ULOTKA DOLECZNA DO PREPARATU LECZNEGO TOPOTEKAN ACCORD (TOPOTECAN ACCORD)

Skład:

substancja czynna: topotekanu chlorowodorek;

1 ml koncentratu zawiera 1,0865 mg topotekanu chlorowodoroku, co odpowiada 1 mg topotekanu;

substancje pomocnicze: kwas winowy, wodorotlenek sodu lub kwas solny stężony, woda do wstrzykiwań.

Postać farmaceutyczna. Koncentrat do sporządzenia roztworu do wstrzykiwań.

Główne właściwości fizykochemiczne: przezroczysty żółty roztwór.

Grupa farmakoterapeutyczna. Środki przeciwnowotworowe. Inne środki przeciwnowotworowe.

Kod ATX L01C E01.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania

Działanie przeciwnowotworowe topotekanu polega na hamowaniu topoizomerazy I – enzymu biorącego bezpośredni udział w replikacji DNA. Topotekan hamuje topoizomerazę I poprzez stabilizację kowalencyjnego kompleksu enzymu i rozszczepionej nici DNA, który jest pośrednim etapem mechanizmu katalitycznego. Skutkami komórkowymi hamowania topoizomerazy I przez topotekan są indukcja białkowo-związanych pojedynczych pęknięć nici DNA.

Dzieci

Zastosowanie topotekanu badano również u dzieci; jednak obecnie istnieją ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności.

W trakcie otwartego badania z udziałem dzieci (n = 108, zakres wiekowy: dzieci do 16 roku życia) z nawracającymi lub postępującymi nowotworami litymi, topotekan podawano w dawce początkowej 2,0 mg/m² w postaci 30-minutowej infuzji dożylnej przez 5 dni z przerwą 3 tygodnie przez 1 rok, w zależności od odpowiedzi na leczenie. Nowotwory obejmowały sarkomę Ewinga / pierwotny nowotwór neuroektodermalny, neuroblastomę, osteoblastomę i rhabdomyosarkomę. Działanie przeciwnowotworowe wykazano głównie u pacjentów z neuroblastomą. Działanie toksyczne topotekanu u dzieci z nawracającymi i opornymi nowotworami stałymi było podobne do obserwowanego u dorosłych pacjentów. W tym badaniu 44 (43 %) pacjentów otrzymywało G-CSF (czynnik stymulujący kolonie granulocytów) w trakcie ponad 192 (42,1 %) cykli; 65 pacjentom (60 %) przeprowadzono transfuzję masy czerwonych krwinek, a 50 (46 %) pacjentom przeprowadzono transfuzję płytek krwi w trakcie ponad 139 i 159 cykli (30,5 i 34,9 %) odpowiednio. Ze względu na toksyczny efekt dawkowy ograniczający mielosupresję, maksymalną tolerowaną dawkę (MTD) ustalono na poziomie 2,0 mg/m²/dobę z G-CSF i 1,4 mg/m²/dobę bez G-CSF w badaniu farmakokinetycznym z udziałem dzieci z opornymi nowotworami stałymi (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne. Farmakokinetyka”).

Farmakokinetyka.

Rozkład

Po dożylnej infuzji 30-minutowej topotekanu w dawkach od 0,5 do 1,5 mg/m² przez 5 dni, lek charakteryzuje się dużym kliremsem (62 l/h), co stanowi około 2/3 przepływu krwi przez wątrobę. Topotekan ma również duży objętość rozkładu – około 132 l, co jest około 3 razy więcej niż całkowita ilość wody w organizmie, oraz stosunkowo krótki okres półtrwania – 2–3 godziny. Ze względu na parametry farmakokinetyczne, nie występują żadne zmiany w farmakokinetyce leku w ciągu 5 dni stosowania. Pole pod krzywą stężenia wzrastało proporcjonalnie do wzrostu dawki. Brak danych dotyczących zmian w farmakokinetyce po podaniu wielokrotnych dawek. Wiązanie topotekanu z białkami osocza krwi było niskie (35 %) przy niemal równym rozkładzie w komórkach krwi i osoczu.

Metabolizm

Wydalanie topotekanu u ludzi zostało zbadane tylko częściowo. Główną drogą klirensu topotekanu był hydroliza pierścienia laktonowego prowadząca do powstania kwasu hydroksykwasowego z otwartym pierścieniem.

Metabolizm odpowiadał za mniej niż 0,10 % wydalonego topotekanu. Metabolit N-desmetylowy, który ma podobną lub mniejszą aktywność niż substancja wyjściowa w badaniach komórkowych, wykrywany jest w moczu, osoczu krwi i kałach. Stosunek AUC (pole pod krzywą stężenie/czas) metabolit pośredni/substancja wyjściowa był < 10 % zarówno dla całkowitego topotekanu, jak i dla laktonu topotekanu po podaniu dożylnej infuzji. O-glukuronid i N-desmetylotopotekan wykrywane są w moczu.

Wydalanie

Całkowite wydalanie leku po podaniu pięciu dobowych dawek topotekanu wynosiło 71–76 % dawki podanej dożylne.

Około 51 % leku w postaci topotekanu i 3 % w postaci N-desmetylotopotekanu wydalało się z moczem. Eliminacja z kałem topotekanu wynosiła 18 %, podczas gdy eliminacja N-desmetylotopotekanu wynosiła około 1,7 %. Ogólnie metabolit N-desmetylowy stanowi średnio mniej niż 7 % (4–9 %) topotekanu wykrywanego w moczu i kałach. Topotekan-O-glukuronid i N-desmetylotopotekan-O-glukuronid w moczu stanowią około mniej niż 2 % dawki.

Dane badań in vitro z wykorzystaniem mikrosom wątroby ludzkiej wskazują na powstawanie nieznacznych ilości N-demetylotopotekanu.

In vitro topotekan nie hamuje enzymów układu cytochromu P450 ludzkiego – CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3A ani enzymów cytozolowych ludzkich – dihydropyrimidynodehydrogenazy ani ksyntynooksydazy.

W przypadku stosowania w połączeniu z cisplatyną (cisplatyna w 1. dniu, topotekan przez 5 kolejnych dni) klirens topotekanu w 5. dniu zmniejszał się w porównaniu z 1. dniem (19,1 l/h/m² w porównaniu z 21,3 l/h/m² odpowiednio).

Grupy specjalne pacjentów

Upośledzenie funkcji wątroby

U pacjentów z niewydolnością wątroby (stężenie bilirubiny surowicy 1,5–10 mg/dl) klirens osoczowy zmniejsza się o około 67 % w porównaniu z grupą kontrolną. Okres półtrwania topotekanu wzrasta o około 30 %, jednak nie stwierdzono wyraźnych oznak zmian objętości rozkładu. Całkowity klirens osoczowy całkowitego topotekanu (aktywnego i nieaktywnego) u pacjentów z niewydolnością wątroby zmniejsza się tylko o 10 % w porównaniu z grupą kontrolną.

Upośledzenie funkcji nerek

Klirens osoczowy u pacjentów z niewydolnością nerek (klirens kreatyniny 41–60 ml/min) zmniejsza się o około 67 % w porównaniu z grupą kontrolną pacjentów. Objętość rozkładu zmniejsza się nieznacznie, a okres półtrwania wzrasta o 14 %. U pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek klirens osoczowy topotekanu zmniejsza się do 34 % w porównaniu z grupą kontrolną pacjentów. Objętość rozkładu również zmniejsza się o około 25 %, co prowadzi do wydłużenia okresu półtrwania z 1,9 godziny do 4,9 godziny.

Wiek/masa ciała

Na podstawie danych demograficznych stwierdzono, że szereg czynników, w tym wiek, masa ciała i wylew do otrzewnej, nie miał istotnego wpływu na klirens całkowitego topotekanu (aktywnego i nieaktywnego).

Dzieci

Farmakokinetykę topotekanu podawanego w postaci 30-minutowej infuzji dożylnej przez 5 dni oceniano w trakcie dwóch badań klinicznych. Jedno badanie obejmowało zakres dawek od 1,4 do 2,4 mg/m² u dzieci (w wieku od 2 do 12 lat, n = 18), nastolatków (w wieku od 12 do 16 lat, n = 9) i młodych dorosłych (w wieku od 16 do 21 lat, n = 9) z opornymi nowotworami stałymi. Drugie badanie obejmowało zakres dawek od 2,0 do 5,2 mg/m² u dzieci (n = 8), nastolatków (n = 3) i młodych dorosłych (n = 3) z białaczką. W trakcie tych badań nie stwierdzono istotnych różnic w farmakokinetyce topotekanu między dziećmi, nastolatkami i młodymi dorosłymi z nowotworami stałymi lub białaczką, jednak ograniczona liczba danych nie pozwala na jednoznaczne wnioski.

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa

Podobnie jak inne leki cytotoksyczne, ze względu na mechanizm działania topotekanu, wykazuje on działanie genotoksyczne na komórki ssaków (komórki limfomu myszy i limfocyty ludzkie) in vitro oraz na komórki szpiku kostnego u myszy in vivo. Stwierdzono również, że podawanie topotekanu szczurom i królikom powodowało śmiertelność embrionalno-płodową.

W badaniach toksyczności rozrodczej topotekanu na zwierzętach nie stwierdzono wpływu na płodność samców ani samic; jednak u samic zaobserwowano superowulację i nieznaczny wzrost przedimplantacyjnych utrat.

Możliwe działanie rakotwórcze topotekanu nie zostało zbadane.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Monoterapia topotekanem wskazana jest:

pacjentom z przerzutowym rakiem jajnika po terapii przeciwnowotworowej pierwszej linii lub kolejnej terapii, jeśli nie osiągnięto pozytywnego efektu;
pacjentom z nawracającym drobnokomórkowym rakiem płuca, u których ponowna chemioterapia pierwszej linii nie może być zalecana.

Topotekan w połączeniu z cisplatyną wskazany jest pacjentom z nawracającym rakiem szyjki macicy po radioterapii oraz chorym z etapem IV-B. Aby potwierdzić leczenie tą kombinacją u pacjentów, którzy wcześniej otrzymywali cisplatynę, należy ocenić wolny od cisplatyny przedział czasu leczenia.

Przeciwwskazania.

Ciężkie reakcje nadwrażliwości na substancję czynną lub składniki leku.

Okres ciąży lub karmienia piersią.

Ciężka supresja szpiku kostnego przed rozpoczęciem pierwszego cyklu leczenia (poziom neutrofili przed podaniem < 1,5 × 10⁹/l, poziom płytek krwi < 100 × 10⁹/l).

Środki ostrożności.

Personel medyczny w ciąży nie może pracować z lekami cytotoksycznymi. Przygotowanie leku powinno być wykonywane przez personel, który ukończył odpowiednie szkolenie. Czynności należy wykonywać w specjalnym pomieszczeniu.

Powierzchnia robocza powinna być pokryta jednorazowym papierem pochłaniającym na podłożu plastikowym. Należy pracować w rękawiczkach ochronnych, maseczkach i odzieży ochronnej. Należy unikać przypadkowego dostania się leku do oczu. Jeśli dojdzie do takiego zdarzenia, oczy należy natychmiast dokładnie przemyć wodą.

Z instrumentami używanymi do podania topotekanu należy obchodzić się ostrożnie. Nieużywany suchy produkt lub zanieczyszczone materiały należy umieszczać w worku na niebezpieczne odpady. Ostre przedmioty (igły, strzykawki, fiolki itp.) należy umieszczać w odpowiednim, solidnie zamocowanym pojemniku. Personel odpowiedzialny za zbieranie i usuwanie tych odpadów musi być poinformowany o związanych z tym ryzykach. Odpady należy spalać. Niezużyte roztwory należy spłukiwać do kanalizacji dużą ilością wody.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Badania farmakokinetycznych interakcji u ludzi in vivo nie były prowadzone.

Topotekan nie hamuje enzymów cytochromu P450 człowieka. Jednoczesne stosowanie topotekanu z granisetronem, ondansetronem, morfiną lub kortykosteroidami nie wykazuje istotnego wpływu na farmakokinetykę topotekanu. W połączeniu z innymi lekami stosowanymi w chemioterapii może być konieczne zmniejszenie dawki każdego leku w celu poprawy tolerancji. Jednak przy stosowaniu z lekami platynowymi interakcja tych leków zależy od kolejności ich podania oraz od tego, czy leki platynowe są podawane w 1. czy w 5. dniu cyklu leczenia. Jeśli cisplatyna lub karboplatyna są podawane w 1. dniu cyklu leczenia topotekanem, dawki leku należy zmniejszyć w porównaniu do dawek stosowanych w 5. dniu cyklu leczenia.

Przy jednoczesnym stosowaniu topotekanu (0,75 mg/m²/dobę przez 5 kolejnych dni) i cisplatyny (60 mg/m²/dobę w 1. dniu) u 13 pacjentek z rakiem jajnika średni klirens plazmatyczny topotekanu w 5. dniu nieco zmniejszał się w porównaniu do poziomu w 1. dniu. W rezultacie rozkład ogólnoustrojowy topotekanu, mierzony jako AUC i Cmax, w 5. dniu zwiększał się odpowiednio o 12% i 23%. Brak danych farmakokinetycznych dotyczących stosowania topotekanu (0,75 mg/m²/dobę przez 3 kolejne dni) i cisplatyny (60 mg/m²/dobę w 1. dniu) u pacjentek z rakiem jajnika.

Topotekan jest substratem obu białek transportowych ABCG2 (BCRP) i ABCB1 (glikoproteina P) oraz białka odporności na raka piersi. Inhibitory ABCG2 i ABCB1 (np. elakrydar) w połączeniu z doustnym topotekanem zwiększają działanie topotekanu. Wpływ elakrydaru na farmakokinetykę topotekanu dożylnego jest znacznie mniejszy niż wpływ na topotekan doustny.

Szczególne środki ostrożności.

Toksykologia hematologiczna jest zależna od dawki, dlatego należy regularnie kontrolować parametry krwi, w tym liczbę płytek krwi (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Podobnie jak inne środki cytotoksyczne, topotekan może powodować ciężką mielosupresję. U pacjentów leczonych topotekanem obserwowano przypadki mielosupresji prowadzącej do sepsy oraz zgonów w wyniku sepsy (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Indukowana przez topotekan neutropenia może prowadzić do kolitu neutropenicznego. W trakcie badań klinicznych z zastosowaniem topotekanu odnotowano przypadki śmiertelne związane z kolitem neutropenicznym. U pacjentów z objawami gorączki, neutropenii oraz jednoczesnym bólem brzucha należy rozważyć możliwość wystąpienia kolitu neutropenicznego.

Podczas stosowania topotekanu odnotowano przypadki chorób interpoczynek płuc, w niektórych przypadkach zakończone śmiercią (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Czynnikami ryzyka są: choroby interpoczynek płuc w wywiadzie, włóknienie płuc, rak płuca, napromienienie płuc oraz stosowanie substancji pneumotoksycznych i/lub czynników stymulujących wzrost kolonii. Pacjentów należy dokładnie obserwować pod kątem wystąpienia objawów, które mogą wskazywać na chorobę interpoczynek płuc (takich jak kaszel, gorączka, duszność i/lub hipoksja). W przypadku rozpoznania choroby interpoczynek płuc stosowanie topotekanu należy przerwać.

Monoterapia topotekanem oraz stosowanie topotekanu w połączeniu z cisplatyną często wiąże się z klinicznie istotną trombocytopenią. Należy to wziąć pod uwagę przy przepisywaniu leku Topotekan Accord pacjentom z zwiększonym ryzykiem krwotoków nowotworowych.

Jak można było się spodziewać, pacjenci z ciężkim stanem somatycznym gorzej odpowiadają na leczenie, a częstość występowania powikłań takich jak gorączka, infekcje i sepsa jest u nich zwiększona (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Dlatego ważne jest dokładne ocenienie stanu somatycznego pacjenta podczas terapii w celu zapobiegania jego pogorszeniu.

Brak wystarczających danych dotyczących leczenia topotekanem pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 20 ml/min) lub ciężką niewydolnością wątroby (poziom bilirubiny w surowicy ≥ 10 mg/dl) związaną z marskością wątroby. Topotekan nie jest zalecany do stosowania u pacjentów z tych grup (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Niewielka grupa pacjentów z niewydolnością wątroby (bilirubina surowicy 1,5–10 mg/dl) otrzymywała lek w dawce 1,5 mg/m² powierzchni ciała dożylnie przez 5 dni co 3 tygodnie. Obserwowano obniżenie klirensu topotekanu, jednak brakuje danych dotyczących dawkowania leku dla tej grupy pacjentów (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

OSTRZEŻENIE: W przypadku skontaktowania się roztworu z skórą należy dokładnie opłukać wodą z mydłem; błony śluzowe należy dokładnie przemyć wodą.

Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na dawkę, co oznacza, że jest praktycznie wolny od sodu. Jednak jeśli do rozcieńczenia stężonego roztworu Topotekan Accord zostanie użyty roztwór soli (0,9 % roztwór chlorku sodu), to uzyskana dawka sodu będzie wyższa.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Kobiety w wieku rozrodczym / Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet

Badania wykazały, że topotekan powoduje śmiertelność zarodka i płodu oraz wady rozwojowe. Podobnie jak inne leki cytotoksyczne, topotekan może szkodliwie wpływać na płód, dlatego kobiety w wieku rozrodczym należy ostrzec o konieczności zapobiegania zajścia w ciążę podczas leczenia topotekanem oraz przez co najmniej 6 miesięcy po jego zakończeniu.

Tak jak w przypadku każdej innej chemioterapii cytotoksycznej, pacjentów leczonych topotekanem należy poinformować, że oni oraz ich partnerzy seksualni powinni stosować skuteczne środki antykoncepcyjne.

Ciąża

Topotekan jest przeciwwskazany w czasie ciąży.

Jeśli kobieta zajdzie w ciążę podczas leczenia topotekanem, należy ją poinformować o możliwym ryzyku dla płodu.

Karmienie piersią

Topotekan jest przeciwwskazany kobietom w okresie karmienia piersią (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Chociaż nie wiadomo, czy topotekan przenika do mleka matki, karmienie piersią należy przerwać na początku terapii lekiem Topotekan Accord.

Fertylność

Badania toksyczności rozrodczej przeprowadzone na zwierzętach nie wykazały wpływu topotekanu na płodność samców ani samic. Jednak podobnie jak inne leki cytotoksyczne, topotekan jest genotoksyczny, a zatem wpływ na płodność, w tym męską, nie może być wykluczony.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów nie był badany. Jednak jeśli pacjent przez dłuższy czas odczuwa zmęczenie i osłabienie, prowadzenie pojazdów i obsługa mechanizmów powinny odbywać się z ostrożnością.

Sposób stosowania i dawki.

Topotekan Accord należy stosować wyłącznie w oddziałach specjalizujących się w przeprowadzaniu cytostatycznej chemioterapii, wyłącznie pod nadzorem lekarza posiadającego doświadczenie w prowadzeniu chemioterapii.

W przypadku stosowania leku w połączeniu z cisplatyną należy dokładnie zapoznać się z instrukcją medycznego stosowania cisplatyny.

Przed rozpoczęciem pierwszego cyklu leczenia topotekanem u pacjentów początkowy poziom neutrofili powinien wynosić ≥ 1,5×109/l, liczba trombocytów – ≥ 100×109/l, a poziom hemoglobiny ≥ 9 g/dl (po transfuzji krwi, jeśli to konieczne).

Rak jajnika i drobnokomórkowy rak płuca

Dawka początkowa *

Topotekan Accord zaleca się stosować dorosłym w dawce 1,5 mg/m2 powierzchni ciała/doba w postaci wlewu dożylnego przez 30 minut przez 5 kolejnych dni, powtarzając cykle co 3 tygodnie. Jeśli lek jest dobrze tolerowany, leczenie można kontynuować aż do postępu w terapii.

Kolejne dawki *

Topotekan Accord można stosować ponownie tylko wtedy, gdy liczba neutrofili ≥ 1 × 109/l, liczba trombocytów – ≥ 100 × 109/l oraz poziom hemoglobiny ≥ 9 g/dl (w razie potrzeby – po transfuzji krwi). W celu leczenia neutropenii u pacjentów onkologicznych w celu utrzymania liczby neutrofili, zazwyczaj stosuje się razem z topotekanem inne leki (np. czynnik stymulujący kolonie) lub zmniejsza się dawki topotekanu.

Jeśli w celu leczenia pacjentów z ciężką neutropenią (liczba neutrofili ≤ 0,5 × 109/l) trwającą przez 7 lub więcej dni, lub z ciężką neutropenią towarzyszącą gorączce lub objawom infekcji, lub u pacjentów, u których leczenie zostało opóźnione z powodu neutropenii, konieczne jest zmniejszenie dawki topotekanu, dawkę należy zmniejszyć o 0,25 mg/m2/doba do 1,25 mg/m2/doba (lub w razie potrzeby stopniowo zmniejszyć dawkę do 1,0 mg/m2/doba).

Dawkę należy również zmniejszyć, jeśli liczba trombocytów spadnie poniżej 25 × 109/l. Jeśli przy dawce 1 mg/m2/doba konieczne jest dalsze zmniejszenie dawki w celu zapobiegania wystąpieniu działań niepożądanych, stosowanie topotekanu należy przerwać (na podstawie danych z badań klinicznych).

Rak szyjki macicy *
Dawka początkowa *

Topotekan Accord zaleca się stosować w dawce 0,75 mg/m2/doba w postaci wlewu dożylnego przez 30 minut w dni 1, 2 i 3. Cisplatynę należy podawać w postaci dożylnego wlewu codziennie w dawce 50 mg/m2/doba po podaniu topotekanu. Leczenie należy powtarzać co 21 dni, wykonując 6 cykli lub do postępu w terapii.

Kolejne dawki *

W celu przeprowadzenia powtórnego cyklu nie można stosować leku, dopóki poziom neutrofili nie osiągnie ≥ 1,5 × 109/l, liczba trombocytów – ≥ 100 × 109/l oraz poziom hemoglobiny – ≥ 9 g/dl (po transfuzji krwi, jeśli to konieczne).

W celu leczenia neutropenii u pacjentów onkologicznych w celu utrzymania liczby neutrofili, zazwyczaj należy stosować razem z topotekanem inne leki (np. czynnik stymulujący kolonie) lub zmniejszać dawki topotekanu.

Jeśli w celu leczenia pacjentów, u których rozwinęła się ciężka neutropenia (liczba neutrofili ≤ 0,5 × 109/l) trwająca przez 7 lub więcej dni, lub u pacjentów z ciężką neutropenią towarzyszącą gorączce lub objawom infekcji, lub u pacjentów, u których leczenie zostało opóźnione z powodu neutropenii, konieczne jest zmniejszenie dawki topotekanu, dawkę należy zmniejszyć o 20% do 0,60 mg/m2 powierzchni ciała/doba w kolejnych cyklach (lub do 0,45 mg/m2 powierzchni ciała/doba w dalszych cyklach).

W przypadku leczenia pacjentów, u których poziom trombocytów w trakcie leczenia spadł do < 25 × 109/l, zaleca się analogiczne zmniejszenie dawki topotekanu.

Grupy pacjentów szczególne

Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek *

Monoterapia (rak jajnika i drobnokomórkowy rak płuca)

Brak wystarczających doświadczeń dotyczących stosowania topotekanu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji nerek (klirens kreatyniny < 20 ml/min). Nie zaleca się stosowania topotekanu tej grupie pacjentów (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Ograniczone dane wskazują na konieczność zmniejszenia dawki u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem funkcji nerek.

Zalecana dawka topotekanu jako monoterapii u pacjentów z rakiem jajnika i drobnokomórkowym rakiem płuca oraz klirensem kreatyniny 20–39 ml/min wynosi 0,75 mg/m2/doba przez 5 kolejnych dni.

Terapia skojarzona (rak szyjki macicy)

Leczenie topotekanem w połączeniu z cisplatyną u pacjentek z rakiem szyjki macicy zaleca się rozpoczynać tylko wtedy, gdy stężenie kreatyniny w surowicy wynosi ≤ 1,5 mg/dl.

Jeśli podczas stosowania terapii skojarzonej (topotekan/cisplatyna) stężenie kreatyniny w surowicy przekracza 1,5 mg/dl, zaleca się staranne rozważenie możliwości zmniejszenia dawki / kontynuacji leczenia cisplatyną. Brak wystarczających danych dotyczących kontynuacji monoterapii topotekanem u pacjentek z rakiem szyjki macicy w przypadku przerwania leczenia cisplatyną.

Pacjenci z zaburzeniem funkcji wątroby *

Niewielkiej grupie pacjentów z zaburzeniem funkcji wątroby (stężenie bilirubiny surowicy 1,5–10 mg/dl) podawano dożylne podanie topotekanu w dawce 1,5 mg/m2/doba przez 5 dni co 3 tygodnie. Obserwowano obniżenie klirensu topotekanu. Jednak dane dotyczące zaleceń dotyczących dawkowania leku tej grupie pacjentów są niewystarczające (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Brak wystarczających danych dotyczących stosowania topotekanu u pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby (bilirubina surowicy ≥ 10 mg/dl) spowodowanym marskością wątroby. Nie zaleca się stosowania topotekanu tym grupom pacjentów (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Schemat dawkowania w połączeniu z innymi lekami

Dawkę topotekanu przy stosowaniu z innymi lekami cytostatycznymi można zmodyfikować (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). Jeśli topotekan jest stosowany w połączeniu z cisplatyną, należy uważnie przeczytać instrukcję do medycznego stosowania cisplatyny.

Sposób przygotowania roztworu

1 ml stężonego roztworu do wlewu dożylnego zawiera 1 mg topotekanu; 4 ml stężonego roztworu do wlewu dożylnego zawiera 4 mg topotekanu.

W celu uzyskania końcowej stężenia 25–50 μg/ml stężony roztwór do wlewu dożylnego należy rozcieńczyć 0,9% roztworem chlorku sodu do wlewu dożylnego lub 5% roztworem glukozy do wlewu dożylnego.

Dzieci. *

Brak wystarczającego doświadczenia w stosowaniu leku u dzieci. Dane dostępne są w sekcji „Właściwości farmakologiczne”.

*** Przedawkowanie. ***

Zgłoszono przypadki przedawkowania (dawką 10-krotnie wyższą niż zalecaną) podczas leczenia pacjentów dożylnym topotekanem. Objawy i dolegliwości obserwowane po przedawkowaniu są podobne do znanych działań niepożądanych związanych ze stosowaniem topotekanu (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Głównymi powikłaniami przedawkowania są supresja szpiku kostnego i mukoryta. Ponadto zgłaszano podwyższone stężenia enzymów wątrobowych po przedawkowaniu dożylnym topotekanem.

Antydota na przedawkowanie nie znane. Dalsze leczenie należy prowadzić zgodnie z wskazaniami klinicznymi lub zgodnie z zaleceniami krajowego centrum toksykologicznego, jeśli takie istnieje.

Działania niepożądane.

W badaniach klinicznych z udziałem 523 pacjentów z nawracającym rakiem jajnika oraz 631 pacjentów z nawracającym rakiem płucnego typu drobnokomórkowego obserwowano toksyczność hematologiczną zależną od dawki, która była przewidywalna i odwracalna. Nie stwierdzono oznak kumulacji toksyczności hematologicznej i nieto hematologicznej.

Profil działań niepożądanych po stosowaniu topotekanu w połączeniu z cisplatyną w leczeniu raka szyjki macicy, na podstawie danych z badań, odpowiada profilowi obserwowanemu przy stosowaniu go jako monoterapii. Ogólna toksyczność hematologiczna u pacjentów otrzymujących topotekan w połączeniu z cisplatyną jest niższa niż u pacjentów otrzymujących tylko topotekan, ale wyższa niż u tych, którzy stosują wyłącznie cisplatynę.

Przy stosowaniu topotekanu w połączeniu z cisplatyną obserwowano dodatkowe działania niepożądane, ale występują one przy stosowaniu samej cisplatyny i nie mogą być przypisane topotekanowi. Pełna lista działań niepożądanych związanych ze stosowaniem cisplatyny znajduje się w instrukcjach dotyczących medycznego zastosowania cisplatyny.

Działania niepożądane podano poniżej według układu/organu i częstości występowania (wszystkie zgłoszone przypadki). Według częstości występowania działania niepożądane określa się jako: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100, < 1/10); rzadko (≥ 1/1000, < 1/100); bardzo rzadko (≥ 1/10000, < 1/1000); nieznana częstość (nie można określić na podstawie dostępnych informacji).

Zaburzenia układu krwiotwórczego i limfatycznego

Bardzo często: febrilna neutropenia, neutropenia (patrz „Zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego”), trombocytopenia, anemia, leukopenia.

Często: pancytopenia.

Nieznana częstość: ciężkie krwawienia (związane z trombocytopenią).

Zaburzenia układu odpornościowego

Często: reakcje nadwrażliwościowe, w tym wysypka.

Rzadko: reakcje anafilaktyczne, obrzęk naczynioruchowy, pokrzywka.

Zakażenia i inwazje

Bardzo często: infekcje.

Często: sepsa¹.

Zaburzenia przemiany materii i odżywiania

Bardzo często: anoreksja (może mieć ciężki przebieg).

Zaburzenia układu oddechowego, narządów klatki piersiowej i jamy śródpiersia

Rzadko: choroby śródmiąższowe płuc (w niektórych przypadkach kończące się śmiercią).

Zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego

Bardzo często: nudności, wymioty i biegunka (mogą być ciężkie), zaparcia, ból brzucha², mucoza.

Nieznana częstość: perforacje przewodu pokarmowego.

Zaburzenia układu wątrobowo-pęcherzykowego

Często: hiperbilirubinemia.

Zaburzenia skóry i tkanek podskórnych

Bardzo często: wypadanie włosów.

Często: świąd.

Zaburzenia ogólne i reakcje w miejscu podania

Bardzo często: gorączka, osłabienie, zmęczenie.

Często: niedobór samopoczucia.

Bardzo rzadko: wypływ płynu z naczyń (reakcje były słabo wyrażone i ogólnie nie wymagały specyficznego leczenia).

Nieznana częstość: zapalenie błon śluzowych.

¹ O przypadkach śmiertelnych z powodu sepsy informowano u pacjentów przyjmujących topotekan (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności przed zastosowaniem”).

² O zapaleniu okrężnicy neutropenicznym, w tym śmiertelnym zapaleniu okrężnicy neutropenicznym, informowano jako powikłaniu wywołanej topotekanem neutropenii (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności przed zastosowaniem”).

Częstość działań niepożądanych wymienionych powyżej jest bardziej charakterystyczna dla pacjentów z ciężkim stanem somatycznym.

Częstość poniższych działań niepożądanych hematologicznych i nieto hematologicznych dotyczy działań niepożądanych związanych / możliwie związanych ze stosowaniem topotekanu.

Hematologiczne.

Neutropenia: ciężka (liczba neutrofili < 0,5 × 10⁹/l) podczas I cyklu leczenia wystąpiła u 55 % pacjentów; trwająca ≥ 7 dni – u 20 %; ogólnie – u 77 % pacjentów (39 % cykli).

W związku z ciężką neutropenią gorączka lub infekcja wystąpiła u 16 % pacjentów podczas I cyklu leczenia, a ogólnie – u 23 % pacjentów (6 % cykli leczenia). Średni czas wystąpienia ciężkiej neutropenii wynosił 9 dni, ze średnią długością trwania 7 dni. Ciężka neutropenia trwała dłużej niż 7 dni ogólnie w 11 % cykli. Spośród wszystkich pacjentów włączonych do badań klinicznych, w tym tych, u których rozwinęła się ciężka neutropenia, i tych, u których się nie rozwinęła, gorączka wystąpiła u 11 % (4 % cykli), a komplikacje infekcyjne – u 26 % (9 % cykli). Ponadto, u 5 % wszystkich pacjentów otrzymujących leczenie (1 % cykli) rozwinęła się sepsa.

Ciężka trombocytopenia (liczba płytek krwi 25 × 10⁹/l) – u 25 % pacjentów (8 % cykli); umiarkowana (liczba płytek krwi 25,0–50,0 × 10⁹/l) – u 25 % pacjentów (15 % cykli). Ciężka trombocytopenia rozwijała się średnio po 15 dniach i trwała średnio 5 dni. Transfuzje płytek krwi przeprowadzono w 4 % cykli. O poważnych skutkach trombocytopenii, w tym przypadkach śmiertelnych z powodu krwotoków nowotworowych, informowano rzadko.

Anemia od umiarkowanej do ciężkiej (poziom hemoglobiny ≤ 8,0 g/dl) występowała u 37 % pacjentów (14 % cykli). Transfuzje erytrocytów przeprowadzono u 52 % pacjentów (21 % cykli).

Nieto hematologiczne.

Częstymi nieto hematologicznymi działaniami niepożądanymi były zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego, takie jak nudności (52 %), wymioty (32 %), biegunka (18 %), zaparcia (9 %) oraz mucoza (14 %). Częstość ciężkich (stopień 3 i 4) nudności, wymiotów, biegunki i mucozy wynosiła odpowiednio 4, 3, 2 i 1 %.

O umiarkowany ból brzucha informowano u 4 % pacjentów.

Zmęczenie obserwowano u około 25 %, a osłabienie – u 16 % pacjentów leczonych topotekanem. Ciężkie (stopień 3–4) zmęczenie i osłabienie występowały w 3 % przypadków.

Całkowite lub wyraźne wypadanie włosów obserwowano u 30 % pacjentów, częściowe – u 15 % pacjentów.

Innymi działaniami niepożądanymi, które zostały zarejestrowane jako związane lub możliwe do powiązania ze stosowaniem topotekanu, były anoreksja (12 %), niedobór samopoczucia (3 %) oraz hiperbilirubinemia (1 %).

Były pojedyncze doniesienia o reakcjach nadwrażliwościowych, w tym wysypce, pokrzywce, obrzęku naczynioruchowym i reakcjach anafilaktycznych. W trakcie badań klinicznych wysypka występowała u 4 % pacjentów, świąd – u 1,5 % pacjentów.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.

Zgłaszanie działań niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Pozwala to na monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania tego leku. Pracownicy medyczni i farmaceutyczni, a także pacjenci lub ich przedstawiciele prawni powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz brak skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny nadzoru farmakologicznego pod adresem: http://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania. Fiolki z koncentratem należy przechowywać w suchym, chronionym przed światłem miejscu w temperaturze nie wyższej niż 25 °C. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Roztwory rozcieńczone.

Lek należy użyć natychmiast po rozcieńczeniu, ponieważ nie zawiera żadnego konserwantu przeciwbakteryjnego. Jeżeli rozcieńczenie odbywa się w warunkach aseptycznych (np. na stole z przepływem laminarnym), lek należy użyć w ciągu 12 godzin w temperaturze pokojowej lub w ciągu 24 godzin, przechowując w temperaturze 2–8 °C po pierwszym nakłuciu fiolki.

Niezgodność. Nie należy mieszać leku z innymi lekami, z wyjątkiem tych, które są wymienione w sekcji „Sposób stosowania i dawki”.

Opakowanie. 1 ml lub 4 ml leku w szklanej fiolce typu I koloru bursztynowego, zamkniętej gumową korką i uszczelnionej aluminiową pokrywką. Po 1 fiolce w tekturowym pudełku.

Kategoria wydania. Na receptę.

Producent.

Accord Healthcare Polska Sp. z o.o. Skład Importera / Accord Healthcare Polska Sp. z o.o. Magazyn Importera.

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności.

ul. Lutomierska 50, Pabianice, 95-200, Polska / ul. Lutomierska 50, Pabianice, 95-200, Poland.

Właściciel pozwolenia. Accord Healthcare Polska Sp. z o.o. / Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.

Zgłoszenia dotyczące nieodpowiedniej jakości leku; pytania dotyczące bezpieczeństwa stosowania i nieodpowiedniego stosowania leku lub reklamacje są przyjmowane całodobowo (24/7) pod numerem telefonu: +380993100335 lub pocztą elektroniczną na adres: [email protected].

Adres właściciela pozwolenia. ulica Tasmowa 7, Warszawa, 02-677, Polska / 7 Tasmowa St., Warsaw, 02-677, Poland.