Топамакс

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства ТОПАМАКС® (TOPAMAX®)

Состав:

действующее вещество: topiramate;

1 капсула содержит топирамата 25 мг или 50 мг;

вспомогательные вещества: сахароза, повидон, целлюлозы ацетат, желатин, вода очищенная, сорбитан моноолеат, натрия лаурилсульфат, диоксид титана (Е 171), раствор глазури шеллака в этаноле, оксид железа черный (Е 172), спирт бутиловый, спирт изопропиловый, пропиленгликоль, гидроксид аммония.

Лекарственная форма. Капсулы.

Основные физико-химические свойства:

капсулы по 25 мг: твердые желатиновые капсулы размером № 1, состоящие из непрозрачного корпуса белого цвета с надписью «25 mg» и прозрачной крышечки с надписью «ТОР». Содержимое капсул — гранулы белого или почти белого цвета;

капсулы по 50 мг: твердые желатиновые капсулы размером № 0, состоящие из непрозрачного корпуса белого цвета с надписью «50 mg» и прозрачной крышечки с надписью «ТОР». Содержимое капсул — гранулы белого или почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа. Противоэпилептические средства. Другие противоэпилептические средства. Топирамат. Код АТХ N03A X11.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Топирамат относится к классу сульфаматзамещённых моносахаридов. Точный механизм действия топирамата, обеспечивающий его противосудорожное и профилактическое действие при мигрени, неизвестен. Электрофизиологические и биохимические исследования на культурах нейронов выявили три свойства, которые могут быть связаны с противосудорожной эффективностью топирамата.

Топирамат блокирует натриевые каналы и подавляет возникновение повторяющихся потенциалов действия на фоне длительной деполяризации мембраны нейрона. Топирамат повышает частоту активации ГАМК_A-рецепторов γ-аминомасляной кислотой (ГАМК), а также усиливает способность ГАМК индуцировать приток ионов хлора в нейроны, что свидетельствует о свойстве топирамата усиливать активность этого ингибиторного нейромедиатора. Это действие не блокируется флюмазенилом — антагонистом бензодиазепинов. Кроме того, топирамат не увеличивает продолжительность времени, в течение которого ионные каналы остаются открытыми, что отличает его от барбитуратов, модулирующих ГАМК_A-рецепторы.

Топирамат может модулировать бензодиазепин-нечувствительный подтип ГАМК_A-рецепторов, что обусловлено существенными различиями в противосудорожных свойствах топирамата и бензодиазепинов. Топирамат препятствует способности каината активировать подтип каинат/АМПА (α-амино-3-гидрокси-5-метилизоксазол-4-пропионовая кислота) глутаматных рецепторов, но не оказывает выраженного влияния на активность N-метил-D-аспартата (NMDA) среди подтипа NMDA-рецепторов. Эти эффекты топирамата зависят от концентрации в плазме крови в диапазоне от 1 мкмоль до 200 мкмоль, минимальная активность — в пределах от 1 мкмоль до 10 мкмоль.

Кроме того, топирамат подавляет активность некоторых изоферментов карбоангидразы. По выраженности этот фармакологический эффект топирамата значительно уступает таковому у ацетазоламида — известного ингибитора карбоангидразы, поэтому данная активность топирамата не считается основным компонентом его противосудорожного действия.

Фармакокинетика.

Фармакокинетический профиль топирамата по сравнению с другими противосудорожными лекарственными средствами характеризуется длительным периодом полувыведения из плазмы крови, линейностью фармакокинетики, преимущественно почечным клиренсом, отсутствием значительного связывания с белками плазмы и отсутствием клинически значимых активных метаболитов.

Топирамат не является мощным индуктором ферментов, метаболизирующих лекарственные средства, его можно применять независимо от приёма пищи, рутинный мониторинг концентрации топирамата в плазме крови не требуется. Клинические исследования не выявили достоверной связи между концентрациями в плазме крови и эффективностью или побочными реакциями.

Всасывание. Топирамат всасывается быстро и эффективно. При пероральном применении 100 мг топирамата здоровым добровольцам средняя пиковая концентрация в плазме крови (C_max) 1,5 мкг/мл достигалась в течение 2–3 часов (T_max). После перорального применения топирамата с радиоактивной меткой и оценки радиоактивности мочи было установлено, что средний уровень всасывания пероральной дозы 100 мг ¹⁴С-топирамата составляет не менее 81 %. Пища не оказывает клинически значимого влияния на биодоступность топирамата.

Распределение. С белками плазмы крови связывается 13–17 % топирамата. Показано, что участок с низкой способностью связываться с топираматом на/в эритроцитах достигает насыщения при концентрациях в плазме крови выше 4 мкг/мл. Объём распределения изменяется обратно пропорционально дозе. После однократного приёма дозы от 100 до 1200 мг средние значения кажущегося объёма распределения составляют 0,80–0,55 л/кг. Величина объёма распределения зависит от пола: у женщин она составляет приблизительно 50 % от значений, наблюдаемых у мужчин, что связывают с более высоким содержанием жировой ткани в организме женщин; эта разница не является клинически важной.

Метаболизм. У здоровых добровольцев топирамат в основном не подвергается метаболизму (~ 20 %). Однако у пациентов, получающих сопутствующую терапию противосудорожными препаратами с известными свойствами индукции ферментов, метаболизирующих лекарственные средства, метаболизм топирамата увеличивался до 50 %. Из плазмы крови, мочи и фекалий человека были выделены и идентифицированы 6 метаболитов, образовавшихся путём гидроксилирования, гидролиза и глюкуронидации. Каждый из этих метаболитов составлял менее 3 % от общей радиоактивности мочи после применения ¹⁴С-топирамата. Исследования двух метаболитов, сохранивших большую часть структуры топирамата, показали, что они обладают незначительным или вообще не обладают противосудорожным эффектом.

Выведение. Основным путём выведения неизменённого топирамата (не менее 81 % от дозы) и его метаболитов у человека являются почки. Около 66 % дозы ¹⁴С-топирамата выводится в неизменённом виде с мочой в течение 4 дней. При применении 50 мг и 100 мг топирамата 2 раза в сутки средний почечный клиренс составляет около 18 мл/мин и 17 мл/мин соответственно, что свидетельствует о канальцевой реабсорбции топирамата в почках. Эти данные согласуются с результатами исследований на крысах, которым топирамат применяли одновременно с пробенецидом и наблюдали значительное повышение почечного клиренса топирамата. После перорального применения плазменный клиренс препарата составляет 20–30 мл/мин.

Линейность. Топирамат имеет низкую межсубъектную вариабельность концентраций в плазме крови, поэтому его фармакокинетические свойства являются предсказуемыми. Фармакокинетика топирамата является линейной, плазменный клиренс остаётся постоянным, а площадь под кривой «концентрация–время» увеличивается пропорционально дозе после применения доз в диапазоне от 100 мг до 400 мг здоровым добровольцам. У пациентов с нормальной функцией почек равновесная концентрация в плазме крови достигается в течение 4–8 дней. Значение C_max после многократного перорального применения 100 мг топирамата 2 раза в сутки здоровым добровольцам составляет 6,76 мкг/мл. После многократного приёма доз по 50 и 100 мг 2 раза в сутки средний период полувыведения топирамата из плазмы крови составляет приблизительно 21 час.

Одновременное применение с другими противосудорожными лекарственными средствами. Многократное применение топирамата в дозах от 100 до 400 мг 2 раза в сутки одновременно с фенитоином или карбамазепином демонстрирует дозопропорциональный рост концентрации топирамата в плазме крови.

Нарушение функции почек. У пациентов с умеренными и тяжёлыми нарушениями функции почек плазменный и почечный клиренс топирамата снижается (СКК ≤ 70 мл/мин). Вследствие этого при применении заданной дозы препарата у пациентов с нарушением функции почек ожидаются более высокие равновесные концентрации топирамата в плазме крови по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Пациентам с известными нарушениями функции почек может потребоваться больше времени для достижения равновесных концентраций после приёма каждой дозы. Пациентам с умеренными и тяжёлыми нарушениями функции почек рекомендуется половина от обычной начальной и поддерживающей дозы.

Топирамат эффективно выводится из плазмы крови путём гемодиализа. Продлённое время гемодиализа может привести к снижению концентрации топирамата ниже уровня, необходимого для поддержания противосудорожного эффекта. Для предотвращения быстрого снижения концентрации топирамата в плазме крови во время гемодиализа может потребоваться дополнительная доза. При подборе дозы следует учитывать: 1) продолжительность диализного периода; 2) скорость клиренса используемой диализной системы; 3) значение почечного клиренса топирамата у пациента, находящегося на диализе.

Нарушение функции печени. У пациентов с нарушением функции печени умеренной и тяжёлой степени клиренс топирамата снижается в среднем на 26 %. Поэтому пациентам с нарушением функции печени топирамат следует применять с осторожностью.

Пациенты пожилого возраста. У пациентов пожилого возраста, не имеющих заболеваний почек, плазменный клиренс топирамата не изменяется.

Дети (до 12 лет). Фармакокинетика топирамата у детей, как и у взрослых, при применении Топамакс® в качестве дополнительной терапии является линейной; клиренс не зависит от дозы, равновесные концентрации в плазме крови повышаются пропорционально дозе. Однако у детей клиренс выше, а период полувыведения короче. Следовательно, концентрации топирамата в плазме крови при применении одинаковых доз на килограмм массы тела могут быть ниже у детей по сравнению с таковыми у взрослых. Как и у взрослых, противосудорожные лекарственные средства, индуцирующие печеночные ферменты, уменьшают равновесные концентрации топирамата в плазме крови у детей.

Клинические характеристики.

Показания.

В качестве монотерапии для лечения взрослых и детей в возрасте от 6 лет с парциальными приступами с или без вторично генерализованных приступов и первично генерализованными тонико-клоническими приступами.

В качестве добавочной терапии для лечения взрослых и детей в возрасте от 2 лет с парциальными приступами с или без вторично генерализованных приступов или первично генерализованными тонико-клоническими приступами, а также приступов, ассоциированных с синдромом Леннокса – Гасто.

Для профилактики приступов мигрени у взрослых после тщательной оценки возможностей альтернативного лечения. Топирамат не рекомендуется для лечения острых состояний.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к любому компоненту препарата.

Профилактика мигрени у беременных женщин и женщин детородного возраста, если они не используют высокоэффективные методы контрацепции.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Влияние Топамакс® на другие противосудорожные препараты.

Сочетание приема Топамакс® с лечением другими противосудорожными препаратами (фенитоин, карбамазепин, вальпроевая кислота, фенобарбитал, примидон) не влияет на их равновесные концентрации в плазме крови, за исключением отдельных пациентов, у которых одновременное применение Топамакс® и фенитоина может вызвать повышение концентрации фенитоина в плазме крови. Это может быть связано с ингибированием специфической полиморфной изоформы фермента (CYP2C19). Таким образом, у каждого пациента, принимающего фенитоин и имеющего клинические признаки или симптомы интоксикации, необходимо контролировать уровень фенитоина в плазме крови.

Исследования фармакокинетических взаимодействий у пациентов с эпилепсией показали, что одновременное применение топирамата в дозах от 100 до 400 мг в сутки с ламотриджином не влияет на равновесные концентрации ламотриджина в плазме крови. Кроме того, не было выявлено изменений в равновесных концентрациях топирамата в плазме крови во время или после отмены лечения ламотриджином (средняя доза — 327 мг в сутки).

Топирамат ингибирует фермент CYP2C19 и может взаимодействовать с другими веществами, которые метаболизируются этим ферментом (например, с диазепамом, имипрамином, моклобемидом, прогуанилом, омепразолом).

Влияние других противосудорожных препаратов на Топамакс®.

Фенитоин и карбамазепин снижают концентрации Топамакс® в плазме крови. Добавление или отмена фенитоина или карбамазепина во время лечения Топамаксом® может потребовать изменения доз последнего. Дозу следует титровать до достижения необходимого терапевтического эффекта. Добавление или отмена вальпроевой кислоты не вызывает терапевтически значимых изменений концентрации Топамакс® в плазме крови и, соответственно, не требует изменения доз Топамакс®.

Результаты указанных взаимодействий приведены в таблице 1.

Таблица 1

Добавляемый ПЭП	Концентрация ПЭП	Концентрация Топамакса®
Фениотин	↔**	↓
Карбамазепин	↔	↓
Вальпроевая кислота	↔	↔
Ламотриджин	↔	↔
Фенобарбитал	↔	НД
Примидон	↔	НД

↔ – отсутствие влияния (изменение ≤ 15 %);

** – повышение концентрации у отдельных пациентов;

• – снижение концентрации в плазме крови;

НД – не исследовалось;

ПЭП – противоэпилептический препарат.

Взаимодействия с другими лекарственными средствами.

Дигоксин.

В ходе исследований с применением однократной дозы площадь под кривой «концентрация–время» дигоксина в плазме крови (AUC) при одновременном приёме Топамакса® уменьшалась на 12 %. Клиническое значение этого наблюдения не установлено. При назначении или отмене Топамакса® пациентам, принимающим дигоксин, необходимо уделять особое внимание регулярному мониторингу концентрации дигоксина в сыворотке крови.

Средства, угнетающие функции ЦНС.

В рамках клинических исследований одновременное применение Топамакса® с алкоголем или другими веществами, угнетающими функции ЦНС, не изучалось. Не рекомендуется принимать Топамакс® одновременно с алкоголем или другими препаратами, угнетающими функции ЦНС.

Зверобой обыкновенный (Hypericum perforatum).

При одновременном применении топирамата и зверобоя обыкновенного существует риск снижения концентрации топирамата в плазме крови и уменьшения его эффективности. Клинические исследования этого взаимодействия не проводились.

Пероральные контрацептивы.

В фармакокинетических исследованиях взаимодействия лекарственных средств с участием здоровых добровольцев применение Топамакса® в качестве монотерапии в дозах 50–200 мг в сутки одновременно с комбинированным пероральным контрацептивом (норэтиндрон 1 мг + этинилэстрадиол 35 мкг) не было связано со статистически значимыми изменениями средних концентраций (AUC) любого из компонентов перорального контрацептива. В другом исследовании применение Топамакса® в дозах 200, 400 или 800 мг в сутки в качестве дополнительной терапии к лечению вальпроевой кислотой у пациентов с эпилепсией сопровождалось значительным дозозависимым снижением эффективности этинилэстрадиола (на 18 %, 21 % и 30 % соответственно). В обоих исследованиях Топамакс® (при применении в дозах 50–200 мг в сутки здоровым добровольцам и 200–800 мг в сутки пациентам с эпилепсией) не оказывал существенного влияния на концентрацию норэтиндрона. Хотя при применении доз 200–800 мг в сутки у пациентов с эпилепсией наблюдалось дозозависимое снижение концентрации этинилэстрадиола, при применении доз 50–200 мг в сутки у здоровых добровольцев значимых дозозависимых изменений концентрации этинилэстрадиола выявлено не было. Клиническое значение выявленных изменений неизвестно. Следует учитывать риск снижения эффективности контрацептивов и усиления прорывных кровотечений у пациенток, принимающих комбинированные пероральные контрацептивы одновременно с Топамаксом®. Следует предупредить пациенток о необходимости сообщать о любых изменениях в длительности и характере кровотечений при приёме эстрогенсодержащих контрацептивов. Даже при отсутствии прорывных кровотечений эффективность контрацептивов может быть снижена.

Препараты лития.

У здоровых добровольцев наблюдалось снижение (до 18 %) AUC лития при одновременном применении топирамата в дозе 200 мг в сутки. У пациентов с биполярными расстройствами фармакокинетика лития оставалась неизменной при одновременном лечении топираматом в дозах 200 мг в сутки, тогда как при применении топирамата в дозах 600 мг в сутки наблюдалось увеличение AUC лития до 26 %. Рекомендуется контролировать концентрацию лития в плазме при одновременном применении с топираматом.

Рисперидон.

Исследования взаимодействия, проведённые с применением однократных доз с участием здоровых добровольцев и многократных доз с участием пациентов с биполярными расстройствами, показали схожие результаты. При одновременном применении рисперидона в дозах 1–6 мг в сутки с топираматом в дозах 100, 250 и 400 мг в сутки наблюдалось снижение концентраций рисперидона на 16 % и 33 % AUC для дозировок 250 и 400 мг в сутки соответственно. Однако различия в AUC активного вещества при применении рисперидона в качестве монотерапии и в комбинации с топираматом не были статистически значимыми. Наблюдались минимальные отклонения в фармакокинетике действующего вещества и активных метаболитов (рисперидон и 9-гидроксирисперидон) и не наблюдалось изменений в фармакокинетике 9-гидроксирисперидона. Также не наблюдалось клинически значимых изменений в системной экспозиции активных метаболитов как рисперидона, так и топирамата. После добавления топирамата в дозах 250–400 мг в сутки к лечению рисперидоном в дозах 1–6 мг в сутки наблюдалось повышение частоты побочных реакций (90 % и 54 % соответственно). Наиболее частыми побочными реакциями после добавления топирамата к лечению рисперидоном были сонливость (27 % и 12 %), парестезии (22 % и 0 %) и тошнота (18 % и 9 % соответственно).

Гидрохлоротиазид.

В исследовании взаимодействия у здоровых добровольцев оценивали фармакокинетику равновесных концентраций гидрохлоротиазида (25 мг каждые 24 часа) и топирамата (96 мг каждые 12 часов) при монотерапии и одновременном применении. Результаты исследования показали, что при одновременном приёме топирамата и гидрохлоротиазида показатели Cmax и AUC топирамата увеличиваются на 27 % и 29 % соответственно. Клиническое значение этих изменений неизвестно. Назначение гидрохлоротиазида пациентам, принимающим топирамат, может потребовать коррекции дозы топирамата. Фармакокинетические параметры гидрохлоротиазида существенно не изменялись при сопутствующей терапии топираматом. Клинические лабораторные исследования показали снижение уровня калия в сыворотке крови при применении топирамата или гидрохлоротиазида, которое было более выраженным при применении топирамата и гидрохлоротиазида в комбинации.

Метформин.

В исследовании взаимодействия у здоровых добровольцев оценивали фармакокинетику равновесных концентраций метформина и топирамата в плазме крови при монотерапии метформином и одновременном применении метформина и топирамата. Результаты исследования показали, что средние значения Cmax и AUC0-12h метформина увеличивались на 18 % и 25 % соответственно, тогда как среднее значение CL/F уменьшалось на 20 % при применении метформина одновременно с топираматом. Топирамат не влиял на tmax метформина. Клиническое значение влияния топирамата на фармакокинетику метформина неизвестно. При пероральном применении клиренс топирамата из плазмы крови снижается при одновременном применении с метформином. Уровень изменения клиренса неизвестен. Клиническое значение влияния метформина на фармакокинетику топирамата неизвестно.

В случае назначения или отмены Топамакса® пациентам, получающим метформин, следует регулярно контролировать их диабетический статус.

Пиоглитазон.

В исследовании взаимодействия у здоровых добровольцев оценивали фармакокинетику равновесных концентраций топирамата и пиоглитазона в плазме крови при монотерапии пиоглитазоном и одновременном применении пиоглитазона и топирамата. Наблюдалось снижение AUCτ,ss пиоглитазона на 15 % без изменений Cmax,ss. Результат не является статистически значимым. Кроме того, наблюдалось снижение Cmax,ss и AUCτ,ss активного гидроксиметаболита на 13 % и 16 % соответственно и снижение Cmax,ss и AUCτ,ss активного кетометаболита на 60 %. Клиническое значение этих результатов не установлено. При одновременном назначении пациентам Топамакса® и пиоглитазона необходимо регулярно контролировать их диабетический статус.

Глибенкламид.

В исследовании взаимодействия у пациентов с сахарным диабетом II типа оценивали фармакокинетику равновесных концентраций глибенкламида в дозе 5 мг в сутки при монотерапии и одновременном применении с топираматом в дозе 150 мг в сутки. Наблюдалось снижение AUC24 глибенкламида на 25 % при одновременном применении с топираматом. Системное воздействие активных метаболитов 4-транс-гидроксиглибенкламида (М1) и 3-цис-гидроксиглибенкламида (М2) снижалось на 13 % и 15 % соответственно. Одновременное лечение глибенкламидом не влияло на равновесные концентрации топирамата.

При одновременном назначении Топамакса® и глибенкламида необходимо регулярно контролировать диабетический статус пациентов.

Другие виды взаимодействий.

Лекарственные средства, способствующие развитию нефролитиаза.

Одновременное применение Топамакса® и других препаратов, способствующих развитию нефролитиаза, может повышать риск образования конкрементов в почках. Во время лечения Топамаксом® следует избегать применения таких препаратов, поскольку они могут вызывать физиологические изменения, приводящие к нефролитиазу.

Вальпроевая кислота.

Одновременное применение топирамата вместе с вальпроевой кислотой ассоциировано с гипераммониемией с или без энцефалопатии у пациентов, хорошо переносивших терапию указанными препаратами по отдельности. В большинстве случаев симптомы и признаки исчезали после прекращения приёма одного из препаратов. Указанная побочная реакция не связана с фармакокинетическим взаимодействием.

Сообщалось о случаях гипотермии (снижение температуры тела до < 35 °С) при одновременном применении вальпроевой кислоты и топирамата, как одновременно с гипераммониемией, так и без неё. Эта побочная реакция у пациентов, принимающих топирамат и вальпроевую кислоту одновременно, может возникнуть как в начале лечения топираматом, так и после повышения суточной дозы.

Варфарин.

Сообщалось о снижении протромбинового времени/международного нормализованного отношения (PT/INR) у пациентов, получавших топирамат в комбинации с варфарином. Поэтому следует тщательно контролировать INR у пациентов, одновременно получавших топирамат и варфарин.

Дополнительные исследования фармакокинетического взаимодействия лекарственных средств.

Для оценки возможных вариантов фармакокинетического взаимодействия топирамата с другими лекарственными средствами были проведены дополнительные клинические исследования. Изменения показателей Cmax и AUC в результате взаимодействия приведены в таблице 2. В первой колонке указано лекарственное средство, применяемое во время сопутствующей терапии. Во второй колонке описаны изменения концентрации лекарственного средства, применяемого во время сопутствующей терапии, при добавлении топирамата. В третьей колонке (концентрация топирамата) указано влияние одновременного применения лекарственного средства на концентрацию топирамата.

Таблица 2

Резюме результатов дополнительных клинических исследований фармакокинетических взаимодействий лекарственных средств.

ЛС, добавляемое	Концентрация ЛС	Концентрация Топамакса®а
Амитриптилин	↔ 20 % увеличение Cmax и AUC метаболита нортриптилина	НД
Дигидроэрготамин (перорально и подкожно)	↔	↔
Галоперидол	↔ 31 % увеличение AUC метаболита	НД
Пропранолол	↔ 17 % увеличение Cmax 4-ОН-пропранолола (топирамат 50 мг каждые 12 часов)	9 % и 16 % увеличение Cmax и 9 % и 17 % увеличение AUC (пропранолол 40 мг и 80 мг каждые 12 часов соответственно)
Суматриптан (перорально и подкожно)	↔	НД
Пиразидол	↔	↔
Дилтиазем	25 % снижение AUC дилтиазема и 18 % снижение DEA, и ↔ для DEM*	20 % увеличение AUC
Венлафаксин	↔	↔
Флунаризин	16 % увеличение AUC (топирамат 50 мг каждые 12 часов)b	↔

Выраженное в процентах изменение значения Cmax в плазме крови или AUC по сравнению с монотерапией.

↔ – отсутствие влияния на Cmax и AUC (не более 15 % от исходных данных).

НД – не исследовалась.

*DEA – дезацетилдилтиазем, DEM – N-диметилдилтиазем.

bAUC флунаризина увеличилась на 14 % у пациентов, принимавших только флунаризин. Увеличение влияния может быть связано с его накоплением в ходе достижения состояния равновесных концентраций.

Особенности применения.

При необходимости быстрой отмены топирамата рекомендуется клиническое наблюдение за состоянием пациента (см. дополнительную информацию в разделе «Способ применения и дозы»).

Как и при применении других противосудорожных препаратов, у некоторых пациентов возможно увеличение частоты приступов или появление новых типов приступов при применении топирамата. Эти явления могут быть следствием передозировки, снижения концентраций в плазме крови противосудорожных препаратов, применяемых одновременно, проявлением прогрессирования заболевания или парадоксальным эффектом.

Достаточная гидратация имеет очень важное значение при применении топирамата для снижения риска развития нефролитиаза. Употребление достаточного количества жидкости до и во время физических нагрузок или воздействия высоких температур может снизить риск температурозависимых побочных реакций (см. раздел «Побочные реакции»).

Женщины репродуктивного возраста.

Топирамат может вызывать пороки развития плода и ограничение роста плода (малый рост по гестационному возрасту и низкая масса тела при рождении) при применении у беременной женщины. Данные Североамериканского регистра противосудорожных лекарственных средств показали приблизительно в 3 раза более высокую распространенность основных врожденных пороков развития (4,3 %) при монотерапии топираматом по сравнению с контрольной группой, не принимавшей противосудорожные препараты (1,4 %). Кроме того, данные других исследований указывают на то, что по сравнению с монотерапией существует повышенный риск тератогенных эффектов, связанных с применением противосудорожных препаратов в комбинированной терапии.

Перед началом лечения топираматом женщине репродуктивного возраста следует провести тестирование на беременность и рекомендовать высокоэффективный метод контрацепции (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Пациентка должна быть полностью информирована о рисках, связанных с применением топирамата во время беременности (см. разделы «Противопоказания» и «Применение в период беременности или лактации»).

Олигогидроз. Сообщалось о случаях олигогидроза (снижение потоотделения), ассоциированных с применением топирамата. Снижение потоотделения и гипертермия (повышение температуры тела) могут возникать преимущественно у маленьких детей, подвергающихся воздействию высоких температур окружающей среды.

Расстройства настроения / депрессия. Сообщалось об увеличении частоты случаев расстройств настроения и депрессии во время лечения топираматом.

Суицид / суицидальные мысли. Сообщалось о случаях появления суицидальных мыслей и суицидального поведения у пациентов, получавших противосудорожные препараты по различным показаниям. Метаанализ плацебо-контролируемых исследований противосудорожных препаратов показал небольшое увеличение риска суицидальных мыслей и поведения. Механизм развития этого явления неизвестен, имеющиеся данные не исключают возможности увеличения риска в связи с применением топирамата.

Во время двойных слепых контролируемых исследований суицидальные побочные реакции (суицидальные мысли, попытки самоубийства и случаи самоубийства) отмечались у 0,5 % пациентов, получавших топирамат (46 из 8652 пациентов), и примерно в 3 раза чаще, чем у пациентов, получавших плацебо (0,2 %; 8 из 4045 пациентов).

Поэтому рекомендуется отслеживать признаки суицидальных мыслей и поведения у пациентов, которым назначено такое лечение. Пациентам (и лицам, которые за ними ухаживают) следует обращаться за консультацией к врачу при первом появлении суицидальных мыслей и поведения.

Нефролитиаз. Некоторые пациенты, особенно склонные к нефролитиазу, могут иметь повышенный риск образования камней в почках и появления связанных с этим симптомов, таких как почечная колика, боль в почке или боль в боку. Факторами риска развития нефролитиаза являются образование камней в прошлом, нефролитиаз в семейном анамнезе, гиперкальциурия (см. «Метаболический ацидоз» ниже). Ни один из этих факторов риска не может в достаточной мере предсказать возникновение камней во время приема топирамата. Кроме того, риск дополнительно повышается у пациентов, принимающих сопутствующие препараты, способствующие развитию нефролитиаза.

Нарушения функции почек.

Пациентам с нарушением функции почек (КККР ≤ 70 мл/мин) топирамат следует назначать с осторожностью в связи с тем, что плазменный и почечный клиренсы топирамата снижены у таких пациентов. Рекомендации по дозировке пациентам с известным нарушением функции почек приведены в разделе «Способ применения и дозы».

Нарушения функции печени. Пациентам с нарушениями функции печени Топамакс® следует назначать с осторожностью в связи с возможным снижением клиренса топирамата.

Острая миопия и вторичная закрытоугольная глаукома. При применении Топамакса® сообщалось о случаях синдрома острой миопии, ассоциированной со вторичной закрытоугольной глаукомой. Симптомы включают резкое снижение остроты зрения и/или боль в глазу. Офтальмологическое обследование может выявить миопию, уменьшение глубины передней камеры глаза, гиперемию (покраснение глаз) и повышенное внутриглазное давление. Также может наблюдаться мидриаз. Описанный синдром может быть связан с цилиарным экссудатом, приводящим к смещению хрусталика и радужной оболочки и развитию вторичной закрытоугольной глаукомы. Как правило, симптомы возникали в течение первого месяца лечения Топамаксом®. В отличие от первичной открытоугольной глаукомы, которая редко наблюдается у пациентов в возрасте до 40 лет, вторичная закрытоугольная глаукома, связанная с применением топирамата, наблюдалась как у детей, так и у взрослых. Лечение предполагает как можно более быструю отмену Топамакса® и принятие соответствующих мер для снижения внутриглазного давления.

Повышенное внутриглазное давление любой этиологии при отсутствии соответствующего лечения может привести к серьезным осложнениям, включая постоянную потерю зрения.

Следует определить, можно ли назначать топирамат пациентам с нарушениями зрения в анамнезе.

Дефекты поля зрения. У пациентов, получавших лечение топираматом, наблюдались дефекты поля зрения, не зависящие от повышенного внутриглазного давления. В ходе клинических исследований большинство таких случаев имели обратимый характер и исчезали после прекращения лечения. При появлении визуальных дефектов в любой момент во время терапии следует рассмотреть необходимость отмены препарата.

Метаболический ацидоз. При применении топирамата может возникать гиперхлоремический, не связанный с дефицитом анионов, метаболический ацидоз (т.е. снижение концентрации бикарбонатов в плазме крови ниже нормы при отсутствии респираторного алкалоза). Снижение концентрации бикарбонатов в сыворотке крови является следствием подавления топираматом карбоангидразы в почках. В большинстве случаев снижение концентрации бикарбонатов происходит в начале приема препарата, хотя этот эффект может проявиться в любой момент во время лечения топираматом. Снижение концентрации, как правило, незначительное или умеренное (в среднем на 4 ммоль/л при применении у взрослых пациентов в дозе 100 мг в сутки и около 6 мг/кг массы тела в сутки при применении у детей). В некоторых случаях у пациентов отмечалось снижение концентрации ниже уровня 10 ммоль/л. Некоторые заболевания или методы лечения, приводящие к развитию ацидоза (например, заболевания почек, тяжелые респираторные заболевания, эпилептический статус, диарея, хирургические вмешательства, кетогенная диета, прием некоторых лекарственных средств), могут быть дополнительными факторами, усиливающими влияние топирамата на снижение бикарбонатов.

Хронический метаболический ацидоз повышает риск образования камней в почках и потенциально может привести к развитию остеопении (см. «Нефролитиаз»).

У детей хронический метаболический ацидоз может привести к замедлению роста. Влияние топирамата на осложнения, связанные с костной тканью, систематически не изучалось ни у детей, ни у взрослых пациентов.

В зависимости от основного заболевания, при лечении топираматом рекомендуется проводить соответствующие исследования, включая уровень бикарбонатов в сыворотке крови. В случае наличия симптомов или признаков (таких как дыхание Куссмауля, одышка, анорексия, тошнота, рвота, чрезмерная утомляемость, тахикардия или аритмия), указывающих на метаболический ацидоз, рекомендуется исследование уровня бикарбонатов в сыворотке крови. При возникновении и прогрессировании метаболического ацидоза рекомендуется уменьшить дозу или прекратить применение топирамата (путем снижения дозы).

Пациентам с факторами риска появления метаболического ацидоза топирамат следует назначать с осторожностью.

Нарушения когнитивных функций. Когнитивные нарушения при эпилепсии обусловлены многими факторами и могут быть связаны с основной причиной заболевания, непосредственно эпилепсией или противосудорожным лечением. В публикациях есть сообщения о случаях ухудшения когнитивных функций у взрослых, получавших лечение топираматом, что требовало снижения дозы или отмены лечения препаратом. Однако имеющиеся данные исследований влияния топирамата на когнитивные функции у детей недостаточны, связь такого влияния с применением препарата требует дальнейшего изучения.

Гипераммониемия и энцефалопатия.

Сообщалось о гипераммониемии с энцефалопатией или без нее при лечении топираматом (см. раздел «Побочные реакции»). Риск развития гипераммониемии при применении топирамата зависит от дозы. О развитии гипераммониемии сообщают чаще, когда топирамат применяют одновременно с вальпроевой кислотой (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Пациентам, у которых развиваются необъяснимая вялость или изменения психического состояния, связанные с монотерапией топираматом или дополнительной терапией, рекомендуется рассмотреть вопрос о гипераммониемической энцефалопатии и определении уровня аммиака в крови.

Особенности диеты. Во время лечения топираматом некоторые пациенты могут терять массу тела, поэтому рекомендуется контроль массы тела. При снижении массы тела во время приема Топамакса® следует рассмотреть целесообразность поддерживающей диеты или усиленного питания.

Непереносимость сахарозы. Препарат содержит сахарозу. Пациентам с редкими наследственными заболеваниями непереносимости сахарозы, мальабсорбции глюкозы-галактозы или недостаточностью сахарозы-изомальтазы не следует принимать Топамакс®.

Применение в период беременности или лактации.

Беременность

Риск, связанный с эпилепсией и применением противосудорожных лекарственных средств. Женщинам репродуктивного возраста необходимо проконсультироваться со специалистом. При планировании беременности следует пересмотреть необходимость лечения противосудорожными лекарственными средствами. Женщинам, получающим противосудорожные средства, следует избегать резкой отмены лечения, поскольку это может привести к обострению приступов и вызвать серьезные последствия как для женщины, так и для плода. По возможности следует отдавать предпочтение монотерапии, поскольку при комбинированной терапии противосудорожными препаратами риск возникновения врожденных пороков выше.

Риск, связанный с применением топирамата. Топирамат продемонстрировал тератогенное действие на мышей, крыс и кроликов. У крыс топирамат преодолевает плацентарный барьер.

У человека топирамат проникает через плаценту, и подобные концентрации определяются в пуповине и материнской крови.

Данные регистра беременностей свидетельствуют, что новорожденные, чьи матери применяли топирамат как монотерапию, имеют:

• повышенный риск развития врожденных пороков (дефекты черепа и лица, в частности врожденное расщепление губы/нёба, гипоспадия и аномалии различных систем организма) в результате применения топирамата в I триместре беременности. Данные Североамериканского регистра противосудорожных лекарственных средств (NAAED) указывают на почти в 3 раза более высокую частоту случаев возникновения пороков развития (4,3 %) по сравнению с контрольной группой (1,4 %), не принимавшей противосудорожные препараты. Кроме того, данные других исследований указывают на повышение риска тератогенных эффектов при комбинированной терапии противосудорожными препаратами по сравнению с их применением как монотерапии. Сообщается, что риск зависит от дозы; эффекты наблюдались при применении всех доз. У женщин, которые получали топирамат и у которых родился ребенок с врожденными пороками развития, выявляется повышенный риск врожденных пороков развития у последующих беременностей под действием топирамата.
• увеличение частоты случаев рождения детей с низкой массой тела (< 2500 граммов) по сравнению с контрольной группой.
• увеличение частоты случаев задержки внутриутробного роста плода (SGA; определяют при массе тела новорожденного ниже 10-го перцентиля с поправкой на гестационный возраст и стратификацию по полу). Отдаленные последствия SGA новорожденных не установлены.

Назначение при эпилепсии. Женщинам репродуктивного возраста рекомендуется рассмотреть альтернативные методы лечения. При лечении топираматом женщинам репродуктивного возраста следует использовать высокоэффективные методы контрацепции (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). В период беременности Топамакс® следует назначать только после подробного информирования женщины о известных рисках неконтролируемой эпилепсии для беременности и возможном влиянии лекарственного средства на плод. При планировании беременности следует проконсультироваться с врачом с целью повторной оценки лечения, а также рассмотреть другие методы лечения. Необходимо тщательное пренатальное наблюдение в случае приема Топамакса® в течение первого триместра беременности.

Назначение для профилактики мигрени. Топирамат противопоказан для профилактики мигрени у женщин в период беременности и у женщин репродуктивного возраста, если они не применяют высокоэффективные методы контрацепции (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», «Противопоказания»).

Период лактации

Во время исследований на животных было выявлено выделение топирамата в грудное молоко. Экскреция топирамата в грудное молоко человека не изучалась в ходе контролируемых исследований. Ограниченные наблюдения предполагают, что топирамат проникает в грудное молоко в значительных количествах. Эффекты, наблюдавшиеся у новорожденных/младенцев, находящихся на грудном вскармливании, включают диарею, сонливость, раздражительность и неадекватное увеличение массы тела.

Поскольку большинство лекарственных средств проникает в грудное молоко, необходимо решить вопрос о целесообразности прекращения грудного вскармливания или прекращения приема препарата, учитывая степень его важности для матери (см. раздел «Особенности применения»).

Фертильность

Исследования на животных не выявили вредного влияния топирамата на фертильность. Влияние топирамата на фертильность человека не установлено.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Топамакс® оказывает незначительное или умеренное влияние на способность управлять автотранспортом и работать с другими механизмами.

Топамакс® действует на центральную нервную систему и может вызывать сонливость, головокружение и другие симптомы. Он также может вызвать нарушения зрения и/или нечеткость зрения. Указанные побочные эффекты могут быть потенциально опасными для пациентов, управляющих автомобилем или работающих с техникой, особенно в том случае, когда пациент еще не имеет индивидуального опыта применения препарата.

Способ применения и дозы.

Лечение рекомендуется начинать с низкой дозы с последующим постепенным подбором эффективной дозы. Дозу и темп её увеличения следует подбирать в зависимости от клинической реакции.

Контроль концентрации топирамата в плазме крови не является необходимым для оптимизации лечения Топамаксом®. В редких случаях назначение топирамата в качестве дополнительной терапии при лечении фенитоином может потребовать коррекции дозы фенитоина для достижения оптимального клинического эффекта. Добавление или отмена фенитоина или карбамазепина в качестве дополнительной терапии при лечении Топамаксом® может потребовать коррекции дозы Топамакса®.

Капсулы Топамакс® можно глотать целиком или осторожно открыть капсулу и высыпать её содержимое на небольшое количество (чайная ложка) мягкой пищи. Лекарственное средство/смесь следует немедленно проглотить, не разжёвывая. Не рекомендуется сохранять смесь содержимого капсулы с пищей для последующего применения.

Препарат можно принимать независимо от приёма пищи.

Отмену противосудорожных препаратов, включая топирамат, следует проводить постепенно с целью минимизации риска возникновения приступов или увеличения их частоты, независимо от того, были ли у пациентов в анамнезе случаи эпилептических приступов. В ходе клинических исследований суточные дозы снижали на 50–100 мг с интервалом один раз в неделю у взрослых пациентов с эпилепсией и на 25–50 мг у взрослых, принимавших топирамат в дозировке до 100 мг в сутки для профилактики мигрени. В клинических исследованиях у детей отмену топирамата проводили постепенно в течение 2–8 недель.

Монотерапия эпилепсии.

При отмене сопутствующих противосудорожных препаратов с целью перехода на монотерапию топираматом необходимо учитывать возможное влияние этого шага на частоту приступов. Если соображения безопасности не требуют срочной отмены сопутствующего противосудорожного препарата, рекомендуется постепенное снижение его дозы на 1/3 каждые 2 недели.

При отмене препаратов, являющихся индукторами печеночных ферментов, концентрации топирамата в крови будут повышаться. В таких ситуациях при наличии клинических показаний дозу препарата Топамакс® можно снизить.

Взрослые.

Дозу следует титровать в зависимости от клинической реакции. Лечение следует начинать с приёма 25 мг на ночь в течение 1 недели с последующим увеличением с интервалом одна или две недели на 25 или 50 мг в сутки (суточную дозу применяют в 2 приёма). Если пациент не переносит такой режим титрования дозы, можно увеличить интервалы между повышениями дозы или применить менее значительное увеличение дозы.

Рекомендуемый уровень начальной целевой дозы Топамакса® при монотерапии у взрослых — от 100 до 200 мг в сутки, разделённых на 2 приёма. Максимальная рекомендуемая доза — 500 мг в сутки, разделённых на 2 приёма. Некоторые пациенты с резистентными формами эпилепсии хорошо переносят монотерапию Топамаксом® в дозе 1000 мг в сутки. Указанные рекомендации по дозировке относятся ко всем взрослым пациентам, включая пожилых людей при отсутствии у них заболеваний почек.

Дети (в возрасте от 6 лет).

Дозу для детей следует титровать в зависимости от клинической реакции. Лечение детей в возрасте от 6 лет следует начинать с приёма 0,5–1 мг/кг на ночь в течение 1 недели с последующим увеличением с интервалом одна или две недели на 0,5–1 мг/кг в сутки (суточную дозу применяют в 2 приёма). Если ребёнок не переносит такой режим титрования дозы, можно увеличить интервалы между повышениями дозы или применить менее значительное увеличение дозы.

Рекомендуемый уровень начальной целевой дозы Топамакса® при монотерапии у детей в возрасте от 6 лет составляет 100 мг в сутки в зависимости от клинической реакции (что составляет около 2 мг/кг массы тела в сутки для детей в возрасте от 6 до 16 лет).

Дополнительная терапия эпилепсии (частичные приступы с наличием или отсутствием вторичной генерализации, первичные генерализованные тонико-клонические приступы или приступы, ассоциированные с синдромом Леннокса – Гасто).

Взрослые.

Лечение начинать с приёма 25–50 мг на ночь в течение 1 недели. Сообщалось о применении более низких начальных доз, однако они не изучались систематически. В дальнейшем дозу увеличивают с интервалом одна или две недели на 25–50 мг в сутки (суточную дозу применяют в 2 приёма). У некоторых пациентов эффект может достигаться при приёме препарата 1 раз в сутки.

В ходе клинических исследований минимальная эффективная доза топирамата в качестве дополнительной терапии составляла 200 мг. Обычная суточная доза — 200–400 мг в сутки в 2 приёма.

Указанные рекомендации по дозировке относятся ко всем взрослым пациентам, включая пожилых людей при отсутствии у них заболеваний почек (см. раздел «Особенности применения»).

Дети (в возрасте от 2 лет).

Рекомендуемая общая суточная доза Топамакса® (топирамата) в качестве дополнительной терапии составляет около 5–9 мг/кг массы тела в сутки в 2 приёма. Лечение следует начинать с приёма 25 мг (или меньше, из расчёта 1–3 мг/кг массы тела в сутки) на ночь в течение 1 недели с последующим увеличением с интервалом одна или две недели на 1–3 мг/кг массы тела в сутки (суточную дозу применяют в 2 приёма) до достижения терапевтического эффекта. В ходе клинических исследований изучали дозы до 30 мг/кг массы тела в сутки, которые в целом хорошо переносились.

Мигрень.

Взрослые.

Рекомендуемая общая суточная доза топирамата для профилактики приступов мигрени составляет 100 мг, разделённых на 2 приёма. Лечение следует начинать с приёма 25 мг вечером в течение 1 недели с последующим увеличением на 25 мг в сутки с интервалом 1 неделя после каждого повышения дозы. Если пациент не переносит такой режим титрования дозы, можно увеличить интервалы между повышениями дозы.

У некоторых пациентов клинический эффект достигается при применении 50 мг топирамата в сутки. В ходе клинических исследований пациенты получали до 200 мг топирамата в сутки. Такое дозирование может быть эффективным для некоторых пациентов, однако рекомендуется назначать его с осторожностью с целью предотвращения увеличения частоты побочных реакций.

Особые группы пациентов.

Нарушения функции почек.

Поскольку плазменный и почечный клиренсы топирамата снижены у пациентов с нарушением функции почек (CLCR ≤ 70 мл/мин), таким пациентам топирамат следует назначать с осторожностью. Пациентам с известным нарушением функции почек может потребоваться больше времени для достижения стационарного состояния после приёма каждой дозы. Рекомендуется половина обычной начальной и поддерживающей дозы (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Топирамат выводится из плазмы крови во время гемодиализа, поэтому пациентам с терминальной стадией почечной недостаточности в дни проведения гемодиализа рекомендуется назначать дополнительную дозу Топамакса®, составляющую приблизительно половину обычной суточной дозы. Дополнительную дозу следует разделить на 2 приёма и применять в начале и после завершения процедуры гемодиализа. Дополнительная доза может варьироваться в зависимости от характеристик используемой диализной системы (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Нарушения функции печени.

Пациентам с нарушениями функции печени от умеренной до тяжёлой степени Топамакс® следует назначать с осторожностью в связи со сниженным клиренсом топирамата.

Пациенты пожилого возраста.

Для лечения пациентов пожилого возраста коррекция дозы не требуется, если у них нет нарушений функции почек.

Дети.

Монотерапия эпилепсии. Применять детям в возрасте от 6 лет.

Дополнительная терапия (частичные приступы с или без вторичной генерализации, первичные генерализованные тонико-клонические приступы или приступы, ассоциированные с синдромом Леннокса – Гасто). Применять детям в возрасте от 2 лет.

Мигрень. Топамакс® не рекомендуется для лечения или профилактики мигрени у детей из-за недостаточности данных о безопасности и эффективности.

Передозировка.

Симптомы.

Сообщалось о случаях передозировки топираматом. Признаки и симптомы передозировки Топамакса® включали судороги, сонливость, нарушение речи, нечёткость зрения, диплопию, нарушение мышления, нарушение координации, летаргию, ступор, артериальную гипотензию, боль в животе, возбуждение, головокружение и депрессию. В большинстве случаев не наблюдалось тяжёлых клинических последствий, однако были зарегистрированы летальные случаи после передозировки с применением комбинации нескольких лекарственных средств, включая топирамат.

Передозировка топирамата может вызвать тяжёлый метаболический ацидоз (см. раздел «Особенности применения»).

Лечение.

При острой передозировке топирамата, если с момента приёма прошло немного времени, необходимо немедленно промыть желудок или вызвать рвоту. В ходе in vitro исследования установлено, что активированный уголь адсорбирует топирамат. При необходимости симптоматическую терапию пациентам рекомендуется проводить с обильным приёмом жидкости. Эффективным мероприятием по выведению топирамата из организма является гемодиализ.

Побочные реакции.

Профиль безопасности топирамата оценивали по данным базы данных клинических исследований применения топирамата в качестве дополнительной терапии для лечения первично генерализованных тонико-клонических приступов, парциальных приступов, приступов, ассоциированных с синдромом Леннокса – Гасто, а также в качестве монотерапии для лечения впервые или недавно диагностированной эпилепсии или профилактики мигрени у 4111 пациентов (3182 получали топирамат и 929 — плацебо), участвовавших в 20 двойных слепых исследованиях, и у 2847 пациентов, участвовавших в 34 открытых исследованиях. Большинство побочных реакций имели легкую или умеренную степень тяжести. В приведенной ниже таблице 3 перечислены побочные реакции, наблюдавшиеся в ходе клинических исследований и в постмаркетинговый период. По частоте нежелательные реакции классифицированы следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100), редко (≥ 1/10000 до < 1/1000) и неизвестно (не может быть установлено по имеющимся данным).

Наиболее частыми побочными реакциями с частотой возникновения > 5 % и более высокой частотой, чем в группе плацебо, в ходе исследований с применением топирамата были: анорексия, снижение аппетита, брадифрения, депрессия, нарушение экспрессивной речи, бессонница, нарушение координации движений, нарушение концентрации внимания, головокружение, дизартрия, искажение вкуса, гипестезия, летаргия, нарушение памяти, нистагм, парестезия, сонливость, тремор, диплопия, нечеткость зрения, диарея, тошнота, утомление, раздражительность и снижение массы тела.

Таблица 3

Система органов/ частота	Побочные реакции
Инфекции и инвазии
Очень часто	Назофарингит*
Со стороны крови и лимфатической системы
Часто	Анемия
Нечасто	Лейкопения, тромбоцитопения, лимфаденопатия, эозинофилия
Редко	Нейтропения*
Со стороны иммунной системы
Часто	Повышенная чувствительность
Неизвестно	Аллергический отек*
Со стороны метаболизма
Часто	Анорексия, снижение аппетита
Нечасто	Метаболический ацидоз, гипокалиемия, повышенный аппетит, полидипсия
Редко	Гиперхлоремический ацидоз, гипераммониемия*, гипераммониемическая энцефалопатия*
Со стороны психики
Очень часто	Депрессия
Часто	Брадифрения, бессонница, нарушение экспрессивной речи, тревожность, спутанность сознания, дезориентация, агрессия, нарушение настроения, возбуждение, перепады настроения, депрессивное настроение, раздражительность, необычное поведение
Нечасто	Суицидальные мысли, попытка самоубийства, галлюцинации, психотические расстройства, слуховые галлюцинации, зрительные галлюцинации, апатия, нарушение спонтанной речи, нарушение сна, аффективная лабильность, снижение либидо, беспокойство, плач, дисфемия, эйфорическое настроение, паранойя, персеверация, паническая атака, плаксивость, нарушение способности читать, первичная бессонница, спадение эмоционального аффекта, необычное мышление, потеря либидо, безразличие, интрасомническое расстройство, отвлечение, раннее пробуждение, панические реакции, повышенное настроение
Редко	Мания, расстройства панического типа, чувство отчаяния*, гипомания
Со стороны нервной системы
Очень часто	Парестезия, сонливость, головокружение
Часто	Нарушение концентрации внимания, нарушение памяти, амнезия, когнитивные расстройства, нарушение умственной деятельности, нарушение психомоторных функций, судороги, нарушение координации, тремор, летаргия, гипестезия, нистагм, дисгевзия, нарушение равновесия, дизартрия, интенционный тремор, седация
Нечасто	Подавление сознания, большой эпилептический припадок, дефект поля зрения, комплексные парциальные припадки, нарушение речи, психомоторная гиперактивность, синкопе, сенсорные нарушения, слюнотечение, гиперсомния, афазия, повторяемость речи, гипокинезия, дискенезия, постуральное головокружение, плохое качество сна, ощущение жжения, нарушение чувствительности, паросмия, мозжечковый синдром, дизестезия, гипогевзия, ступор, неуклюжесть, аура, агезия, дисграфия, дисфазия, периферическая нейропатия, пресинкопе, дистония, ощущение «ползания мурашек»
Редко	Апраксия, нарушение циркадного ритма сна, гиперестезия, гипосмия, аносмия, эссенциальный тремор, акинезия, отсутствие реакции на раздражители
Со стороны органов зрения
Часто	Помутнение зрения, диплопия, нарушения зрения
Нечасто	Снижение остроты зрения, скотома, острая миопия*, необычные ощущения в глазах*, сухость глаз, фотофобия, блефароспазм, усиленное слезотечение, фотопсия, мидриаз, пресбиопия
Редко	Односторонняя слепота, кратковременная слепота, глаукома, нарушение аккомодации, изменённое визуальное восприятие глубины, мерцающая скотома, отёк век*, ночная слепота, амблиопия
Неизвестно	Закрытоугольная глаукома*, макулопатия*, нарушения движения глаз*, отёк конъюнктивы*, увеит.
Нарушения слуха и вестибулярного аппарата
Часто	Вертиго, шум в ушах, боль в ушах
Нечасто	Глухота, односторонняя глухота, нейросенсорная глухота, ощущение дискомфорта в ушах, нарушение слуха
Со стороны сердечно-сосудистой системы
Нечасто	Брадикардия, синусовая брадикардия, сердцебиение
Со стороны сосудов
Нечасто	Артериальная гипотензия, ортостатическая гипотензия, гиперемия, приливы
Редко	Феномен Рейно
Респираторные нарушения
Часто	Одышка, эпистаксис, заложенность носа, ринорея, кашель*
Нечасто	Одышка при физической нагрузке, парапозальный синусовый гиперсекреция, дисфония
Со стороны желудочно-кишечного тракта
Очень часто	Тошнота, диарея
Часто	Рвота, запор, боль в верхней части живота, диспепсия, боль в животе, сухость во рту, ощущение дискомфорта в желудке, парестезия слизистой оболочки полости рта, гастрит, дискомфорт в животе
Нечасто	Панкреатит, метеоризм, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, боль в нижней части живота, гипестезия слизистой оболочки полости рта, кровоточивость десен, вздутие живота, ощущение дискомфорта в эпигастрии, боль при пальпации живота, гиперсекреция слюны, боль в полости рта, запах изо рта, глоссодиния
Со стороны гепатобилиарной системы
Редко	Гепатит, печеночная недостаточность
Со стороны кожи и подкожной клетчатки
Часто	Алопеция, сыпь, зуд
Нечасто	Ангидроз, гипестезия лица, крапивница, эритема, генерализованный зуд, макулярная сыпь, обесцвечивание кожи, аллергический дерматит, отек лица
Редко	Синдром Стивенса – Джонсона*, мультиформная эритема*, необычный запах кожи, периорбитальный отек*, локализованная крапивница
Неизвестно	Токсический эпидермальный некролиз*
Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани
Часто	Артралгия, мышечные спазмы, миалгия, мышечные подергивания, мышечная слабость, мышечно-скелетная боль в грудной клетке
Нечасто	Отек суставов*, мышечно-скелетная скованность, боль в боку, мышечная утомляемость
Редко	Ощущение дискомфорта в конечностях*
Со стороны мочевыделительной системы
Часто	Нефролитиаз, полиурия, дизурия, нефрокальциноз*
Нечасто	Мочевые камни, недержание мочи, гематурия, инконтиненция, позывы к мочеиспусканию, почечная колика, почечная боль
Редко	Камни в мочевыводящих путях, почечноканальцевый ацидоз*
Со стороны репродуктивной системы
Нечасто	Эректильная дисфункция, сексуальная дисфункция
Общие нарушения
Очень часто	Повышенная утомляемость
Часто	Пирексия, астения, раздражительность, нарушения походки, необычные ощущения, недомогание
Нечасто	Гипертермия, ощущение жажды, гриппоподобное состояние*, вялость, похолодание конечностей, ощущение опьянения, чувство тревожности
Редко	Отек лица
Лабораторные показатели
Очень часто	Снижение массы тела
Часто	Увеличение массы тела*
Нечасто	Наличие кристаллов в моче, аномальный результат теста «тандем-ходьба», снижение количества лейкоцитов, повышение уровня печеночных ферментов
Редко	Снижение уровня бикарбонатов в крови
Социальное поведение
Редко	Неспособность к обучению

*Побочные реакции, отмеченные в постмаркетинговом периоде (спонтанные сообщения). Их частоту было рассчитано на основе данных клинических исследований.

Врожденные пороки развития и ограничение роста плода (см. разделы «Особенности применения» и «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Особенности профиля безопасности у детей.

Побочные реакции, которые наблюдались у детей в ≥ 2 раза чаще, чем у взрослых, в ходе двойных слепых контролируемых исследований: снижение аппетита, повышение аппетита, гиперхлоремический ацидоз, гипокалиемия, нарушения поведения, агрессия, апатия, первичная бессонница, суицидальные мысли, нарушение концентрации внимания, летаргия, нарушение циркадного ритма сна, плохое качество сна, усиление слезоотделения, синусовая брадикардия, необычные ощущения, нарушение походки.

Нежелательные реакции, которые наблюдались исключительно у детей в ходе двойных слепых контролируемых исследований: эозинофилия, психомоторная гиперактивность, вертиго, рвота, гипертермия, пирексия и неспособность к обучению.

Срок годности. 2 года.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке с плотно закрытой крышкой для защиты от влаги при температуре не выше 25 ºС. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 28 капсул в флаконе из полиэтилена высокой плотности с крышкой, защищенной от случайного открытия детьми; по 1 флакону в картонной пачке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Ответственный за выпуск серии:

Янссен-Силаг С.п.А./

Janssen Cilag S.p.A.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Виа С.Янссен, 04100 Борго Сан Микеле, Латина, Италия/

Via C. Janssen, 04100 Borgo S. Michele, Latina, Italy.