1,5 mg/m² durante 5 días, el fármaco presenta un alto aclaramiento (62 l/h), aproximadamente dos tercios del flujo sanguíneo hepático. La topotecana también tiene un volumen de distribución elevado (aproximadamente 132 l), unas tres veces superior al volumen total de agua corporal, y una vida media relativamente corta (2-3 horas). Según los parámetros farmacocinéticos, no se observan cambios en la farmacocinética del fármaco durante los 5 días de tratamiento. El área bajo la curva (AUC) aumentó proporcionalmente con la dosis. No existen datos sobre cambios en la farmacocinética tras la administración de dosis múltiples. La unión de la topotecana a las proteínas plasmáticas es baja (35 %), con una distribución casi equilibrada entre las células sanguíneas y el plasma.

Metabolismo

La eliminación de la topotecana en humanos solo se ha estudiado parcialmente. La vía principal de eliminación de la topotecana es la hidrólisis del anillo lactona, formando el ácido hidroxilactónico con el anillo abierto.

El metabolismo representa menos del 10 % de la topotecana eliminada. El metabolito N-desmetilado, que tiene una actividad similar o menor que el compuesto original en ensayos celulares, se detecta en orina, plasma y heces. La relación AUC (área bajo la curva concentración-tiempo) entre el metabolito intermedio y el compuesto original fue < 10 % tanto para la topotecana total como para la forma lactona tras la administración intravenosa. Los conjugados O-glucurónido y N-desmetiltopotecana se detectan en orina.

Eliminación

La eliminación total del fármaco tras la administración de cinco dosis diarias de topotecana fue del 71-76 % de la dosis administrada por vía intravenosa.

Aproximadamente el 51 % del fármaco se excreta en orina como topotecana y el 3 % como N-desmetiltopotecana. La eliminación fecal de la topotecana es del 18 %, mientras que la eliminación de N-desmetiltopotecana es de aproximadamente el 1,7 %. En general, el metabolito N-desmetilado representa menos del 7 % (4-9 %) de la topotecana excretada en orina y heces. El topotecana-O-glucurónido y el N-desmetiltopotecana-O-glucurónido en orina representan aproximadamente menos del 2 % de la dosis.

Los estudios in vitro con microsomas hepáticos humanos indican la formación de cantidades insignificantes de N-desmetiltopotecana.

In vitro, la topotecana no inhibe las enzimas del sistema del citocromo P450 humano – CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3A o CYP4A – ni inhibe las enzimas citosólicas humanas – dihidropirimidina deshidrogenasa ni xantina oxidasa.

Cuando se administra en combinación con cisplatino (cisplatino en el día 1, topotecana durante 5 días consecutivos), el aclaramiento de la topotecana en el día 5 disminuye en comparación con el día 1 (19,1 l/h/m² frente a 21,3 l/h/m², respectivamente).

Grupos especiales de pacientes

Alteración de la función hepática

En pacientes con insuficiencia hepática (bilirrubina sérica de 1,5–10 mg/dl), el aclaramiento plasmático disminuye aproximadamente un 67 % en comparación con el grupo control. La vida media de eliminación de la topotecana aumenta aproximadamente un 30 %, aunque no se observaron cambios significativos en el volumen de distribución. El aclaramiento plasmático total de la topotecana (activa e inactiva) en pacientes con insuficiencia hepática disminuye solo un 10 % en comparación con el grupo control.

Alteración de la función renal

El aclaramiento plasmático en pacientes con insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina de 41–60 ml/min) disminuye aproximadamente un 67 % en comparación con el grupo control. El volumen de distribución disminuye ligeramente y la vida media aumenta un 14 %. En pacientes con insuficiencia renal moderada, el aclaramiento plasmático de la topotecana disminuye hasta un 34 % en comparación con el grupo control. El volumen de distribución también disminuye aproximadamente un 25 %, lo que provoca un aumento de la vida media desde 1,9 horas hasta 4,9 horas.

Edad/peso corporal

Según los datos de un estudio demográfico, factores como la edad, el peso corporal y la presencia de ascitis no influyen significativamente en el aclaramiento de la topotecana total (activa e inactiva).

Pacientes pediátricos

La farmacocinética de la topotecana administrada mediante infusión intravenosa de 30 minutos durante 5 días se evaluó en dos estudios clínicos. Un estudio incluyó un rango de dosis de 1,4 a 2,4 mg/m² en niños (de 2 a 12 años, n = 18), adolescentes (de 12 a 16 años, n = 9) y adultos jóvenes (de 16 a 21 años, n = 9) con tumores sólidos refractarios. El segundo estudio incluyó un rango de dosis de 2,0 a 5,2 mg/m² en niños (n = 8), adolescentes (n = 3) y adultos jóvenes (n = 3) con leucemia. En estos estudios no se observaron diferencias significativas en la farmacocinética de la topotecana entre niños, adolescentes y adultos jóvenes con tumores sólidos o leucemia, aunque la limitación de estos datos no permite extraer conclusiones definitivas.

Datos preclínicos de seguridad

Como otros agentes citotóxicos, debido a su mecanismo de acción, la topotecana ejerce un efecto genotóxico sobre células de mamíferos (células de linfoma de ratón y linfocitos humanos) in vitro y sobre células de médula ósea de ratón in vivo. También se ha observado que la topotecana induce letalidad embriofetal en ratas y conejos tras su administración.

En estudios de toxicidad reproductiva en animales no se detectó efecto de la topotecana sobre la fertilidad de machos o hembras; sin embargo, en hembras se observó superovulación y una ligera disminución de las pérdidas preimplantacionales.

No se ha investigado el potencial carcinogénico de la topotecana.

Características clínicas.

Indicaciones.

La monoterapia con topotecán está indicada:

• en pacientes con cáncer de ovario metastásico después del tratamiento con quimioterapia de primera línea o tratamiento posterior, cuando no se ha obtenido un efecto positivo;
• en pacientes con cáncer de pulmón microcítico recidivante a quienes no se recomienda la repetición de la quimioterapia de primera línea.

El topotecán en combinación con cisplatino está indicado en pacientes con cáncer de cuello uterino recidivante tras radioterapia, así como en pacientes con estadio IV-B. Para confirmar el tratamiento con esta combinación en pacientes que previamente han recibido cisplatino, debe evaluarse el intervalo libre de tratamiento con cisplatino.

Contraindicaciones.

Reacciones graves de hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los componentes del medicamento.

Periodo de embarazo o lactancia.

Supresión grave de la médula ósea antes del inicio del primer ciclo de tratamiento (recuento inicial de neutrófilos antes de la administración < 1,5 × 10⁹/l, recuento de plaquetas < 100 × 10⁹/l).

Precauciones especiales de seguridad.

Al personal médico embarazado no se le permite manipular medicamentos citotóxicos. La preparación del medicamento debe ser realizada por personal debidamente capacitado. Las operaciones deben realizarse en una zona especializada.

La superficie de trabajo debe cubrirse con papel absorbente sobre base plástica de un solo uso. Se debe trabajar con guantes, mascarilla y ropa de protección. Es necesario evitar el contacto accidental del medicamento con los ojos. Si esto ocurre, los ojos deben lavarse inmediatamente y con abundancia de agua.

Se debe manejar con cuidado el instrumental utilizado para la administración de topotecán. El producto seco no utilizado o los materiales contaminados deben colocarse en una bolsa para residuos peligrosos. Los objetos punzantes (agujas, jeringas, frascos, etc.) deben colocarse en un contenedor adecuado y firmemente sellado. El personal encargado de recoger y eliminar estos residuos debe estar informado sobre los riesgos asociados. Los residuos deben incinerarse. Cualquier cantidad de soluciones no utilizadas debe eliminarse por el desagüe con abundante cantidad de agua.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

No se han realizado estudios de interacción farmacocinética in vivo en humanos.

El topotecán no inhibe las enzimas del citocromo P450 humano. No se observa un efecto significativo sobre la farmacocinética del topotecán cuando se administra simultáneamente con granisetrón, ondansetrón, morfina o corticosteroides. Cuando el topotecán se utiliza en combinación con otros agentes quimioterápicos, puede ser necesario reducir la dosis de cada medicamento para mejorar la tolerabilidad. Sin embargo, al combinarse con agentes basados en platino, la interacción entre estos medicamentos depende del orden de administración y del día del ciclo de tratamiento (día 1 o día 5) en que se administren los agentes de platino. Si el cisplatino o el carboplatino se administran el día 1 del ciclo de tratamiento con topotecán, las dosis del medicamento deben reducirse en comparación con las dosis administradas el día 5 del ciclo.

En 13 pacientes con cáncer de ovario que recibieron topotecán (0,75 mg/m²/día durante 5 días consecutivos) y cisplatino (60 mg/m²/día el día 1), el aclaramiento plasmático medio del topotecán disminuyó ligeramente el día 5 en comparación con el día 1. Como resultado, la exposición sistémica al topotecán total, medida por el AUC y la C_máx, aumentó un 12 % y un 23 %, respectivamente, el día 5. No existen datos farmacocinéticos sobre la administración conjunta de topotecán (0,75 mg/m²/día durante 3 días consecutivos) y cisplatino (60 mg/m²/día el día 1) en pacientes con cáncer de ovario.

El topotecán es sustrato tanto del transportador ABCG2 (BCRP) como del ABCB1 (glicoproteína P) y de la proteína de resistencia al cáncer de mama. Los inhibidores de ABCG2 y ABCB1 (por ejemplo, elacridar) aumentan el efecto del topotecán cuando se administran conjuntamente con topotecán por vía oral. El efecto del elacridar sobre la farmacocinética del topotecán intravenoso es considerablemente menor que sobre el topotecán oral.

Características de uso.

La toxicidad hematológica es dependiente de la dosis, por lo que se deben controlar regularmente los parámetros sanguíneos, incluyendo el recuento de plaquetas (véase la sección «Posología y forma de administración»).

Al igual que otros medicamentos citotóxicos, el topotecán puede provocar una mielosupresión grave. En pacientes tratados con topotecán se han notificado casos de mielosupresión que condujeron a sepsis y muerte como consecuencia de la sepsis (véase la sección «Reacciones adversas»).

La neutropenia inducida por el topotecán puede provocar colitis neutropénica. Durante los estudios clínicos con topotecán se han notificado casos fatales relacionados con colitis neutropénica. En pacientes con síntomas de fiebre, neutropenia y dolor abdominal concomitante, se debe considerar la posibilidad de colitis neutropénica.

Se han notificado casos de enfermedades pulmonares intersticiales con el uso de topotecán, en algunos casos con desenlace fatal (véase la sección «Reacciones adversas»). Los factores de riesgo subyacentes incluyen antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial, fibrosis pulmonar, cáncer de pulmón, exposición previa a radiación en el pulmón y el uso de sustancias neumotóxicas y/o factores estimulantes de colonias. Se debe observar cuidadosamente a los pacientes para detectar síntomas que puedan indicar enfermedad pulmonar intersticial (como tos, fiebre, disnea y/o hipoxia). Si se diagnostica una enfermedad pulmonar intersticial en un paciente, se debe interrumpir el tratamiento con topotecán.

La monoterapia con topotecán y el topotecán en combinación con cisplatino se asocian frecuentemente con trombocitopenia clínicamente significativa. Esto debe tenerse en cuenta al prescribir el medicamento Topotecán Accord a pacientes con riesgo aumentado de hemorragias tumorales.

Como era de esperar, los pacientes con un estado somático grave responden peor al tratamiento y presentan una mayor frecuencia de complicaciones como fiebre, infecciones y sepsis (véase la sección «Reacciones adversas»). Por ello, es fundamental determinar con precisión el estado somático del paciente durante el tratamiento para prevenir su deterioro.

No hay suficientes datos sobre el tratamiento con topotecán en pacientes con insuficiencia renal grave (clearance de creatinina < 20 ml/min) o insuficiencia hepática grave (niveles séricos de bilirrubina ≥ 10 mg/dl) asociada con cirrosis hepática. El topotecán no se recomienda para el tratamiento de pacientes de estos grupos (véase la sección «Posología y forma de administración»).

Un pequeño grupo de pacientes con insuficiencia hepática (bilirrubina sérica de 1,5 a 10 mg/dl) recibió el medicamento a una dosis de 1,5 mg/m²/día por vía intravenosa durante 5 días cada 3 semanas. Se observó una reducción en el aclaramiento del topotecán, aunque faltan datos sobre la dosificación adecuada para este grupo de pacientes (véase la sección «Posología y forma de administración»).

ADVERTENCIAS: en caso de contacto del medicamento con la piel, lavar inmediatamente con agua y jabón; enjuagar cuidadosamente las membranas mucosas con agua.

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por dosis, es decir, es prácticamente libre de sodio. Sin embargo, si para la dilución del concentrado de Topotecán Accord se utiliza solución salina (solución de cloruro de sodio al 0,9 %), la dosis resultante de sodio será mayor.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Mujeres en edad fértil / Anticoncepción en hombres y mujeres

En estudios realizados se ha demostrado que el topotecán causa letalidad embrio-fetal y malformaciones congénitas. Al igual que otros medicamentos citotóxicos, el topotecán puede tener efectos perjudiciales sobre el feto. Por ello, se debe advertir a las mujeres en edad fértil sobre la necesidad de evitar el embarazo durante el tratamiento con topotecán y durante al menos 6 meses después de la interrupción del mismo.

Al igual que con cualquier quimioterapia citostática, se debe informar a los pacientes tratados con topotecán que ellos y sus parejas sexuales deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces.

Embarazo

El topotecán está contraindicado durante el embarazo.

Si una mujer queda embarazada durante el tratamiento con topotecán, se debe advertir a la paciente sobre el posible riesgo potencial para el feto.

Lactancia

El topotecán está contraindicado en mujeres durante la lactancia (véase la sección «Contraindicaciones»).

Aunque no se sabe si el topotecán se excreta en la leche materna, se debe interrumpir la lactancia al iniciar el tratamiento con el medicamento Topotecán Accord.

Fertilidad

En estudios de toxicidad reproductiva realizados en animales, no se observó ningún efecto del topotecán sobre la fertilidad de machos o hembras. Sin embargo, al igual que otros medicamentos citotóxicos, el topotecán es genotóxico, y no puede descartarse su posible efecto sobre la fertilidad, incluyendo la fertilidad masculina.

Efecto sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria.

No se ha estudiado el efecto del topotecán sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria. Sin embargo, si el paciente experimenta fatiga o astenia prolongada, se debe tener precaución al conducir automóviles u operar maquinaria.

Vía de administración y dosis.

Topotecán debe administrarse únicamente en unidades especializadas en quimioterapia citotóxica y exclusivamente bajo la supervisión de un médico con experiencia en quimioterapia.

Cuando se utilice el medicamento en combinación con cisplatino, es necesario leer cuidadosamente las instrucciones de uso médico del cisplatino.

Antes de iniciar el primer ciclo de tratamiento con topotecán, los pacientes deben tener un recuento inicial de neutrófilos ≥ 1,5 × 10⁹/l, plaquetas ≥ 100 × 10⁹/l y nivel de hemoglobina ≥ 9 g/dl (tras transfusión sanguínea, si fuera necesario).

Cáncer de ovario y cáncer de pulmón de células pequeñas

Dosis inicial

Se recomienda administrar topotecán a adultos a una dosis de 1,5 mg/m² de superficie corporal/día mediante perfusión intravenosa durante 30 minutos durante 5 días consecutivos, repitiendo los ciclos cada 3 semanas. Si el medicamento es bien tolerado, el tratamiento puede continuar hasta alcanzar progresión de la enfermedad.

Dosis subsiguientes

Topotecán puede administrarse nuevamente solo si el recuento de neutrófilos es ≥ 1 × 10⁹/l, el recuento de plaquetas es ≥ 100 × 10⁹/l y el nivel de hemoglobina ≥ 9 g/dl (tras transfusión, si fuera necesario). Para el tratamiento de la neutropenia en pacientes oncológicos con el fin de mantener el recuento de neutrófilos, habitualmente se prescriben junto con topotecán otros medicamentos (por ejemplo, factor estimulante de colonias) o se reducen las dosis de topotecán.

Si se decide reducir la dosis de topotecán para tratar a pacientes con neutropenia grave (recuento de neutrófilos ≤ 0,5 × 10⁹/l) durante 7 días o más, o con neutropenia grave acompañada de fiebre o signos de infección, o en pacientes cuyo tratamiento se haya retrasado debido a neutropenia, la dosis debe reducirse en 0,25 mg/m²/día hasta 1,25 mg/m²/día (o, si es necesario, reducir progresivamente hasta 1,0 mg/m²/día).

La dosis también debe reducirse si el recuento de plaquetas desciende por debajo de 25 × 10⁹/l. Si, al administrar una dosis de 1 mg/m²/día, fuera necesario reducir aún más la dosis para prevenir reacciones adversas, se debe interrumpir el tratamiento con topotecán (según datos de estudios clínicos).

Cáncer de cuello uterino

Dosis inicial

Se recomienda administrar topotecán a una dosis de 0,75 mg/m²/día mediante perfusión intravenosa durante 30 minutos en los días 1, 2 y 3. Cisplatino debe administrarse mediante perfusión intravenosa diaria a una dosis de 50 mg/m²/día tras la administración de topotecán. El tratamiento debe repetirse cada 21 días, realizando 6 ciclos o hasta alcanzar progresión de la enfermedad.

Dosis subsiguientes

Para realizar ciclos repetidos, no debe administrarse el medicamento hasta que el nivel de neutrófilos alcance ≥ 1,5 × 10⁹/l, el recuento de plaquetas ≥ 100 × 10⁹/l y el nivel de hemoglobina ≥ 9 g/dl (tras transfusión, si fuera necesario).

Para el tratamiento de la neutropenia en pacientes oncológicos con el fin de mantener el recuento de neutrófilos, habitualmente se deben prescribir junto con topotecán otros medicamentos (por ejemplo, factor estimulante de colonias) o reducir las dosis de topotecán.

Si para tratar a pacientes con neutropenia grave (recuento de neutrófilos ≤ 0,5 × 10⁹/l) durante 7 días o más, o con neutropenia grave acompañada de fiebre o signos de infección, o en pacientes cuyo tratamiento se haya retrasado por neutropenia, fuera necesario reducir la dosis de topotecán, esta debe reducirse en un 20 % hasta 0,60 mg/m² de superficie corporal/día para los ciclos siguientes (o hasta 0,45 mg/m² de superficie corporal/día posteriormente).

Para el tratamiento de pacientes cuyo nivel de plaquetas disminuya durante el tratamiento hasta < 25 × 10⁹/l, se recomienda reducir la dosis de topotecán de forma análoga.

Grupos de pacientes especiales

Pacientes con alteración de la función renal

Monoterapia (cáncer de ovario y cáncer de pulmón de células pequeñas)

No existe suficiente experiencia en el uso de topotecán en pacientes con alteración grave de la función renal (aclaramiento de creatinina < 20 ml/min). No se recomienda el uso de topotecán en este grupo de pacientes (véase la sección «Precauciones de uso»).

Los datos limitados indican que la dosis debe reducirse en pacientes con alteración moderada de la función renal.

La dosis recomendada de topotecán como monoterapia en pacientes con cáncer de ovario y cáncer de pulmón de células pequeñas y aclaramiento de creatinina entre 20–39 ml/min es de 0,75 mg/m²/día durante 5 días consecutivos.

Terapia combinada (cáncer de cuello uterino)

El tratamiento con topotecán en combinación con cisplatino en pacientes con cáncer de cuello uterino debe iniciarse solo cuando el nivel sérico de creatinina sea ≤ 1,5 mg/dl.

Si durante la terapia combinada (topotecán/cisplatino) el nivel sérico de creatinina supera 1,5 mg/dl, se recomienda evaluar cuidadosamente la posibilidad de reducir la dosis o continuar el tratamiento con cisplatino. No hay suficientes datos sobre la continuación de la monoterapia con topotecán en pacientes con cáncer de cuello uterino si se interrumpe el tratamiento con cisplatino.

Pacientes con alteración de la función hepática

A un pequeño grupo de pacientes con alteración de la función hepática (nivel sérico de bilirrubina entre 1,5–10 mg/dl) se les administró topotecán intravenoso a una dosis de 1,5 mg/m²/día durante 5 días cada 3 semanas. Se observó una reducción en el aclaramiento de topotecán. Sin embargo, no hay suficientes datos para hacer recomendaciones sobre la dosificación en este grupo de pacientes (véase la sección «Precauciones de uso»). No hay suficientes datos sobre el uso de topotecán en pacientes con alteración hepática grave (bilirrubina sérica ≥ 10 mg/dl) debido a cirrosis. No se recomienda el uso de topotecán en estos grupos de pacientes (véase la sección «Precauciones de uso»).

Esquema de dosificación en combinación con otros medicamentos

La dosis de topotecán puede modificarse cuando se utiliza junto con otros medicamentos citotóxicos (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Si se utiliza topotecán en combinación con cisplatino, debe leerse cuidadosamente la información para su uso médico del cisplatino.

Preparación de la solución

1 ml del concentrado para solución para perfusión contiene 1 mg de topotecán; 4 ml del concentrado para solución para perfusión contiene 4 mg de topotecán.

Para obtener una concentración final de 25–50 µg/ml, el concentrado para solución para perfusión debe diluirse con solución de cloruro sódico al 0,9 % para perfusión intravenosa o con solución de glucosa al 5 % para perfusión intravenosa.

Pacientes pediátricos

No existe suficiente experiencia en el uso del medicamento en niños. Los datos disponibles se encuentran en la sección «Propiedades farmacológicas».

Sobredosificación.

Se han notificado casos de sobredosificación (con una dosis 10 veces mayor que la recomendada) durante el tratamiento con topotecán intravenoso. Los signos y síntomas observados tras la sobredosificación son similares a las reacciones adversas conocidas asociadas al uso de topotecán (véase la sección «Reacciones adversas»). Las complicaciones principales de la sobredosificación incluyen supresión de la médula ósea y mucositis. Además, se han notificado aumentos de las enzimas hepáticas tras sobredosificación con topotecán intravenoso.

No existe antídoto conocido para la sobredosificación. El tratamiento posterior debe realizarse según las indicaciones clínicas o según las recomendaciones del centro nacional de toxicología, si estuviera disponible.

Reacciones adversas.

En estudios clínicos con 523 pacientes con cáncer de ovario recurrente y 631 pacientes con cáncer de pulmón microcítico recurrente, se observó una toxicidad hematológica dependiente de la dosis, que fue predecible y reversible. No se detectaron signos de acumulación de toxicidad hematológica ni no hematológica.

El perfil de reacciones adversas con topotecán en combinación con cisplatino para el tratamiento del cáncer de cuello uterino, según los datos de los estudios, corresponde al observado con su uso como monoterapia. La toxicidad hematológica general en pacientes que reciben topotecán en combinación con cisplatino es menor que en pacientes que reciben solo topotecán, pero mayor que en aquellos que reciben solo cisplatino.

Se observaron reacciones adversas adicionales con el uso de topotecán en combinación con cisplatino, pero estas ocurrieron también con el uso exclusivo de cisplatino y no pueden atribuirse al topotecán. La lista completa de reacciones adversas relacionadas con el uso de cisplatino se encuentra en las instrucciones de uso médico de este medicamento.

Las reacciones adversas se indican a continuación por sistema/organo y frecuencia absoluta de aparición (todos los casos notificados). Según la frecuencia de aparición, las reacciones adversas se clasifican como: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100, < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1000, < 1/100); raras (≥ 1/10000, < 1/1000); muy raras (< 1/10000); frecuencia desconocida (no puede determinarse con la información disponible).

Del sistema sanguíneo y linfático

Muy frecuentes: neutropenia febril, neutropenia (ver «Alteraciones gastrointestinales»), trombocitopenia, anemia, leucopenia.

Frecuentes: pancitopenia.

Frecuencia desconocida: hemorragia grave (relacionada con trombocitopenia).

Del sistema inmunitario

Frecuentes: reacciones de hipersensibilidad, incluyendo erupción cutánea.

Raras: reacciones anafilácticas, angioedema, urticaria.

Infecciones e infestaciones

Muy frecuentes: infecciones.

Frecuentes: sepsis*.

Del metabolismo y nutrición

Muy frecuentes: anorexia (puede ser grave).

Del sistema respiratorio, órganos torácicos y mediastino

Raras: enfermedades pulmonares intersticiales (en algunos casos con desenlace letal).

Del tracto gastrointestinal

Muy frecuentes: náuseas, vómitos y diarrea (pueden ser graves), estreñimiento, dolor abdominal**, mucositis.

Frecuencia desconocida: perforaciones del tracto gastrointestinal.

Del sistema hepatobiliar

Frecuentes: hiperbilirrubinemia.

De la piel y tejidos subcutáneos

Muy frecuentes: alopecia.

Frecuentes: prurito.

Trastornos generales y condiciones en el sitio de administración

Muy frecuentes: fiebre, astenia, fatiga.

Frecuentes: malestar general.

Muy raras: extravasación de líquidos desde los vasos (las reacciones fueron leves y en general no requirieron terapia específica).

Frecuencia desconocida: inflamación de las membranas mucosas.

* Se han notificado casos letales debidos a sepsis en pacientes que recibieron topotecán (ver sección «Precauciones de uso»).

** Se ha notificado colitis neutropénica, incluyendo colitis neutropénica letal, como complicación de la neutropenia inducida por topotecán (ver sección «Precauciones de uso»).

La frecuencia de las reacciones adversas indicadas anteriormente es más característica en pacientes con estado somático grave.

La frecuencia de las reacciones adversas hematológicas y no hematológicas que se indican a continuación se refiere a aquellas relacionadas o posiblemente relacionadas con el uso de topotecán.

Hematológicas.

Neutropenia: grave (recuento de neutrófilos < 0,5 × 10^9/l) durante el primer ciclo se observó en el 55 % de los pacientes; con duración ≥ 7 días en el 20 %; en total, el 77 % de los pacientes (39 % de los ciclos).

En asociación con neutropenia grave, fiebre o infección ocurrió en el 16 % de los pacientes durante el primer ciclo de tratamiento y en total en el 23 % de los pacientes (6 % de los ciclos de tratamiento). El tiempo medio hasta la aparición de neutropenia grave fue de 9 días, con una duración media de 7 días. La neutropenia grave duró más de 7 días en el 11 % de los ciclos. Entre todos los pacientes incluidos en los estudios clínicos, incluidos aquellos que desarrollaron neutropenia grave y aquellos que no, el 11 % (4 % de los ciclos) desarrolló fiebre y el 26 % (9 % de los ciclos) desarrolló complicaciones infecciosas. Además, el 5 % de todos los pacientes tratados (1 % de los ciclos) desarrolló sepsis.

Trombocitopenia grave (recuento de plaquetas < 25 × 10^9/l) en el 25 % de los pacientes (8 % de los ciclos); moderada (recuento de plaquetas 25,0–50,0 × 10^9/l) en el 25 % de los pacientes (15 % de los ciclos). La trombocitopenia grave se desarrolló en promedio a los 15 días y duró en promedio 5 días. Se realizaron transfusiones de plaquetas en el 4 % de los ciclos. Se notificaron consecuencias graves de trombocitopenia, incluyendo casos letales debidos a hemorragias tumorales, con frecuencia poco frecuente.

Anemia de moderada a grave (nivel de hemoglobina ≤ 8,0 g/dl) se observó en el 37 % de los pacientes (14 % de los ciclos). Se realizaron transfusiones de eritrocitos en el 52 % de los pacientes (21 % de los ciclos).

No hematológicas.

Las reacciones adversas no hematológicas frecuentes incluyeron náuseas (52 %), vómitos (32 %), diarrea (18 %), estreñimiento (9 %) y mucositis (14 %). La frecuencia de náuseas, vómitos, diarrea y mucositis graves (grados 3 y 4) fue del 4 %, 3 %, 2 % y 1 %, respectivamente.

Se notificó dolor abdominal moderado en el 4 % de los pacientes.

La fatiga se observó en aproximadamente el 25 % y la astenia en el 16 % de los pacientes tratados con topotecán. La fatiga y la astenia graves (grados 3–4) ocurrieron en el 3 % de los casos.

Alopecia total o marcada se observó en el 30 % de los pacientes, alopecia parcial en el 15 %.

Otras reacciones adversas registradas como relacionadas o posiblemente relacionadas con el uso de topotecán fueron anorexia (12 %), malestar general (3 %) e hiperglobulinemia (1 %).

Se han recibido informes aislados de reacciones de hipersensibilidad, incluyendo erupciones cutáneas, urticaria, angioedema y reacciones anafilácticas. Durante los estudios clínicos, las erupciones cutáneas ocurrieron en el 4 % de los pacientes y el prurito en el 1,5 %.

Notificación de reacciones adversas sospechosas.

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es importante. Permite un seguimiento continuo de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar de todos los casos de reacciones adversas sospechosas y de falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia en la siguiente dirección: http://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez. 3 años.

Condiciones de conservación. Los frascos con el concentrado deben conservarse en un lugar seco, protegido de la luz, a una temperatura no superior a 25 °C. Mantener fuera del alcance de los niños.

Soluciones diluidas.

El medicamento debe usarse inmediatamente después de la reconstitución, ya que no contiene conservantes antibacterianos. Si la reconstitución se realiza en condiciones asépticas (por ejemplo, en una cabina de flujo laminar), el medicamento debe usarse dentro de las 12 horas a temperatura ambiente o dentro de las 24 horas si se conserva a una temperatura de 2–8 °C tras la primera punción del frasco.

Incompatibilidades. El medicamento no debe mezclarse con otros medicamentos, excepto aquellos especificados en la sección «Modo de administración y dosis».

Envase. 1 ml o 4 ml del medicamento en un frasco de vidrio tipo I de color ámbar, cerrado con tapón de goma y sellado con una cápsula de aluminio. Un frasco de vidrio por caja de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante.

Accord Healthcare Polska Sp. z o.o. Almacén del Importador / Accord Healthcare Polska Sp. z o.o. Magazyn Importera.

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad.

Calle Lutomierska 50, Pabianice, 95-200, Polonia / ul. Lutomierska 50, Pabianice, 95-200, Poland.

Titular del registro. Accord Healthcare Polska Sp. z o.o. / Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.

Las consultas sobre calidad deficiente del medicamento; cuestiones relacionadas con la seguridad en su uso, uso inadecuado o reclamaciones se aceptan las 24 horas del día (24/7) al teléfono: +380993100335 o por correo electrónico: [email protected].

Domicilio del titular del registro. Calle Tasmowa, 7, Varsovia, 02-677, Polonia / 7 Tasmowa St., Warsaw, 02-677, Poland.