Тобрамицин-виста

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ТОБРАМИЦИН-ВИСТА (TOBRAMYCIN-VISTA)

Состав:

действующее вещество: тобрамицин;

1 ампула (5 мл) содержит 300 мг тобрамицина;

вспомогательные вещества: натрия хлорид, натрия гидроксид 1,0 N, кислота серная 2,0 N, вода для инъекций.

Лекарственная форма. Раствор для ингаляций.

Основные физико-химические свойства: прозрачный раствор, свободный от частиц.

Фармакотерапевтическая группа. Антибактериальные аминогликозиды. Код АТХ J01G B01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия.

Тобрамицин — это аминогликозидный антибиотик, производимый Streptomyces tenebrarius. Он действует в первую очередь путем нарушения синтеза белка, что приводит к изменению проницаемости клеточной мембраны, прогрессирующему разрушению клеточной стенки и окончательной гибели клетки. Он является бактерицидным в концентрациях, равных или немного превышающих ингибирующие концентрации.

Точки разрыва.

Установленные пороговые значения чувствительности предназначены для парентерального введения тобрамицина и не применимы при введении препарата в виде аэрозоля. Установлено, что аминогликозиды ингибируют биологическую активность мокроты при муковисцидозе (МВ). Это требует, чтобы концентрации аэрозольного тобрамицина и его бактерицидная активность в мокроте были приблизительно в 10 и 25 раз выше минимальной ингибирующей концентрации (МИК) соответственно для подавления роста P. aeruginosa. В контролируемых клинических исследованиях у 97 % пациентов, получавших тобрамицин, концентрация в мокроте достигала уровня, превышающего МИК P. aeruginosa, выделенного у пациента, в 10 раз, а у 95 % пациентов — в 25 раз. Клиническая польза сохраняется у большинства пациентов, выделяющих штаммы с МИК выше пороговых значений для парентерального введения.

Чувствительность.

В отсутствие установленных стандартных пороговых значений чувствительности для аэрозольного способа введения следует соблюдать осторожность при определении микроорганизмов как чувствительных или устойчивых к тобрамицину в форме небул. Однако клинические исследования тобрамицина показали, что микробиологические данные, указывающие на резистентность к препарату in vitro, не обязательно исключают клиническую пользу для пациента.

Большинство пациентов с изолятами P. aeruginosa с МИК тобрамицина < 128 мкг/мл на момент начала терапии продемонстрировали улучшение функции лёгких после лечения тобрамицином. У пациентов с изолятами P. aeruginosa с МИК ≥ 128 мкг/мл в начальный период вероятность клинического ответа ниже. Однако у 7 из 13 пациентов (54 %) в плацебо-контролируемых исследованиях, получавших тобрамицин и имевших изоляты с МИК ≥ 128 мкг/мл, наблюдалось улучшение функции лёгких.

В течение всего 96-недельного периода расширенных исследований МИК₅₀ тобрамицина в отношении P. aeruginosa увеличилась с 1 до 2 мкг/мл, а МИК₉₀ — с 8 до 32 мкг/мл. На основании данных in vitro и/или клинического опыта можно ожидать, что микроорганизмы, ассоциированные с лёгочными инфекциями при муковисцидозе, будут реагировать на терапию тобрамицином следующим образом:

Лечение тобрамицином в клинических исследованиях показало небольшое, но четкое увеличение минимальных ингибирующих концентраций тобрамицина, амикацина и гентамицина для исследуемых изолятов P. aeruginosa. Каждые дополнительные 6 месяцев лечения приводили к увеличению, сопоставимому по величине с тем, которое наблюдалось в течение 6 месяцев контролируемых исследований. Наиболее распространенным механизмом резистентности к аминогликозидам, наблюдаемым у P. aeruginosa, выделенных от хронически инфицированных пациентов с МВ, является непроницаемость, определяемая общей отсутствием чувствительности ко всем аминогликозидам. Также было показано, что P. aeruginosa, выделенный от пациентов с МВ, демонстрирует адаптивную резистентность к аминогликозидам, характеризующуюся возвращением чувствительности после прекращения применения антибиотика.

Другая информация.

Нет доказательств того, что пациенты, получавшие тобрамицин в течение 18 месяцев, имели больший риск заражения B. cepacia, S. maltophilia или A. xylosoxidans, чем пациенты, не получавшие тобрамицин. Виды Aspergillus чаще выявлялись в мокроте пациентов, получавших тобрамицин; однако о клинических последствиях, таких как аллергический бронхолегочный аспергиллез, сообщали редко и с такой же частотой, как и в контрольной группе. Недостаточно клинических данных о безопасности и эффективности применения у детей в возрасте до 6 лет.

В открытом неконтролируемом исследовании 88 пациентов с МВ (37 пациентов в возрасте от 6 месяцев до 6 лет, 41 пациент в возрасте от 6 до 18 лет и 10 пациентов в возрасте от 18 лет) с ранней (нехронической) инфекцией P. aeruginosa получали лечение тобрамицином в течение 28 дней. Через 28 дней пациенты были рандомизированы в соотношении 1:1 для прекращения (n=45) или продолжения лечения в течение 28 дней (n=43). Первичным результатом был средний срок до рецидива P. aeruginosa (любой штамм), составивший 26,1 и 25,8 месяца для 28-дневной и 56-дневной групп соответственно. У 93 % и 92 % пациентов была констатирована эрадикация инфекции P. aeruginosa через 1 месяц после окончания лечения в 28-дневной и 56-дневной группах соответственно. Применение тобрамицина по режиму дозирования более 28 дней непрерывного лечения не одобрено.

В двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании 51 пациент в возрасте от 3 месяцев до 7 лет с подтвержденным диагнозом МВ и ранней колонизацией P. aeruginosa (определяемой как: первая положительная культура в целом или первая положительная культура после как минимум годичной истории отрицательных культур) получали тобрамицин 300 мг/5 мл или плацебо, оба — ингаляции через небулайзер (PARI LC Plus®) дважды в день в течение 28 дней. Пациенты, получавшие антипсевдомонадную терапию в предыдущем году, были исключены. Всего 26 пациентов были рандомизированы на прием тобрамицина и 25 пациентов — на плацебо. Первичный результат был основан на доле пациентов, свободных от колонизации P. aeruginosa, оцененной посевом мокроты/мазка из горла после завершения 28-дневного периода лечения, и составил 84,6 % (22 из 26 пациентов) в группе тобрамицина и 24 % (6 из 25 пациентов) в группе плацебо (p<0,001). Частота, тип и тяжесть побочных явлений, наблюдавшихся у детей <7 лет, соответствовали известным профилям безопасности тобрамицина.

Применение тобрамицина не показано детям в возрасте до 6 лет.

Клиническая эффективность.

Два идентично разработанных двойных слепых рандомизированных плацебо-контролируемых 24-недельных клинических исследования с параллельными группами (исследование 1 и исследование 2) были проведены у пациентов с муковисцидозом и P. aeruginosa для подтверждения первоначальной регистрации тобрамицина, которая состоялась в 1999 году. В исследованиях приняли участие 520 субъектов, у которых исходный ОФВ1 составлял от 25 % до 75 % от прогнозируемого нормального значения. Пациенты младше 6 лет, или с исходным уровнем креатинина >2 мг/дл, или с выделением из мокроты Burkholderia cepacia, также были исключены. В этих клинических исследованиях 258 пациентов получали терапию тобрамицином амбулаторно с помощью ручного многоразового небулайзера PARI LC PLUS™ с компрессором DeVilbiss® Pulmo-Aide®. В каждом исследовании пациенты, получавшие тобрамицин, демонстрировали значительное улучшение функции легких и значительное снижение количества колониеобразующих единиц P. aeruginosa в мокроте в течение периодов приема препарата. Средний ОФВ1 оставался выше исходного уровня в течение 28-дневного периода без приема препарата, хотя в большинстве случаев он несколько колебался. Плотность бактерий в мокроте возвращалась к исходному уровню в течение периодов без приема препарата. Также снижение бактериальной плотности мокроты было меньшим в каждом последующем цикле.

Пациенты, получавшие тобрамицин, имели меньше дней госпитализации и требовали меньше дней парентерального введения противопсевдомонадных антибиотиков в среднем по сравнению с пациентами, получавшими плацебо.

В открытых исследованиях 1 и 2 были включены 396 пациентов из 464, завершивших любое из двух 24-недельных двойных слепых исследований. Всего 313, 264 и 120 пациентов завершили лечение тобрамицином в течение 48, 72 и 96 недель соответственно. Скорость снижения функции легких была значительно ниже после начала терапии тобрамицином, чем у пациентов, получавших плацебо во время двойного слепого рандомизированного периода лечения. Оцененный наклон в регрессионной модели снижения функции легких составил ‑6,52 % во время слепого лечения плацебо и ‑2,53 % во время лечения тобрамицином (p=0,0001).

Фармакокинетика.

Абсорбция.

Тобрамицин является катионной полярной молекулой, которая плохо проникает через эпителиальные мембраны. Ожидается, что системное действие тобрамицина после ингаляции будет результатом всасывания в легких фракции дозы, поступающей в легкие, поскольку тобрамицин не всасывается в значительной степени при пероральном введении. Биодоступность тобрамицина может варьировать из-за индивидуальных различий в работе небулайзера и патологии дыхательных путей.

Концентрация в мокроте.

Через 10 минут после ингаляции первой дозы 300 мг средняя концентрация тобрамицина в мокроте составляла 1237 мкг/г (диапазон: от 35 до 7414 мкг/г). Тобрамицин не накапливается в мокроте; после 20 недель терапии средняя концентрация тобрамицина в мокроте через 10 минут после ингаляции составляла 1154 мкг/г (диапазон: от 39 до 8085 мкг/г). Наблюдалась высокая вариабельность концентрации тобрамицина в мокроте. Через 2 часа после ингаляции концентрация тобрамицина в мокроте снижалась примерно до 14 % от измеренной через 10 минут после ингаляции.

Концентрации в сыворотке крови.

Средняя концентрация тобрамицина в сыворотке крови через 1 час после ингаляции однократной дозы 300 мг пациентами с МВ составляла 0,95 мкг/мл (диапазон: ниже границы количественного определения BLQ – 3,62 мкг/мл). После 20 недель терапии средняя концентрация тобрамицина в сыворотке крови через 1 час после введения дозы составляла 1,05 мкг/мл (диапазон: BLQ – 3,41 мкг/мл). Для сравнения, максимальные концентрации после внутривенного или внутримышечного введения однократной дозы тобрамицина в дозе от 1,5 до 2 мг/кг обычно колеблются от 4 до 12 мкг/мл.

Распределение.

После введения тобрамицин остается сконцентрированным преимущественно в дыхательных путях. Менее 10 % тобрамицина связывается с белками плазмы крови.

Биотрансформация.

Тобрамицин не метаболизируется и в основном выводится в неизмененном виде с мочой.

Выведение.

Выведение тобрамицина при ингаляционном введении не изучалось. После внутривенного введения тобрамицин выводится в основном путем клубочковой фильтрации в виде неизмененной соединения. Конечный период полувыведения тобрамицина после ингаляции однократной дозы 300 мг составлял 3 часа у пациентов с муковисцидозом. Состояние функции почек влияет на выведение тобрамицина, однако данные отсутствуют, поскольку применение тобрамицина у пациентов с сывороточным креатинином 2 мг/дл (176,8 мкмоль/л) или выше или азотом мочевины крови 40 мг/дл или выше не изучалось в клинических исследованиях. Неабсорбированный тобрамицин, вероятно, выводится преимущественно с откашливаемой мокротой.

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение хронической легочной инфекции, вызванной Pseudomonas aeruginosa, у пациентов с муковисцидозом.

Противопоказания.

Применение у пациентов с повышенной чувствительностью к тобрамицину, другим аминогликозидам или к любому компоненту лекарственного средства.

Противопоказано одновременное лечение сильнодействующими диуретиками, например фуросемидом или этакриновой кислотой, которые оказывают ототоксическое действие.

Особые меры предосторожности.

Общие предупреждения.

Тобрамицин следует применять с осторожностью у пациентов с установленными или подозреваемыми нарушениями функции почек, функции вестибулярного и слухового аппаратов или нейромышечной дисфункцией, а также при остром активном кровохарканье. Необходимо проводить постоянный контроль функции почек и восьмого черепного нерва у пациентов с установленной или подозреваемой почечной недостаточностью, а также у пациентов с исходными показателями функции почек в пределах нормы, но с признаками почечной дисфункции во время лечения. При признаках поражения функции почек, вестибулярного и/или слухового аппаратов следует отменить прием лекарственного средства или скорректировать дозу. С целью контроля концентрации тобрамицина в сыворотке крови забор крови следует проводить путем венепункции, а не прокалыванием пальца, поскольку такая процедура не является валидированной. Установлено, что загрязнение кожи пальцев при приготовлении и распылении тобрамицина может привести к ложному повышению показателей уровня лекарственного средства в сыворотке крови. Мытье рук непосредственно перед анализом не позволяет полностью устранить остатки лекарственного средства. Бронхоспазм.

При ингаляционном применении тобрамицина, как и других лекарственных средств, может развиться бронхоспазм. Первую дозу лекарственного средства следует вводить под медицинским наблюдением с назначением бронходилататора перед ингаляцией, если он уже входит в схему лечения пациента. До и после ингаляции следует измерять ОФВ1 (объем форсированного выдоха). При возникновении признаков бронхоспазма у пациента, не получающего бронходилататор, следует повторно применить лекарственное средство с назначением бронходилататора. Развитие бронхоспазма при терапии бронходилататором может свидетельствовать об аллергической реакции. При подозрении на аллергическую реакцию прием лекарственного средства необходимо отменить. Для купирования бронхоспазма следует провести соответствующую терапию.

Нейромышечные заболевания.

Тобрамицин следует применять с осторожностью у пациентов с нейромышечными заболеваниями, такими как болезнь Паркинсона или другие состояния, характеризующиеся миастенией, включая миастению gravis, поскольку аминогликозиды могут усиливать мышечную слабость вследствие потенциального курареподобного действия на нейромышечную функцию. Нефротоксичность.

Несмотря на то, что нефротоксичность связывают с парентеральным применением аминогликозидов, при проведении клинических исследований тобрамицина развитие нефротоксичности не наблюдалось. Лекарственное средство следует применять с осторожностью у пациентов с установленной или подозреваемой почечной дисфункцией, а также следует проводить контроль концентрации тобрамицина в сыворотке крови, например, определение количественного содержания в сыворотке крови следует проводить после приема двух или трех доз с интервалами в 3–4 дня в течение лечения, что при необходимости позволит скорректировать дозу. В случае выявления изменений функции почек определение содержания тобрамицина в сыворотке крови следует проводить чаще и скорректировать уровень дозирования или интервалы между приемом лекарственного средства. Пациенты с острой почечной недостаточностью, т.е. при уровне креатинина сыворотки крови > 2 мг/дл (176,8 мкмоль/л), не были включены в клиническое исследование.

Современная клиническая практика рекомендует проводить начальную оценку функции почек. Кроме того, необходимо периодически проводить повторную оценку функции почек путем регулярного мониторинга уровней мочевины и креатинина, по меньшей мере каждые 6 полных циклов лечения тобрамицином (180 дней лечения ингаляционным тобрамицином).

При появлении признаков нефротоксичности лечение тобрамицином следует прекратить до достижения минимальных концентраций лекарственного средства в сыворотке крови менее 2 мкг/мл. После этого, в соответствии с медицинскими показаниями, лечение тобрамицином может быть возобновлено. Пациенты, получающие сопутствующую парентеральную терапию другими аминогликозидами, должны находиться под тщательным медицинским наблюдением в связи с вероятностью развития кумулятивной токсичности. Особенно важно проводить мониторинг функции почек у пациентов пожилого возраста, которые могут иметь сниженную функцию почек, что может не выявляться по результатам рутинных скрининговых тестов, таких как уровень мочевины или креатинина в сыворотке крови. Целесообразнее проводить определение клиренса креатинина. Следует проводить анализ мочи на повышенную экскрецию белка, клеток и цилиндров. Необходимо периодически проводить количественное определение креатинина сыворотки крови или клиренса креатинина (более целесообразно, чем определение мочевины крови).

Ототоксичность.

При парентеральном применении аминогликозидов отмечалось развитие ототоксичности, которая проявлялась токсичностью как слухового, так и вестибулярного аппаратов. Проявления вестибулярной токсичности могут включать головокружение, атаксию или вертиго. По данным контролируемых клинических исследований тобрамицина сообщалось о развитии умеренной гипоакузии и вертиго, тогда как в ходе контролируемых клинических исследований других ингаляционных средств, содержащих тобрамицин, не отмечалось проявлений слуховой токсичности согласно оценкам жалоб на потерю слуха или по аудиометрическим оценкам. По данным открытых исследований и постмаркетингового применения, некоторые пациенты с историей длительного предыдущего приема или сопутствующей терапии внутривенными аминогликозидами перенесли потерю слуха.

Врач должен учитывать возможность того, что аминогликозиды могут приводить к вестибулярной и слуховой токсичности, и поэтому необходимо оценивать функцию слуха при применении Тобрамицина-Виста. Пациентам с фактором риска в связи с предыдущим длительным системным приемом аминогликозидов рекомендуется провести аудиометрические исследования до начала лечения тобрамицином. Следует обращать внимание на появление шума в ушах, поскольку это может быть проявлением ототоксичности. Если пациент сообщает о появлении шума в ушах или потере слуха во время терапии аминогликозидами, врач должен рассмотреть возможность проведения аудиологического обследования. По возможности рекомендуется проведение периодических аудиограм у пациентов при длительном лечении, поскольку это связано с повышенным риском развития ототоксичности. Пациенты, получающие сопутствующее парентеральное лечение аминогликозидами, должны находиться под надлежащим клиническим контролем с учетом риска возникновения кумулятивной токсичности.

Кровохарканье.

При вдыхании ингаляционных растворов возможен проявление кашлевого рефлекса. Применение ингаляционного тобрамицина пациентам с острым активным кровохарканьем следует проводить только в случае, если польза от лечения превышает риск возникновения дальнейшего кровотечения.

Резистентность микроорганизмов.

По данным клинических исследований, у некоторых пациентов, получавших ингаляции тобрамицином, наблюдалось повышение минимальной подавляющей концентрации аминогликозида в отношении изученных выделенных штаммов P. aeruginosa. Существует теоретический риск, что у пациентов, получающих ингаляционный тобрамицин, может развиться резистентность штаммов P. aeruginosa к тобрамицину при внутривенном введении (см. раздел «Фармакологические свойства», «Фармакодинамика»). В клинических испытаниях отсутствуют данные по пациентам, больным муковисцидозом.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Следует избегать одновременного и/или последовательного применения тобрамицина с другими потенциально нефротоксичными или ототоксичными лекарственными средствами. Некоторые диуретики могут усиливать токсичность аминогликозидов вследствие изменения концентрации антибиотика в сыворотке крови и тканях. Не следует назначать тобрамицин одновременно с фуросемидом, этакриновой кислотой, мочевиной или внутривенным или пероральным маннитолом.

Другие препараты, усиливающие потенциальную токсичность аминогликозидов при парентеральном введении: амфотерицин B, цефалотин, циклоспорин, такролимус, полимиксин (риск усиления нефротоксичности), препараты платины (риск усиления нефротоксичности и ототоксичности). Следует избегать применения в комбинации с тобрамицином антихолинэстераз и ботулотоксина из-за их нейромышечного действия.

Другие: по данным клинических исследований, у пациентов, принимавших ингаляционный тобрамицин одновременно с дорназой альфа, муколитиками, агонистами группы В, ингаляционными кортикостероидами и другими пероральными или парентеральными антипсевдомонадными антибиотиками, выявлены аналогичные побочные реакции, как и у пациентов контрольной группы.

Особенности применения.

Пациенты с мутацией митохондриальной ДНК, особенно при замене нуклеотида 1555 А на G в гене 12S рРНК, могут иметь повышенный риск развития ототоксичности, даже если уровень аминогликозидов в сыворотке крови пациента находится в пределах рекомендуемых диапазонов. При наличии в семейном анамнезе глухоты, вызванной аминогликозидами, или сведений о мутациях митохондриальной ДНК в гене 12S рРНК, возможно, потребуется рассмотреть альтернативные методы лечения.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Применение тобрамицина в период беременности или кормления грудью возможно только в том случае, если ожидаемая польза для матери превышает риски для плода или ребёнка. Беременность. Недостаточно данных по применению тобрамицина ингаляционно у беременных женщин. Результаты исследований на животных не выявили тератогенного действия тобрамицина. Однако при достижении высоких системных концентраций у беременных женщин аминогликозиды могут представлять риск для плода (например, врождённая глухота). При применении Тобрамицин-Віста в период беременности или если беременность наступила во время лечения тобрамицином, пациентку следует предупредить о потенциальных рисках для плода. Период кормления грудью. При системном применении тобрамицин проникает в грудное молоко. Не установлено, достигаются ли при ингаляционном применении тобрамицина достаточные системные концентрации в сыворотке крови для его выявления в грудном молоке. В связи с возможным риском развития ототоксичности и нефротоксичности у новорождённых, связанным с тобрамицином, следует принять решение о прекращении кормления грудью или отмене лечения тобрамицином.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследования влияния на способность управлять автомобилем или работать с другими механизмами не проводились. Исходя из сообщений о развитии побочных реакций препарата, тобрамицин, вероятно, не влияет на способность управлять автомобилем или работать с другими механизмами. Однако пациентам, которые планируют управлять автомобилем или работать с другими механизмами, следует соблюдать осторожность из-за возможного развития головокружения и/или вертиго.

Способ применения и дозы.

Тобрамицин-Виста предназначен только для ингаляций и не предназначен для парентерального применения. Следует учитывать официальные рекомендации по надлежащему применению антибактериальных средств.

Лечение должно проводиться под наблюдением врача, имеющего опыт ведения пациентов с муковисцидозом.

Рекомендуемая доза для взрослых и детей в возрасте от 6 лет: по одной ампуле однократной дозы (300 мг) 2 раза в сутки (утром и вечером) в течение 28 дней. Необходимо соблюдать интервал между приемами доз в пределах 12 часов. После 28 дней лечения Тобрамицином-Виста следует сделать перерыв в приеме препарата на следующие 28 дней. Необходимо соблюдать чередующиеся 28-дневные циклы активного лечения с последующим отменой приема препарата (28-дневный цикл приема препарата и 28-дневный цикл с перерывом в приеме тобрамицина).

Дети в возрасте до 6 лет.

Эффективность и безопасность применения тобрамицина у пациентов в возрасте до 6 лет не подтверждены.

Пациенты пожилого возраста.

Тобрамицин следует применять с осторожностью у пациентов пожилого возраста, у которых может быть снижена функция почек (см. раздел «Особые меры безопасности»).

Пациенты с нарушением функции почек.

Тобрамицин следует применять с осторожностью у пациентов с установленной или подозреваемой дисфункцией почек. При проявлении признаков нефротоксичности лечение Тобрамицином-Виста следует приостановить до снижения концентрации тобрамицина в сыворотке крови ниже 2 мкг/мл (см. раздел «Особые меры безопасности»).

Пациенты с нарушением функции печени.

Нет необходимости в изменении режима дозирования тобрамицина у пациентов с нарушением функции печени.

Режим дозирования не изменяется в зависимости от массы тела. Всем пациентам назначать по одной ампуле однократной дозы Тобрамицин-Виста (300 мг тобрамицина) 2 раза в сутки. Лечение тобрамицином следует продолжать по циклической схеме; длительность лечения определяет врач с учетом достижения у пациента улучшения клинической картины в результате включения тобрамицина в схему лечения. При явном клиническом ухудшении состояния легких следует рассмотреть возможность применения дополнительной антибактериальной терапии.

Способ применения.

Ампулу однократной дозы следует открывать непосредственно перед применением. Любой неиспользованный во время приема дозы раствор следует утилизировать и не сохранять для повторного применения.

Прием тобрамицина следует проводить с соблюдением общих стандартов гигиены. Используемое устройство должно быть чистым и находиться в надлежащем рабочем состоянии; небулайзер, предназначенный только для личного пользования, следует держать в чистоте и регулярно проводить его дезинфекцию (см. инструкцию к небулайзеру по очистке и дезинфекции).

Максимально допустимая суточная доза.

Максимально допустимая суточная доза Тобрамицина-Виста не установлена.

Инструкции по открыванию ампулы:

• согнуть ампулу однократной дозы в обоих направлениях;
• отделить ампулу от полоски, сначала верхнюю часть, затем среднюю;
• открыть ампулу, повернув ее верхнюю часть в направлении, указанном стрелкой;
• при умеренном надавливании на стенки ампулы вылить лекарственное средство в стеклянную трубку небулайзера.

Содержимое ампулы однократной дозы (300 мг), перелитое в небулайзер, вводить путем ингаляции в течение 15 минут с помощью многоразового небулайзера PARI LC PLUS с компрессором PARI TURBO BOY (скорость подачи лекарственного средства 6,2 мг/мин, общий объем подачи 92,8 мг, средний аэродинамический диаметр частиц: D10 0,65 мкм, D50 3,15 мкм, D90 8,99 мкм) или PARI LC SPRINT с компрессором PARI BOY Sx (скорость подачи лекарственного средства 6,7 мг/мин, общий объем подачи 99,8 мг, средний аэродинамический диаметр частиц: D10 0,70 мкм, D50 3,36 мкм, D90 9,41 мкм). Ингаляции тобрамицина проводить в положении пациента сидя или стоя при нормальном дыхании через мундштук небулайзера. Зажимы для носа могут помочь пациенту дышать через рот. Пациенту следует продолжать стандартный режим физиотерапии грудной клетки. Применение соответствующих бронходилататоров следует продолжить при клинической необходимости. При применении нескольких методов лечения нарушений дыхания рекомендуется следующий порядок их использования: бронходилататор, дыхательная физиотерапия, другие ингаляционные лекарственные средства, и в конце — Тобрамицин-Виста. Тобрамицин-Виста нельзя смешивать с другими ингаляционными лекарственными средствами.

Дети.

Препарат можно применять детям в возрасте от 6 лет.

Передозировка.

Симптомы. Введение тобрамицина путем ингаляции приводит к низкой системной биодоступности. Симптомами передозировки может быть сильная хриплость голоса. При случайном попадании тобрамицина внутрь развитие токсического действия маловероятно, поскольку тобрамицин плохо всасывается из здорового желудочно-кишечного тракта. При случайном внутривенном введении тобрамицина могут развиться признаки и симптомы парентеральной передозировки тобрамицином, такие как головокружение, шум в ушах, вертиго, потеря слуха, респираторный дистресс и/или нейромышечная блокада, а также поражение функции почек.

Лечение. При острой токсичности прием Тобрамицина-Виста следует немедленно прекратить и провести базовую оценку показателей функции почек. Для контроля передозировки может быть полезным определение уровня тобрамицина в сыворотке крови. При любой передозировке следует рассмотреть возможность взаимодействия с другими лекарственными средствами с последующим поочередным исключением тобрамицина или других лекарственных средств.

Побочные реакции.

Резюме профиля безопасности.

Были проведены два параллельных 24-недельных рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых клинических исследования с участием 520 пациентов с муковисцидозом в возрасте от 6 до 63 лет, получавших тобрамицин.

Наиболее часто сообщаемыми (≥ 10 %) нежелательными явлениями в исследованиях при применении тобрамицина были кашель, фарингит, продуктивный кашель, астения, ринит, одышка, лихорадка, нарушение функции лёгких, головная боль, боль в груди, изменение цвета мокроты, кровохарканье, анорексия, астма, рвота, боль в животе, дисфония, тошнота и потеря массы тела. О большинстве этих реакций сообщалось также с такой же или более высокой частотой у пациентов, получавших плацебо.

Дисфония и шум в ушах были единственными нежелательными реакциями, о которых сообщалось значительно чаще у пациентов, получавших тобрамицин: (12,8 % тобрамицин против 6,5 % плацебо) и (3,1 % тобрамицин против 0 % плацебо) соответственно. Случаи шума в ушах были временными, исчезали без прекращения применения тобрамицина и не были связаны с постоянной потерей слуха. Риск возникновения шума в ушах не увеличивается при повторных курсах применения тобрамицина.

Сводные данные о побочных реакциях.

В 24-недельных плацебо-контролируемых исследованиях и открытых исследованиях активного лечения в общей сложности 313, 264 и 120 пациентов завершили лечение тобрамицином в течение 48, 72 и 96 недель соответственно.

В таблице 1 приведена частота побочных реакций, возникавших при лечении, в соответствии со следующими критериями: зарегистрированные с частотой ≥ 2 % у пациентов, получавших тобрамицин, с более высокой частотой встречавшиеся в группе тобрамицина и оценивавшиеся как связанные с лекарственным средством у ≥ 1 % пациентов.

Побочные реакции, выявленные в ходе клинических исследований, перечислены по системам органов в соответствии с классификацией MedDRA. В каждом классе систем органов побочные реакции упорядочены по частоте, при этом наиболее частые реакции указаны первыми. В каждой группе по частоте побочные реакции представлены в порядке убывания проявлений.

Все побочные реакции приведены по системам органов и частоте: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 – < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 – < 1/100), редко (≥ 1/10000 – < 1/1000), очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (не может быть оценена по имеющимся данным).

Побочные реакции, зарегистрированные в клинических исследованиях

Таблица 1

По мере увеличения продолжительности воздействия тобрамицина в ходе двух открытых расширенных исследований частота продуктивного кашля и снижения показателей функции лёгких увеличивалась; однако было установлено, что частота дисфонии снизилась. В целом, частота нежелательных явлений уменьшалась с увеличением воздействия тобрамицина: расстройства со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения, желудочно-кишечные расстройства, а также общие расстройства и реакции в месте введения.

Побочные реакции, выявленные на основании спонтанных сообщений.

Спонтанно зарегистрированные побочные реакции, приведённые ниже, не всегда имеют достоверно установленную частоту или причинно-следственную связь с применением лекарственного средства.

Со стороны нервной системы: афония, дисгевзия.

Со стороны органов слуха и лабиринта: потеря слуха.

Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения: бронхоспазм, орофарингеальная боль.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: повышенная чувствительность, зуд, крапивница, сыпь.

В открытых исследованиях и постмаркетинговом опыте у некоторых пациентов с длительным предшествующим или сопутствующим применением внутривенных аминогликозидов в анамнезе наблюдалась потеря слуха. Повышенная чувствительность, ототоксичность и нефротоксичность были связаны с парентеральным применением аминогликозидов.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства является важной процедурой. Это позволяет продолжать мониторинг соотношения «польза/риск» для соответствующего лекарственного средства. Медицинские работники должны сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях через национальную систему отчетности.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке в холодильнике (2–8 °С).

Хранить в недоступном для детей месте.

После извлечения из холодильника или в случае отсутствия охлаждения полоски (неповреждённые или открытые) можно хранить при температуре до 25 °C в течение 28 дней.

Упаковка.

По 5 мл в ампулах, по 7 ампул в герметично запаянной полоске, по 8 полосок в пачке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

МЕДИЧЕМ, С.А./MEDICHEM, S.A.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Нарсис Монтурьол, 41 А, Сант-Хоан-Деспи, Барселона, 08970, Испания/

Narcis Monturiol, 41 A, Sant Joan Despi, Barcelona, 08970, Spain.