Topamax®

ISTRUZIONE PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE Topamax® (Topamax®)

Composizione:

principio attivo: topiramato;

1 capsula contiene 25 mg o 50 mg di topiramato;

eccipienti: saccarosio, povidone, acetato di cellulosa, gelatina, acqua purificata, monolaurato di sorbitano, laurilsolfato sodico, biossido di titanio (E 171), soluzione di lacca di shellac in etanolo, ossido di ferro nero (E 172), alcool butilico, alcool isopropilico, propilenglicole, idrossido di ammonio.

Forma farmaceutica. Capsule.

Principali proprietà fisico-chimiche:

capsule da 25 mg: capsule rigide di gelatina di dimensione n. 1, composte da un corpo opaco di colore bianco con la scritta «25 mg» e un cappuccio trasparente con la scritta «TOP». Il contenuto delle capsule è costituito da granuli di colore bianco o quasi bianco;

capsule da 50 mg: capsule rigide di gelatina di dimensione n. 0, composte da un corpo opaco di colore bianco con la scritta «50 mg» e un cappuccio trasparente con la scritta «TOP». Il contenuto delle capsule è costituito da granuli di colore bianco o quasi bianco.

Gruppo farmacoterapeutico. Antiepilettici. Altri antiepilettici. Topiramato. Codice ATC N03A X11.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Topiramato appartiene alla classe dei monosaccaridi sostituiti con gruppo sulfamato. Il meccanismo esatto attraverso cui il topiramato esercita il suo effetto anticonvulsivante e la prevenzione delle emicranie non è noto. Studi elettrofisiologici e biochimici su colture di neuroni hanno evidenziato tre proprietà che potrebbero essere correlate all'efficacia antiepilettica del topiramato.

Il topiramato blocca i canali del sodio e inibisce l'insorgenza di potenziali d'azione ripetuti in seguito a una prolungata depolarizzazione della membrana neuronale. Il topiramato aumenta la frequenza di attivazione dei recettori GABA_A mediata dal γ-amminobutirato (GABA), nonché incrementa la capacità del GABA di indurre un flusso di ioni cloruro nei neuroni, indicando la proprietà del topiramato di potenziare l'attività di questo neurotrasmettitore inibitorio. Questo effetto non è bloccato dal flumazenil, antagonista dei benzodiazepine. Inoltre, il topiramato non aumenta la durata del tempo in cui i canali ionici sono aperti, differenziandosi in questo modo dai barbiturici, che modulano i recettori GABA_A.

Il topiramato può modulare il sottotipo di recettori GABA_A insensibile ai benzodiazepine, a causa delle significative differenze nelle proprietà antiepilettiche tra topiramato e benzodiazepine. Il topiramato interferisce con la capacità del kainato di attivare il sottotipo di recettori glutammatergici kainato/AMPA (acido α-amino-3-idrossi-5-metil-4-isossazolpropionico), ma non ha un effetto evidente sull'attività del N-metil-D-aspartato (NMDA) tra i sottotipi di recettori NMDA. Questi effetti del topiramato sono dipendenti dalla concentrazione plasmatica nell'intervallo da 1 μmol a 200 μmol, con attività minima nell'intervallo da 1 μmol a 10 μmol.

Inoltre, il topiramato inibisce l'attività di alcuni isoenzimi della carbonico anidrasi. Tuttavia, in termini di potenza, questo effetto farmacologico del topiramato è notevolmente inferiore rispetto a quello dell'acetazolamide, un noto inibitore della carbonico anidrasi; pertanto, questa attività del topiramato non è considerata un componente principale del suo effetto antiepilettico.

Farmacocinetica.

Il profilo farmacocinetico del topiramato, rispetto ad altri farmaci antiepilettici, è caratterizzato da un lungo emivita plasmatica, da una farmacocinetica lineare, da un chiarimento prevalentemente renale, dall'assenza di significativo legame alle proteine plasmatiche e dall'assenza di metaboliti attivi clinicamente rilevanti.

Il topiramato non è un potente induttore degli enzimi che metabolizzano i farmaci, può essere somministrato indipendentemente dall'assunzione di cibo e non richiede un monitoraggio routinario delle concentrazioni plasmatiche. Studi clinici non hanno mostrato una correlazione statisticamente significativa tra le concentrazioni plasmatiche e l'efficacia o le reazioni avverse.

Assorbimento. Il topiramato viene assorbito rapidamente ed efficacemente. Dopo somministrazione orale di 100 mg di topiramato a volontari sani, la concentrazione plasmatica massima (C_max) media di 1,5 μg/ml viene raggiunta entro 2–3 ore (T_max). Dopo somministrazione orale di topiramato marcato radioattivamente e valutazione della radioattività nell'urina, si è stabilito che il livello medio di assorbimento della dose orale di 100 mg di 14C-topiramato è almeno dell'81%. Il cibo non ha un impatto clinicamente rilevante sulla biodisponibilità del topiramato.

Distribuzione. Il 13–17% del topiramato è legato alle proteine plasmatiche. Si è dimostrato che un sito con debole capacità di legame al topiramato sui globuli rossi raggiunge la saturazione a concentrazioni plasmatiche superiori a 4 μg/ml. Il volume di distribuzione varia inversamente in rapporto alla dose. Dopo somministrazione singola di dosi comprese tra 100 e 1200 mg, il valore medio del volume apparente di distribuzione è compreso tra 0,80 e 0,55 l/kg. Il volume di distribuzione dipende dal sesso: nelle donne è circa il 50% rispetto ai valori osservati negli uomini, probabilmente a causa del maggiore contenuto di tessuto adiposo nel corpo femminile; tale differenza non è clinicamente rilevante.

Metabolismo. In volontari sani, il topiramato subisce prevalentemente un metabolismo minimo (~20%). Tuttavia, nei pazienti che ricevono terapie concomitanti con farmaci antiepilettici noti per indurre enzimi metabolizzanti, il metabolismo del topiramato aumenta fino al 50%. Sono stati isolati e identificati sei metaboliti del topiramato nel plasma, nell'urina e nelle feci umane, formati attraverso idrossilazione, idrolisi e glucuronidazione. Ciascuno di questi metaboliti rappresenta meno del 3% della radioattività totale nell'urina dopo somministrazione di 14C-topiramato. Studi su due metaboliti che conservano la maggior parte della struttura del topiramato hanno mostrato che questi esercitano un effetto anticonvulsivante minimo o nullo.

Eliminazione. La via principale di eliminazione del topiramato invariato (almeno l'81% della dose) e dei suoi metaboliti nell'uomo è renale. Circa il 66% della dose di 14C-topiramato viene escreto in forma invariata nell'urina entro 4 giorni. Dopo somministrazione di 50 mg e 100 mg di topiramato due volte al giorno, il chiarimento renale medio è rispettivamente di circa 18 ml/min e 17 ml/min, indicando un riassorbimento tubulare del topiramato a livello renale. Questi dati sono in accordo con studi su ratti ai quali è stato somministrato topiramato insieme a probenecid, mostrando un significativo aumento del chiarimento renale del topiramato. Dopo somministrazione orale, il chiarimento plasmatico del farmaco è compreso tra 20 e 30 ml/min.

Linearità. Il topiramato presenta una bassa variabilità intersoggetto nelle concentrazioni plasmatiche, rendendo le sue proprietà farmacocinetiche prevedibili. La farmacocinetica del topiramato è lineare, il chiarimento plasmatico rimane costante e l'area sotto la curva concentrazione-tempo aumenta in modo proporzionale alla dose dopo somministrazione di dosi comprese tra 100 mg e 400 mg a volontari sani. Nei pazienti con funzione renale normale, la concentrazione di equilibrio plasmatica viene raggiunta entro 4–8 giorni. Il valore di C_max dopo somministrazione orale ripetuta di 100 mg di topiramato due volte al giorno in volontari sani è di 6,76 μg/ml. Dopo somministrazione ripetuta di dosi di 50 e 100 mg due volte al giorno, il periodo medio di emivita del topiramato nel plasma è di circa 21 ore.

Somministrazione concomitante con altri farmaci antiepilettici. La somministrazione ripetuta di topiramato in dosi da 100 a 400 mg due volte al giorno in concomitanza con fenitoina o carbamazepina dimostra un aumento dose-proporzionale della concentrazione plasmatica di topiramato.

Compromissione renale. In pazienti con compromissione renale moderata o grave, il chiarimento plasmatico e renale del topiramato è ridotto (CL_CR ≤ 70 ml/min). Di conseguenza, con l'assunzione di una dose prestabilita, nei pazienti con compromissione renale si prevedono concentrazioni plasmatiche di equilibrio più elevate rispetto ai pazienti con funzione renale normale. Ai pazienti con nota compromissione renale potrebbe essere necessario più tempo per raggiungere le concentrazioni di equilibrio dopo ogni dose. Ai pazienti con compromissione renale moderata o grave si raccomanda di utilizzare metà della dose iniziale e di mantenimento abituale.

Il topiramato viene efficacemente eliminato dal plasma mediante emodialisi. Un'emodialisi prolungata può causare una riduzione della concentrazione di topiramato al di sotto del livello necessario per mantenere l'effetto anticonvulsivante. Per evitare rapide riduzioni della concentrazione plasmatica di topiramato durante l'emodialisi, potrebbe essere necessaria una dose supplementare. Nella scelta della dose, si devono considerare: 1) la durata del periodo di dialisi; 2) la velocità di chiarimento del sistema di dialisi utilizzato; 3) il valore del chiarimento renale del topiramato nel paziente in dialisi.

Compromissione epatica. Nei pazienti con compromissione epatica da moderata a grave, il chiarimento del topiramato è ridotto in media del 26%. Pertanto, il topiramato deve essere somministrato con cautela in pazienti con compromissione epatica.

Pazienti anziani. Nei pazienti anziani senza malattie renali, il chiarimento plasmatico del topiramato non cambia.

Bambini (fino a 12 anni). La farmacocinetica del topiramato nei bambini, come negli adulti, quando il Topamax® viene utilizzato come terapia aggiuntiva, è lineare; il chiarimento non dipende dalla dose e le concentrazioni plasmatiche di equilibrio aumentano proporzionalmente alla dose. Tuttavia, nei bambini il chiarimento è più elevato e l'emivita più breve. Di conseguenza, le concentrazioni plasmatiche di topiramato dopo somministrazione delle stesse dosi per chilogrammo di peso corporeo possono essere inferiori nei bambini rispetto agli adulti. Come negli adulti, i farmaci antiepilettici che inducono enzimi epatici riducono le concentrazioni plasmatiche di equilibrio del topiramato nei bambini.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Come terapia monointervento per il trattamento di adulti e bambini a partire dai 6 anni di età con crisi parziali con o senza generalizzazione secondaria e crisi tonico-cloniche generalizzate primarie.

Come terapia aggiuntiva per il trattamento di adulti e bambini a partire dai 2 anni di età con crisi parziali con o senza generalizzazione secondaria o crisi tonico-cloniche generalizzate primarie e per il trattamento delle crisi associate al sindrome di Lennox-Gastaut.

Per la prevenzione delle crisi di emicrania negli adulti, dopo un'attenta valutazione delle alternative terapeutiche disponibili. Il topiramato non è raccomandato per il trattamento di condizioni acute.

Controindicazioni.

Ipersensibilità a qualsiasi componente del medicinale.

Prevenzione dell'emicrania in donne in stato di gravidanza e in donne in età fertile che non utilizzano metodi contraccettivi altamente efficaci.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Effetto di Topamax® su altri farmaci antiepilettici.

La somministrazione concomitante di Topamax® con altri farmaci antiepilettici (fenitoina, carbamazepina, acido valproico, fenobarbitale, primidone) non influenza le concentrazioni plasmatiche di equilibrio di questi farmaci, ad eccezione di singoli pazienti nei quali l'uso concomitante di Topamax® e fenitoina può causare un aumento della concentrazione plasmatica di fenitoina. Ciò potrebbe essere correlato all'inibizione di un'isoforma polimorfica specifica del enzima (CYP2C19). Pertanto, in ogni paziente che assume fenitoina e presenta segni o sintomi clinici di intossicazione, è necessario monitorare il livello plasmatico di fenitoina.

Gli studi sulle interazioni farmacocinetiche in pazienti con epilessia hanno mostrato che l'assunzione concomitante di topiramato in dosi da 100 a 400 mg al giorno con lamotrigina non influenza le concentrazioni plasmatiche di equilibrio di lamotrigina. Inoltre, non sono state osservate variazioni nelle concentrazioni plasmatiche di equilibrio di topiramato durante o dopo la sospensione del trattamento con lamotrigina (dose media di 327 mg al giorno).

Il topiramato inibisce l'enzima CYP2C19 e può interagire con altre sostanze metabolizzate da questo enzima (ad esempio diazepam, imipramina, moclobemide, proguanil, omeprazolo).

Effetto di altri farmaci antiepilettici su Topamax®.

Fenitoina e carbamazepina riducono le concentrazioni plasmatiche di Topamax®. L'aggiunta o la sospensione di fenitoina o carbamazepina durante il trattamento con Topamax® può richiedere un aggiustamento della dose di quest'ultimo. La dose deve essere titolata fino al raggiungimento dell'effetto terapeutico desiderato. L'aggiunta o la sospensione dell'acido valproico non determina variazioni clinicamente rilevanti della concentrazione plasmatica di Topamax® e, di conseguenza, non richiede modifiche della dose di Topamax®.

I risultati di tali interazioni sono riportati nella tabella 1.

Tabella 1

↔ – assenza di effetto (variazione ≤ 15 %);

** – aumento della concentrazione in singoli pazienti;

• – riduzione della concentrazione nel plasma sanguigno;

ND – non studiato;

PEP – farmaco antiepilettico.

Interazioni con altri medicinali.

Digossina.

Negli studi con dose singola, l’area sotto la curva concentrazione-tempo della digossina nel plasma (AUC) è diminuita del 12 % quando Topamax® è stato assunto contemporaneamente. L’importanza clinica di questa osservazione non è nota. Nei pazienti che assumono digossina, durante la prescrizione o la sospensione di Topamax®, è necessario prestare particolare attenzione al monitoraggio regolare della concentrazione di digossina nel siero.

Sostanze che deprimono il sistema nervoso centrale (SNC).

Negli studi clinici non è stata valutata l’assunzione contemporanea di Topamax® con alcol o altre sostanze che deprimono il SNC. Non è raccomandata l’assunzione di Topamax® insieme all’alcol o ad altri farmaci che deprimono il SNC.

Hypericum perforatum (erba di San Giovanni).

L’uso concomitante di topiramato e Hypericum perforatum comporta un rischio di riduzione della concentrazione plasmatica del topiramato e di diminuzione della sua efficacia. Non sono stati condotti studi clinici su questa interazione.

Contraccettivi orali.

Negli studi farmacocinetici sull’interazione tra farmaci condotti su volontari sani, l’uso di Topamax® come terapia monoterapica alle dosi di 50–200 mg al giorno contemporaneamente a un contraccettivo orale combinato (norethindrone 1 mg + etinilestradiolo 35 mcg) non è stato associato a variazioni statisticamente significative delle concentrazioni medie (AUC) di nessuno dei componenti del contraccettivo orale. In un altro studio, l’uso di Topamax® alle dosi di 200, 400 o 800 mg al giorno come terapia aggiuntiva al trattamento con acido valproico in pazienti con epilessia ha determinato una riduzione significativa e dose-dipendente dell’efficacia dell’etinilestradiolo (rispettivamente 18 %, 21 % e 30 %). In entrambi gli studi, Topamax® (alle dosi di 50–200 mg al giorno in volontari sani e 200–800 mg al giorno in pazienti con epilessia) non ha avuto un effetto significativo sulla concentrazione di norethindrone. Sebbene con dosi di 200–800 mg al giorno in pazienti con epilessia si sia osservata una riduzione dose-dipendente della concentrazione di etinilestradiolo, con dosi di 50–200 mg al giorno in volontari sani non è stata osservata alcuna variazione dose-dipendente significativa della concentrazione di etinilestradiolo. L’importanza clinica di queste variazioni non è nota. Va considerato il rischio di riduzione dell’efficacia dei contraccettivi e di aumento delle emorragie da rottura in pazienti che assumono contraccettivi orali combinati contemporaneamente a Topamax®. Le pazienti devono essere avvertite della necessità di segnalare qualsiasi variazione nella durata e nel carattere delle emorragie durante l’assunzione di contraccettivi contenenti estrogeni. Anche in assenza di emorragie da rottura, l’efficacia dei contraccettivi può essere ridotta.

Farmaci a base di litio.

In volontari sani si è osservata una riduzione (fino al 18 %) dell’AUC del litio durante l’assunzione concomitante di topiramato alla dose di 200 mg al giorno. In pazienti con disturbo bipolare, la farmacocinetica del litio è rimasta invariata durante il trattamento concomitante con topiramato alle dosi di 200 mg al giorno, mentre con dosi di 600 mg al giorno si è osservato un aumento dell’AUC del litio fino al 26 %. Si raccomanda il monitoraggio della concentrazione plasmatica del litio durante l’uso concomitante con topiramato.

Risperidone.

Gli studi sull’interazione condotti con dosi singole in volontari sani e con dosi ripetute in pazienti con disturbo bipolare hanno mostrato risultati simili. L’assunzione concomitante di risperidone alle dosi di 1–6 mg al giorno con topiramato alle dosi di 100, 250 e 400 mg al giorno ha determinato una riduzione delle concentrazioni di risperidone del 16 % e del 33 % dell’AUC rispettivamente per le dosi di 250 e 400 mg al giorno. Tuttavia, le differenze nell’AUC della sostanza attiva con l’uso di risperidone come monoterapia o in combinazione con topiramato non sono risultate statisticamente significative. Sono state osservate minime variazioni nella farmacocinetica della sostanza attiva e dei metaboliti attivi (risperidone e 9-idrossirisperidone) e nessuna variazione nella farmacocinetica del 9-idrossirisperidone. Non sono state osservate variazioni clinicamente significative nell’esposizione sistemica dei metaboliti attivi sia di risperidone che di topiramato. Dopo l’aggiunta di topiramato alle dosi di 250–400 mg al giorno al trattamento con risperidone alle dosi di 1–6 mg al giorno, si è osservato un aumento della frequenza di reazioni avverse (90 % e 54 % rispettivamente). Le reazioni avverse più comuni dopo l’aggiunta di topiramato al trattamento con risperidone sono state sonnolenza (27 % e 12 %), parestesie (22 % e 0 %) e nausea (18 % e 9 % rispettivamente).

Idroclorotiazide.

In uno studio sull’interazione in volontari sani è stata valutata la farmacocinetica delle concentrazioni di equilibrio di idroclorotiazide (25 mg ogni 24 ore) e topiramato (96 mg ogni 12 ore) durante monoterapia e trattamento concomitante. I risultati dello studio hanno mostrato che l’assunzione concomitante di topiramato e idroclorotiazide aumenta i valori di Cmax e AUC di topiramato rispettivamente del 27 % e del 29 %. L’importanza clinica di queste variazioni non è nota. La prescrizione di idroclorotiazide a pazienti che assumono topiramato potrebbe richiedere un aggiustamento della dose di topiramato. I parametri farmacocinetici di idroclorotiazide non sono stati significativamente modificati durante la terapia concomitante con topiramato. Gli esami clinici di laboratorio hanno mostrato una riduzione del livello di potassio nel siero con l’uso di topiramato o idroclorotiazide, riduzione più marcata quando topiramato e idroclorotiazide sono usati in combinazione.

Metformina.

In uno studio sull’interazione in volontari sani è stata valutata la farmacocinetica delle concentrazioni di equilibrio di metformina e topiramato nel plasma durante monoterapia con metformina e trattamento concomitante con metformina e topiramato. I risultati dello studio hanno mostrato che i valori medi di Cmax e AUC0-12h di metformina aumentavano rispettivamente dell’18 % e del 25 %, mentre il valore medio di CL/F diminuiva del 20 % quando metformina era assunta contemporaneamente a topiramato. Topiramato non ha influenzato il tmax di metformina. L’importanza clinica dell’effetto di topiramato sulla farmacocinetica di metformina non è nota. Con l’assunzione orale, la clearance di topiramato dal plasma diminuisce con l’uso concomitante di metformina. Il livello di variazione della clearance non è noto. L’importanza clinica dell’effetto di metformina sulla farmacocinetica di topiramato non è nota.

Nel caso di prescrizione o sospensione di Topamax® in pazienti trattati con metformina, è necessario monitorare regolarmente il loro stato diabetico.

Pioglitazone.

In uno studio sull’interazione in volontari sani è stata valutata la farmacocinetica delle concentrazioni di equilibrio di topiramato e pioglitazone nel plasma durante monoterapia con pioglitazone e trattamento concomitante con pioglitazone e topiramato. È stata osservata una riduzione dell’AUCτ,ss di pioglitazone del 15 % senza variazioni di Cmax,ss. Il risultato non è statisticamente significativo. Inoltre, è stata osservata una riduzione di Cmax,ss e AUCτ,ss del metabolita idrossi attivo rispettivamente del 13 % e del 16 % e una riduzione di Cmax,ss e AUCτ,ss del metabolita cheto attivo del 60 %. L’importanza clinica di questi risultati non è stata stabilita. Quando Topamax® e pioglitazone sono prescritti contemporaneamente, è necessario monitorare regolarmente lo stato diabetico dei pazienti.

Glibenclamide.

In uno studio sull’interazione in pazienti con diabete mellito di tipo II è stata valutata la farmacocinetica delle concentrazioni di equilibrio di glibenclamide alla dose di 5 mg al giorno durante monoterapia e trattamento concomitante con topiramato alla dose di 150 mg al giorno. È stata osservata una riduzione dell’AUC24 di glibenclamide del 25 % con l’uso concomitante di topiramato. L’esposizione sistemica dei metaboliti attivi 4-trans-idrossiglibenclamide (M1) e 3-cis-idrossiglibenclamide (M2) è diminuita rispettivamente del 13 % e del 15 %. Il trattamento concomitante con glibenclamide non ha influenzato le concentrazioni di equilibrio di topiramato.

Quando Topamax® e glibenclamide sono prescritti contemporaneamente, è necessario monitorare regolarmente lo stato diabetico dei pazienti.

Altri tipi di interazioni.

Farmaci che favoriscono lo sviluppo di nefrolitiasi.

L’uso concomitante di Topamax® con altri farmaci che favoriscono lo sviluppo di nefrolitiasi può aumentare il rischio di formazione di calcoli renali. Durante il trattamento con Topamax® si deve evitare l’uso di tali farmaci poiché possono indurre cambiamenti fisiologici che portano alla nefrolitiasi.

Acido valproico.

L’uso concomitante di topiramato con acido valproico è associato a iperamonemia con o senza encefalopatia in pazienti che tolleravano bene il trattamento con questi farmaci separatamente. Nella maggior parte dei casi, i sintomi e i segni scompaiono dopo l’interruzione di uno dei farmaci. Questa reazione avversa non è correlata a un’interazione farmacocinetica.

Sono stati riportati casi di ipotermia (riduzione della temperatura corporea a < 35 °C) con l’uso concomitante di acido valproico e topiramato, sia in presenza che in assenza di iperamonemia. Questa reazione avversa in pazienti che assumono topiramato e acido valproico contemporaneamente può manifestarsi sia all’inizio del trattamento con topiramato che dopo un aumento della dose giornaliera.

Warfarin.

È stato riportato un calo del tempo di protrombina/rapporto internazionale normalizzato (PT/INR) in pazienti che assumevano topiramato in combinazione con warfarin. Pertanto, è necessario monitorare attentamente l’INR in pazienti che assumono contemporaneamente topiramato e warfarin.

Ulteriori studi sull’interazione farmacocinetica tra farmaci.

Sono stati condotti ulteriori studi clinici per valutare possibili interazioni farmacocinetiche tra topiramato e altri farmaci. Le variazioni di Cmax e AUC risultanti dall’interazione sono riportate nella tabella 2. Nella prima colonna è indicato il farmaco assunto durante la terapia concomitante. Nella seconda colonna sono descritte le variazioni della concentrazione del farmaco assunto durante la terapia concomitante con l’aggiunta di topiramato. Nella terza colonna (concentrazione di topiramato) è indicato l’effetto dell’uso concomitante del farmaco sulla concentrazione di topiramato.

Tabella 2

Riepilogo dei risultati degli ulteriori studi clinici sull’interazione farmacocinetica tra farmaci.

Variazione percentuale del valore di Cmax nel plasma o dell'AUC rispetto alla monoterapia.

↔ – assenza di effetto su Cmax e AUC (non superiore al 15% rispetto ai valori iniziali).

ND – non studiato.

*DEA – desacetildiltiazem, DEM – N-dimetildiltiazem.

bL'AUC della flunarizina è aumentata del 14% nei pazienti che assumevano solo flunarizina. L'aumento dell'effetto potrebbe essere correlato all'accumulo durante il raggiungimento delle concentrazioni di equilibrio.

Caratteristiche d'uso.

In caso di sospensione rapida di topiramato, si raccomanda un monitoraggio clinico del paziente (vedere informazioni aggiuntive nella sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Come con altri farmaci antiepilettici, in alcuni pazienti può verificarsi un aumento della frequenza delle crisi o l’insorgenza di nuovi tipi di crisi durante il trattamento con topiramato. Questi fenomeni possono essere conseguenza di un sovradosaggio, di una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di farmaci antiepilettici assunti in associazione, di un peggioramento della malattia o di un effetto paradossale.

Un’adeguata idratazione è molto importante durante il trattamento con topiramato per ridurre il rischio di nefrolitiasi. L’assunzione di una quantità sufficiente di liquidi prima e durante l’attività fisica o l’esposizione a temperature elevate può ridurre il rischio di reazioni avverse correlate al calore (vedere sezione «Effetti indesiderati»).

Donne in età fertile.

Il topiramato può causare malformazioni congenite e un ritardo della crescita fetale (basso peso alla nascita e ridotta crescita in rapporto all’età gestazionale) quando somministrato a donne in gravidanza. I dati del Registro nordamericano dei farmaci antiepilettici indicano un’incidenza di circa tre volte maggiore di malformazioni congenite gravi (4,3%) con la monoterapia a base di topiramato rispetto al gruppo di riferimento non esposto a farmaci antiepilettici (1,4%). Inoltre, dati da altri studi indicano un aumento del rischio di effetti teratogeni quando i farmaci antiepilettici sono utilizzati in terapia combinata rispetto alla monoterapia.

Prima di iniziare il trattamento con topiramato, alle donne in età fertile deve essere effettuato un test di gravidanza e deve essere raccomandato un metodo contraccettivo altamente efficace (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). La paziente deve essere completamente informata sui rischi associati all’uso di topiramato durante la gravidanza (vedere sezioni «Controindicazioni» e «Uso in gravidanza o allattamento»).

Oligoidrosi. Sono stati riportati casi di oligoidrosi (riduzione della sudorazione) associati all’uso di topiramato. Una riduzione della sudorazione e l’ipertermia (aumento della temperatura corporea) possono verificarsi soprattutto nei bambini piccoli esposti a temperature ambientali elevate.

Disturbi dell’umore/depressione. Sono stati riportati aumenti di frequenza di disturbi dell’umore e depressione durante il trattamento con topiramato.

Suicidio/pensieri suicidi. Sono stati riportati casi di pensieri e comportamenti suicidi in pazienti trattati con farmaci antiepilettici per diverse indicazioni. Un’analisi metanalitica di studi controllati con placebo ha evidenziato un lieve aumento del rischio di pensieri e comportamenti suicidi. Il meccanismo di questo fenomeno non è noto e i dati disponibili non escludono la possibilità di un aumento del rischio correlato all’uso di topiramato.

Negli studi clinici controllati in doppio cieco, reazioni avverse suicidarie (pensieri suicidi, tentativi di suicidio e suicidi) sono state osservate nello 0,5% dei pazienti che assumevano topiramato (46 su 8652 pazienti) e con una frequenza circa tre volte superiore rispetto ai pazienti che assumevano placebo (0,2%; 8 su 4045 pazienti).

Pertanto, si raccomanda di monitorare segni di pensieri e comportamenti suicidi nei pazienti sottoposti a questo trattamento. Pazienti (e chi si prende cura di loro) devono consultare immediatamente il medico alla prima comparsa di pensieri o comportamenti suicidi.

Nefrolitiasi. Alcuni pazienti, specialmente quelli predisposti alla nefrolitiasi, possono avere un rischio aumentato di formazione di calcoli renali e di sintomi correlati, come colica renale, dolore renale o dolore laterale. I fattori di rischio per la nefrolitiasi includono la storia pregressa di calcolosi renale, antecedenti familiari di nefrolitiasi e ipercalciuria (vedere «Acidosi metabolica» di seguito). Nessuno di questi fattori di rischio è in grado di prevedere adeguatamente la formazione di calcoli durante l’assunzione di topiramato. Inoltre, il rischio è ulteriormente aumentato nei pazienti che assumono farmaci concomitanti che favoriscono la nefrolitiasi.

Alterazioni della funzione renale.

Il topiramato deve essere somministrato con cautela ai pazienti con compromissione della funzione renale (clearance della creatinina ≤ 70 ml/min) poiché il clearance plasmatico e renale del topiramato è ridotto in questi pazienti. Le raccomandazioni posologiche per pazienti con nota compromissione della funzione renale sono riportate nella sezione «Modalità di somministrazione e posologia».

Alterazioni della funzione epatica. Il topiramato deve essere somministrato con cautela ai pazienti con compromissione della funzione epatica a causa della possibile riduzione del clearance del topiramato.

Miope acuta e glaucoma ad angolo chiuso secondario. Sono stati riportati casi di sindrome da miopia acuta associata a glaucoma ad angolo chiuso secondario con l’uso di Topamax®. I sintomi includono una riduzione acuta dell’acuità visiva e/o dolore oculare. L’esame oculistico può rivelare miopia, riduzione della profondità della camera anteriore dell’occhio, iperemia (arrossamento degli occhi) e aumento della pressione intraoculare. Può anche verificarsi midriasi. Questa sindrome può essere associata a un essudato sottociliare che causa uno spostamento del cristallino e dell’iride, portando allo sviluppo di un glaucoma ad angolo chiuso secondario. I sintomi si manifestano generalmente entro il primo mese di trattamento con Topamax®. A differenza del glaucoma ad angolo aperto primario, raramente osservato in pazienti di età inferiore ai 40 anni, il glaucoma ad angolo chiuso secondario associato al topiramato è stato osservato sia nei bambini che negli adulti. Il trattamento prevede la sospensione immediata di Topamax® e misure appropriate per ridurre la pressione intraoculare.

Un aumento della pressione intraoculare di qualsiasi eziologia, se non trattato adeguatamente, può portare a complicanze gravi, inclusa la perdita permanente della vista.

Si deve valutare attentamente la possibilità di somministrare topiramato a pazienti con anamnesi di disturbi visivi.

Difetti del campo visivo. Nei pazienti trattati con topiramato sono stati osservati difetti del campo visivo indipendenti dall’aumento della pressione intraoculare. Nella maggior parte dei casi osservati negli studi clinici, questi eventi erano reversibili e si risolvevano dopo l’interruzione del trattamento. In caso di comparsa di alterazioni visive in qualsiasi momento durante la terapia, si deve considerare l’opportunità di interrompere il farmaco.

Acidosi metabolica. L’uso di topiramato può causare acidosi metabolica ipercloremica, non associata a deficit di anioni (cioè una riduzione della concentrazione di bicarbonato nel plasma al di sotto dei valori normali in assenza di alcalosi respiratoria). La riduzione della concentrazione di bicarbonato nel siero è dovuta all’inibizione renale dell’anidrasi carbonica da parte del topiramato. Nella maggior parte dei casi, la riduzione della concentrazione di bicarbonato si verifica all’inizio del trattamento, anche se questo effetto può manifestarsi in qualsiasi momento durante la terapia. La riduzione è generalmente lieve o moderata (in media di 4 mmol/l nei pazienti adulti alla dose di 100 mg al giorno e di circa 6 mg/kg/die nei bambini). In alcuni casi, nei pazienti è stata osservata una concentrazione inferiore a 10 mmol/l. Alcune condizioni o trattamenti che causano acidosi (ad esempio malattie renali, gravi malattie respiratorie, stato epilettico, diarrea, interventi chirurgici, dieta chetogenica, assunzione di alcuni farmaci) possono rappresentare fattori aggiuntivi che potenziano l’effetto del topiramato sulla riduzione dei bicarbonati.

L’acidosi metabolica cronica aumenta il rischio di formazione di calcoli renali e può potenzialmente portare all’insorgenza di osteopenia (vedere «Nefrolitiasi»).

Nei bambini, l’acidosi metabolica cronica può causare un ritardo della crescita. L’impatto del topiramato sulle complicanze legate al tessuto osseo non è stato studiato sistematicamente né nei bambini né negli adulti.

A seconda della patologia di base, durante il trattamento con topiramato si raccomandano esami appropriati, inclusi livelli di bicarbonato nel siero. In caso di sintomi o segni (come respiro di Kussmaul, dispnea, anoressia, nausea, vomito, affaticamento eccessivo, tachicardia o aritmia) che indicano acidosi metabolica, si raccomanda un dosaggio del bicarbonato nel siero. In caso di insorgenza o peggioramento dell’acidosi metabolica, si raccomanda di ridurre la dose o interrompere il trattamento con topiramato (riducendo gradualmente la dose).

Il topiramato deve essere somministrato con cautela ai pazienti con fattori di rischio per l’acidosi metabolica.

Disturbi cognitivi. I disturbi cognitivi nell’epilessia sono determinati da molti fattori e possono essere correlati alla causa sottostante, all’epilessia stessa o al trattamento antiepilettico. Sono stati riportati casi di peggioramento delle funzioni cognitive in adulti trattati con topiramato, che hanno richiesto una riduzione della dose o l’interruzione del trattamento. Tuttavia, i dati disponibili sugli effetti del topiramato sulle funzioni cognitive nei bambini sono insufficienti e il legame tra questi effetti e l’uso del farmaco richiede ulteriori studi.

Iperammoniemia ed encefalopatia.

Sono stati riportati casi di iperammoniemia con o senza encefalopatia durante il trattamento con topiramato (vedere sezione «Effetti indesiderati»). Il rischio di iperammoniemia con l’uso di topiramato è dose-dipendente. L’iperammoniemia è riportata più frequentemente quando il topiramato è assunto contemporaneamente all’acido valproico (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Nei pazienti che sviluppano letargia inspiegabile o alterazioni dello stato mentale durante monoterapia con topiramato o terapia aggiuntiva, si raccomanda di considerare la possibilità di encefalopatia iperammoniemica e di effettuare la determinazione dell’ammoniemia.

Caratteristiche dietetiche. Durante il trattamento con topiramato, alcuni pazienti possono perdere peso; pertanto si raccomanda un controllo del peso corporeo. In caso di perdita di peso durante l’assunzione di Topamax®, si deve considerare l’opportunità di una dieta di supporto o di un aumento dell’apporto calorico.

Intolleranza al saccarosio. Il medicinale contiene saccarosio. I pazienti con rari disturbi ereditari di intolleranza al saccarosio, malassorbimento di glucosio-galattosio o carenza di saccarasi-isomaltasi non devono assumere Topamax®.

Uso in gravidanza o allattamento.

Gravidanza

Rischio associato all’epilessia e all’uso di farmaci antiepilettici. Le donne in età fertile devono consultare uno specialista. In caso di pianificazione della gravidanza, si deve rivedere la necessità del trattamento con farmaci antiepilettici. Le donne che assumono farmaci antiepilettici devono evitare l’interruzione improvvisa del trattamento, poiché ciò potrebbe causare un peggioramento delle crisi con conseguenze gravi sia per la madre che per il feto. Ove possibile, si raccomanda la monoterapia, poiché il rischio di malformazioni congenite è maggiore con la terapia combinata rispetto alla monoterapia.

Rischio associato all’uso di topiramato. Il topiramato ha mostrato effetti teratogeni nei topi, nei ratti e nei conigli. Nei ratti, il topiramato attraversa la barriera placentare.

Negli esseri umani, il topiramato attraversa la placenta e concentrazioni simili sono state riscontrate nel sangue del cordone ombelicale e in quello materno.

I dati dei registri di gravidanza indicano che i neonati le cui madri hanno assunto topiramato come monoterapia presentano:

• un rischio aumentato di malformazioni congenite (difetti craniofacciali, inclusa labiopalatoschisi congenita, ipospadia e anomalie di diversi sistemi organici) a seguito dell’uso di topiramato durante il primo trimestre di gravidanza. I dati del Registro nordamericano dei farmaci antiepilettici (NAAED) indicano un’incidenza di malformazioni congenite quasi tre volte superiore (4,3%) rispetto al gruppo di controllo (1,4%) non esposto a farmaci antiepilettici. Inoltre, dati da altri studi indicano un aumento del rischio di effetti teratogeni con la terapia combinata rispetto alla monoterapia. Il rischio sembra essere dose-dipendente; gli effetti sono stati osservati con tutte le dosi. Le donne che hanno assunto topiramato e hanno avuto un figlio con malformazioni congenite presentano un rischio aumentato di malformazioni congenite in gravidanze successive con esposizione a topiramato.
• un aumento della frequenza di nascite con basso peso (< 2500 grammi) rispetto al gruppo di controllo.
• un aumento della frequenza di ritardo della crescita intrauterina (SGA; definito come peso alla nascita inferiore al 10° percentile, corretto per età gestazionale e stratificato per sesso). Gli effetti a lungo termine nei neonati SGA non sono noti.

Uso nell’epilessia. Alle donne in età fertile si raccomanda di considerare metodi alternativi di trattamento. Durante il trattamento con topiramato, le donne in età fertile devono utilizzare metodi contraccettivi altamente efficaci (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Durante la gravidanza, Topamax® deve essere somministrato solo dopo un’adeguata informazione della paziente sui rischi noti di un’epilessia non controllata per la gravidanza e sugli effetti potenziali del farmaco sul feto. In caso di pianificazione della gravidanza, si raccomanda di consultare il medico per una rivalutazione del trattamento e per considerare altre opzioni terapeutiche. È necessario un attento monitoraggio prenatale se Topamax® viene assunto durante il primo trimestre di gravidanza.

Uso per la prevenzione dell’emicrania. Il topiramato è controindicato per la prevenzione dell’emicrania in donne in gravidanza e in donne in età fertile che non utilizzano metodi contraccettivi altamente efficaci (vedere sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione», «Controindicazioni»).

Allattamento

Negli studi sugli animali è stato osservato l’escrezione di topiramato nel latte materno. L’escrezione di topiramato nel latte umano non è stata studiata in studi controllati. Osservazioni limitate suggeriscono che il topiramato passa nel latte materno in quantità significative. Gli effetti osservati nei neonati/lattanti allattati includono diarrea, sonnolenza, irritabilità e insufficiente aumento di peso.

Poiché la maggior parte dei farmaci passa nel latte materno, si deve decidere se interrompere l’allattamento o il trattamento con il farmaco, tenendo conto dell’importanza del farmaco per la madre (vedere sezione «Caratteristiche d’uso»).

Fertilità

Gli studi sugli animali non hanno evidenziato effetti dannosi del topiramato sulla fertilità. L’impatto del topiramato sulla fertilità umana non è stato stabilito.

Capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Topamax® ha un’influenza lieve o moderata sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Topamax® agisce sul sistema nervoso centrale e può causare sonnolenza, vertigini e altri sintomi. Può anche causare disturbi visivi e/o offuscamento della vista. Questi effetti indesiderati possono rappresentare un potenziale rischio per i pazienti che guidano veicoli o lavorano con macchinari, specialmente quando il paziente non ha ancora acquisito esperienza personale con il farmaco.

Modalità e dosi di somministrazione.

Il trattamento deve essere avviato con una bassa dose, aumentata gradualmente fino a raggiungere la dose efficace. La dose e il ritmo di aumento devono essere adattati in base alla risposta clinica.

Il monitoraggio della concentrazione plasmatica di topiramato non è necessario per ottimizzare il trattamento con Topamax®. In rari casi, l’uso di topiramato come terapia aggiuntiva con fenitoina può richiedere un aggiustamento della dose di fenitoina per ottenere un effetto clinico ottimale. L’aggiunta o la sospensione di fenitoina o carbamazepina come terapia aggiuntiva durante il trattamento con Topamax® può richiedere un aggiustamento della dose di Topamax®.

Le capsule di Topamax® possono essere inghiottite intere oppure, con attenzione, aperte e il loro contenuto versato su una piccola quantità (un cucchiaino da tè) di cibo morbido. Il medicinale o la miscela devono essere immediatamente deglutiti senza masticare. Non si deve conservare la miscela del contenuto della capsula con il cibo per un uso successivo.

Il medicinale può essere assunto indipendentemente dall’assunzione di cibo.

La sospensione di farmaci antiepilettici, inclusi quelli contenenti topiramato, deve avvenire gradualmente al fine di minimizzare il rischio di crisi epilettiche o di un aumento della loro frequenza, indipendentemente dal fatto che il paziente abbia o meno un’anamnesi di crisi epilettiche. Negli studi clinici, la dose giornaliera è stata ridotta di 50–100 mg ogni settimana negli adulti con epilessia e di 25–50 mg negli adulti che assumevano topiramato fino a 100 mg al giorno per la profilassi delle emicranie. Negli studi clinici su bambini, la sospensione del topiramato è stata effettuata gradualmente nell’arco di 2–8 settimane.

Monoterapia dell’epilessia.

Quando si sospendono i farmaci antiepilettici concomitanti per passare alla monoterapia con topiramato, si deve considerare il possibile effetto di tale cambiamento sulla frequenza delle crisi. Se non vi sono motivi di sicurezza che richiedano una sospensione immediata del farmaco antiepilettico concomitante, si raccomanda una riduzione graduale della dose di un terzo ogni due settimane.

La sospensione di farmaci induttori degli enzimi epatici comporterà un aumento delle concentrazioni plasmatiche di topiramato. In tali situazioni, se clinicamente indicato, la dose di Topamax® può essere ridotta.

Adulti.

La dose deve essere titolata in base alla risposta clinica. Il trattamento deve iniziare con 25 mg alla sera per 1 settimana, seguita da un aumento settimanale o bisettimanale di 25 o 50 mg al giorno (la dose giornaliera viene somministrata in due somministrazioni). Se il paziente non tollera questo schema di titolazione, si possono aumentare gli intervalli tra gli aumenti di dose o applicare incrementi più piccoli.

La dose iniziale raccomandata di Topamax® per la monoterapia negli adulti è compresa tra 100 e 200 mg al giorno, suddivisi in due somministrazioni. La dose massima raccomandata è di 500 mg al giorno, suddivisi in due somministrazioni. Alcuni pazienti con forme di epilessia refrattarie tollerano bene la monoterapia con Topamax® a una dose di 1000 mg al giorno. Queste raccomandazioni posologiche si applicano a tutti i pazienti adulti, inclusi gli anziani, in assenza di malattie renali.

Bambini (dai 6 anni).

La dose per i bambini deve essere titolata in base alla risposta clinica. Il trattamento nei bambini dai 6 anni deve iniziare con 0,5–1 mg/kg alla sera per 1 settimana, seguita da un aumento settimanale o bisettimanale di 0,5–1 mg/kg al giorno (la dose giornaliera viene somministrata in due somministrazioni). Se il bambino non tollera questo schema di titolazione, si possono aumentare gli intervalli tra gli aumenti di dose o applicare incrementi più piccoli.

La dose iniziale raccomandata di Topamax® per la monoterapia nei bambini dai 6 anni è di 100 mg al giorno, in base alla risposta clinica (circa 2 mg/kg di peso corporeo al giorno nei bambini dai 6 ai 16 anni).

Terapia aggiuntiva nell’epilessia (crisi parziali con o senza generalizzazione secondaria, crisi tonico-cloniche generalizzate primitive o crisi associate al sindrome di Lennox-Gastaut).

Adulti.

Iniziare il trattamento con 25–50 mg alla sera per 1 settimana. Sono stati riportati casi di uso di dosi iniziali più basse, ma non sono stati studiati sistematicamente. Successivamente, la dose deve essere aumentata settimanalmente o bisettimanalmente di 25–50 mg al giorno (la dose giornaliera viene somministrata in due somministrazioni). In alcuni pazienti, l’effetto può essere ottenuto con una somministrazione giornaliera singola.

Negli studi clinici sulla terapia aggiuntiva con topiramato, la dose efficace minima è stata di 200 mg. La dose giornaliera abituale è compresa tra 200 e 400 mg al giorno, in due somministrazioni.

Queste raccomandazioni posologiche si applicano a tutti i pazienti adulti, inclusi gli anziani, in assenza di malattie renali (vedere la sezione «Caratteristiche particolari di impiego»).

Bambini (dai 2 anni).

La dose giornaliera totale raccomandata di Topamax® (topiramato) come terapia aggiuntiva è di circa 5–9 mg/kg di peso corporeo al giorno, in due somministrazioni. Il trattamento deve iniziare con 25 mg (o meno, in base a 1–3 mg/kg di peso corporeo al giorno) alla sera per 1 settimana, seguita da un aumento settimanale o bisettimanale di 1–3 mg/kg di peso corporeo al giorno (la dose giornaliera viene somministrata in due somministrazioni) fino al raggiungimento dell’effetto terapeutico. Negli studi clinici sono state testate dosi fino a 30 mg/kg di peso corporeo al giorno, generalmente ben tollerate.

Emicrania.

Adulti.

La dose giornaliera totale raccomandata di topiramato per la profilassi delle crisi emicraniche è di 100 mg, suddivisi in due somministrazioni. Il trattamento deve iniziare con 25 mg alla sera per 1 settimana, seguita da un aumento di 25 mg al giorno ogni settimana dopo ogni incremento di dose. Se il paziente non tollera questo schema di titolazione, si possono aumentare gli intervalli tra gli aumenti di dose.

In alcuni pazienti, la risposta clinica si ottiene con 50 mg di topiramato al giorno. Negli studi clinici, i pazienti hanno ricevuto fino a 200 mg di topiramato al giorno. Questa dose può essere efficace per alcuni pazienti, ma si raccomanda di prescriverla con cautela per prevenire un aumento della frequenza degli effetti indesiderati.

Gruppi di pazienti particolari.

Alterazioni della funzionalità renale.

Poiché il clearance plasmatico e renale del topiramato è ridotto nei pazienti con funzionalità renale compromessa (clearance della creatinina ≤ 70 ml/min), il topiramato deve essere somministrato con cautela a questi pazienti. Nei pazienti con nota alterazione della funzionalità renale può essere necessario più tempo per raggiungere uno stato stazionario dopo ogni dose. Si raccomanda di utilizzare metà della dose iniziale e di mantenimento abituale (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche»).

Il topiramato viene eliminato dal plasma durante l’emodialisi; pertanto, ai pazienti con insufficienza renale allo stadio terminale, nei giorni di emodialisi, si raccomanda di somministrare una dose aggiuntiva di Topamax® pari a circa metà della dose giornaliera abituale. La dose aggiuntiva deve essere suddivisa in due somministrazioni e somministrata all’inizio e dopo la fine della procedura di emodialisi. La dose aggiuntiva può variare in base alle caratteristiche del sistema di dialisi utilizzato (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche»).

Alterazioni della funzionalità epatica.

Topamax® deve essere somministrato con cautela ai pazienti con compromissione epatica da moderata a grave, a causa del ridotto clearance del topiramato.

Pazienti anziani.

Non è necessario un aggiustamento della dose nei pazienti anziani, a meno che non presentino alterazioni della funzionalità renale.

Bambini.

Monoterapia dell’epilessia. Da utilizzare nei bambini dai 6 anni.

Terapia aggiuntiva (crisi parziali con o senza generalizzazione secondaria, crisi tonico-cloniche generalizzate primitive o crisi associate al sindrome di Lennox-Gastaut). Da utilizzare nei bambini dai 2 anni.

Emicrania. Topamax® non è raccomandato per il trattamento o la profilassi dell’emicrania nei bambini, a causa dell’insufficienza di dati sulla sicurezza ed efficacia.

Sovradosaggio.

Sintomi.

Sono stati riportati casi di sovradosaggio di topiramato. I segni e i sintomi del sovradosaggio di Topamax® includono convulsioni, sonnolenza, disturbi del linguaggio, visione offuscata, diplopia, alterazioni del pensiero, disturbi della coordinazione, letargia, stordimento, ipotensione arteriosa, dolore addominale, agitazione, vertigini e depressione. Nella maggior parte dei casi non si sono verificati esiti clinici gravi, ma sono stati registrati casi fatali dopo sovradosaggio con l’uso di una combinazione di farmaci, tra cui il topiramato.

Il sovradosaggio di topiramato può causare un grave acidosi metabolica (vedere «Caratteristiche particolari di impiego»).

Trattamento.

In caso di sovradosaggio acuto di topiramato, se il tempo trascorso dall’ingestione è breve, è necessario procedere immediatamente al lavaggio gastrico o indurre il vomito. Studi in vitro hanno dimostrato che il carbone attivo adsorbe il topiramato. Se necessario, si raccomanda di somministrare liquidi in abbondanza come terapia sintomatica. L’emodialisi è un intervento efficace per l’eliminazione del topiramato dall’organismo.

Effetti indesiderati

Il profilo di sicurezza della topiramato è stato valutato in base ai dati provenienti da una base di dati di studi clinici sull'uso del topiramato come terapia aggiuntiva nel trattamento delle crisi tonico-cloniche generalizzate primarie, delle crisi parziali e delle crisi associate al sindrome di Lennox-Gastaut, nonché come monoterapia nel trattamento dell'epilessia appena diagnosticata o recentemente diagnosticata o nella prevenzione della migrazione, per un totale di 4111 pazienti (3182 trattati con topiramato e 929 con placebo) che hanno partecipato a 20 studi in doppio cieco e 2847 pazienti che hanno partecipato a 34 studi aperti. La maggior parte degli effetti indesiderati era di lieve o moderata gravità. Nella tabella 3 riportata di seguito sono elencati gli effetti indesiderati osservati durante gli studi clinici e nel periodo post-marketing. Gli effetti indesiderati sono classificati in base alla frequenza come segue: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100 fino a < 1/10), non comune (≥ 1/1000 fino a < 1/100), raro (≥ 1/10000 fino a < 1/1000) e non noto (non può essere determinato dai dati disponibili).

Gli effetti indesiderati più comuni, con una frequenza di insorgenza > 5% e maggiore rispetto al gruppo placebo negli studi con topiramato, sono stati: anoressia, riduzione dell'appetito, bradifrenia, depressione, disturbi del linguaggio espressivo, insonnia, alterazioni della coordinazione motoria, difficoltà di concentrazione, capogiri, disartria, alterazione del gusto, ipoestesia, letargia, disturbi della memoria, nistagmo, parestesia, sonnolenza, tremore, diplopia, visione offuscata, diarrea, nausea, affaticamento, irritabilità e riduzione del peso corporeo.

Tabella 3

*Effetti indesiderati osservati nel periodo post-marketing (segnalazioni spontanee). La loro frequenza è stata calcolata sulla base dei dati degli studi clinici.

Malformazioni congenite e riduzione della crescita fetale (vedere le sezioni «Particolari di impiego» e «Uso in gravidanza o durante l’allattamento»).

Caratteristiche del profilo di sicurezza nei bambini.

Effetti indesiderati osservati nei bambini con frequenza ≥ 2 volte superiore rispetto agli adulti durante studi controllati in doppio cieco: riduzione dell’appetito, aumento dell’appetito, acidosi ipercloremica, ipokaliemia, disturbi del comportamento, aggressività, apatia, insonnia primaria, pensieri suicidi, difficoltà di concentrazione, letargia, alterazioni del ritmo circadiano del sonno, scarsa qualità del sonno, aumento della lacrimazione, bradicardia sinusale, sensazioni insolite, alterazioni della deambulazione.

Reazioni avverse osservate esclusivamente nei bambini durante studi controllati in doppio cieco: eosinofilia, iperattività psicomotoria, vertigini, vomito, ipertermia, piressia e difficoltà di apprendimento.

Periodo di validità. 2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nell’imballaggio originale con tappo ben chiuso, al riparo dall’umidità, a una temperatura non superiore a 25 ºC. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento.

28 capsule in un flacone di polietilene ad alta densità con tappo di sicurezza a prova di bambino; 1 flacone in una scatola di cartone.

Categoria di prescrizione. Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Responsabile del rilascio del lotto:

Janssen-Cilag S.p.A.
Janssen Cilag S.p.A.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Via C. Janssen, 04100 Borgo S. Michele, Latina, Italia
Via C. Janssen, 04100 Borgo S. Michele, Latina, Italy.