Topamax®

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LĘKU TOPAMAX® (TOPAMAX®)

Skład:

substancja czynna: topiramat;

1 kapsułka zawiera 25 mg lub 50 mg topiramatu;

substancje pomocnicze: sacharoza, powidon, octan celulozy, żelatyna, woda oczyszczona, sorbitan monolaurian, laurylosiarczan sodu, dwutlenek tytanu (E 171), roztwór lakieru szellakowego w etanolu, tlenek żelaza czarny (E 172), alkohol butylowy, alkohol izopropylowy, propylenoglikol, wodorotlenek amonu.

Postać leku. Kapsułki.

Główne właściwości fizykochemiczne:

kapsułki 25 mg: twarde kapsułki żelatynowe o rozmiarze nr 1, składające się z nieprzezroczystego korpusu białego koloru z napisem „25 mg” i przezroczystej pokrywki z napisem „TOP”. Wnętrze kapsułek – granulki białe lub prawie białe;

kapsułki 50 mg: twarde kapsułki żelatynowe o rozmiarze nr 0, składające się z nieprzezroczystego korpusu białego koloru z napisem „50 mg” i przezroczystej pokrywki z napisem „TOP”. Wnętrze kapsułek – granulki białe lub prawie białe.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwpadaczkowe. Inne leki przeciwpadaczkowe. Topiramat. Kod ATC N03A X11.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Topiramianat należy do klasy sulfamianowych monosacharydów. Dokładny mechanizm działania przeciwdrgawkowego oraz zapobiegającego migrenie topiramianatu nie jest znany. Badania elektrofizjologiczne i biochemiczne przeprowadzone na kulturach neuronów wykazały trzy właściwości, które mogą być powiązane z przeciwdrgawkową skutecznością topiramianatu.

Topiramianat blokuje kanały sodowe i hamuje powstawanie powtarzalnych potencjałów czynnościowych na tle długotrwałej depolaryzacji błony neuronu. Topiramianat zwiększa częstość aktywacji receptorów GABA_A przez kwas γ-aminomasłowy (GABA), a także zwiększa zdolność GABA do indukowania przepływu jonów chlorkowych do neuronów, co wskazuje na właściwość topiramianatu wzmacniania aktywności tego neuroprzekaźnika hamującego. Działanie to nie jest blokowane przez flumazenil, antagonistę benzodiazepin. Ponadto topiramianat nie wydłuża czasu, w którym kanały jonowe są otwarte, co odróżnia go od barbituranów, które modulują receptory GABA_A.

Topiramianat może modulować podtyp receptorów GABA_A niewrażliwy na benzodiazepiny, co wynika z istotnych różnic w właściwościach przeciwdrgawkowych topiramianatu i benzodiazepin. Topiramianat przeszkadza w aktywacji podtypu receptora glutaminianowego kaīnat/AMPA (kwas α-amino-3-hydroksy-5-metyloizoksazol-4-propionowy) przez kainat, ale nie wywiera wyraźnego wpływu na aktywność N-metylo-D-asparaginianu (NMDA) wśród podtypu receptorów NMDA. Działania te topiramianatu zależą od stężenia w osoczu krwi w zakresie od 1 μmol do 200 μmol, przy minimalnej aktywności w zakresie od 1 μmol do 10 μmol.

Dodatkowo topiramianat hamuje aktywność niektórych izoenzymów węglanowej anhydrazy. W porównaniu z acetazolamidem – znanym inhibitorem węglanowej anhydrazy – farmakologiczny efekt topiramianatu w tym zakresie jest znacznie słabszy, dlatego aktywność ta nie jest uważana za główny składnik jego działania przeciwdrgawkowego.

Farmakokinetyka.

Profil farmakokinetyczny topiramianatu, w porównaniu z innymi lekami przeciwdrgawkowymi, charakteryzuje się długim okresem półtrwania w osoczu krwi, liniowością farmakokinetyki, głównie nerkowym kliremsem, brakiem istotnego wiązania z białkami osocza oraz brakiem klinicznie istotnych aktywnych metabolitów.

Topiramianat nie jest silnym induktorem enzymów metabolizujących leki, może być stosowany niezależnie od posiłku, a rutynowy monitoring stężenia topiramianatu w osoczu nie jest wymagany. Badania kliniczne nie wykazały istotnej korelacji między stężeniem w osoczu a skutecznością lub reakcjami niepożądanymi.

Wchłanianie. Topiramianat jest szybko i skutecznie wchłaniany. Po doustnym podaniu 100 mg topiramianatu zdrowym ochotnikom średnie stężenie maksymalne w osoczu (C_max) wynoszące 1,5 μg/ml osiągane było w ciągu 2–3 godzin (T_max). Po doustnym podaniu znakowanego radioaktywnie topiramianatu i ocenie radioaktywności moczu stwierdzono, że średnia wartość wchłaniania doustnej dawki 100 mg 14C-topiramianatu wynosi co najmniej 81%. Jedzenie nie wywiera klinicznie istotnego wpływu na biodostępność topiramianatu.

Rozkład. Z białkami osocza wiąże się 13–17% topiramianatu. Wykazano, że miejsce o słabej zdolności wiązania z topiramianatem na/na erytrocytach osiąga nasycenie przy stężeniach w osoczu powyżej 4 μg/ml. Objętość rozkładu zmienia się odwrotnie proporcjonalnie do dawki. Po jednorazowym podaniu dawki od 100 do 1200 mg średnie wartości pozornego objętościowego rozkładu wynoszą 0,80–0,55 l/kg. Wielkość objętości rozkładu zależy od płci: u kobiet wynosi około 50% wartości obserwowanych u mężczyzn, co wiąże się z wyższą zawartością tkanki tłuszczowej w organizmie kobiet; różnica ta nie ma znaczenia klinicznego.

Metabolizm. U zdrowych ochotników topiramianat ulega głównie brakowi metabolizmu (~20%). Jednak u pacjentów otrzymujących terapię towarzyszącą lekami przeciwdrgawkowymi o znanych właściwościach indukowania enzymów metabolizujących leki, metabolizm topiramianatu wzrasta do 50%. Z osocza, moczu i kału człowieka wyizolowano i zidentyfikowano 6 metabolitów, powstających w wyniku hydroksylacji, hydrolizy i glukuronidacji. Każdy z tych metabolitów stanowił mniej niż 3% całkowitej radioaktywności moczu po podaniu 14C-topiramianatu. Badania dwóch metabolitów, które zachowały większość struktury topiramianatu, wykazały, że wykazują one niewielki lub wcale nie wykazują działania przeciwdrgawkowego.

Wydalanie. Główną drogą wydalania niezmienionego topiramianatu (co najmniej 81% dawki) i jego metabolitów u człowieka są nerki. Około 66% dawki 14C-topiramianatu wydala się w niezmienionej formie z moczem w ciągu 4 dni. Po podaniu dawek 50 mg i 100 mg topiramianatu 2 razy dziennie średni nerkowy klirens wynosi odpowiednio około 18 ml/min i 17 ml/min, co wskazuje na kanalikową resorpcję topiramianatu w nerkach. Dane te są zgodne z wynikami badań na szczurach, którym podawano topiramianat jednocześnie z probenecydem i obserwowano istotne zwiększenie nerkowego klirensu topiramianatu. Po doustnym podaniu klirens osoczowy leku wynosi 20–30 ml/min.

Linowość. Topiramianat charakteryzuje się niską międzypacjentową zmiennością stężeń w osoczu krwi, dlatego jego właściwości farmakokinetyczne są przewidywalne. Farmakokinetyka topiramianatu jest liniowa, klirens osoczowy pozostaje stały, a pole pod krzywą „stężenie–czas” zwiększa się proporcjonalnie do dawki po podaniu dawek w zakresie od 100 mg do 400 mg zdrowym ochotnikom. U pacjentów z prawidłową funkcją nerek stężenie stanu stacjonarnego w osoczu osiągane jest w ciągu 4–8 dni. Wartość C_max po wielokrotnym doustnym podawaniu 100 mg topiramianatu 2 razy dziennie zdrowym ochotnikom wynosi 6,76 μg/ml. Po wielokrotnym podawaniu dawek 50 i 100 mg 2 razy dziennie średni okres półtrwania topiramianatu w osoczu krwi wynosi około 21 godzin.

Stosowanie jednoczesne z innymi lekami przeciwdrgawkowymi. Wielokrotne stosowanie topiramianatu w dawkach od 100 do 400 mg 2 razy dziennie jednocześnie z fenytoiną lub karbamazepiną wykazuje dawkowo-proporcjonalny wzrost stężenia topiramianatu w osoczu krwi.

Zaburzenia funkcji nerek. U pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami funkcji nerek klirens osoczowy i nerkowy topiramianatu jest obniżony (klirens kreatyniny ≤ 70 ml/min). W związku z tym po podaniu ustalonej dawki leku u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek można oczekiwać wyższych stężeń stanu stacjonarnego topiramianatu w osoczu krwi w porównaniu z pacjentami z prawidłową funkcją nerek. Pacjenci z znanymi zaburzeniami funkcji nerek mogą wymagać dłuższego czasu osiągnięcia stężeń stanu stacjonarnego po podaniu każdej dawki. Pacjentom z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami funkcji nerek zaleca się połowę standardowej dawki początkowej i utrzymaniowej.

Topiramianat jest skutecznie usuwany z osocza krwi przez hemodializę. Przedłużony czas hemodializy może prowadzić do obniżenia stężenia topiramianatu poniżej poziomu niezbędnego do utrzymania działania przeciwdrgawkowego. Aby uniknąć szybkiego obniżenia stężenia topiramianatu w osoczu krwi podczas hemodializy, może być konieczne podanie dawki uzupełniającej. Przy doborze dawki należy wziąć pod uwagę: 1) czas trwania okresu dializy; 2) szybkość klirensu stosowanego systemu dializy; 3) wartość nerkowego klirensu topiramianatu u pacjenta poddawanego dializie.

Zaburzenia funkcji wątroby. U pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby o umiarkowanym i ciężkim stopniu klirens topiramianatu jest obniżony średnio o 26%. Dlatego topiramianat należy stosować z ostrożnością u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby.

Pacjenci w podeszłym wieku. U pacjentów w podeszłym wieku, którzy nie mają chorób nerek, klirens osoczowy topiramianatu nie ulega zmianie.

Dzieci (do 12 roku życia). Farmakokinetyka topiramianatu u dzieci, tak jak u dorosłych, stosujących Topamax® jako terapię dodatkową, jest liniowa; klirens nie zależy od dawki, stężenia stanu stacjonarnego w osoczu krwi zwiększają się proporcjonalnie do dawki. Jednak u dzieci klirens jest wyższy, a okres półtrwania krótszy. W związku z tym stężenia topiramianatu w osoczu krwi po podaniu tych samych dawek na kilogram masy ciała mogą być niższe u dzieci w porównaniu z dorosłymi. Podobnie jak u dorosłych, leki przeciwdrgawkowe indukujące enzymy wątrobowe zmniejszają stężenia stanu stacjonarnego topiramianatu w osoczu krwi u dzieci.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Jako monoterapia w leczeniu dorosłych oraz dzieci od 6. roku życia z napadami częściowymi z lub bez wtórnych napadów uogólnionych oraz z pierwotnie uogólnionymi napadami toniczno-klonicznymi.

Jako terapia wspomagająca w leczeniu dorosłych oraz dzieci od 2. roku życia z napadami częściowymi z lub bez wtórnych napadów uogólnionych lub z pierwotnie uogólnionymi napadami toniczno-klonicznymi oraz w leczeniu napadów związanych z zespołem Lennox’a-Gasta.

W zapobieganiu napadom migreny u dorosłych po dokładnej ocenie możliwości alternatywnego leczenia. Topiramatu nie zaleca się do leczenia stanów ostrych.

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na którykolwiek składnik leku.

Zapobieganie migrenie u kobiet w ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują skutecznych metod antykoncepcji.

Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Wpływ Topamax® na inne leki przeciwpadaczkowe.

Stosowanie Topamax® w połączeniu z innymi lekami przeciwpadaczkowymi (fenytoina, karbamazepina, kwas walproinowy, fenobarbital, primidon) nie wpływa na ich stężenia stacjonarne w osoczu, z wyjątkiem pojedynczych pacjentów, u których jednoczesne stosowanie Topamax® i fenytointy może prowadzić do podwyższenia stężenia fenytointy w osoczu. Może to być związane z hamowaniem specyficznego polimorficznego izoenzymu (CYP2C19). Dlatego u każdego pacjenta przyjmującego fenytointę i wykazującego objawy lub symptomy zatrucia należy kontrolować stężenie fenytointy w osoczu.

Badania farmakokinetycznych interakcji u pacjentów z padaczką wykazały, że jednoczesne stosowanie topiramatu w dawkach od 100 do 400 mg na dobę z lamotrydżyną nie wpływa na stężenia stacjonarne lamotrydżyny w osoczu. Ponadto nie zaobserwowano zmian stężeń stacjonarnych topiramatu w osoczu podczas, ani po odstawieniu lamotrydżyny (średnia dawka – 327 mg na dobę).

Topiramatan hamuje enzym CYP2C19 i może oddziaływać na inne substancje metabolizowane przez ten enzym (np. diazepan, imipramina, moklobemid, proguanil, omeprazol).

Wpływ innych leków przeciwpadaczkowych na Topamax®.

Fenytoina i karbamazepina obniżają stężenia Topamax® w osoczu. Dodanie lub odstawienie fenytointy lub karbamazepiny podczas leczenia Topamaxem® może wymagać zmiany dawki tego ostatniego. Dawkę należy dobrać indywidualnie aż do osiągnięcia odpowiedniego efektu terapeutycznego. Dodanie lub odstawienie kwasu walproinowego nie powoduje terapeutycznie istotnych zmian stężenia Topamax® w osoczu i w związku z tym nie wymaga zmiany dawki Topamax®.

Wyniki wymienionych interakcji przedstawiono w tabeli 1.

Tabela 1

↔ – brak wpływu (zmiana ≤ 15 %);

** – wzrost stężenia u poszczególnych pacjentów;

• – obniżenie stężenia w osoczu krwi;

ND – nie badano;

LEK – lek przeciwpadaczkowy.

Oddziaływania z innymi lekami.

Digoksyna.

W badaniach z zastosowaniem pojedynczej dawki pole pod krzywą „stężenie–czas” digoksyny w osoczu krwi (AUC) zmniejszyło się o 12 % przy jednoczesnym przyjmowaniu Topamax®. Kliniczne znaczenie tego obserwowanego zjawiska nie jest znane. U pacjentów przyjmujących digoksynę, przy wprowadzaniu lub odstawianiu Topamax®, należy zwrócić szczególną uwagę na regularne monitorowanie stężenia digoksyny w surowicy krwi.

Leki hamujące funkcje OUN.

W ramach badań klinicznych jednoczesnego stosowania Topamax® z alkoholem lub innymi substancjami hamującymi funkcje OUN nie badano. Nie zaleca się przyjmowania Topamax® razem z alkoholem lub innymi lekami hamującymi funkcje OUN.

Zwyczajny ziewuć (Hypericum perforatum).

Przy jednoczesnym stosowaniu topiramatu i ziewuću zwyczajnego istnieje ryzyko obniżenia stężenia topiramatu w osoczu krwi i zmniejszenia jego skuteczności. Badania kliniczne tej interakcji nie były prowadzone.

Środki antykoncepcyjne doustne.

W badaniach farmakokinetycznych interakcji leków z udziałem zdrowych ochotników stosowanie Topamax® jako monoterapii w dawkach 50–200 mg na dobę jednocześnie z kombinowanym doustnym środkiem antykoncepcyjnym (noretyndron 1 mg + etynylowy estradiol 35 μg) nie było związane ze statystycznie istotnymi zmianami średnich stężeń (AUC) żadnego z komponentów środka antykoncepcyjnego. W innym badaniu, przy stosowaniu Topamax® w dawkach 200, 400 lub 800 mg na dobę jako terapii wspomagającej leczenie kwasem walproinowym u pacjentów z padaczką, zaobserwowano istotne, zależne od dawki, zmniejszenie skuteczności etynylowego estradiolu (odpowiednio 18 %, 21 % i 30 %). W obu badaniach Topamax® (przyjmowany w dawkach 50–200 mg na dobę przez zdrowych ochotników oraz 200–800 mg na dobę przez chorych na padaczkę) nie miał istotnego wpływu na stężenie noretyndronu. Mimo że przy dawkach 200–800 mg na dobę u pacjentów z padaczką zaobserwowano zależne od dawki obniżenie stężenia etynylowego estradiolu, przy dawkach 50–200 mg na dobę u zdrowych ochotników nie zaobserwowano istotnych, zależnych od dawki zmian stężenia etynylowego estradiolu. Kliniczne znaczenie zaobserwowanych zmian jest nieznane. Należy brać pod uwagę ryzyko zmniejszenia skuteczności środków antykoncepcyjnych i nasilenia krwawień przebijających u pacjentek przyjmujących kombinowane doustne środki antykoncepcyjne jednocześnie z Topamax®. Pacjentki należy poinformować o konieczności zgłaszania wszelkich zmian w czasie trwania i charakterze krwawień podczas przyjmowania antykoncepcji zawierającej estrogeny. Nawet przy braku krwawień przebijających skuteczność środków antykoncepcyjnych może być zmniejszona.

Leki litu.

U zdrowych ochotników zaobserwowano obniżenie (do 18 %) AUC litu podczas jednoczesnego stosowania topiramatu w dawce 200 mg na dobę. U pacjentów z zaburzeniami dwubiegunowymi farmakokinetyka litu pozostawała niezmieniona podczas jednoczesnego leczenia topiramatem w dawkach 200 mg na dobę, natomiast przy stosowaniu topiramatu w dawkach 600 mg na dobę zaobserwowano wzrost AUC litu do 26 %. Zaleca się kontrolowanie stężenia litu w osoczu przy jednoczesnym stosowaniu z topiramatem.

Rysperydon.

Badania interakcji przeprowadzone z zastosowaniem pojedynczych dawek u zdrowych ochotników oraz dawek wielokrotnych u pacjentów z zaburzeniami dwubiegunowymi wykazały podobne wyniki. Przy jednoczesnym stosowaniu rysperydonu w dawkach 1–6 mg na dobę z topiramatem w dawkach 100, 250 i 400 mg na dobę zaobserwowano obniżenie stężeń rysperydonu o 16 % oraz 33 % AUC dla dawek 250 i 400 mg na dobę odpowiednio. Jednak różnice w AUC substancji czynnej przy stosowaniu rysperydonu jako monoterapii i w kombinacji z topiramatem nie były statystycznie istotne. Obserwowano minimalne odchylenia w farmakokinetyce substancji czynnej i metabolitów aktywnych (rysperydon i 9-hydroksyrysperydon) i nie zaobserwowano zmian w farmakokinetyce 9-hydroksyrysperydonu. Nie zaobserwowano również klinicznie istotnych zmian w ekspozycji systemowej metabolitów aktywnych zarówno rysperydonu, jak i topiramatu. Po dodaniu topiramatu w dawkach 250–400 mg na dobę do leczenia rysperydonem w dawkach 1–6 mg na dobę zaobserwowano wzrost częstości działań niepożądanych (90 % i 54 % odpowiednio). Najczęstsze działania niepożądane po dodaniu topiramatu do leczenia rysperydonem to senność (27 % i 12 %), parestezje (22 % i 0 %) i nudności (18 % i 9 % odpowiednio).

Hydrochlorotiazyd.

W badaniu interakcji u zdrowych ochotników oceniano farmakokinetykę stężeń równowagowych hydrochlorotiazydu (25 mg co 24 godziny) i topiramatu (96 mg co 12 godzin) przy monoterapii i jednoczesnym stosowaniu. Wyniki badania wykazały, że przy jednoczesnym przyjmowaniu topiramatu i hydrochlorotiazydu parametry Cmax i AUC topiramatu zwiększały się odpowiednio o 27 % i 29 %. Kliniczne znaczenie tych zmian jest nieznane. Przepisanie hydrochlorotiazydu pacjentom przyjmującym topiramatu może wymagać dostosowania dawki topiramatu. Parametry farmakokinetyczne hydrochlorotiazydu nie ulegały istotnym zmianom przy wspomagającej terapii topiramatem. Badania laboratoryjne kliniczne wykazały obniżenie poziomu potasu w surowicy krwi przy stosowaniu topiramatu lub hydrochlorotiazydu, które było bardziej wyrażone przy stosowaniu topiramatu i hydrochlorotiazydu w kombinacji.

Metformina.

W badaniu interakcji u zdrowych ochotników oceniano farmakokinetykę stężeń równowagowych metforminy i topiramatu w osoczu krwi przy monoterapii metforminą i jednoczesnym stosowaniu metforminy i topiramatu. Wyniki badania wykazały, że średnie wartości Cmax i AUC0-12h metforminy zwiększały się odpowiednio o 18 % i 25 %, natomiast średnia wartość CL/F zmniejszała się o 20 % przy jednoczesnym stosowaniu metforminy z topiramatem. Topiramaz nie wpływał na tmax metforminy. Kliniczne znaczenie wpływu topiramatu na farmakokinetykę metforminy jest nieznane. Przy doustnym stosowaniu klirens topiramatu z osocza krwi zmniejsza się przy jednoczesnym stosowaniu z metforminą. Poziom zmiany klirensu jest nieznany. Kliniczne znaczenie wpływu metforminy na farmakokinetykę topiramatu jest nieznane.

W przypadku przepisywania lub odstawiania Topamax® pacjentom leczonym metforminą należy regularnie monitorować ich stan cukrzycowy.

Pioglitazon.

W badaniu interakcji u zdrowych ochotników oceniano farmakokinetykę stężeń równowagowych topiramatu i pioglitazonu w osoczu krwi przy monoterapii pioglitazonem i jednoczesnym stosowaniu pioglitazonu i topiramatu. Zaobserwowano obniżenie AUCτ,ss pioglitazonu o 15 % bez zmian Cmax,ss. Wynik ten nie jest statystycznie istotny. Ponadto zaobserwowano obniżenie Cmax,ss i AUCτ,ss aktywnego metabolitu hydroksy o 13 % i 16 % odpowiednio oraz obniżenie Cmax,ss i AUCτ,ss aktywnego metabolitu ketonowego o 60 %. Kliniczne znaczenie tych wyników nie jest ustalone. Przy jednoczesnym przepisywaniu pacjentom Topamax® i pioglitazonu należy regularnie monitorować ich stan cukrzycowy.

Glibenklamid.

W badaniu interakcji u pacjentów z cukrzycą typu 2 oceniano farmakokinetykę stężeń równowagowych glibenklamidu w dawce 5 mg na dobę przy monoterapii i jednoczesnym stosowaniu z topiramatem w dawce 150 mg na dobę. Zaobserwowano obniżenie AUC24 glibenklamidu o 25 % przy jednoczesnym stosowaniu z topiramatem. Systemowe działanie aktywnych metabolitów 4-trans-hydroksyglibenklamidu (M1) i 3-cis-hydroksyglibenklamidu (M2) zmniejszało się odpowiednio o 13 % i 15 %. Jednoczesne leczenie glibenklamidem nie wpływało na stężenia równowagowe topiramatu.

Przy jednoczesnym przepisywaniu Topamax® i glibenklamidu należy regularnie monitorować stan cukrzycowy pacjentów.

Inne rodzaje interakcji.

Leki sprzyjające rozwojowi nefrolitiozy.

Jednoczesne stosowanie Topamax® i innych leków sprzyjających rozwojowi nefrolitiozy może zwiększać ryzyko powstawania kamieni w nerkach. Podczas leczenia Topamaxem® należy unikać stosowania takich leków, ponieważ mogą one powodować zmiany fizjologiczne prowadzące do nefrolitiozy.

Kwas walproinowy.

Jednoczesne stosowanie topiramatu razem z kwasem walproinowym wiąże się z hiperamoniemią z lub bez encefalopatii u pacjentów, którzy dobrze tolerowali leczenie tymi lekami oddzielnie. W większości przypadków objawy i oznaki ustępowały po odstawieniu jednego z leków. Opisana reakcja niepożądana nie jest związana z interakcją farmakokinetyczną.

Zgłaszano przypadki hipotermii (obniżenie temperatury ciała do < 35 °C) przy jednoczesnym stosowaniu kwasu walproinowego i topiramatu, zarówno z hiperamoniemią, jak i bez niej. Ta reakcja niepożądana u pacjentów przyjmujących topiramat i kwas walproinowy jednocześnie może wystąpić zarówno na początku leczenia topiramatem, jak i po zwiększeniu dawki dobowej.

Warczaryna.

Zgłaszano zmniejszenie czasu protrombinowego / międzynarodowego znormalizowanego stosunku (PT/INR) u pacjentów przyjmujących topiramat w kombinacji z warfaryną. Dlatego należy dokładnie monitorować INR u pacjentów przyjmujących jednocześnie topiramat i warfarynę.

Dodatkowe badania farmakokinetycznej interakcji leków.

Przeprowadzono dodatkowe badania kliniczne w celu oceny możliwych wariantów farmakokinetycznej interakcji topiramatu z innymi lekami. Zmiany parametrów Cmax i AUC w wyniku interakcji przedstawiono w tabeli 2. W pierwszej kolumnie podano lek stosowany podczas terapii wspomagającej. W drugiej kolumnie opisano zmiany w stężeniu leku stosowanego podczas terapii wspomagającej po dodaniu topiramatu. W trzeciej kolumnie (stężenie topiramatu) podano wpływ jednoczesnego stosowania leku na stężenie topiramatu.

Tabela 2

Streszczenie wyników dodatkowych badań klinicznych farmakokinetycznych interakcji leków.

Wyrażona w procentach zmiana wartości Cmax w osoczu lub AUC w porównaniu z monoterapią.

↔ – brak wpływu na Cmax i AUC (nie więcej niż 15% w stosunku do wartości wyjściowych).

ND – nie badano.

*DEA – dezacetyldiltiazem, DEM – N-dimetylodiltiazem.

bAUC flunarizyny wzrosła o 14% u pacjentów przyjmujących wyłącznie flunarizynę. Zwiększenie wpływu może być związane z jej akumulacją w trakcie osiągania stężenia równowagowego.

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności.

W przypadku konieczności szybkiego odstawienia topiramatu zaleca się kliniczne obserwowanie stanu pacjenta (patrz dodatkowe informacje w sekcji „Sposób stosowania i dawki”).

Tak jak przy stosowaniu innych leków przeciwpadaczkowych, u niektórych pacjentów może dojść do zwiększenia częstości napadów lub pojawienia się nowych typów napadów podczas leczenia topiramatem. Zjawiska te mogą być spowodowane przedawkowaniem, obniżeniem stężenia w osoczu leków przeciwpadaczkowych stosowanych jednocześnie, postępem choroby lub efektem paradoksalnym.

Właściwe nawodnienie organizmu jest bardzo ważne podczas stosowania topiramatu w celu zmniejszenia ryzyka kamicy nerek. Spożywanie odpowiedniej ilości płynów przed i podczas wysiłku fizycznego lub w warunkach wysokiej temperatury może zmniejszyć ryzyko reakcji niepożądanych związanych z temperaturą (patrz sekcja „Reakcje niepożądane”).

• Kobiety w wieku rozrodczym.*

Topiramatan może powodować wady rozwojowe płodu i ograniczenie wzrostu płodu (niski wzrost dla wieku ciążowego oraz niska masa ciała przy urodzeniu) podczas stosowania u ciężarnych. Dane z Rejestru Leków Przeciwpadaczkowych w Ameryce Północnej wykazały około trzykrotnie wyższe występowanie poważnych wad wrodzonych (4,3%) przy monoterapii topiramatem w porównaniu z grupą referencyjną nie przyjmującą leków przeciwpadaczkowych (1,4%). Ponadto dane z innych badań wskazują, że w porównaniu z monoterapią istnieje zwiększone ryzyko efektów teratogennych związanego ze stosowaniem leków przeciwpadaczkowych w terapii skojarzonej.

Przed rozpoczęciem leczenia topiramatem kobiety w wieku rozrodczym powinny zostać przetestowane pod kątem ciąży i powinny stosować skuteczną metodę antykoncepcji (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). Pacjentka powinna być w pełni poinformowana o ryzykach związanych ze stosowaniem topiramatu w czasie ciąży (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

• Oligohidroza.* Opisywano przypadki oligohidrozy (zmniejszonego pocenia się) związane ze stosowaniem topiramatu. Zmniejszone pocenie się i hipertermia (podwyższenie temperatury ciała) mogą występować głównie u małych dzieci narażonych na działanie wysokiej temperatury otoczenia.

• Zaburzenia nastroju/depresja.* Opisywano zwiększoną częstość występowania zaburzeń nastroju i depresji podczas leczenia topiramatem.

• Samobójstwo/samobójcze myśli.* Opisywano przypadki pojawienia się myśli samobójczych i zachowań samobójczych u pacjentów leczonych lekami przeciwpadaczkowymi z różnych wskazań. Metaanaliza badań placebo-kontrolowanych leków przeciwpadaczkowych wykazała niewielki wzrost ryzyka myśli i zachowań samobójczych. Mechanizm rozwoju tego zjawiska jest nieznany, dostępne dane nie wykluczają możliwości zwiększenia ryzyka związanego ze stosowaniem topiramatu.

Podczas podwójnie ślepych kontrolowanych badań reakcje niepożądane związane z samobójstwem (myśli samobójcze, próby samobójstwa i przypadki samobójstw) odnotowano u 0,5% pacjentów otrzymujących topiramatan (46 z 8652 pacjentów) i około trzykrotnie częściej niż u pacjentów otrzymujących placebo (0,2%; 8 z 4045 pacjentów).

Dlatego zaleca się monitorowanie objawów myśli i zachowań samobójczych u pacjentów otrzymujących takie leczenie. Pacjenci (oraz osoby, które ich opiekują) powinni skonsultować się z lekarzem przy pierwszym pojawieniu się myśli lub zachowań samobójczych.

• Kamica nerek.* Niektórzy pacjenci, szczególnie ci z predyspozycją do kamicy nerek, mogą mieć zwiększone ryzyko powstawania kamieni nerkowych i związanych z tym objawów, takich jak kolka nerkowa, ból nerek lub ból w boku. Czynnikami ryzyka rozwoju kamicy nerek są kamienie w wywiadzie, kamica nerek w wywiadzie rodzinnym, hiperkalciuria (patrz „Acidoza metaboliczna” poniżej). Żaden z tych czynników ryzyka nie może wystarczająco przewidywać powstawania kamieni podczas przyjmowania topiramatu. Ponadto ryzyko dodatkowo wzrasta u pacjentów przyjmujących leki wspomagające rozwój kamicy nerek.

• Zaburzenia funkcji nerek.*

Pacjentom z zaburzeniem funkcji nerek (CLCR ≤ 70 ml/min) topiramatan należy stosować z ostrożnością ze względu na obniżony klirens plazmatyczny i nerkowy topiramatu u tych pacjentów. Zalecenia dotyczące dawkowania pacjentom z znanym zaburzeniem funkcji nerek podano w sekcji „Sposób stosowania i dawki”.

• Zaburzenia funkcji wątroby.* Pacjentom z zaburzeniami funkcji wątroby Topamax® należy przepisywać z ostrożnością ze względu na możliwość obniżenia klirensu topiramatu.

• Ostra miopia i wtórna jaskra z zamkniętym kątem.* Podczas stosowania Topamaxu® opisywano przypadki zespołu ostrej miopii związanej z wtórną jaskrą z zamkniętym kątem. Objawy obejmują gwałtowne zmniejszenie ostrości wzroku i/lub ból oka. Badanie okulistyczne może wykazać miopię, zmniejszenie głębokości przedniej komory oka, zaczerwienienie (hiperemię) i podwyższone ciśnienie wewnątrzgałkowe. Może również występować midriaza. Opisywany zespół może być związany z wypotem nadcylarnym, powodującym przesunięcie soczewki i tęczówki oraz rozwój wtórnej jaskry z zamkniętym kątem. Objawy zazwyczaj pojawiały się w ciągu pierwszego miesiąca leczenia Topamaxem®. W przeciwieństwie do pierwotnej jaskry z otwartym kątem, rzadko obserwowanej u pacjentów poniżej 40 roku życia, wtórną jaskrę z zamkniętym kątem związaną ze stosowaniem topiramatu opisywano zarówno u dzieci, jak i u dorosłych. Leczenie polega na możliwie szybkim odstawieniu Topamaxu® oraz podjęciu odpowiednich działań zmierzających do obniżenia ciśnienia wewnątrzgałkowego.

Podwyższone ciśnienie wewnątrzgałkowe o dowolnej etiologii bez odpowiedniego leczenia może prowadzić do poważnych powikłań, w tym trwałej utraty wzroku.

Należy rozważyć możliwość przepisania topiramatu pacjentom z zaburzeniami wzroku w wywiadzie.

• Defekty pola widzenia.* U pacjentów otrzymujących leczenie topiramatem obserwowano defekty pola widzenia niezwiązane z podwyższonym ciśnieniem wewnątrzgałkowym. Podczas badań klinicznych większość takich przypadków miała charakter odwracalny i ustępowała po zakończeniu leczenia. W przypadku pojawienia się zaburzeń wzroku w dowolnym czasie trwania terapii należy rozważyć konieczność odstawienia leku.

• Acidoza metaboliczna.* Podczas stosowania topiramatu może wystąpić hiperchlorowemiczna, niezwiązana z niedoborem anionów acidoza metaboliczna (czyli obniżenie stężenia bikarbonianów w osoczu poniżej normy bez alkalozy oddechowej). Obniżenie stężenia bikarbonianów jest wynikiem hamowania przez topiramatan węglanowej anhydrazy w nerkach. W większości przypadków obniżenie stężenia bikarbonianów występuje na początku przyjmowania leku, choć ten efekt może pojawić się w dowolnym czasie trwania leczenia topiramatem. Obniżenie stężenia jest zazwyczaj niewielkie lub umiarkowane (średnio o 4 mmol/l przy dawce 100 mg/dobę u dorosłych i około 6 mg/kg masy ciała/dobę u dzieci). W niektórych przypadkach u pacjentów stwierdzono obniżenie stężenia poniżej 10 mmol/l. Niektóre choroby lub zabiegi leczenia prowadzące do rozwoju acydozy (np. choroby nerek, ciężkie choroby oddechowe, stan padaczkowy, biegunka, zabiegi chirurgiczne, dieta ketogeniczna, przyjmowanie niektórych leków) mogą być dodatkowymi czynnikami nasilającymi wpływ topiramatu na obniżenie stężenia bikarbonianów.

Przewlekła acidoza metaboliczna zwiększa ryzyko powstawania kamieni nerkowych i potencjalnie może prowadzić do rozwoju osteopenii (patrz „Kamica nerek”).

U dzieci przewlekła acidoza metaboliczna może prowadzić do spowolnienia wzrostu. Wpływ topiramatu na powikłania związane z tkanką kostną nie był systematycznie badany ani u dzieci, ani u dorosłych pacjentów.

W zależności od podstawowej choroby, podczas leczenia topiramatem zaleca się odpowiednie badania, w tym poziom bikarbonianów w surowicy. W przypadku wystąpienia objawów lub oznak (takich jak oddech Kussmaula, duszność, anoreksja, nudności, wymioty, nadmierna senność, tachykardia lub arytmia) wskazujących na acydozę metaboliczną, zaleca się badanie poziomu bikarbonianów w surowicy. W przypadku wystąpienia i postępu acydozy metabolicznej zaleca się zmniejszenie dawki lub odstawienie topiramatu (poprzez zmniejszenie dawki).

Pacjentom z czynnikami ryzyka wystąpienia acydozy metabolicznej topiramatan należy przepisywać z ostrożnością.

• Zaburzenia funkcji poznawczych.* Zaburzenia poznawcze w padaczkę są spowodowane wieloma czynnikami i mogą być związane z podstawową przyczyną choroby, bezpośrednio padaczką lub leczeniem przeciwpadaczkowym. W publikacjach opisywano przypadki pogorszenia funkcji poznawczych u dorosłych otrzymujących leczenie topiramatem, które wymagały zmniejszenia dawki lub odstawienia leku. Jednak dostępne dane badań wpływu topiramatu na funkcje poznawcze u dzieci są niewystarczające, związek takiego wpływu ze stosowaniem leku wymaga dalszych badań.

• Hiperamonemia i encefalopatia.*

Opisywano hiperamonemię z encefalopatią lub bez niej podczas leczenia topiramatem (patrz sekcja „Reakcje niepożądane”). Ryzyko rozwoju hiperamonemii podczas stosowania topiramatu zależy od dawki. O rozwoju hiperamonemii informuje się częściej, gdy topiramatan stosuje się jednocześnie z kwasem walproinowym (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Pacjentom, u których rozwija się niezrozumiała osłabienie lub zmiany stanu psychicznego związane z monoterapią topiramatem lub terapią dodatkową, zaleca się rozważyć możliwość encefalopatii hiperamonemicznej i oznaczenie poziomu amoniaku we krwi.

• Szczególne zalecenia dietetyczne.* Podczas leczenia topiramatem niektórzy pacjenci mogą tracić masę ciała, dlatego zaleca się kontrolę masy ciała. W przypadku zmniejszenia masy ciała podczas przyjmowania Topamaxu® należy rozważyć celowość diety wspomagającej lub wzmocnionego odżywiania.

• Nietolerancja sacharozy.* Lek zawiera sacharozę. Pacjentom z rzadkimi dziedzicznymi chorobami nietolerancji sacharozy, malabsorpcji glukozy-galaktozy lub niedoborem sacharazy-izomaltazy nie należy przyjmować Topamaxu®.

• Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.*

Ciąża

• Ryzyko związane z padaczką i stosowaniem leków przeciwpadaczkowych.* Kobiety w wieku rozrodczym powinny skonsultować się z lekarzem specjalistą. Przy planowaniu ciąży należy ponownie ocenić konieczność leczenia lekami przeciwpadaczkowymi. Kobiety otrzymujące leki przeciwpadaczkowe powinny unikać nagłego odstawienia leczenia, ponieważ może to prowadzić do nasilenia napadów i poważnych konsekwencji zarówno dla kobiety, jak i dla płodu. Jeśli to możliwe, należy preferować monoterapię, ponieważ ryzyko wystąpienia wad wrodzonych jest wyższe przy terapii skojarzonej lekami przeciwpadaczkowymi.

• Ryzyko związane ze stosowaniem topiramatu.* Topiramatan wykazał działanie teratogenne u myszy, szczurów i królików. U szczurów topiramatan przenika barierę łożyskową.

U człowieka topiramatan przenika przez łożysko, a podobne stężenia stwierdza się we krwi pępowinowej i krwi matki.

Dane z rejestrów ciąży wskazują, że noworodki, których matki stosowały topiramatan jako monoterapię, mają:

• zwiększone ryzyko rozwoju wad wrodzonych (wady głowy i twarzy, w tym wrodzone rozszczepienie wargi/podniebienia, hipospadia i wady różnych układów organizmu) w wyniku stosowania topiramatu w I trymestrze ciąży. Dane z Rejestru Ciąży Leków Przeciwpadaczkowych w Ameryce Północnej (NAAED) wskazują na prawie trzykrotnie wyższą częstość występowania wad rozwojowych (4,3%) w porównaniu z grupą kontrolną (1,4%), która nie przyjmowała leków przeciwpadaczkowych. Ponadto dane z innych badań wskazują na zwiększone ryzyko efektów teratogennych przy terapii skojarzonej lekami przeciwpadaczkowymi w porównaniu z ich stosowaniem jako monoterapii. Jak się donosi, ryzyko zależy od dawki; efekty obserwowano przy stosowaniu wszystkich dawek. U kobiet, które przyjmowały topiramatan i urodziły dziecko z wadami wrodzonymi, stwierdza się zwiększone ryzyko wad rozwojowych u kolejnych potomstw pod wpływem topiramatu.

• Zwiększoną częstość przypadków urodzenia dzieci z niską masą ciała (< 2500 gramów) w porównaniu z grupą kontrolną.

• Zwiększoną częstość przypadków opóźnienia wzrostu wewnątrzmacicznego płodu (SGA; definiowane jako masa ciała noworodka poniżej 10 percentyla z uwzględnieniem wieku ciążowego i stratyfikacją według płci). Długoterminowe skutki SGA u noworodków nie są ustalone.

• Stosowanie w padaczkę.* Kobiety w wieku rozrodczym powinny rozważyć alternatywne metody leczenia. Podczas leczenia topiramatem kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczne metody antykoncepcji (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). W czasie ciąży Topamax® należy przepisywać tylko po szczegółowym poinformowaniu kobiety o znanych ryzykach niekontrolowanej padaczki dla ciąży i możliwym wpływie leku na płód. Przy planowaniu ciąży należy skonsultować się z lekarzem w celu ponownej oceny leczenia oraz rozważenia innych metod leczenia. W przypadku przyjmowania Topamaxu® w pierwszym trymestrze ciąży wymagana jest staranna kontrola prenatalna.

• Stosowanie w profilaktyce migreny.* Topiramatan jest przeciwwskazany w profilaktyce migreny u kobiet w ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują skutecznych metod antykoncepcji (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”, „Przeciwwskazania”).

Okres karmienia piersią

Podczas badań na zwierzętach stwierdzono wydzielanie się topiramatu do mleka. Wydalanie topiramatu do mleka ludzkiego nie było badane w kontrolowanych badaniach. Ograniczone obserwacje sugerują, że topiramatan przenika do mleka w istotnych ilościach. Efekty obserwowane u noworodków/niemowląt karmionych piersią obejmują biegunkę, senność, drażliwość i niewystarczające przyrosty masy ciała.

Ponieważ większość leków przenika do mleka, należy rozważyć decyzję o zakończeniu karmienia piersią lub odstawieniu leku, biorąc pod uwagę stopień jego ważności dla matki (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Płodność

Badania na zwierzętach nie wykazały szkodliwego wpływu topiramatu na płodność. Wpływ topiramatu na płodność człowieka nie jest ustalony.

• Wpływ na zdolność reakcji podczas prowadzenia pojazdów lub obsługi innych urządzeń.*

Topamax® ma nieznaczny lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i pracy z innymi urządzeniami.

Topamax® działa na ośrodkowy układ nerwowy i może powodować senność, zawroty głowy i inne objawy. Może również powodować zaburzenia wzroku i/lub rozmycie widzenia. Wymienione działania niepożądane mogą stanowić potencjalne zagrożenie dla pacjentów prowadzących samochód lub pracujących z maszynami, szczególnie w przypadku, gdy pacjent nie ma jeszcze indywidualnego doświadczenia z przyjmowaniem leku.

Sposób stosowania i dawki.

Leczenie należy rozpoczynać od niskiej dawki, z dalszym stopniowym doborem skutecznej dawki. Dawkę i tempo jej zwiększania należy dostosować do odpowiedzi klinicznej.

Monitorowanie stężenia topiramatu we krwi nie jest konieczne do optymalizacji leczenia lekiem Topamax®. W rzadkich przypadkach stosowanie topiramatu jako terapii uzupełniającej w leczeniu fenytoiną może wymagać korekty dawki fenytoiny w celu osiągnięcia optymalnego efektu klinicznego. Dodanie lub odstawienie fenytoiny lub karbamazepiny jako terapii uzupełniającej w leczeniu Topamaxem® może wymagać korekty dawki Topamaksu®.

Kapsułki Topamax® można połykać całe lub ostrożnie otworzyć kapsułę i wysypać jej zawartość na niewielką ilość (łyżeczkę do herbaty) miękkiej żywności. Lek/ mieszaninę należy natychmiast połyknąć, nie żując. Nie należy przechowywać mieszanki zawartości kapsuły z pożywieniem do późniejszego użycia.

Lek można przyjmować niezależnie od spożycia pokarmu.

Odstawianie leków przeciwpadaczkowych, w tym topiramatu, należy przeprowadzać stopniowo, w celu zminimalizowania ryzyka wystąpienia napadów lub zwiększenia ich częstości, niezależnie od tego, czy pacjenci mieli wcześniej przypadki napadów padaczkowych. W badaniach klinicznych dawki dobowe u dorosłych chorych na padaczkę zmniejszano o 50–100 mg w tygodniowych odstępach, a u dorosłych przyjmujących topiramatu w dawce do 100 mg na dobę w celu zapobiegania migrom – o 25–50 mg. W badaniach klinicznych z udziałem dzieci odstawianie topiramatu prowadzono stopniowo, w ciągu 2–8 tygodni.

Monoterapia padaczki.

Przy odstawianiu współistniejących leków przeciwpadaczkowych w celu przejścia na monoterapię topiramatem należy wziąć pod uwagę możliwy wpływ tej zmiany na częstość napadów. Jeśli względem bezpieczeństwa nie stoją temu na przeszkodzie, zaleca się stopniowe zmniejszanie dawki współistniejącego leku przeciwpadaczkowego o 1/3 co 2 tygodnie.

Przy odstawianiu leków będących induktorami enzymów wątrobowych stężenia topiramatu we krwi będą wzrastać. W takich sytuacjach, w obecności wskazań klinicznych, dawkę leku Topamax® można zmniejszyć.

Dorośli.

Dawkę należy dobrać stopniowo, zgodnie z odpowiedzią kliniczną. Leczenie należy rozpocząć od dawki 25 mg na noc przez 1 tydzień, następnie zwiększać ją co tydzień lub co dwa tygodnie o 25 lub 50 mg na dobę (dawkę dobową podaje się w 2 dawkach). Jeśli pacjent nie toleruje takiego trybu dobowania dawki, można wydłużyć odstępy między zwiększaniem dawki lub zastosować mniejsze zwiększenie dawki.

Zalecana początkowa dawka celowa Topamaksu® w monoterapii u dorosłych to od 100 do 200 mg na dobę, podzielona na 2 dawki. Maksymalna zalecana dawka to 500 mg na dobę, podzielona na 2 dawki. Niektórzy pacjenci z formami opornymi padaczki dobrze tolerują monoterapię Topamaksem® w dawce 1000 mg na dobę. Podane zalecenia dotyczące dawkowania dotyczą wszystkich dorosłych pacjentów, w tym osób starszych, o ile nie występują u nich choroby nerek.

Dzieci (od 6. roku życia).

Dawkę dla dzieci należy dobrać stopniowo, zgodnie z odpowiedzią kliniczną. Leczenie dzieci od 6. roku życia należy rozpocząć od dawki 0,5–1 mg/kg na noc przez 1 tydzień, następnie zwiększać ją co tydzień lub co dwa tygodnie o 0,5–1 mg/kg na dobę (dawkę dobową podaje się w 2 dawkach). Jeśli dziecko nie toleruje takiego trybu dobowania dawki, można wydłużyć odstępy między zwiększaniem dawki lub zastosować mniejsze zwiększenie dawki.

Zalecana początkowa dawka celowa Topamaksu® w monoterapii u dzieci od 6. roku życia wynosi 100 mg na dobę, w zależności od odpowiedzi klinicznej (to około 2 mg/kg masy ciała na dobę u dzieci od 6 do 16 roku życia).

Terapia uzupełniająca padaczki (napady częściowe z lub bez wtórnej generalizacji, pierwotne napady toniczno-kloniczne lub napady związane z zespołem Lennoxa-Gastauta).

Dorośli.

Leczenie należy rozpocząć od dawki 25–50 mg na noc przez 1 tydzień. Istnieją doniesienia o stosowaniu niższych dawek początkowych, jednak nie były one badane systematycznie. Następnie dawkę zwiększa się co tydzień lub co dwa tygodnie o 25–50 mg na dobę (dawkę dobową podaje się w 2 dawkach). U niektórych pacjentów efekt może być osiągnięty przy przyjmowaniu leku 1 raz na dobę.

W badaniach klinicznych stosowania topiramatu jako terapii uzupełniającej minimalna skuteczna dawka wynosiła 200 mg. Typowa dawka dobowa to 200–400 mg na dobę w 2 dawkach.

Podane zalecenia dotyczące dawkowania dotyczą wszystkich dorosłych pacjentów, w tym osób starszych, o ile nie występują u nich choroby nerek (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania”).

Dzieci (od 2. roku życia).

Zalecana ogólna dawka dobowa Topamaksu® (topiramatu) jako terapii uzupełniającej wynosi około 5–9 mg/kg masy ciała na dobę w 2 dawkach. Leczenie należy rozpocząć od dawki 25 mg (lub mniej, w dawce 1–3 mg/kg masy ciała na dobę) na noc przez 1 tydzień, następnie zwiększać ją co tydzień lub co dwa tygodnie o 1–3 mg/kg masy ciała na dobę (dawkę dobową podaje się w 2 dawkach) aż do osiągnięcia efektu terapeutycznego. W badaniach klinicznych badano dawki do 30 mg/kg masy ciała na dobę, które ogólnie dobrze tolerowano.

Migreny.

Dorośli.

Zalecana ogólna dawka dobowa topiramatu w profilaktyce napadów migreny wynosi 100 mg, podzielona na 2 dawki. Leczenie należy rozpocząć od dawki 25 mg wieczorem przez 1 tydzień, następnie zwiększać o 25 mg na dobę co tydzień po każdym zwiększeniu dawki. Jeśli pacjent nie toleruje takiego trybu dobowania dawki, można wydłużyć odstępy między zwiększaniem dawki.

U niektórych pacjentów odpowiedź kliniczna osiągana jest przy stosowaniu 50 mg topiramatu na dobę. W badaniach klinicznych pacjenci otrzymywali do 200 mg topiramatu na dobę. Takie dawkowanie może być skuteczne u niektórych pacjentów, jednak zaleca się ostrożność w celu zapobieżenia zwiększeniu częstości występowania działań niepożądanych.

Grupy pacjentów szczególne.

Naruszenia funkcji nerek.

Ze względu na to, że klirens osoczkowy i nerkowy topiramatu jest obniżony u pacjentów z zaburzoną funkcją nerek (CLCR ≤ 70 ml/min), lek ten należy stosować u tych pacjentów z ostrożnością. Pacjentom z znanym zaburzeniem funkcji nerek może być potrzebny dłuższy czas do osiągnięcia stanu stacjonarnego po podaniu każdej dawki. Zaleca się połowę typowej dawki początkowej i utrzymania (patrz sekcja „Właściwości farmakokinetyczne”).

Topiramatu usuwa się z osocza krwi podczas hemodializy, dlatego pacjentom z zaawansowaną niewydolnością nerek w dniach przeprowadzania hemodializy zaleca się podanie dawki uzupełniającej Topamaksu®, która powinna wynosić około połowę typowej dawki dobowej. Dawkę uzupełniającą należy podzielić na 2 dawki i podać na początku oraz po zakończeniu procedury hemodializy. Dawka uzupełniająca może się różnić w zależności od charakterystyki stosowanego systemu dializy (patrz sekcja „Właściwości farmakokinetyczne”).

Naruszenia funkcji wątroby.

Topamaks® należy stosować z ostrożnością u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby od umiarkowanego do ciężkiego stopnia, ze względu na obniżony klirens topiramatu.

Pacjenci starsi.

Nie jest wymagana korekta dawki u pacjentów starszych, o ile nie występują u nich zaburzenia funkcji nerek.

Dzieci.

Monoterapia padaczki. Stosować u dzieci od 6. roku życia.

Terapia uzupełniająca (napady częściowe z lub bez wtórnej generalizacji, pierwotne napady toniczno-kloniczne lub napady związane z zespołem Lennoxa-Gastauta). Stosować u dzieci od 2. roku życia.

Migreny. Topamaks® nie jest zalecany w leczeniu ani profilaktyce migreny u dzieci ze względu na niewystarczające dane dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności.

Przedawkowanie.

Objawy.

Zgłaszano przypadki przedawkowania topiramatu. Objawy i znaki przedawkowania Topamaksu® obejmowały drgawki, senność, zaburzenia mowy, rozmyte widzenie, podwójne widzenie, zaburzenia myślenia, zaburzenia koordynacji, letarg, stupor, hipotensję tętniczą, ból brzucha, niepokój, zawroty głowy i depresję. W większości przypadków nie odnotowano ciężkich następstw klinicznych, jednak zarejestrowano przypadki śmiertelne po przedawkowaniu z użyciem kombinacji kilku leków, w tym topiramatu.

Przedawkowanie topiramatu może powodować ciężki kwasicy metabolicznej (patrz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania”).

Leczenie.

W przypadku ostrzego przedawkowania topiramatu, jeśli od przyjęcia minęło niewiele czasu, należy natychmiast przepłukać żołądek lub sprowokować wymioty. W badaniach in vitro stwierdzono, że węgiel aktywny adsorbuje topiramatu. W razie potrzeby zaleca się prowadzenie terapii objawowej i zaleca się spożywanie dużej ilości płynów. Skuteczną metodą eliminacji topiramatu z organizmu jest hemodializa.

Efekty uboczne

Profil bezpieczeństwa topiramatu oceniano na podstawie danych z bazy danych badań klinicznych stosowania topiramatu jako terapii wspomagającej w leczeniu napadów toniczno-klonicznych pierwotnie uogólnionych, napadów częściowych, napadów związanych z zespołem Lennoxa-Gastaulta, oraz jako monoterapii w leczeniu nowo zdiagnozowanej lub niedawno rozpoznanej epilepsji oraz w profilaktyce migreny u 4111 pacjentów (3182 otrzymywało topiramatu i 929 placebo), którzy uczestniczyli w 20 badań podwójnie ślepych, oraz u 2847 pacjentów uczestniczących w 34 badaniach otwartych. Większość efektów ubocznych miała charakter łagodny lub umiarkowany. W poniższej tabeli 3 wymieniono efekty uboczne obserwowane podczas badań klinicznych oraz w okresie pogwarancyjnym. Niepożądane reakcje sklasyfikowano według częstości występowania następująco: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), rzadko (≥ 1/1000 do < 1/100), bardzo rzadko (≥ 1/10000 < 1/1000) oraz nieznane (nie można ustalić na podstawie dostępnych danych).

Najczęstsze efekty uboczne o częstości występowania > 5% i częstsze niż w grupie placebo podczas badań z zastosowaniem topiramatu to: anoreksja, zmniejszony apetyt, bradyfrenia, depresja, zaburzenia mowy ekspresyjnej, bezsenność, zaburzenia koordynacji ruchowej, zaburzenia koncentracji uwagi, zawroty głowy, dysartria, zniekształcenie smaku, hipestezja, letargia, zaburzenia pamięci, nietrzeźwość, parestezje, senność, drżenie, diplopia, zamazanie wzroku, biegunka, nudności, zmęczenie, drażliwość oraz spadek masy ciała.

Tabela 3

*Reakcje niepożądane zaobserwowane w okresie pogwarancyjnym (doniesienia spontaniczne). Ich częstość została oszacowana na podstawie danych z badań klinicznych.

Wady wrodzone i ograniczenie wzrostu płodu (patrz sekcje „Szczególne środki ostrożności” oraz „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Profil bezpieczeństwa u dzieci.

Reakcje niepożądane obserwowane u dzieci częściej o co najmniej 2 razy niż u dorosłych w trakcie podwójnie ślepych, kontrolowanych badań: zmniejszenie apetytu, zwiększenie apetytu, kwasica hiperchlorinemiczna, hipokaliemia, zaburzenia zachowania, agresja, apatia, pierwotne bezsenne, myśli samobójcze, zaburzenia koncentracji uwagi, letargia, zaburzenia rytmu dobowego snu, niska jakość snu, nasilone łzawienie, bradykardia zatokowa, niezwykłe uczucia, zaburzenia chodu.

Reakcje niepożądane obserwowane wyłącznie u dzieci w trakcie podwójnie ślepych, kontrolowanych badań: eozynofilia, nadaktywność psychomotoryczna, zawroty głowy, wymioty, hipertermia, gorączka oraz niemożność uczenia się.

Okres ważności. 2 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu z dobrze zamkniętym korkiem w celu ochrony przed wilgocią, w temperaturze nie przekraczającej 25 °C. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

28 kapsułek w butelce z polietylenu o wysokiej gęstości z korkiem zabezpieczonym przed przypadkowym otwarciem przez dzieci; 1 butelka w tekturowym pudełku.

Kategoria do odpisu. Na receptę.

Producent.

Osoba odpowiedzialna za wprowadzenie serii do obrotu:

Janssen-Cilag S.p.A.
Janssen Cilag S.p.A.

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności.

Via C. Janssen, 04100 Borgo S. Michele, Latina, Włochy /
Via C. Janssen, 04100 Borgo S. Michele, Latina, Italy.