Tobramicina-Vista

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO TOBRAMICINA-VISTA (TOBRAMYCIN-VISTA)

Composición:

Principio activo: tobramicina;

Cada ampolla (5 ml) contiene 300 mg de tobramicina;

Excipientes: cloruro de sodio, hidróxido de sodio 1,0 N, ácido sulfúrico 2,0 N, agua para inyección.

Forma farmacéutica. Solución para inhalación.

Propiedades físicas y químicas principales: solución transparente, libre de partículas.

Grupo farmacoterapéutico. Antibióticos aminoglucósidos. Código ATC J01G B01.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinámica.

Mecanismo de acción.

La tobramicina es un antibiótico aminoglucósido producido por Streptomyces tenebrarius. Actúa principalmente mediante la alteración de la síntesis proteica, lo que conduce a cambios en la permeabilidad de la membrana celular, destrucción progresiva de la pared celular y, finalmente, a la muerte celular. Es bactericida en concentraciones iguales o ligeramente superiores a las concentraciones inhibitorias.

Puntos de corte.

Los valores de sensibilidad establecidos para la administración parenteral de tobramicina no son aplicables a la administración del fármaco en forma de aerosol. Se ha demostrado que los aminoglucósidos inhiben la actividad biológica del esputo en la fibrosis quística (FQ). Esto requiere que las concentraciones de tobramicina en aerosol y su actividad bactericida en el esputo sean aproximadamente 10 y 25 veces superiores a la concentración inhibitoria mínima (CIM) respectivamente, para lograr la inhibición del crecimiento de P. aeruginosa. En estudios clínicos controlados, el 97 % de los pacientes que recibieron tobramicina alcanzaron concentraciones en el esputo 10 veces superiores a la CIM de P. aeruginosa aislada en el paciente, y el 95 % alcanzaron concentraciones 25 veces superiores a la CIM. La eficacia clínica sigue observándose en la mayoría de los pacientes que presentan cepas con valores de CIM superiores a los umbrales definidos para administración parenteral.

Sensibilidad.

En ausencia de puntos de corte habituales para la vía de administración en aerosol, debe tenerse precaución al clasificar a los microorganismos como sensibles o resistentes a la tobramicina en forma de nebulizado. Sin embargo, los estudios clínicos con tobramicina han demostrado que los datos microbiológicos que indican resistencia in vitro no excluyen necesariamente el beneficio clínico para el paciente.

La mayoría de los pacientes con aislamientos de P. aeruginosa con CIM de tobramicina < 128 mcg/ml al inicio mostraron mejoría en la función pulmonar tras el tratamiento con tobramicina. Los pacientes con aislamientos de P. aeruginosa con CIM ≥ 128 mcg/ml al inicio tienen menor probabilidad de presentar respuesta clínica. No obstante, en 7 de 13 pacientes (54 %) con aislamientos con CIM ≥ 128 mcg/ml en estudios controlados con placebo que recibieron tobramicina, se observó mejoría en la función pulmonar.

Durante toda la duración de 96 semanas de los estudios ampliados, el valor de la CIM₅₀ de tobramicina frente a P. aeruginosa aumentó de 1 a 2 mcg/ml, y la CIM₉₀ pasó de 8 a 32 mcg/ml. Basándose en datos in vitro y/o en la experiencia de estudios clínicos, puede esperarse que los microorganismos asociados con infecciones pulmonares en la FQ respondan al tratamiento con tobramicina de la siguiente manera:

El tratamiento con tobramicina en estudios clínicos mostró un pequeño pero claro aumento en las concentraciones inhibitorias mínimas de tobramicina, amikacina y gentamicina para los aislamientos estudiados de P. aeruginosa. Cada 6 meses adicionales de tratamiento provocaron un aumento similar en magnitud al observado durante 6 meses de estudios controlados. El mecanismo más común de resistencia a los aminoglucósidos observado en P. aeruginosa aislado de pacientes crónicamente infectados con FQ es la impermeabilidad, definida por la ausencia general de sensibilidad a todos los aminoglucósidos. También se ha demostrado que P. aeruginosa aislado de pacientes con FQ muestra resistencia adaptativa a los aminoglucósidos, caracterizada por la recuperación de la sensibilidad tras la interrupción del antibiótico.

Otra información.

No hay evidencia de que los pacientes que recibieron tobramicina durante 18 meses tuvieran un mayor riesgo de infección por B. cepacia, S. maltophilia o A. xylosoxidans en comparación con los pacientes que no recibieron tobramicina. Las especies de Aspergillus se detectaron más frecuentemente en el esputo de los pacientes que recibieron tobramicina; sin embargo, los resultados clínicos, como la aspergilosis broncopulmonar alérgica, se notificaron raramente y con la misma frecuencia que en el grupo control. No existen datos clínicos suficientes sobre la seguridad y eficacia del uso en niños menores de 6 años.

En un estudio abierto no controlado, 88 pacientes con FQ (37 pacientes de 6 meses a 6 años, 41 pacientes de 6 a 18 años y 10 pacientes de 18 años o más) con infección temprana (no crónica) por P. aeruginosa recibieron tratamiento con tobramicina durante 28 días. Tras 28 días, los pacientes fueron aleatorizados en una proporción 1:1 para interrumpir (n=45) o continuar el tratamiento durante otros 28 días (n=43). El resultado primario fue el tiempo medio hasta la recidiva de P. aeruginosa (cualquier cepa), que fue de 26,1 y 25,8 meses para los grupos de 28 y 56 días, respectivamente. Se determinó que el 93 % y el 92 % de los pacientes estaban libres de infección por P. aeruginosa un mes después de finalizar el tratamiento en los grupos de 28 y 56 días, respectivamente. El uso de tobramicina con un régimen de dosificación superior a

28 días de tratamiento continuo no ha sido aprobado.

En un estudio doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo, 51 pacientes de 3 meses a 7 años con diagnóstico confirmado de FQ y colonización temprana por P. aeruginosa (definida como: primera cultura positiva en general o primera cultura positiva tras al menos un año de historial de culturas negativas) recibieron tobramicina 300 mg/5 ml o placebo, ambos administrados mediante inhalación con nebulizador (PARI LC Plus®) dos veces al día durante 28 días. Se excluyeron los pacientes que habían recibido terapia antipseudomonal en el año previo. En total, 26 pacientes fueron aleatorizados al grupo de tobramicina y 25 al grupo placebo. El resultado primario se basó en la proporción de pacientes libres de colonización por P. aeruginosa, evaluada mediante cultivo de esputo/frotis de garganta tras completar el período de tratamiento de 28 días, que fue del 84,6 % (22 de 26 pacientes) en el grupo de tobramicina y del 24 % (6 de 25 pacientes) en el grupo placebo (p < 0,001). La frecuencia, tipo y gravedad de los eventos adversos observados en niños < 7 años fueron consistentes con los perfiles de seguridad conocidos de la tobramicina.

El uso de tobramicina no está indicado en niños menores de 6 años.

Eficacia clínica.

Dos estudios clínicos idénticos, doble ciego, aleatorizados, controlados con placebo, de grupos paralelos de 24 semanas (estudio 1 y estudio 2) se realizaron en pacientes con fibrosis quística y P. aeruginosa para confirmar la aprobación inicial de tobramicina en 1999. Participaron 520 sujetos con un VEF1 basal entre el 25 % y el 75 % del valor normal predicho. Se excluyeron también los pacientes menores de 6 años, con creatinina sérica basal > 2 mg/dl o con aislamiento de Burkholderia cepacia en el esputo. En estos estudios clínicos, 258 pacientes recibieron terapia con tobramicina ambulatoriamente mediante un nebulizador manual reutilizable PARI LC PLUS™ con compresor DeVilbiss® Pulmo-Aide®. En cada estudio, los pacientes que recibieron tobramicina mostraron una mejora significativa en la función pulmonar y una reducción significativa en el número de unidades formadoras de colonias de P. aeruginosa en el esputo durante los períodos de tratamiento. El VEF1 medio permaneció por encima del nivel basal durante el período de 28 días sin tratamiento, aunque en la mayoría de los casos disminuyó ligeramente. La densidad bacteriana en el esputo volvió al nivel basal durante los períodos sin tratamiento. Además, la reducción de la densidad bacteriana en el esputo fue menor en cada ciclo subsiguiente.

Los pacientes que recibieron tobramicina tuvieron menos días de hospitalización y necesitaron menos días de administración parenteral de antibióticos antipseudomónicos en promedio en comparación con los pacientes que recibieron placebo.

En los estudios abiertos 1 y 2 se incluyeron 396 pacientes de los 464 que finalizaron cualquiera de los dos estudios doble ciego de 24 semanas. En total, 313, 264 y 120 pacientes completaron el tratamiento con tobramicina durante 48, 72 y 96 semanas, respectivamente. La tasa de deterioro de la función pulmonar fue significativamente menor tras el inicio del tratamiento con tobramicina en comparación con los pacientes que recibieron placebo durante el período doble ciego aleatorizado. La pendiente estimada en el modelo de regresión del deterioro de la función pulmonar fue de ‑6,52 % durante el tratamiento ciego con placebo y de ‑2,53 % durante el tratamiento con tobramicina (p=0,0001).

Farmacocinética.

Absorción.

La tobramicina es una molécula catiónica y polar que penetra con dificultad a través de las membranas epiteliales. Se espera que la acción sistémica de la tobramicina tras la inhalación sea el resultado de la absorción en los pulmones de la fracción de la dosis que llega a los mismos, ya que la tobramicina no se absorbe significativamente tras la administración oral. La biodisponibilidad de la tobramicina puede variar debido a diferencias individuales en el funcionamiento del nebulizador y en la patología de las vías respiratorias.

Concentración en el esputo.

Diez minutos después de la inhalación de la primera dosis de 300 mg, la concentración media de tobramicina en el esputo fue de 1237 µg/g (rango: de 35 a 7414 µg/g). La tobramicina no se acumula en el esputo; tras 20 semanas de terapia, la concentración media de tobramicina en el esputo a los 10 minutos tras la inhalación fue de 1154 µg/g (rango: de 39 a 8085 µg/g). Se observó una alta variabilidad en la concentración de tobramicina en el esputo. Dos horas después de la inhalación, la concentración de tobramicina en el esputo disminuyó aproximadamente al 14 % del valor medido a los 10 minutos tras la inhalación.

Concentraciones en suero sanguíneo.

La concentración media de tobramicina en suero sanguíneo una hora después de la inhalación de una dosis única de 300 mg en pacientes con FQ fue de 0,95 µg/ml (rango: por debajo del límite de cuantificación BLQ – 3,62 µg/ml). Tras 20 semanas de terapia, la concentración media de tobramicina en suero sanguíneo una hora después de la dosis fue de 1,05 µg/ml (rango: BLQ – 3,41 µg/ml). A modo de comparación, las concentraciones máximas tras la administración intravenosa o intramuscular de una dosis única de tobramicina de 1,5 a 2 mg/kg suelen oscilar entre 4 y 12 µg/ml.

Reparto.

Tras la administración, la tobramicina permanece concentrada principalmente en las vías respiratorias. Menos del 10 % de la tobramicina se une a las proteínas del plasma sanguíneo.

Biocatransformación.

La tobramicina no se metaboliza y se excreta principalmente sin cambios en la orina. Eliminación.

La eliminación de la tobramicina tras la administración por inhalación no ha sido estudiada. Tras la administración intravenosa, la tobramicina se elimina principalmente por filtración glomerular en forma inalterada. El período de semivida final de la tobramicina tras la inhalación de una dosis única de 300 mg fue de 3 horas en pacientes con fibrosis quística. El estado de la función renal influye en la eliminación de la tobramicina, sin embargo, no existen datos, ya que el uso de tobramicina en pacientes con creatinina sérica de 2 mg/dl (176,8 µmol/l) o más, o nitrógeno ureico en sangre de 40 mg/dl o más, no se ha estudiado en ensayos clínicos. La tobramicina no absorbida se elimina probablemente principalmente con el esputo expulsado.

Características clínicas.

Indicaciones.

Tratamiento de la infección pulmonar crónica causada por Pseudomonas aeruginosa en pacientes con fibrosis quística.

Contraindicaciones.

Uso en pacientes con hipersensibilidad conocida al tobramicina, a otros aminoglucósidos o a cualquiera de los componentes del medicamento.

Está contraindicado el tratamiento simultáneo con diuréticos potentes, como la furosemida o el ácido etacrínico, que tienen efecto ototóxico.

Precauciones especiales.

Advertencias generales.

La tobramicina debe administrarse con precaución en pacientes con alteraciones renales, vestibulares, auditivas o neuromusculares conocidas o sospechadas, así como en caso de hemoptisis aguda activa. Se debe realizar un control continuo de la función renal y del nervio craneal VIII en pacientes con insuficiencia renal conocida o sospechada, así como en aquellos con valores iniciales de función renal normales pero que presenten signos de disfunción renal durante el tratamiento. Si aparecen signos de afectación renal, vestibular y/o auditiva, se debe suspender el medicamento o ajustar la dosis. Para el control de la concentración sérica de tobramicina, la extracción de sangre debe realizarse mediante punción venosa y no mediante punción digital, ya que este procedimiento no está validado. Se ha demostrado que la contaminación de la piel de los dedos por la preparación y nebulización de tobramicina puede provocar valores falsamente elevados del medicamento en suero. El lavado de manos inmediatamente antes del análisis no elimina completamente los residuos del medicamento.

Broncoespasmo.

Al igual que con otros medicamentos, tras la administración inhalada de tobramicina puede desarrollarse broncoespasmo. La primera dosis debe administrarse bajo supervisión médica, junto con un broncodilatador si ya forma parte del tratamiento del paciente. Se debe medir el VEF1 (volumen espiratorio forzado en el primer segundo) antes y después de la inhalación. Si aparecen signos de broncoespasmo durante el tratamiento en un paciente que no recibe broncodilatador, se debe repetir la administración del medicamento junto con un broncodilatador. El desarrollo de broncoespasmo a pesar del tratamiento con broncodilatador puede indicar una reacción alérgica. En caso de sospecha de reacción alérgica, se debe suspender el medicamento. Para el tratamiento del broncoespasmo, se debe aplicar la terapia adecuada.

Enfermedades neuromusculares.

La tobramicina debe administrarse con precaución en pacientes con enfermedades neuromusculares, como la enfermedad de Parkinson o cualquier otro estado que presente miastenia, incluyendo miastenia grave, ya que los aminoglucósidos pueden aumentar la debilidad muscular debido a su posible efecto curariforme sobre la función neuromuscular.

Nefrotoxicidad.

Aunque la nefrotoxicidad se asocia principalmente con la administración parenteral de aminoglucósidos, durante los estudios clínicos con tobramicina no se observó desarrollo de nefrotoxicidad. El medicamento debe administrarse con precaución en pacientes con disfunción renal conocida o sospechada, y se debe realizar el control de la concentración sérica de tobramicina. Por ejemplo, la determinación cuantitativa en suero debe realizarse tras la administración de dos o tres dosis, con intervalos de 3-4 días durante el tratamiento, lo que permitirá ajustar la dosis si fuera necesario. En caso de detectarse alteraciones en la función renal, se debe realizar la determinación del nivel sérico de tobramicina con mayor frecuencia y ajustar la dosis o los intervalos entre dosis. Los pacientes con insuficiencia renal aguda, es decir, con niveles séricos de creatinina > 2 mg/dl (176,8 µmol/l), no fueron incluidos en los estudios clínicos.

La práctica clínica actual recomienda realizar una evaluación inicial de la función renal. Además, se debe realizar periódicamente una reevaluación mediante monitoreo regular de los niveles de urea y creatinina, al menos cada 6 ciclos completos de tratamiento con tobramicina (180 días de tratamiento con tobramicina inhalado).

Si aparecen signos de nefrotoxicidad, el tratamiento con tobramicina debe suspenderse hasta alcanzar concentraciones mínimas séricas del medicamento inferiores a 2 µg/ml. Posteriormente, según las indicaciones médicas, el tratamiento con tobramicina puede reanudarse. Los pacientes que reciben terapia parenteral concomitante con otros aminoglucósidos deben estar bajo estricta vigilancia médica debido al riesgo de toxicidad acumulativa. Es especialmente importante realizar un monitoreo de la función renal en pacientes de edad avanzada, quienes pueden presentar disminución de la función renal no detectada mediante pruebas de cribado rutinarias, como los niveles séricos de urea o creatinina. Es preferible realizar la determinación del aclaramiento de creatinina. Se debe analizar la orina en busca de proteinuria, células y cilindros. Se debe realizar periódicamente la determinación cuantitativa de la creatinina sérica o del aclaramiento de creatinina (más adecuado que la determinación de urea en sangre).

Ototoxicidad.

Con la administración parenteral de aminoglucósidos se ha observado el desarrollo de ototoxicidad, que afecta tanto al aparato auditivo como al vestibular. Las manifestaciones de toxicidad vestibular pueden incluir vértigo, ataxia o mareo. En estudios clínicos controlados con tobramicina se informó de casos de hipoacusia leve y vértigo, mientras que en estudios clínicos controlados con otros medicamentos inhalados que contienen tobramicina no se observaron signos de toxicidad auditiva, según las evaluaciones de quejas de pérdida auditiva o pruebas audiométricas. Según datos de estudios abiertos y del uso poscomercialización, algunos pacientes con antecedentes de tratamiento prolongado previo o terapia concomitante con aminoglucósidos intravenosos han experimentado pérdida auditiva.

El médico debe considerar la posibilidad de que los aminoglucósidos puedan causar toxicidad vestibular y auditiva, por lo que es necesario evaluar la función auditiva durante el uso de Tobramicina-Vista. Se recomienda realizar estudios audiométricos antes del inicio del tratamiento con tobramicina en pacientes con factores de riesgo derivados de un tratamiento sistémico prolongado previo con aminoglucósidos. Debe considerarse la aparición de acúfenos, ya que puede ser un signo de ototoxicidad. Si el paciente refiere acúfenos o pérdida auditiva durante el tratamiento con aminoglucósidos, el médico debe considerar la posibilidad de realizar una evaluación audiológica. Siempre que sea posible, se recomienda realizar audiogramas periódicos en pacientes sometidos a tratamiento prolongado, ya que esto aumenta el riesgo de ototoxicidad. Los pacientes que reciben tratamiento parenteral concomitante con aminoglucósidos deben estar bajo adecuado control clínico debido al riesgo de toxicidad acumulativa.

Hemoptisis.

La inhalación de soluciones inhaladas puede provocar reflejo de tos. La administración de tobramicina inhalada en pacientes con hemoptisis aguda activa debe realizarse únicamente si el beneficio del tratamiento supera el riesgo de sangrado adicional.

Resistencia microbiana.

Según datos de estudios clínicos, en algunos pacientes que recibieron tobramicina por inhalación se observó un aumento de la concentración inhibitoria mínima del aminoglucósido frente a cepas estudiadas de P. aeruginosa. Existe un riesgo teórico de que en pacientes que reciben tobramicina inhalada pueda desarrollarse resistencia de cepas de P. aeruginosa a la tobramicina administrada por vía intravenosa (ver sección «Propiedades farmacológicas», «Farmacodinámica»). No existen datos de estudios clínicos en pacientes con fibrosis quística.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Debe evitarse la administración simultánea y/o secuencial de tobramicina con otros medicamentos potencialmente nefrotóxicos u ototóxicos. Algunos diuréticos pueden aumentar la toxicidad de los aminoglucósidos debido a cambios en la concentración del antibiótico en suero y tejidos. No se debe administrar tobramicina simultáneamente con furosemida, ácido etacrínico, urea o manitol intravenoso o oral.

Otros medicamentos que aumentan la toxicidad potencial de los aminoglucósidos tras la administración parenteral: anfotericina B, cefalotina, ciclosporina, tacrolimus, polimixina (riesgo de aumento de nefrotoxicidad), fármacos de platino (riesgo de aumento de nefrotoxicidad y ototoxicidad). Debe evitarse la combinación con anticolinesterásicos y toxina botulínica debido a su efecto neuromuscular.

Otros: según datos de estudios clínicos, en pacientes que recibieron tobramicina inhalada simultáneamente con dornasa alfa, mucolíticos, agonistas del grupo B, corticosteroides inhalados y otros antibióticos antipseudomona orales o parenterales, se observaron reacciones adversas similares a las del grupo control.

Características de uso.

Los pacientes con mutación en el ADN mitocondrial, especialmente con sustitución del nucleótido 1555 A por G en el gen de ARNr 12S, pueden presentar un riesgo aumentado de ototoxicidad, incluso si la concentración sérica de aminoglucósidos se encuentra dentro de los rangos recomendados. En caso de antecedentes familiares de sordera inducida por aminoglucósidos o de mutaciones conocidas en el ADN mitocondrial en el gen de ARNr 12S, podría considerarse la posibilidad de utilizar métodos alternativos de tratamiento.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

La administración de tobramicina durante el embarazo o la lactancia solo es posible si el beneficio esperado para la madre supera los riesgos para el feto o el lactante. Embarazo. No se dispone de datos adecuados sobre el uso de tobramicina por inhalación en mujeres embarazadas. Los estudios en animales no han mostrado efectos teratogénicos de la tobramicina. Sin embargo, si se alcanzan altas concentraciones sistémicas en mujeres embarazadas, los aminoglucósidos pueden representar un riesgo para el feto (por ejemplo, sordera congénita). Si se utiliza Tobramicina-Vista durante el embarazo o si se produce un embarazo durante el tratamiento con tobramicina, debe advertirse a la paciente sobre los posibles riesgos para el feto. Periodo de lactancia. Tras la administración sistémica, la tobramicina atraviesa la leche materna. No se ha determinado si la administración inhalatoria de tobramicina alcanza concentraciones séricas suficientemente elevadas como para que el fármaco sea detectable en la leche materna. Debido al riesgo potencial de ototoxicidad y nefrotoxicidad en recién nacidos asociado con la tobramicina, se debe tomar una decisión sobre la suspensión de la lactancia o la interrupción del tratamiento con tobramicina.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir automóviles o manejar maquinaria.

No se han realizado estudios sobre el impacto de este medicamento en la capacidad para conducir automóviles o manejar maquinaria. Según los informes sobre reacciones adversas del medicamento, la tobramicina probablemente no afecta la capacidad para conducir ni manejar maquinaria. Sin embargo, los pacientes que tengan previsto conducir automóviles o manejar maquinaria deben tener precaución debido a la posibilidad de presentar mareos y/o vértigo.

Vía de administración y dosis.

Tobramicina-Vista está indicado únicamente para inhalación y no para uso parenteral. Deben tenerse en cuenta las recomendaciones oficiales sobre el uso adecuado de agentes antibacterianos.

El tratamiento debe realizarse bajo supervisión médica de un profesional con experiencia en el manejo de pacientes con fibrosis quística.

Dosificación recomendada para adultos y niños a partir de 6 años: una ampolla de dosis única (300 mg) dos veces al día (mañana y tarde) durante 28 días. Se debe mantener un intervalo entre dosis de aproximadamente 12 horas. Tras 28 días de tratamiento con Tobramicina-Vista, se debe realizar una pausa en la administración del medicamento durante los siguientes 28 días. Debe seguirse un ciclo alternante de 28 días de tratamiento activo seguido de 28 días sin tratamiento (ciclo de 28 días con medicamento y 28 días sin toma de tobramicina).

Niños menores de 6 años.

La eficacia y seguridad del uso de tobramicina en pacientes menores de 6 años no han sido establecidas.

Pacientes de edad avanzada.

La tobramicina debe administrarse con precaución en pacientes de edad avanzada, quienes pueden presentar una función renal reducida (véase la sección «Precauciones especiales de seguridad»).

Pacientes con insuficiencia renal.

La tobramicina debe administrarse con precaución en pacientes con disfunción renal confirmada o sospechada. En caso de manifestaciones de nefrotoxicidad, el tratamiento con Tobramicina-Vista debe suspenderse hasta que las concentraciones séricas de tobramicina disminuyan por debajo de 2 µg/ml (véase la sección «Precauciones especiales de seguridad»).

Pacientes con insuficiencia hepática.

No es necesario ajustar la dosis de tobramicina en pacientes con insuficiencia hepática.

El régimen de dosificación no varía según el peso corporal. Todos los pacientes deben recibir una ampolla de dosis única de Tobramicina-Vista (300 mg de tobramicina) dos veces al día. El tratamiento con tobramicina debe continuar de forma cíclica, y la duración del tratamiento la determinará el médico según la mejoría clínica alcanzada tras la inclusión de tobramicina en el esquema terapéutico. En caso de empeoramiento clínico evidente del estado pulmonar, debe considerarse la posibilidad de añadir terapia antibacteriana adicional.

Vía de administración.

La ampolla de dosis única debe abrirse inmediatamente antes de su uso. Cualquier solución no utilizada tras la administración debe desecharse y no debe guardarse para uso posterior.

La administración de tobramicina debe realizarse siguiendo las normas generales de higiene. El dispositivo utilizado debe estar limpio y en buen estado de funcionamiento; el nebulizador, que debe ser de uso exclusivo del paciente, debe mantenerse limpio y desinfectarse regularmente (véase el manual del nebulizador para instrucciones sobre su limpieza y desinfección).

Dosis diaria máxima permitida.

No se ha establecido la dosis diaria máxima permitida de Tobramicina-Vista.

Instrucciones para abrir la ampolla:

• Doblar la ampolla de dosis única en ambas direcciones;
• Separar la ampolla de la tira, primero la parte superior, luego la central;
• Abrir la ampolla girando la parte superior en la dirección indicada por la flecha;
• Vaciar el medicamento en el vaso de nebulización mediante presión suave sobre las paredes de la ampolla.

El contenido de una ampolla de dosis única (300 mg), vertido en el nebulizador, debe administrarse mediante inhalación durante 15 minutos utilizando el nebulizador reutilizable PARI LC PLUS con el compresor PARI TURBO BOY (velocidad de suministro del medicamento: 6,2 mg/min, volumen total suministrado: 92,8 mg, diámetro aerodinámico medio de partículas: D10 0,65 µm, D50 3,15 µm, D90 8,99 µm) o el PARI LC SPRINT con el compresor PARI BOY Sx (velocidad de suministro del medicamento: 6,7 mg/min, volumen total suministrado: 99,8 mg, diámetro aerodinámico medio de partículas: D10 0,70 µm, D50 3,36 µm, D90 9,41 µm). Las inhalaciones de tobramicina deben realizarse con el paciente sentado o de pie, respirando normalmente a través de la boquilla del nebulizador. Las pinzas nasales pueden ayudar al paciente a respirar por la boca. El paciente debe continuar con su régimen habitual de fisioterapia torácica. El uso de broncodilatadores adecuados debe continuar si es clínicamente necesario. Cuando se empleen varios tratamientos para trastornos respiratorios, se recomienda el siguiente orden: broncodilatador, fisioterapia respiratoria, otros medicamentos inhalados, y finalmente Tobramicina-Vista. Tobramicina-Vista no debe mezclarse con otros medicamentos inhalados.

Niños.

El medicamento puede administrarse a niños a partir de 6 años de edad.

Sobredosis.

Síntomas. La administración de tobramicina por inhalación produce una biodisponibilidad sistémica baja. Como manifestación de sobredosis puede presentarse una fuerte ronquera. En caso de ingestión accidental, es poco probable que se desarrolle toxicidad, ya que la tobramicina es mal absorbida desde un tracto gastrointestinal sano. Tras la administración accidental intravenosa de tobramicina, pueden presentarse signos y síntomas de sobredosis parenteral de tobramicina, tales como mareo, tinnitus, vértigo, pérdida de audición, distress respiratorio y/o bloqueo neuromuscular, así como alteraciones en la función renal.

Tratamiento. En caso de toxicidad aguda, el tratamiento con Tobramicina-Vista debe suspenderse inmediatamente y debe realizarse una evaluación básica de los parámetros de función renal. La determinación del nivel sérico de tobramicina puede ser útil para el control de la sobredosis. En cualquier caso de sobredosis, debe considerarse la posibilidad de interacciones con otros medicamentos, excluyendo secuencialmente la tobramicina u otros fármacos.

Reacciones adversas.

Resumen del perfil de seguridad.

Se realizaron dos estudios clínicos aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo, en paralelo, de 24 semanas de duración, con tobramicina, en los que participaron 520 pacientes con fibrosis quística de edades comprendidas entre 6 y 63 años.

Los eventos adversos más frecuentes (≥ 10 %) notificados en los estudios con tobramicina fueron: tos, faringitis, tos productiva, astenia, rinitis, disnea, fiebre, trastorno de la función pulmonar, cefalea, dolor torácico, cambio en el color del esputo, hemoptisis, anorexia, asma, vómitos, dolor abdominal, disfonía, náuseas y pérdida de peso. La mayoría de estas reacciones se notificaron con una frecuencia similar o mayor en los pacientes que recibieron placebo.

La disfonía y el tinnitus fueron las únicas reacciones adversas notificadas con significativamente mayor frecuencia en los pacientes que recibieron tobramicina: (12,8 % con tobramicina frente al 6,5 % con placebo) y (3,1 % con tobramicina frente al 0 % con placebo), respectivamente. Estos casos de tinnitus fueron transitorios, desaparecieron sin necesidad de interrumpir el tratamiento con tobramicina y no se asociaron con pérdida auditiva permanente. El riesgo de presentar tinnitus no aumenta con cursos repetidos de tratamiento con tobramicina.

Datos agregados de reacciones adversas.

En los estudios controlados con placebo de 24 semanas y en los datos abiertos con tratamiento activo, un total de 313, 264 y 120 pacientes completaron el tratamiento con tobramicina a las 48, 72 y 96 semanas, respectivamente.

En la Tabla 1 se muestra la frecuencia de reacciones adversas relacionadas con el tratamiento, según los siguientes criterios: notificadas con una frecuencia ≥ 2 % en pacientes que recibieron tobramicina, con mayor frecuencia en el grupo de tobramicina que en el grupo placebo, y consideradas relacionadas con el medicamento en ≥ 1 % de los pacientes.

Las reacciones adversas observadas durante los estudios clínicos se presentan clasificadas por órganos y sistemas según el diccionario MedDRA. Dentro de cada clase de órganos y sistemas, las reacciones adversas se enumeran por frecuencia, comenzando por las más frecuentes. Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de aparición.

Todas las reacciones adversas se presentan por clasificación por órganos y sistemas y frecuencia: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1000 a < 1/100), raras (≥ 1/10000 a < 1/1000), muy raras (< 1/10000) y frecuencia desconocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Reacciones adversas notificadas en estudios clínicos

Tabla 1

A medida que aumentaba la duración de la exposición a la tobramicina en dos estudios abiertos de ampliación, se observó un incremento en la frecuencia de tos productiva y en la disminución de la prueba de función pulmonar; sin embargo, se observó una reducción en la frecuencia de disfonía. En general, la frecuencia de eventos adversos disminuía con el aumento de la exposición a la tobramicina: trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos, trastornos gastrointestinales y trastornos generales y reacciones en el lugar de administración.

Reacciones adversas notificadas a partir de informes espontáneos.

Las reacciones adversas notificadas espontáneamente que se indican a continuación no siempre tienen una frecuencia establecida de forma fiable ni una relación causal confirmada con la exposición al medicamento.

Del sistema nervioso: afonía, disgeusia.

De los órganos del oído y del laberinto: pérdida de audición.

Del sistema respiratorio, del tórax y del mediastino: broncoespasmo, dolor orofaríngeo.

De la piel y del tejido subcutáneo: hipersensibilidad, prurito, urticaria, erupción cutánea.

En estudios abiertos y en la experiencia poscomercialización, algunos pacientes con uso previo prolongado o concomitante de aminoglucósidos intravenosos han presentado antecedentes de pérdida auditiva. La hipersensibilidad, ototoxicidad y nefrotoxicidad han estado asociadas con la administración parenteral de aminoglucósidos.

Notificación de reacciones adversas sospechosas.

La notificación de reacciones adversas sospechosas tras la autorización del medicamento es importante. Permite continuar con el seguimiento de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Los profesionales sanitarios deben notificar cualquier reacción adversa sospechosa a través del sistema nacional de notificación.

Período de validez. 3 años.

Condiciones de conservación.

Conservar en el envase original en el refrigerador (2‑8 °C).

Conservar en un lugar fuera del alcance de los niños.

Después de retirar del refrigerador o en caso de ausencia de refrigeración, las tiras (intactas o abiertas) pueden conservarse a una temperatura de hasta 25 °C durante un máximo de 28 días.

Envase.

5 ml en ampollas, 7 ampollas en una tira sellada herméticamente, 8 tiras por caja.

Categoría de dispensación. Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante.

MЕDІСНЕМ, S.A./MEDICHEM, S.A.

Dirección del fabricante y lugar de ejercicio de su actividad.

Narcis Monturiol, 41 A, Sant Joan Despí, Barcelona, 08970, España /
Narcis Monturiol, 41 A, Sant Joan Despi, Barcelona, 08970, Spain.