Topamax®

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO TОPАМАКS® (TОPАМХ®)

Composición:

Principio activo: topiramato;

1 cápsula contiene 25 mg o 50 mg de topiramato;

Excipientes: sacarosa, povidona, acetato de celulosa, gelatina, agua purificada, monolaurato de sorbitán, lauril sulfato de sodio, dióxido de titanio (E 171), solución de barniz de goma laca en etanol, óxido de hierro negro (E 172), alcohol butílico, alcohol isopropílico, propilenglicol, hidróxido de amonio.

Forma farmacéutica. Cápsulas.

Propiedades físico-químicas principales:

Cápsulas de 25 mg: cápsulas duras de gelatina de tamaño № 1, compuestas por un cuerpo opaco de color blanco con la inscripción «25 mg» y una tapa transparente con la inscripción «ТОР». El contenido de las cápsulas son gránulos de color blanco o casi blanco;

Cápsulas de 50 mg: cápsulas duras de gelatina de tamaño № 0, compuestas por un cuerpo opaco de color blanco con la inscripción «50 mg» y una tapa transparente con la inscripción «ТОР». El contenido de las cápsulas son gránulos de color blanco o casi blanco.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antiepilépticos. Otros agentes antiepilépticos. Topiramato. Código ATC N03A X11.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica.

Topiramato pertenece a la clase de monosacáridos sustituidos con sulfamato. El mecanismo exacto mediante el cual el topiramato ejerce su acción anticonvulsivante y profiláctica contra la migraña no se conoce. Estudios electrofisiológicos y bioquímicos en cultivos de neuronas han revelado tres propiedades que podrían estar relacionadas con la eficacia antiepiléptica del topiramato.

El topiramato bloquea los canales de sodio e inhibe la aparición de potenciales de acción repetidos durante la despolarización prolongada de la membrana neuronal. El topiramato aumenta la frecuencia de activación de los receptores GABA_A por el ácido γ-aminobutírico (GABA), así como incrementa la capacidad del GABA para inducir el flujo de iones cloruro hacia las neuronas, lo que indica que el topiramato potencia la actividad de este neurotransmisor inhibitorio. Este efecto no es bloqueado por flumazenil, un antagonista de benzodiazepinas. Además, el topiramato no prolonga el tiempo durante el cual los canales iónicos permanecen abiertos, lo que diferencia al topiramato de los barbitúricos, que modulan los receptores GABA_A.

El topiramato puede modular el subtipo de receptores GABA_A insensible a benzodiazepinas, debido a las diferencias significativas entre las propiedades antiepilépticas del topiramato y las de las benzodiazepinas. El topiramato interfiere con la capacidad del kainato para activar el subtipo de receptores glutamatérgicos kainato/AMPA (ácido α-amino-3-hidroxil-5-metil-4-isoxazolpropiónico), pero no tiene un efecto claro sobre la actividad del N-metil-D-aspartato (NMDA) dentro del subtipo de receptores NMDA. Estos efectos del topiramato son dependientes de la concentración plasmática en un rango de 1 μmol a 200 μmol, con actividad mínima entre 1 μmol y 10 μmol.

Además, el topiramato inhibe la actividad de ciertas isoformas de la anhidrasa carbónica. Sin embargo, en intensidad, este efecto farmacológico del topiramato es considerablemente menor que el de la acetazolamida, un conocido inhibidor de la anhidrasa carbónica, por lo que esta actividad no se considera un componente principal de su acción antiepiléptica.

Farmacocinética.

El perfil farmacocinético del topiramato, en comparación con otros medicamentos antiepilépticos, se caracteriza por un periodo de semivida prolongado en plasma, cinética lineal, aclaramiento predominantemente renal, ausencia de unión significativa a proteínas plasmáticas y ausencia de metabolitos activos clínicamente relevantes.

El topiramato no es un potente inductor de enzimas que metabolizan fármacos, puede administrarse independientemente de la ingestión de alimentos y no se requiere monitoreo rutinario de las concentraciones plasmáticas de topiramato. Los estudios clínicos no han mostrado una correlación significativa entre las concentraciones plasmáticas y la eficacia o las reacciones adversas.

Absorción. El topiramato se absorbe rápidamente y de forma eficaz. Tras la administración oral de 100 mg de topiramato a voluntarios sanos, la concentración máxima media en plasma (C_max) de 1,5 μg/ml se alcanzó entre 2 y 3 horas (T_max). Tras la administración oral de topiramato marcado con radioisótopos y la evaluación de la radioactividad en la orina, se determinó que la absorción media de una dosis oral de 100 mg de topiramato-¹⁴C es de al menos un 81 %. Los alimentos no tienen un efecto clínicamente relevante sobre la biodisponibilidad del topiramato.

Dis tribución. Entre el 13 y el 17 % del topiramato se une a las proteínas plasmáticas. Se ha demostrado que un sitio con baja capacidad de unión al topiramato en/los eritrocitos alcanza la saturación a concentraciones plasmáticas superiores a 4 μg/ml. El volumen de distribución varía inversamente con la dosis. Tras una dosis única de 100 a 1200 mg, el valor medio del volumen de distribución aparente oscila entre 0,80 y 0,55 l/kg. El volumen de distribución depende del sexo: en mujeres es aproximadamente el 50 % de los valores observados en hombres, lo que se asocia con un mayor contenido de tejido adiposo en el organismo femenino; esta diferencia no es clínicamente relevante.

Metabolismo. En voluntarios sanos, el topiramato no se metaboliza significativamente (~ 20 %). Sin embargo, en pacientes que reciben terapia concomitante con medicamentos antiepilépticos con propiedades conocidas de inducción enzimática, el metabolismo del topiramato aumenta hasta un 50 %. Se han aislado e identificado seis metabolitos del topiramato en plasma, orina y heces humanas, formados por hidroxilación, hidrólisis y glucuronidación. Cada uno de estos metabolitos representa menos del 3 % de la radioactividad total en la orina tras la administración de topiramato-¹⁴C. Los estudios de dos metabolitos que conservan la mayor parte de la estructura del topiramato mostraron que tienen escaso o nulo efecto anticonvulsivante.

Eliminación. La principal vía de eliminación del topiramato sin cambios (al menos un 81 % de la dosis) y sus metabolitos en humanos es por vía renal. Aproximadamente el 66 % de la dosis de topiramato-¹⁴C se excreta sin cambios en la orina durante 4 días. Tras la administración de 50 mg y 100 mg de topiramato dos veces al día, el aclaramiento renal medio es de aproximadamente 18 ml/min y 17 ml/min, respectivamente, lo que indica una reabsorción tubular del topiramato en los riñones. Estos datos concuerdan con estudios en ratas a las que se administró topiramato junto con probenecid, observándose un aumento significativo del aclaramiento renal del topiramato. Tras la administración oral, el aclaramiento plasmático del fármaco es de 20–30 ml/min.

Linealidad. El topiramato presenta una baja variabilidad interindividual en las concentraciones plasmáticas, por lo que sus propiedades farmacocinéticas son predecibles. La farmacocinética del topiramato es lineal, el aclaramiento plasmático permanece constante y el área bajo la curva concentración-tiempo aumenta proporcionalmente a la dosis tras la administración de dosis entre 100 mg y 400 mg a voluntarios sanos. En pacientes con función renal normal, la concentración en estado de equilibrio en plasma se alcanza en 4–8 días. El valor de C_max tras la administración oral repetida de 100 mg de topiramato dos veces al día en voluntarios sanos es de 6,76 μg/ml. Tras la administración repetida de dosis de 50 y 100 mg dos veces al día, el periodo medio de semivida del topiramato en plasma es de aproximadamente 21 horas.

Uso concomitante con otros medicamentos antiepilépticos. La administración repetida de topiramato en dosis de 100 a 400 mg dos veces al día junto con fenitoína o carbamazepina muestra un aumento dosis-proporcional de la concentración plasmática de topiramato.

Alteración de la función renal. En pacientes con alteraciones renales moderadas y graves, el aclaramiento plasmático y renal del topiramato se reduce (CL_CR ≤ 70 ml/min). Como consecuencia, al administrar una dosis determinada, se esperan concentraciones plasmáticas en estado de equilibrio más altas en pacientes con alteración renal en comparación con pacientes con función renal normal. A los pacientes con alteración renal conocida puede requerírseles más tiempo para alcanzar concentraciones en estado de equilibrio tras cada dosis. A los pacientes con alteraciones renales moderadas y graves se les recomienda la mitad de la dosis inicial y de mantenimiento habitual.

El topiramato se elimina eficazmente del plasma mediante hemodiálisis. Un período prolongado de hemodiálisis puede provocar una disminución de la concentración de topiramato por debajo del nivel necesario para mantener el efecto anticonvulsivante. Para evitar reducciones rápidas de la concentración plasmática de topiramato durante la hemodiálisis, puede ser necesaria una dosis adicional. Al ajustar la dosis se deben considerar: 1) la duración del período de diálisis; 2) la velocidad de aclaramiento del sistema de diálisis utilizado; 3) el valor del aclaramiento renal del topiramato en el paciente sometido a diálisis.

Alteración de la función hepática. En pacientes con alteraciones hepáticas de moderadas a graves, el aclaramiento del topiramato se reduce en promedio un 26 %. Por lo tanto, el topiramato debe administrarse con precaución en pacientes con alteración de la función hepática.

Pacientes de edad avanzada. En pacientes de edad avanzada sin enfermedad renal, el aclaramiento plasmático del topiramato no cambia.

Niños (menores de 12 años). La farmacocinética del topiramato en niños, al igual que en adultos, cuando se utiliza Topamax® como terapia adicional, es lineal; el aclaramiento no depende de la dosis y las concentraciones plasmáticas en estado de equilibrio aumentan proporcionalmente a la dosis. Sin embargo, en niños el aclaramiento es mayor y el periodo de semivida es más corto. Por lo tanto, las concentraciones plasmáticas de topiramato tras la administración de la misma dosis por kilogramo de peso corporal pueden ser más bajas en niños que en adultos. Al igual que en adultos, los medicamentos antiepilépticos que inducen enzimas hepáticas reducen las concentraciones plasmáticas en estado de equilibrio del topiramato en niños.

Características clínicas.

Indicaciones.

Como monoterapia para el tratamiento de adultos y niños a partir de 6 años con crisis parciales con o sin generalización secundaria y crisis tónico-clónicas generalizadas primarias.

Como terapia adyuvante para el tratamiento de adultos y niños a partir de 2 años con crisis parciales con o sin generalización secundaria, o crisis tónico-clónicas generalizadas primarias, y para el tratamiento de crisis asociadas con el síndrome de Lennox-Gastaut.

Para la prevención de crisis de migraña en adultos, tras una evaluación cuidadosa de las opciones de tratamiento alternativo. Topiramato no está indicado para el tratamiento de estados agudos.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad a cualquiera de los componentes del medicamento.

Prevención de la migraña en mujeres embarazadas y mujeres en edad fértil que no utilicen métodos anticonceptivos de alta eficacia.

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.

Efecto de Topamax® sobre otros medicamentos antiepilépticos.

La administración conjunta de Topamax® junto con otros medicamentos antiepilépticos (fenitoína, carbamazepina, ácido valproico, fenobarbital, primidona) no afecta sus concentraciones plasmáticas en estado de equilibrio, excepto en algunos pacientes en los que la administración concomitante de Topamax® y fenitoína puede provocar un aumento de la concentración plasmática de fenitoína. Esto podría estar relacionado con la inhibición de una isoforma polimórfica específica del enzima (CYP2C19). Por lo tanto, en cada paciente que reciba fenitoína y presente signos o síntomas clínicos de intoxicación, se debe controlar la concentración plasmática de fenitoína.

Los estudios de interacciones farmacocinéticas en pacientes con epilepsia han demostrado que la administración concomitante de topiramato en dosis de 100 a 400 mg por día con lamotrigina no afecta las concentraciones plasmáticas en estado de equilibrio de lamotrigina. Además, no se observaron cambios en las concentraciones plasmáticas en equilibrio de topiramato durante ni tras la interrupción del tratamiento con lamotrigina (dosis media: 327 mg por día).

El topiramato inhibe el enzima CYP2C19 y puede interactuar con otras sustancias metabolizadas por este enzima (por ejemplo, diazepam, imipramina, moclobemida, proguanil, omeprazol).

Efecto de otros medicamentos antiepilépticos sobre Topamax®.

La fenitoína y la carbamazepina reducen las concentraciones plasmáticas de Topamax®. La adición o retirada de fenitoína o carbamazepina durante el tratamiento con Topamax® puede requerir un ajuste de la dosis de este último. La dosis debe titrarse hasta alcanzar el efecto terapéutico deseado. La adición o retirada de ácido valproico no provoca cambios terapéuticamente relevantes en la concentración plasmática de Topamax® y, por lo tanto, no requiere ajuste de la dosis de Topamax®.

Los resultados de estas interacciones se muestran en la tabla 1.

Tabla 1

↔ – ausencia de influencia (cambio ≤ 15 %);
** – aumento de la concentración en pacientes individuales;

• – disminución de la concentración en plasma sanguíneo;
  ND – no estudiado;
  PEP – medicamento antiepiléptico.

Interacciones con otros medicamentos.

Digoxina.

Durante estudios con dosis única, el área bajo la curva de concentración-tiempo de digoxina en plasma (AUC) disminuyó un 12 % cuando se administró Topamax® simultáneamente. No se ha determinado el significado clínico de esta observación. Al prescribir o suspender Topamax® en pacientes que reciben digoxina, se debe prestar especial atención al monitoreo regular de la concentración de digoxina en suero.

Medicamentos que deprimen el SNC.

Durante los estudios clínicos no se investigó la administración simultánea de Topamax® con alcohol u otras sustancias que deprimen el SNC. No se recomienda tomar Topamax® junto con alcohol u otros medicamentos que deprimen el SNC.

Hypericum perforatum (Hierba de San Juan).

Existe riesgo de disminución de la concentración plasmática de topiramato y reducción de su eficacia cuando se administra conjuntamente con Hypericum perforatum. No se han realizado estudios clínicos sobre esta interacción.

Anticonceptivos orales.

En estudios farmacocinéticos de interacción medicamentosa con voluntarios sanos, la administración de Topamax® como monoterapia en dosis de 50–200 mg/día simultáneamente con un anticonceptivo oral combinado (noretindrona 1 mg + etinilestradiol 35 µg) no se asoció con cambios estadísticamente significativos en las concentraciones medias (AUC) de ninguno de los componentes del anticonceptivo oral. En otro estudio, la administración de Topamax® en dosis de 200, 400 o 800 mg/día como terapia adicional al tratamiento con ácido valproico en pacientes con epilepsia mostró una reducción significativa y dependiente de la dosis de la eficacia del etinilestradiol (18 %, 21 % y 30 %, respectivamente). En ambos estudios, Topamax® (administrado en dosis de 50–200 mg/día a voluntarios sanos y 200–800 mg/día a pacientes con epilepsia) no tuvo un efecto significativo sobre la concentración de noretindrona. Aunque con dosis de 200–800 mg/día en pacientes con epilepsia se observó una disminución dependiente de la dosis de la concentración de etinilestradiol, con dosis de 50–200 mg/día en voluntarios sanos no se observó un cambio significativo dependiente de la dosis en la concentración de etinilestradiol. El significado clínico de estos cambios observados es desconocido. Se debe considerar el riesgo de reducción de la eficacia de los anticonceptivos y aumento de hemorragias de escape en pacientes que toman anticonceptivos orales combinados simultáneamente con Topamax®. Se debe advertir a las pacientes sobre la necesidad de informar cualquier cambio en la duración y características de las hemorragias durante el uso de anticonceptivos con estrógenos. Incluso en ausencia de hemorragias de escape, la eficacia anticonceptiva puede estar reducida.

Preparados de litio.

En voluntarios sanos se observó una disminución (hasta un 18 %) del AUC del litio durante la administración simultánea de topiramato a una dosis de 200 mg/día. En pacientes con trastornos bipolares, la farmacocinética del litio permaneció sin cambios durante el tratamiento simultáneo con topiramato a dosis de 200 mg/día, mientras que con dosis de 600 mg/día se observó un aumento del AUC del litio hasta un 26 %. Se recomienda controlar la concentración plasmática de litio durante la administración concomitante con topiramato.

Risperidona.

Los estudios de interacción realizados con dosis únicas en voluntarios sanos y dosis múltiples en pacientes con trastornos bipolares mostraron resultados similares. Durante la administración simultánea de risperidona en dosis de 1–6 mg/día con topiramato en dosis de 100, 250 y 400 mg/día, se observó una disminución de las concentraciones de risperidona del 16 % y 33 % en el AUC para las dosis de 250 y 400 mg/día, respectivamente. Sin embargo, las diferencias en el AUC de la sustancia activa durante la administración de risperidona como monoterapia y en combinación con topiramato no fueron estadísticamente significativas. Se observaron desviaciones mínimas en la farmacocinética de la sustancia activa y sus metabolitos activos (risperidona y 9-hidroxirisperidona) y no se observaron cambios en la farmacocinética de la 9-hidroxirisperidona. Tampoco se observaron cambios clínicamente significativos en la exposición sistémica de los metabolitos activos tanto de risperidona como de topiramato. Tras añadir topiramato en dosis de 250–400 mg/día al tratamiento con risperidona en dosis de 1–6 mg/día, se observó un aumento en la frecuencia de reacciones adversas (90 % y 54 %, respectivamente). Las reacciones adversas más frecuentes tras añadir topiramato al tratamiento con risperidona fueron somnolencia (27 % y 12 %), parestesias (22 % y 0 %) y náuseas (18 % y 9 %, respectivamente).

Hidroclorotiazida.

En un estudio de interacción con voluntarios sanos se evaluó la farmacocinética de las concentraciones en estado de equilibrio de hidroclorotiazida (25 mg cada 24 horas) y topiramato (96 mg cada 12 horas) durante la monoterapia y la administración simultánea. Los resultados mostraron que al tomar topiramato y hidroclorotiazida conjuntamente, los parámetros Cmax y AUC del topiramato aumentaron un 27 % y 29 %, respectivamente. El significado clínico de estos cambios es desconocido. La prescripción de hidroclorotiazida a pacientes que toman topiramato podría requerir ajuste de la dosis de topiramato. Los parámetros farmacocinéticos de la hidroclorotiazida no se modificaron significativamente con la terapia concomitante con topiramato. Estudios clínicos de laboratorio mostraron una disminución del nivel de potasio en suero con el uso de topiramato o hidroclorotiazida, siendo este efecto más pronunciado cuando ambos se administran en combinación.

Metformina.

En un estudio de interacción con voluntarios sanos se evaluó la farmacocinética de las concentraciones en estado de equilibrio de metformina y topiramato en plasma durante la monoterapia con metformina y la administración simultánea de metformina y topiramato. Los resultados mostraron que los valores medios de Cmax y AUC0-12h de metformina aumentaron un 18 % y 25 %, respectivamente, mientras que el valor medio de CL/F disminuyó un 20 % al administrar metformina simultáneamente con topiramato. El topiramato no influyó en el tmax de la metformina. El significado clínico del efecto del topiramato sobre la farmacocinética de la metformina es desconocido. Al administrar por vía oral, el aclaramiento de topiramato del plasma sanguíneo disminuye al administrarse simultáneamente con metformina. El grado de cambio en el aclaramiento es desconocido. El significado clínico del efecto de la metformina sobre la farmacocinética del topiramato es desconocido.

Al prescribir o suspender Topamax® en pacientes tratados con metformina, se debe controlar regularmente su estado diabético.

Pioglitazona.

En un estudio de interacción con voluntarios sanos se evaluó la farmacocinética de las concentraciones en estado de equilibrio de topiramato y pioglitazona en plasma durante la monoterapia con pioglitazona y la administración simultánea de pioglitazona y topiramato. Se observó una disminución del 15 % en la AUCτ,ss de pioglitazona sin cambios en la Cmax,ss. Este resultado no fue estadísticamente significativo. Además, se observó una disminución del 13 % y 16 % en la Cmax,ss y AUCτ,ss del metabolito hidroxilado activo, respectivamente, y una disminución del 60 % en la Cmax,ss y AUCτ,ss del metabolito cetónico activo. No se ha establecido el significado clínico de estos resultados. Al prescribir simultáneamente Topamax® y pioglitazona a pacientes, se debe controlar regularmente su estado diabético.

Glibenclamida.

En un estudio de interacción con pacientes con diabetes tipo 2 se evaluó la farmacocinética de las concentraciones en estado de equilibrio de glibenclamida a una dosis de 5 mg/día durante la monoterapia y la administración simultánea con topiramato a una dosis de 150 mg/día. Se observó una disminución del 25 % en la AUC24 de glibenclamida al administrarla conjuntamente con topiramato. La exposición sistémica a los metabolitos activos 4-trans-hidroxiglibenclamida (M1) y 3-cis-hidroxiglibenclamida (M2) disminuyó un 13 % y 15 %, respectivamente. El tratamiento concomitante con glibenclamida no influyó en las concentraciones en estado de equilibrio de topiramato.

Al prescribir simultáneamente Topamax® y glibenclamida, se debe controlar regularmente el estado diabético de los pacientes.

Otras interacciones.

Medicamentos que favorecen el desarrollo de nefrolitiasis.

La administración simultánea de Topamax® con otros medicamentos que favorecen el desarrollo de nefrolitiasis puede aumentar el riesgo de formación de cálculos renales. Durante el tratamiento con Topamax® se debe evitar el uso de tales medicamentos, ya que pueden provocar cambios fisiológicos que conducen a la nefrolitiasis.

Ácido valproico.

La administración simultánea de topiramato con ácido valproico se ha asociado con hiperamonemia con o sin encefalopatía en pacientes que toleraban bien el tratamiento con estos medicamentos por separado. En la mayoría de los casos, los síntomas y signos desaparecieron tras la interrupción de uno de los medicamentos. Esta reacción adversa no está relacionada con una interacción farmacocinética.

Se han notificado casos de hipotermia (disminución de la temperatura corporal a < 35 °C) con o sin hiperamonemia en pacientes que reciben ácido valproico y topiramato simultáneamente. Esta reacción adversa en pacientes que toman topiramato y ácido valproico simultáneamente puede presentarse tanto al inicio del tratamiento con topiramato como tras un aumento de la dosis diaria.

Warfarina.

Se han notificado casos de disminución del tiempo de protrombina/relación internacional normalizada (TP/INR) en pacientes que recibieron topiramato en combinación con warfarina. Por lo tanto, se debe controlar cuidadosamente el INR en pacientes que reciben simultáneamente topiramato y warfarina.

Estudios adicionales de interacción farmacocinética de medicamentos.

Se realizaron estudios clínicos adicionales para evaluar posibles interacciones farmacocinéticas entre topiramato y otros medicamentos. Los cambios en los parámetros Cmax y AUC como resultado de la interacción se muestran en la Tabla 2. En la primera columna se indica el medicamento administrado durante la terapia concomitante. En la segunda columna se describe el cambio en la concentración del medicamento administrado durante la terapia concomitante tras añadir topiramato. En la tercera columna (concentración de topiramato) se indica el efecto de la administración simultánea del medicamento sobre la concentración de topiramato.

Tabla 2

Resumen de los resultados de estudios clínicos adicionales sobre interacciones farmacocinéticas de medicamentos.

Cambio porcentual expresado en el valor de Cmax en plasma o AUC en comparación con la monoterapia.

↔ – ausencia de influencia sobre Cmax y AUC (no más del 15 % respecto a los valores iniciales).

ND – no estudiado.

*DEA – desacetildiltiazem, DEM – N-dimetildiltiazem.

bAUC de flunarizina aumentó un 14 % en pacientes que tomaban únicamente flunarizina. El aumento del efecto podría estar relacionado con su acumulación durante el alcance del estado de concentraciones en equilibrio.

Características de uso.

En caso de necesidad de suspensión rápida del topiramato, se recomienda la supervisión clínica del paciente (ver información adicional en la sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Como con otros medicamentos antiepilépticos, en algunos pacientes puede aumentar la frecuencia de crisis o pueden aparecer nuevos tipos de crisis durante el tratamiento con topiramato. Estos fenómenos pueden deberse a una sobredosis, a una disminución de las concentraciones plasmáticas de otros antiepilépticos administrados simultáneamente, al progreso de la enfermedad o a un efecto paradójico.

Una hidratación adecuada es muy importante durante el tratamiento con topiramato para reducir el riesgo de litiasis renal. El consumo suficiente de líquidos antes y durante el ejercicio físico o la exposición a temperaturas elevadas puede disminuir el riesgo de reacciones adversas relacionadas con la temperatura (ver sección «Reacciones adversas»).

Pacientes de sexo femenino en edad fértil.

El topiramato puede causar malformaciones congénitas y restricción del crecimiento fetal (bajo tamaño para la edad gestacional y bajo peso al nacer) cuando se administra durante el embarazo. Los datos del Registro Norteamericano de medicamentos antiepilépticos indican una prevalencia aproximadamente tres veces mayor de malformaciones congénitas mayores (4,3 %) con monoterapia de topiramato en comparación con el grupo de referencia que no tomaba antiepilépticos (1,4 %). Además, datos de otros estudios indican un mayor riesgo de efectos teratogénicos cuando los medicamentos antiepilépticos se usan en terapia combinada en comparación con la monoterapia.

Antes de iniciar el tratamiento con topiramato, a las mujeres en edad fértil se les debe realizar una prueba de embarazo y se les debe recomendar el uso de un método anticonceptivo altamente eficaz (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). La paciente debe estar completamente informada sobre los riesgos asociados con el uso de topiramato durante el embarazo (ver secciones «Contraindicaciones» y «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Oligohidrosis. Se han notificado casos de oligohidrosis (disminución de la sudoración) asociados con el uso de topiramato. La disminución de la sudoración y la hipertemia (aumento de la temperatura corporal) pueden ocurrir principalmente en niños pequeños expuestos a temperaturas ambientales elevadas.

Alteraciones del estado de ánimo/depresión. Se han notificado casos de alteraciones del estado de ánimo y depresión con mayor frecuencia durante el tratamiento con topiramato.

Suicidio/ideas suicidas. Se han notificado casos de pensamientos suicidas y comportamientos suicidas en pacientes tratados con medicamentos antiepilépticos para diversas indicaciones. Un metaanálisis de estudios controlados con placebo mostró un ligero aumento del riesgo de pensamientos y comportamientos suicidas. El mecanismo de este fenómeno no se conoce, y los datos actuales no excluyen la posibilidad de un aumento del riesgo asociado con el uso de topiramato.

En estudios controlados doble ciego, las reacciones adversas suicidas (pensamientos suicidas, intentos de suicidio y casos de suicidio) se observaron en el 0,5 % de los pacientes que recibieron topiramato (46 de 8652 pacientes) y aproximadamente tres veces más frecuentemente que en los pacientes que recibieron placebo (0,2 %; 8 de 4045 pacientes).

Por lo tanto, se recomienda monitorear signos de pensamientos y comportamientos suicidas en pacientes que reciben este tratamiento. Los pacientes (y quienes los cuidan) deben consultar inmediatamente a su médico ante la aparición de pensamientos o comportamientos suicidas.

Litiasis renal. Algunos pacientes, especialmente aquellos con predisposición a litiasis renal, pueden tener un riesgo aumentado de formación de cálculos renales y síntomas asociados, como cólico renal, dolor renal o dolor lateral. Los factores de riesgo para litiasis renal incluyen antecedentes de cálculos renales, litiasis renal en la historia familiar y hipercalciuria (ver «Acidosis metabólica» más adelante). Ninguno de estos factores de riesgo puede predecir adecuadamente la aparición de cálculos durante el tratamiento con topiramato. Además, el riesgo aumenta aún más en pacientes que reciben medicamentos concomitantes que favorecen la litiasis renal.

Alteraciones de la función renal.

En pacientes con disfunción renal (CLCR ≤ 70 ml/min), el topiramato debe administrarse con precaución debido a que el aclaramiento plasmático y renal del topiramato está reducido en estos pacientes. Las recomendaciones de dosificación para pacientes con disfunción renal conocida se encuentran en la sección «Instrucciones de uso y dosis».

Alteraciones de la función hepática. El topiramato debe administrarse con precaución en pacientes con alteraciones de la función hepática debido a la posibilidad de reducción del aclaramiento del fármaco.

Miopía aguda y glaucoma de ángulo cerrado secundario. Se han notificado casos de síndrome de miopía aguda asociada con glaucoma de ángulo cerrado secundario durante el uso de Topamax®. Los síntomas incluyen pérdida repentina de la agudeza visual y/o dolor ocular. El examen oftalmológico puede revelar miopía, disminución de la profundidad de la cámara anterior del ojo, hiperemia (enrojecimiento ocular) y presión intraocular elevada. También puede observarse midriasis. Este síndrome puede estar relacionado con un derrame supraciliar que provoca un desplazamiento del cristalino e iris, conduciendo al desarrollo de glaucoma de ángulo cerrado secundario. Los síntomas generalmente aparecen durante el primer mes de tratamiento con Topamax®. A diferencia del glaucoma de ángulo abierto primario, que rara vez se observa en pacientes menores de 40 años, el glaucoma de ángulo cerrado secundario asociado con el uso de topiramato se ha observado tanto en niños como en adultos. El tratamiento incluye la suspensión inmediata de Topamax® y medidas adecuadas para reducir la presión intraocular.

La presión intraocular elevada de cualquier etiología, si no se trata adecuadamente, puede provocar complicaciones graves, incluida la pérdida permanente de la visión.

Debe evaluarse cuidadosamente si el topiramato puede administrarse a pacientes con antecedentes de alteraciones visuales.

Defectos del campo visual. Se han observado defectos del campo visual en pacientes tratados con topiramato, independientemente de la presión intraocular elevada. En estudios clínicos, la mayoría de estos casos fueron reversibles y desaparecieron tras la interrupción del tratamiento. Si aparecen defectos visuales en cualquier momento durante la terapia, debe considerarse la necesidad de suspender el medicamento.

Acidosis metabólica. El uso de topiramato puede provocar una acidosis metabólica hipercloremica, no relacionada con déficit de aniones (es decir, disminución de la concentración de bicarbonato en plasma por debajo de lo normal, sin alcalosis respiratoria). La disminución de la concentración de bicarbonato en suero es consecuencia de la inhibición de la anhidrasa carbónica por el topiramato en los riñones. En la mayoría de los casos, la disminución ocurre al inicio del tratamiento, aunque este efecto puede manifestarse en cualquier momento durante la terapia. La reducción suele ser leve o moderada (en promedio, 4 mmol/l en adultos con dosis de 100 mg/día y aproximadamente 6 mg/kg/día en niños). En algunos casos, se ha observado una concentración inferior a 10 mmol/l. Algunas enfermedades o tratamientos que predisponen a la acidosis (por ejemplo, enfermedad renal, enfermedades respiratorias graves, estado epiléptico, diarrea, cirugía, dieta cetogénica, uso de ciertos medicamentos) pueden ser factores adicionales que intensifican el efecto del topiramato sobre la disminución de bicarbonato.

La acidosis metabólica crónica aumenta el riesgo de formación de cálculos renales y potencialmente puede provocar osteopenia (ver «Litiasis renal»).

En niños, la acidosis metabólica crónica puede provocar retraso en el crecimiento. El impacto del topiramato sobre complicaciones relacionadas con el tejido óseo no ha sido sistemáticamente estudiado ni en niños ni en adultos.

Dependiendo de la enfermedad de base, durante el tratamiento con topiramato se recomienda realizar pruebas adecuadas, incluyendo la medición del nivel de bicarbonato en suero. Si aparecen síntomas u signos (como respiración de Kussmaul, disnea, anorexia, náuseas, vómitos, fatiga excesiva, taquicardia o arritmia) que sugieran acidosis metabólica, se recomienda medir el nivel de bicarbonato en suero. Si se desarrolla o empeora la acidosis metabólica, se recomienda reducir la dosis o suspender el topiramato (mediante reducción gradual de la dosis).

El topiramato debe administrarse con precaución en pacientes con factores de riesgo para acidosis metabólica.

Alteraciones cognitivas. Las alteraciones cognitivas en la epilepsia están influidas por múltiples factores y pueden estar relacionadas con la causa subyacente, la epilepsia misma o el tratamiento antiepiléptico. Publicaciones han notificado casos de deterioro cognitivo en adultos tratados con topiramato, que requirieron reducción de dosis o suspensión del tratamiento. Sin embargo, los datos sobre el impacto del topiramato en funciones cognitivas en niños son insuficientes, y la relación con el uso del medicamento requiere más investigación.

Hiperamonemia y encefalopatía.

Se han notificado casos de hiperamonemia con o sin encefalopatía durante el tratamiento con topiramato (ver sección «Reacciones adversas»). El riesgo de hiperamonemia con topiramato es dependiente de la dosis. La hiperamonemia se notifica con mayor frecuencia cuando el topiramato se administra junto con ácido valproico (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

En pacientes que desarrollen letargo inexplicable o cambios en el estado mental durante monoterapia con topiramato o terapia adyuvante, se debe considerar la posibilidad de encefalopatía por hiperamonemia y medir los niveles de amoníaco en sangre.

Características dietéticas. Durante el tratamiento con topiramato, algunos pacientes pueden perder peso, por lo que se recomienda el control del peso corporal. Si se produce pérdida de peso durante el tratamiento con Topamax®, debe considerarse la conveniencia de una dieta de apoyo o una alimentación reforzada.

Intolerancia a la sacarosa. El medicamento contiene sacarosa. Los pacientes con enfermedades hereditarias raras de intolerancia a la sacarosa, malabsorción de glucosa-galactosa o deficiencia de sacarasa-isomaltasa no deben tomar Topamax®.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo

Riesgo asociado con la epilepsia y el uso de medicamentos antiepilépticos. Las mujeres en edad fértil deben consultar a un especialista. Antes de planificar un embarazo, debe reevaluarse la necesidad de tratamiento con medicamentos antiepilépticos. Las mujeres que reciben antiepilépticos deben evitar la suspensión repentina del tratamiento, ya que esto puede provocar empeoramiento de las crisis y consecuencias graves tanto para la madre como para el feto. Siempre que sea posible, se debe preferir la monoterapia, ya que el riesgo de malformaciones congénitas es mayor con la terapia combinada.

Riesgo asociado con el uso de topiramato. El topiramato ha demostrado efectos teratogénicos en ratones, ratas y conejos. En ratas, el topiramato atraviesa la barrera placentaria.

En humanos, el topiramato atraviesa la placenta, y se han encontrado concentraciones similares en sangre del cordón umbilical y materna.

Los datos de registros de embarazos indican que los recién nacidos cuyas madres usaron topiramato como monoterapia tienen:

• un mayor riesgo de malformaciones congénitas (defectos craneofaciales, como fisura labial/paladar hendido, hipospadia y anomalías en varios sistemas orgánicos) debido al uso de topiramato durante el primer trimestre del embarazo. Los datos del Registro Norteamericano de medicamentos antiepilépticos (NAAED) indican una frecuencia casi tres veces mayor de malformaciones congénitas (4,3 %) en comparación con el grupo control (1,4 %) que no tomaba antiepilépticos. Además, datos de otros estudios indican un mayor riesgo de efectos teratogénicos con terapia combinada en comparación con la monoterapia. Se ha informado que el riesgo depende de la dosis; los efectos se han observado con todas las dosis. Las mujeres que han tenido un hijo con malformaciones congénitas tras el uso de topiramato tienen un mayor riesgo de malformaciones congénitas en embarazos posteriores con exposición al topiramato.
• mayor frecuencia de recién nacidos con bajo peso (< 2500 gramos) en comparación con el grupo control.
• mayor frecuencia de retardo del crecimiento intrauterino (SGA; definido como peso al nacer por debajo del percentil 10 ajustado por edad gestacional y estratificado por sexo). Las consecuencias a largo plazo de los recién nacidos SGA no están establecidas.

Uso en epilepsia. Se recomienda a las mujeres en edad fértil considerar métodos alternativos de tratamiento. Durante el tratamiento con topiramato, las mujeres en edad fértil deben usar métodos anticonceptivos altamente eficaces (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Durante el embarazo, Topamax® solo debe administrarse tras informar detalladamente a la paciente sobre los riesgos conocidos de la epilepsia no controlada para el embarazo y el posible efecto del medicamento sobre el feto. Antes de planificar un embarazo, debe consultarse con el médico para reevaluar el tratamiento y considerar otras opciones terapéuticas. Es necesario un seguimiento prenatal cuidadoso si se toma Topamax® durante el primer trimestre del embarazo.

Uso para la prevención de migraña. El topiramato está contraindicado para la prevención de migraña en mujeres embarazadas y en mujeres en edad fértil que no usen métodos anticonceptivos altamente eficaces (ver secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción», «Contraindicaciones»).

Periodo de lactancia

Estudios en animales han demostrado la excreción de topiramato en la leche materna. La excreción del topiramato en la leche materna humana no ha sido estudiada en ensayos controlados. Observaciones limitadas sugieren que el topiramato atraviesa la leche materna en cantidades significativas. Los efectos observados en recién nacidos/lactantes amamantados incluyen diarrea, somnolencia, irritabilidad y aumento inadecuado de peso.

Dado que la mayoría de los medicamentos atraviesan la leche materna, se debe decidir si se interrumpe la lactancia o se suspende el medicamento, considerando la importancia del tratamiento para la madre (ver sección «Características de uso»).

Fertilidad

Los estudios en animales no mostraron efectos adversos del topiramato sobre la fertilidad. El impacto del topiramato sobre la fertilidad humana no ha sido establecido.

Capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria.

Topamax® tiene un efecto leve o moderado sobre la capacidad para conducir vehículos y operar maquinaria.

Topamax® actúa sobre el sistema nervioso central y puede causar somnolencia, mareo y otros síntomas. También puede provocar trastornos visuales y/o visión borrosa. Estos efectos adversos pueden ser potencialmente peligrosos para pacientes que conducen automóviles o trabajan con maquinaria, especialmente si el paciente aún no tiene experiencia personal con el medicamento.

Vía de administración y dosis.

El tratamiento debe iniciarse con una dosis baja, aumentando gradualmente hasta alcanzar la dosis eficaz. La dosis y la velocidad de su incremento deben ajustarse según la respuesta clínica.

No es necesario realizar el control de las concentraciones plasmáticas de topiramato para optimizar el tratamiento con Topamax®. En casos raros, la administración de topiramato como terapia adyuvante durante el tratamiento con fenitoína puede requerir el ajuste de la dosis de fenitoína para lograr un efecto clínico óptimo. La adición o suspensión de fenitoína o carbamazepina como terapia adyuvante durante el tratamiento con Topamax® puede requerir el ajuste de la dosis de Topamax®.

Las cápsulas de Topamax® pueden tragarse enteras o abrirse cuidadosamente y verter su contenido sobre una pequeña cantidad (una cucharadita) de alimento blando. El medicamento o la mezcla debe tragarse inmediatamente sin masticar. No se debe guardar la mezcla del contenido de la cápsula con alimento para su uso posterior.

El medicamento puede administrarse independientemente de la ingestión de alimentos.

La suspensión de antiepilépticos, incluido el topiramato, debe realizarse gradualmente con el fin de minimizar el riesgo de crisis o aumento de su frecuencia, independientemente de si el paciente ha tenido antecedentes de crisis epilépticas. En estudios clínicos, las dosis diarias se redujeron en 50–100 mg con intervalos semanales en adultos epilépticos, y en 25–50 mg en adultos que tomaban topiramato en dosis de hasta 100 mg al día para la prevención de migraña. En estudios clínicos con niños, la suspensión del topiramato se realizó gradualmente durante 2–8 semanas.

Monoterapia de epilepsia.

Al suspender los antiepilépticos concomitantes con el fin de pasar a la monoterapia con topiramato, debe considerarse el posible impacto de este cambio sobre la frecuencia de las crisis. Si razones de seguridad no requieren la suspensión inmediata del antiepiléptico concomitante, se recomienda reducir gradualmente su dosis en un tercio cada dos semanas.

Al suspender medicamentos que son inductores de enzimas hepáticas, las concentraciones plasmáticas de topiramato aumentarán. En tales situaciones, si existen indicaciones clínicas, puede reducirse la dosis de Topamax®.

Adultos.

La dosis debe titrarse según la respuesta clínica. El tratamiento debe iniciarse con 25 mg por la noche durante 1 semana, aumentando posteriormente cada semana o cada dos semanas en 25 o 50 mg por día (la dosis diaria se administra en dos tomas). Si el paciente no tolera este régimen de titulación, pueden aumentarse los intervalos entre los incrementos de dosis o aplicarse incrementos menores.

La dosis inicial recomendada de Topamax® en monoterapia en adultos es de 100 a 200 mg por día, divididos en dos tomas. La dosis máxima recomendada es de 500 mg por día, divididos en dos tomas. Algunos pacientes con formas refractarias de epilepsia toleran bien la monoterapia con Topamax® a una dosis de 1000 mg por día. Estas recomendaciones de dosificación se aplican a todos los pacientes adultos, incluidos los de edad avanzada, siempre que no presenten enfermedad renal.

Niños (a partir de 6 años).

La dosis para niños debe titrarse según la respuesta clínica. El tratamiento en niños a partir de 6 años debe iniciarse con 0,5–1 mg/kg por noche durante 1 semana, aumentando posteriormente cada semana o cada dos semanas en 0,5–1 mg/kg por día (la dosis diaria se administra en dos tomas). Si el niño no tolera este régimen de titulación, pueden aumentarse los intervalos entre los incrementos de dosis o aplicarse incrementos menores.

La dosis inicial recomendada de Topamax® en monoterapia en niños a partir de 6 años es de 100 mg por día, según la respuesta clínica (esto equivale aproximadamente a 2 mg/kg de peso corporal por día en niños de 6 a 16 años).

Terapia adyuvante de epilepsia (crisis parciales con o sin generalización secundaria, crisis tónico-clónicas generalizadas primarias o crisis asociadas con el síndrome de Lennox-Gastaut).

Adultos.

Iniciar el tratamiento con 25–50 mg por la noche durante 1 semana. Se han reportado casos de uso de dosis iniciales más bajas, aunque no han sido estudiadas sistemáticamente. Posteriormente, la dosis se incrementa cada semana o cada dos semanas en 25–50 mg por día (la dosis diaria se administra en dos tomas). En algunos pacientes, el efecto puede lograrse con una sola toma diaria.

En estudios clínicos de uso de topiramato como terapia adyuvante, la dosis mínima eficaz fue de 200 mg. La dosis diaria habitual es de 200–400 mg por día en dos tomas.

Estas recomendaciones de dosificación se aplican a todos los pacientes adultos, incluidos los de edad avanzada, siempre que no presenten enfermedad renal (ver sección «Precauciones de uso»).

Niños (a partir de 2 años).

La dosis diaria total recomendada de Topamax® (topiramato) como terapia adyuvante es de aproximadamente 5–9 mg/kg de peso corporal por día, en dos tomas. El tratamiento debe iniciarse con 25 mg (o menos, según 1–3 mg/kg de peso corporal por día) por la noche durante 1 semana, aumentando posteriormente cada semana o cada dos semanas en 1–3 mg/kg de peso corporal por día (la dosis diaria se administra en dos tomas) hasta alcanzar el efecto terapéutico. En estudios clínicos se evaluaron dosis de hasta 30 mg/kg de peso corporal por día, que en general fueron bien toleradas.

Migraña.

Adultos.

La dosis diaria total recomendada de topiramato para la prevención de crisis de migraña es de 100 mg, divididos en dos tomas. El tratamiento debe iniciarse con 25 mg por la noche durante 1 semana, aumentando posteriormente en 25 mg por día cada semana tras cada incremento de dosis. Si el paciente no tolera este régimen de titulación, pueden aumentarse los intervalos entre los incrementos de dosis.

En algunos pacientes, la respuesta clínica se logra con 50 mg de topiramato por día. En estudios clínicos, los pacientes recibieron hasta 200 mg de topiramato por día. Esta dosificación puede ser eficaz en algunos pacientes, aunque se recomienda su uso con precaución para prevenir el aumento de la frecuencia de reacciones adversas.

Grupos de pacientes especiales.

Alteraciones de la función renal.

Dado que el aclaramiento plasmático y renal del topiramato está reducido en pacientes con función renal alterada (CLCR ≤ 70 ml/min), el topiramato debe administrarse con precaución a estos pacientes. Los pacientes con alteración renal conocida pueden requerir más tiempo para alcanzar un estado de equilibrio tras cada dosis. Se recomienda la mitad de la dosis inicial y de mantenimiento habitual (ver sección «Propiedades farmacológicas»).

El topiramato se elimina del plasma durante la hemodiálisis; por tanto, se recomienda administrar una dosis adicional de Topamax® el día de la hemodiálisis, equivalente aproximadamente a la mitad de la dosis diaria habitual. La dosis adicional debe dividirse en dos tomas y administrarse al inicio y tras finalizar el procedimiento de hemodiálisis. La dosis adicional puede variar según las características del sistema de diálisis utilizado (ver sección «Propiedades farmacológicas»).

Alteraciones de la función hepática.

Topamax® debe administrarse con precaución a pacientes con alteraciones hepáticas de moderada a grave debido al aclaramiento reducido del topiramato.

Pacientes de edad avanzada.

No se requiere ajuste de dosis para el tratamiento de pacientes de edad avanzada, siempre que no presenten alteraciones de la función renal.

Niños.

Monoterapia de epilepsia. Administrar a niños a partir de 6 años.

Terapia adyuvante (crisis parciales con o sin generalización secundaria, crisis tónico-clónicas generalizadas primarias o crisis asociadas con el síndrome de Lennox-Gastaut). Administrar a niños a partir de 2 años.

Migraña. Topamax® no se recomienda para el tratamiento o prevención de migraña en niños debido a la insuficiencia de datos sobre seguridad y eficacia.

Sobredosificación.

Síntomas.

Se han reportado casos de sobredosificación con topiramato. Los signos y síntomas de sobredosificación con Topamax® incluyen convulsiones, somnolencia, trastornos del habla, visión borrosa, diplopía, alteraciones del pensamiento, alteraciones de la coordinación, letargo, estupor, hipotensión arterial, dolor abdominal, agitación, mareo y depresión. En la mayoría de los casos no hubo consecuencias clínicas graves, aunque se han registrado casos fatales tras sobredosificación con combinación de varios medicamentos, incluido el topiramato.

La sobredosificación de topiramato puede provocar una acidosis metabólica grave (ver «Precauciones de uso»).

Tratamiento.

En caso de sobredosificación aguda de topiramato, si ha transcurrido poco tiempo desde la ingestión, debe realizarse inmediatamente el lavado gástrico o provocarse el vómito. En estudios in vitro se ha demostrado que el carbón activado adsorbe el topiramato. Si es necesario, se recomienda administrar terapia sintomática y una ingesta abundante de líquidos. La hemodiálisis es un procedimiento eficaz para eliminar el topiramato del organismo.

Reacciones adversas.

El perfil de seguridad de la topiramida se evaluó a partir de los datos de la base de datos de estudios clínicos sobre el uso de topiramida como terapia adyuvante en el tratamiento de crisis tónico-clónicas primariamente generalizadas, crisis parciales, crisis asociadas con el síndrome de Lennox-Gastaut, así como monoterapia en el tratamiento de epilepsia recién diagnosticada o recientemente diagnosticada y en la prevención de la migraña, en 4111 pacientes (3182 recibieron topiramida y 929 recibieron placebo), que participaron en 20 estudios doble ciego, y en 2847 pacientes que participaron en 34 estudios abiertos. La mayoría de las reacciones adversas fueron de grado leve a moderado. En la tabla 3 que se muestra a continuación se enumeran las reacciones adversas observadas durante los estudios clínicos y en el período poscomercialización. Las reacciones adversas se clasifican por frecuencia de la siguiente manera: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1000 a < 1/100), raras (≥ 1/10000 a < 1/1000) y desconocida (no puede determinarse a partir de los datos disponibles).

Las reacciones adversas más frecuentes con una frecuencia de aparición > 5 % y mayor que en el grupo placebo durante los estudios con topiramida fueron: anorexia, disminución del apetito, bradipsiquia, depresión, trastorno del habla expresivo, insomnio, alteración de la coordinación motora, dificultad de concentración, vértigo, disartria, alteración del gusto, hipoestesia, letargo, trastorno de la memoria, nistagmo, parestesia, somnolencia, temblor, diplopía, visión borrosa, diarrea, náuseas, fatiga, irritabilidad y pérdida de peso.

Tabla 3

*Reacciones adversas notificadas en el período poscomercialización (notificaciones espontáneas). Su frecuencia se ha calculado según datos de estudios clínicos.

Malformaciones congénitas y restricción del crecimiento fetal (ver secciones «Precauciones de uso» y «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Perfil de seguridad particular en niños.

Reacciones adversas observadas en niños con una frecuencia ≥ 2 veces mayor que en adultos durante estudios controlados doble ciego: disminución del apetito, aumento del apetito, acidosis hipercloremica, hipokalemia, trastornos del comportamiento, agresividad, apatía, insomnio primario, ideas suicidas, alteración de la concentración, letargo, alteración del ritmo circadiano del sueño, mala calidad del sueño, lagrimeo excesivo, bradicardia sinusal, sensaciones inusuales, alteración de la marcha.

Reacciones adversas observadas únicamente en niños durante estudios controlados doble ciego: eosinofilia, hiperactividad psicomotriz, vértigo, vómitos, hipertermia, pirexia e incapacidad de aprendizaje.

Período de validez. 2 años.

Condiciones de conservación.

Conservar en el envase original con tapa bien cerrada, para protegerlo de la humedad, a una temperatura no superior a 25 ºC. Conservar en un lugar inaccesible para los niños.

Envase.

28 cápsulas en frasco de polietileno de alta densidad con tapa de seguridad a prueba de apertura por niños; 1 frasco por envase de cartón.

Categoría de dispensación. Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante.

Responsable de la liberación del lote:

Janssen-Cilag S.p.A.
Janssen Cilag S.p.A.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Via C. Janssen, 04100 Borgo S. Michele, Latina, Italia /
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